Evaluation des médicaments anticancéreux chez l'enfant Pr Gilles Vassal Département de Pédiatrie et UPRES EA 3535 « Pharmacologie et Nouveaux Traitements des Cancers » Institut Gustave-Roussy, Villejuif Master de Pharmacologie Pédiatrique Octobre 2005
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Evaluation des médicaments anticancéreux chez l'enfant
Octobre 2005. Master de Pharmacologie Pédiatrique. Evaluation des médicaments anticancéreux chez l'enfant. Pr Gilles Vassal Département de Pédiatrie et UPRES EA 3535 « Pharmacologie et Nouveaux Traitements des Cancers » Institut Gustave-Roussy, Villejuif. Cancer chez l'enfant. - PowerPoint PPT Presentation
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Evaluation des médicaments anticancéreux chez l'enfant
Pr Gilles VassalDépartement de Pédiatrie et UPRES EA 3535
« Pharmacologie et Nouveaux Traitements des Cancers »Institut Gustave-Roussy, Villejuif
Master de Pharmacologie Pédiatrique
Octobre 2005
Cancer chez l'enfant
• Maladies rares :10-15 cas/100000 enfants<14 ans
• 18000 nouveaux cas par an en France• 12000 nouveaux cas par en Europe• 1% des cancers humains•
Guérison : 70%
Cancer chez l'enfant
age rang % des décès• 0 - 14 ans 5%• <1 an 1%• 1 - 4 ans 3ème cause de décès* 11%• 5 - 14 ans 2nde cause de décès** 18%
* après traumatismes/empoisonnements et anomalies congénitales** après traumatismes/empoisonnements
1ère cause de Décès par Maladie après 1 an
• Leucémies 30%• Encéphale et moelle* 20%• Lymphomes 13%• SN sympathique 10%• Rein 6%• Tissus mous (sarcomes) 6%
*augmentation récente de l'incidence des TC > LA
• Os (sarcomes) 5%• T germinales Malignes
3%• Rétinoblastome 3%• Foie
1%• Autres
2%
Cancers pédiatriques
Distribution des Cancers en fonction de l ’âge
0%20%40%60%80%
100%
0-5ans
5-10ans
10-15ans
15-19ans
Carcinomes
T germinales
Sarcomes
T embryonnaires
T cérébrales
Lymphomes
Leucémies
Plus de 60 maladies différentes de 0 à 19 ans
Cancers humains
• Chez l'Enfant* :Tumeurs embryonnaires, indifférenciéesprolifération rapide,très sensibles à la chimiothérapie.
• Chez l'Adulte* :Tumeurs épithéliales, plutôt différenciéesprolifération lente,moindre sensibilité à la chimiothérapie.
*en général
1. Rémission2. Survie sans récidive3. Survie4. Qualité de vie
5. Qualité de la guérison(à distance des traitements)
Facilitation réglementaire en vigueur aux US depuis 1997, Q4 2006 en Europe (Pediatric Medicine Regulation)
ChoisirEvaluation préclinique - biologie et thérapeutique expérimentale
Accélérer le développementRéseaux de Centres qualifiés et auditésProgrammes intégrés de développement (recherche clinique et translationnelle)Nouvelles méthodologies
EthiqueInformation, Education, et partenariat
http://www.ITCCconsortium.org
France, UK, Netherland, Italy, GermanyTo be extended
Clinical and Translational research connecting new drugs, biology and the unmet needs of children with cance
Méthodologiede développement des
agents anticancéreux chez l’enfant
Développement d'un nouveau médicament en Oncologie
• Etude de phase I adultes :- DMT connue- profil de toxicité- données pharmacocinétiques
• Choix du Médicament (PRIORITE) :1. nouveau mécanisme d'action2. activité antitumorale chez l'adulte 3. activité préclinique in vivo sur tumeurs pédiatriques
Objectif principal :• définir la dose maximale tolérée d'un agent
anticancéreux (ou d'une association)Objectifs secondaires :• décrire la toxicité• décrire la pharmacocinétique• documenter des réponses tumoralesRecommander une dose/schéma pour la phase II
Phase I en Oncologie PédiatriqueObjectifs
• Age (<21 ans)• Pathologie maligne en rechute ou réfractaire
à tout traitement conventionnel :- quelle qu'en soit l'histologie- mesurable ou non
• Espérance de vie >6 semaines• Consentement éclairé
Phase I en Oncologie PédiatriqueCritères d'inclusion (1)
• Etat général• Absence de toxicité :
- PN>1000/mm3
- Plaquettes>150000/mm3 - Fonction hépatique normale (<grade 2)- Fonction rénale normale (<grade 2)
• Délai depuis dernier traitement au moins 3-4 semaines (6 semaines si nitrosourées).
