Evaluation du métabolisme Evaluation du métabolisme osseux et minéral osseux et minéral René Rizzoli René Rizzoli Service des maladies osseuses Service des maladies osseuses [Centre collaborateur de l [Centre collaborateur de l’ OMS pour la prévention de OMS pour la prévention de l’ ostéoporose] ostéoporose] Département de réhabilitation et gériatrie Département de réhabilitation et gériatrie Hôpitaux universitaires et Faculté de médecine de Genève Hôpitaux universitaires et Faculté de médecine de Genève Lausanne, 13 mars 2008 Lausanne, 13 mars 2008
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Evaluation du métabolisme osseux et minéral - arl · Evaluation du métabolisme osseux et minéral René Rizzoli Service des maladies osseuses ... Calcium homeostasis The regulation
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Evaluation du métabolismeEvaluation du métabolismeosseux et minéralosseux et minéral
René RizzoliRené Rizzoli
Service des maladies osseusesService des maladies osseuses[Centre collaborateur de l[Centre collaborateur de l’’OMS pour la prévention deOMS pour la prévention de
ll’’ostéoporose]ostéoporose]Département de réhabilitation et gériatrieDépartement de réhabilitation et gériatrie
Hôpitaux universitaires et Faculté de médecine de GenèveHôpitaux universitaires et Faculté de médecine de Genève
Lausanne, 13 mars 2008Lausanne, 13 mars 2008
Mme W. 74 ansMme W. 74 ans
Fatigue, Fatigue, Pouteau-CollesPouteau-Colles, pas d, pas d’’autre fractureautre fracture
Taille 163 (- 3 cm)Taille 163 (- 3 cm)
Pas dPas d’’autre plainte, sinon un épisode deautre plainte, sinon un épisode decolique néphrétique à lcolique néphrétique à l’’âge de 68 ansâge de 68 ans
Mme W. 74 ansMme W. 74 ans
Fatigue, Fatigue, Pouteau-CollesPouteau-Colles, pas d, pas d’’autre fractureautre fracture
Taille 163 (- 3 cm)Taille 163 (- 3 cm)
Pas dPas d’’autre plainte, sinon un épisode de coliqueautre plainte, sinon un épisode de coliquenéphrétique à lnéphrétique à l’’âge de 68 ansâge de 68 ans
= Ca= Ca + [0.02 x (40-Albumine)]+ [0.02 x (40-Albumine)]
Mme W. 74 ansMme W. 74 ans
Fatigue, Fatigue, Pouteau-CollesPouteau-Colles, pas d, pas d’’autre fractureautre fracture
Taille 163 (- 3 cm)Taille 163 (- 3 cm)
Pas dPas d’’autre plainte, sinon un épisode de coliqueautre plainte, sinon un épisode de coliquenéphrétique à lnéphrétique à l’’âge de 68 ansâge de 68 ans
2. Absorption of 2. Absorption of IsotopicIsotopic Minerals Minerals (Single or Double, Radioactive or Stable)(Single or Double, Radioactive or Stable)
24 h24 h Urinary Urinary CalciumCalcium Excretion Excretion ( > 7.5( > 7.5 mmol/d mmol/d inin Men Men,, > 6.25> 6.25 mmol/d mmol/d inin Women Women))
->-> Net Intestinal Calcium AbsorptionNet Intestinal Calcium Absorption((and/or and/or NetNet Bone Resorption Bone Resorption))
UrinaryUrinary Pi > 32 Pi > 32 mmol mmol/d /d -> -> Dairy Products OriginDairy Products OriginUrinaryUrinary Sodium > 200 Sodium > 200 mmol mmol/d /d -> -> HighHigh Salt Salt Intake Origin Intake Origin
Evaluation of Evaluation of calcium-phosphate metabolismcalcium-phosphate metabolism
ExampleExample::
••VariableVariable Plasma CalciumPlasma Calcium
••MechanismMechanism Intestinal AbsorptionIntestinal AbsorptionBone Bone TurnoverTurnoverRenal Tubular ReabsorptionRenal Tubular Reabsorption
••ControlerControler PTHPTHCalcitriolCalcitriolOther Other Hormones Hormones and and cytokinescytokines
Bone RemodelingBone Remodeling
1.1. Maintenance of Maintenance of Mechanical StrengthMechanical Strength(Replacement of (Replacement of Fatigued BoneFatigued Bone, , Prevention Prevention of Excessive of Excessive AgingAging))
2.2. Supply Supply of of Bone Marrow with Growth FactorsBone Marrow with Growth Factors
3.3. Mineral Homeostasis Mineral Homeostasis (Calcium Release)(Calcium Release)
Manolagas et al., NEJM, 1995
Sex Sex HormoneHormoneDeficiencyDeficiency
->->Increased Increased
RemodellingRemodelling
Remodelling cycle in adult human bone
Remodelling completed
Remodelling completed
Resting stageResting stage
Resorption 20 days
Resorption 20 days
Formation 150 daysFormation 150 days
Reversal phaseReversal phase
~200 days~200 days
B.Ar.
B.Pm.
1,2,3..
Ct.Ar.
Ct.Wi
Vd.Ar.
T.Ar.
N.Bf.
PRIMARYMEASUREMENTS
DERIVEDPARAMETERS
BV/TV, Tb.Th., Th.N.N.Bf./B.Ar., Por,....
