Etude DIRECT Diabetic Retinopathy Candesartan Trials Programme Evaluation, contre placebo, de l’effet du candesartan sur l’incidence et la progression/régression.

Etude DIRECT Diabetic Retinopathy Candesartan Trials Programme

Evaluation, contre placebo, de l’effet du candesartan

sur l’incidence et la progression/régression

de la rétinopathie chez des diabétiques

de type 1 et de type 2

DIRECT Programme Study Group.

1.Effect of candesartan on prevention (DIRECT-Prevent 1) and progression (DIRECT-Protect 1) of retinopathy in type 1 diabetes: randomised, placebo-controlled trials. Lancet. 2008 Sep 25.

2.Effect of candesartan on progression and regression of retinopathy in type 2 diabetes (DIRECT-Protect 2): a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2008 Sep 25.

Le programme DIRECT a été mené conjointement par les laboratoires Takeda et Astra Zeneca

Justification du programme DIRECT

• Un bénéfice des antagonistes du système rénine-angiotensine sur la rétinopathie diabétique est possible sur des bases physiopathologiques

• Il a été suggéré cliniquement par les résultats de l’étude EUCLID montrant un retard d’apparition et une moindre progression.

Objectifs du programme DIRECTObjectif premier

Vérifier l’hypothèse selon laquelle l’administration à doses fortes d’un

antagoniste des récepteurs de l’angiotensine 2 (candesartan, 16 à 32 mg/jour)

peut retarder l’apparition d’une rétinopathie chez les diabétiques de type 1 ou

en retarder la progression chez les diabétiques de type 1 ou 2.

Objectif second

Vérifier si un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine 2 peut faire

régresser les lésions rétinienne des diabétiques de type 2

Programme DIRECT : 3 études indépendantes randomisée contre placebo

réunies pour l’évaluation de l’effet rénal

- Critère principal dans DIRECT PREVENT -1 :Evolution 2 niveaux ETDRS, par rapport au stade initial (10/10), pour l’incidence- Critère principal dans DIRECT Protect 1 & 2 :Progression 3 niveaux ETDRS, par rapport au stade initial ( 20/10 & 47/47), pour la progression

Niveau Sévérité

10203543475361, 65, 71, 75, 81

Absence de rétinopathieMicroanévrysmes isolésRétinopathie non proliférante légèreRétinopathie non proliférante modéréeRétinopathie non proliférante modérément sévèreRétinopathie non proliférante sévèreRétinopathie proliférante

PROGRAMME DIRECTCritère principal d’évaluation

Critère secondaire : Régression 3 grades de la rétinopathie, par rapport au stade initial

Programme DIRECT : Profil des patients inclus dans les 3 études

DIRECT-Prevent 1

DIRECT-Protect 1

Direct-Protect 2

Nb de patientsAge (ans)Durée du diabète (ans)MicroalbuminuriePression artérielle (mm Hg)

PASPAD

Grade rétinopathie ETDRS

* En cas de traitement antihypertenseur

142118-501-15No

130 85

10/10

190518-501-20No

130 85

20/10et jusqu’à 47/47

190537-7537-75

No

130 ( 160)* 85 ( 90)*

20/10et jusqu’à 47/47

DIRECT – Prevent 1DIRECT Protect 1

DIRECT-protect 2

C P C P C P

Normotendus 711 (100%)

710 (100%)

951 (100%)

954 ( 100%)

363 (38%)

362 (38%)

PAS (mm Hg) (+/- ds)116(9,5)

116 (9,6)

117 (9,6)

117 (9,8)

123 (8,7)

123 (9.0)

PAD (mm Hg) (+/- ds)72 (6,9)

72 (7,3)

74 (6,5)

73 (6,9)

75 (6,4)

76 (6,5)

Hypertendus traités 0 0 588 (62%)

592 (62%)

PAS (mm Hg) (+/- ds) 0 0 0 0 139 (12,7) 139 (12,0)

PAD (mm Hg) (+/- ds) 0 0 0 0 79 (6,9) 80 (7,1)

Programme DIRECT : Profils de pressions artérielles observés dans les 3 études

DIRECT-PREVENT 1. Critère principal :proportion cumulée de patients ayant développé une rétinopathie d’au moins

2 grades dans la classification ETDRS

Chez les diabétiques de type 1, le candesartan montre une tendance très forte pour retarder l’apparition d’une rétinopathie

Rapport de risque0,82 (0,67-1,00)

RR 0,65 (0,48-0,87 ; p=0,003)

Au moins 3 grades ETDRS

DIRECT-PREVENT 1. Critère secondaire :Différents niveaux de progression dans la classification ETDRS

DIRECT-PROTECT 1. Progression ≥ 3 grades ETDRS

p = 0,8 p = 0,9

Chez les diabétiques de type 1, le candesartan ne permet pas, sur la base de critères très rigoureux, de freiner la progression d’une rétinopathie déjà installée.

DIRECT-PROTECT 2 Progression ≥ 3 grades ETDRS Régression ≥ 3 grades ETDRS

p = 0,8 p = 0,9p = 0,2 p = 0,009

Chez les diabétiques de type 2, le candesartan a un effet favorable sur la rétinopathie dont il favorise la régression mais sans avoir d’effet significatif pour empêcher sa progression.

Evolution de la pression artérielle (mm Hg) dans les 3 études du programme DIRECT

∆ PAD -2,7 mm Hg

Années

Années

Programme DIRECT

p = 0,005

p = 0,03

p = 0,003

Dans les 3 études la tendance à un glissement des histogrammes de distribution des lésions rétiniennes représentatifs du candesartan vers la gauche témoigne d’une tendance à l’amélioration

Tolérance

DIRECT PREVENTDiabète 1

DIRECT PROTECT Diabète 1

DIRECT PROTECT Diabète 2

C(n=710)

P(n=710)

C(n=951)

P(n=951)

C (n=949)

P(n=953)

Arrêt du trt pour effet indésirable

22(3,1%)

18 (2,5%)

17 (1,8%)

16 (1,7%)

37 (3,9%)

42 (4,4%)

Décès7

(1,0%)5

(0,7%)7

(0,7%)8

(0,8%)37

(3,9%)35

(3,7%)

Dans les 3 études la tolérance du candesartan (16 à 32 mg/jour) a été comparable à celle du placebo

Etude DIRECT : résumé

• Administré à la dose de 16 à 32 mg/jour, chez des diabétiques de type 1, le candesartan retarde l’apparition d’une rétinopathie.

• A cette même dose, chez des diabétiques de type 2, il favorise la régression d’une rétinopathie installée mais sans que sa tendance à en limiter la progression ne soit statistiquement significative.

• Que ce soit chez les diabétiques de type 1 ou 2, dans les trois études, le niveau global de la rétinopathie tendait à être globalement meilleur.

• Aucun effet favorable n’a été noté sur l’apparition d’une néphropathie

• En dépit d’une dose relativement forte, la tolérance du candesartan a été comparable à celle du placebo.

Conclusion

La tendance très marquée pour un effet favorable du candesartan sur

l’apparition d’une rétinopathie chez les diabétiques de type 1 et d’une

façon générale sur son évolution quel que soit le type de diabète

justifie son usage chez les diabétiques dans toutes

les indications d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine 2

dont cette catégorie de patients peut relever.