Phase I en Oncologie PédiatriqueCritères d'inclusion (2)
• Escalade de dose par paliers• Premier palier = 80% de la DMT chez l'adulte• Augmentation (+20%)
• Cohorte de 3-6 patients par palier• Poursuite de l'escalade de dose conditionnée par la
toxicité observée à chaque palier
• Evaluation après 1 cycle• Poursuite au même palier si non progression
Phase I en Oncologie PédiatriquePlan de traitement
+100%
+50%
+67%
+20%
+40%
+33%
+33%
+33% +20%
+20%
+20%
DMT
DMT
1/10 DL10
80% DMTadultes
DoseLétale 10%(DL10)
Escalade de Doseen phase I
souris
adultes
enfants
DMT, dose maximale tolérée
Toxicité dose-limitante (DLT)
DLT hématologique (tumeurs solides)• PN<500/mm3 pendant plus de 7 jours• Pq<50000/mm3 pendant plus de 7 jours
Définition• palier de dose précédant le palier auquel 2 patients
d'une cohorte de 3 à 6 patients ont présenté une toxicité dose-limitanteou
• palier de dose auquel au plus un patient d'une cohorte de 6 a présenté une toxicité dose-limitante (17%)
Dose recommandée pour phase II
Phase I en Oncologie PédiatriqueDose Maximale Tolérée
Limits of the 3-3 design in children
Adult Phase I data
Recommended dose/scheduleToxicity profile
Supportive treatmentsIncidence of grade 1- 4 toxicity
Dose-effect relationshipPK PD data
80% MTDaPatient without DLT
Patient without DLT
MTDc
• Ignore most of adult data• Blinded dose-escalation with no memory
• Pharmacocinétique (plasma, urine, LCR) dans une population pédiatrique
• Réponse tumorale
Phase I en Oncologie PédiatriqueObjectifs secondaires
• Loi n°88-1138 du 20 décembre 1988 modifiée• Directive Européenne 2001/20/CE du 4 avril 2001• information des parents ou tuteur légal• consentement éclairé écrit• Bénéfice/risque• tout enfant éligible n'est pas forcément inclus
Phase I en Oncologie PédiatriqueAspects Ethiques
• Période 1986 - 1992 (littérature)
38 phase I mono-drogue890 patientsnombre moyen de patients 23 (7 - 46)nombre médian de paliers 4 (2 - 11)
Patient :• âge• absence de toxicité• état général• espérance de vie• suivi• consentement éclairé
Phase II en Oncologie PédiatriqueCritères d'inclusion (1)
Pathologie :• maladie mesurable• type : résistance primaire
rechute ("on/off therapy")
Etude de phase II par pathologie
Phase II en Oncologie PédiatriqueCritères d'inclusion (2)
• Dose et schéma recommandés par phase I• Identique pour tous les patients• 2 cycles avant évaluation
(en général toutes les 3-4 semaines)• Traitements associés
• Poursuite du traitement si réponse
Phase II en Oncologie PédiatriquePlan de traitement
Réponse tumorale• Mesurée sur 2 ou 3 dimensions en imagerie
Tumeurs évaluables >1cmLésions multiples
• Rémission complète (RC/CR)Rémission partielle (RP/PR)Pas de changement ou maladie stable (PC/SD)Maladie progressive (MP/PD)
Phase II en Oncologie PédiatriqueCritère de jugement
• Evaluation de la réponse tumorale
Taux de Réponses Objectives= RC+RP (%)
- en intention de traiter (tous les patients inclus)- "per protocol" (patients éligibles)
Phase II en Oncologie PédiatriqueCritère de jugement
1. Evaluation de la toxicité• spectre de toxicité• réversibilité• toxicité cumulative2. Pharmacologie• variabilité pharmacocinétique• relations PK/toxicité• relations PK/efficacité
Phase II en Oncologie PédiatriqueCritères de jugement secondaires
Définition:• % minimum d'efficacité pour conclure à
l'activité antitumorale du médicament• risque = probabilité de rejeter à tort un
médicament efficace
• Calcul du nombre de sujets
Phase II en Oncologie PédiatriqueStatistique
• Première étape =être capable de rejeter un traitement inefficace avec un minimum de sujets en contrôlant le risque (risque de rejeter à tort un traitement efficace)
• Deuxième étape =estimer l'activité thérapeutique (taux de réponse) avec une précision donnée