1
2
3
Morphometry Morphometry on iliac creston iliac creststructural parametersstructural parameters
INDICATIONS TO TRANSILIAC BONE BIOPSY
••Suspected OsteomalaciaSuspected Osteomalacia
••Characterization Characterization of of Renal OsteodystrophyRenal Osteodystrophy
••Suspected Hereditary Bone DiseaseSuspected Hereditary Bone Disease
••Osteoporosis Osteoporosis in Youngin Young Individuals Individuals
Adapted from Eriksen et al. 1994
•82 µm•2.6 min•< 5µSvhrpQCT hrpQCT ->->
«« Virtual Virtual Bone BiopsyBone Biopsy »»
Biochemical markers of bone turnoverBiochemical markers of bone turnover
Formation markersFormation markers
•• S-OsteocalcinS-Osteocalcin
•• S-Bone specific alkaline S-Bone specific alkaline phosphatasephosphatase
Potential Uses of Markers of Potential Uses of Markers of Bone RemodelingBone Remodeling
-Identify patients who need treatment-Identify patients who need treatment•• Correlate with bone lossCorrelate with bone loss•• Correlate with fracture riskCorrelate with fracture risk
-Help in selecting therapeutic agent-Help in selecting therapeutic agent
-Early indicator of response to treatment-Early indicator of response to treatment
-Evaluate patients who are not responding to-Evaluate patients who are not responding toconventional treatmentconventional treatment
11
22
33
44
55
Odds-ratioOdds-ratio
LowLow hiphipBMDBMD
highhighU-CTXU-CTX
LowLow BMDBMD++
highhigh CTXCTX
Garnero Garnero et et alal., 1996., 1996
Hip Fracture Hip Fracture RiskRisk
Variability and TemporalPatterns of Change
Delmas P., 2000
1- 2 yrs. 3 -6 months
Bone Mineral Density Bone TurnoverΔ Δ
Precision Error0 0
Collagen
Type I Type I collagen epitopes and Cathepsin collagen epitopes and Cathepsin K K cleavage cleavage sitessites
NN CC
a2 (I) JYDGKGVGa2 (I) JYDGKGVG GPP-SAGFDFSFLPQPPQ EKAHDGGR a 1GPP-SAGFDFSFLPQPPQ EKAHDGGR a 1
NTXNTX CTXCTXICTPICTP
CKCK CKCK CKCK CKCK
CKCK CKCK
GarneroGarnero et et al al., JBC, 1998., JBC, 1998
---- ALN / ALNALN / ALN (Pooled 5 mg and 10 mg groups)(Pooled 5 mg and 10 mg groups)
7070
6060
5050
4040
3030
2020
1010F 0F 0 F 1F 1 F 2F 2 F 3F 3 F 4F 4 FL 0FL 0 FL 1FL 1 FL 2FL 2 FL 3FL 3 FL 4FL 4 FL 5FL 5
YearYear
NTX
(N
TX ( p
mol
/pm
ol/ µµ
mol
cre
atin
ine
mol
cre
atin
ine ))
Start of FLEXStart of FLEX
F = FIT, FL = FLEXF = FIT, FL = FLEX
Pre
-P
re-
men
opau
sal
men
opau
sal
Ran
geR
ange
Mean Percent ChangeMean Percent Change
––1515––5555151525253535
00 1212 2424 3636 4848 6060
25%25%
Black et al., Black et al., JAMA 2006JAMA 2006
Mean Urinary NTXfrom Start of FIT Through FLEX (Per Protocol)
Different Effects Different Effects of of Bisphosphonates andBisphosphonates andEstrogen Therapy Estrogen Therapy onon Free Free and Peptide-Boundand Peptide-Bound
Bone Bone Cross-linksCross-links Excretion Excretion((Garnero Garnero etet al., J.al., J. Bone Bone Min. Res. 10:641-649,1995)Min. Res. 10:641-649,1995)
Tubular Reabsorption Tubular Reabsorption of Calcium Indexof Calcium Index
Ca-Ca-CreatCreat. in plasma . in plasma and and urine -> FECa -> urine -> FECa -> Nomogram Nomogram -> TRCaI-> TRCaI
0.0
1.0
2.0
3.0
4.0
5.0 2.0
1.6
1.2
0.8
0.4
0.0
1.8
1.4
1.0
0.6
0.2
2.0
1.6
1.2
0.8
0.4
0.0
1.8
1.4
1.0
0.6
0.0
1.0
2.0
3.0
4.0
5.0
0.99
0.95
0.90
0.800.70
0.60
0.50
0.40
0.30
0.20
0.10
0.01
0.05
0.10
0.20
0. 30
0. 40
0. 50
0. 60
0. 70
0. 80
0. 90
1.00
TRP
Fractional excretion
Plas
ma
PiRenal threshold Pi (Tm
Pi/GFR)
Evaluation of Evaluation of calcium-phosphate metabolismcalcium-phosphate metabolism
ExampleExample::
••VariableVariable Plasma CalciumPlasma Calcium
••MechanismMechanism Intestinal AbsorptionIntestinal AbsorptionBone Bone TurnoverTurnoverRenal Tubular ReabsorptionRenal Tubular Reabsorption
••ControlerControler PTHPTHCalcitriolCalcitriolOther Other Hormones Hormones and and cytokinescytokines
Mme W. 74 ansMme W. 74 ans
Fatigue, Fatigue, Pouteau-CollesPouteau-Colles, pas d, pas d’’autre fractureautre fracture
Taille 163 (- 3 cm)Taille 163 (- 3 cm)
Pas dPas d’’autre plainte, sinon un épisode de coliqueautre plainte, sinon un épisode de coliquenéphrétique à lnéphrétique à l’’âge de 68 ansâge de 68 ans