Jorgenio Miranda Costa ESTUDO FARMACOEPIDEMIOLOGICO DAS ASSOCIAÇÕES MEDICAMENTOSAS COM AS NOVAS DROGAS USADAS EM ESQUEMAS ANTIRRETROVIRAIS DE RESGATE Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Coordenadoria de Controle de Doenças da Secretaria de Estado da Saúde de São Paulo, para obtenção do título de Mestre em Ciências. Área de concentração: Infectologia em Saúde Pública Orientador: Prof. Dr. Marcos Vinícius da Silva São Paulo 2015
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Jorgenio Miranda Costa
ESTUDO FARMACOEPIDEMIOLOGICO DAS
ASSOCIAÇÕES MEDICAMENTOSAS COM AS NOVAS
DROGAS USADAS EM ESQUEMAS
ANTIRRETROVIRAIS DE RESGATE
Dissertação apresentada ao Programa
de Pós-Graduação em Ciências da
Coordenadoria de Controle de Doenças da
Secretaria de Estado da Saúde de São
Paulo, para obtenção do título de Mestre
em Ciências.
Área de concentração: Infectologia em
Saúde Pública
Orientador: Prof. Dr. Marcos Vinícius
da Silva
São Paulo
2015
Dedico esta dissertação ao meu pai Argeu e à minha mãe Maria
Lúcia por serem a luz de meus caminhos em Todos os momentos.
Agradecimentos
Ao Professor Dr Marcos Vinícius da Silva por sua orientação, apoio, amparo,
ensinamentos e paciência.
À Deysi e Luciana pela ajuda, carinho e participação fundamental em todos os estágios
do trabalho.
À Ana Maria de Paula Campos pela amizade, carinho, apoio e acolhida ao estudo.
Aos funcionários da farmácia do IIER, farmacêuticos, auxiliares, administrativos que
direta e indiretamente contribuíram na conclusão desse trabalho.
Aos coordenadores, professores e funcionários do setor de Pós Graduação da
Coordenadoria de Controle de Doenças da Secretaria de Estado da Saúde.
Aos funcionários do Comitê de Ética em Pesquisa pela orientação e apoio ao trabalho.
Aos pacientes por terem colaborado com o banco de dados da pesquisa.
RESUMO
As associações das novas drogas antirretrovirais com os demais antirretrovirais
empregadas no tratamento da AIDS induzem interações farmacocinéticas e
farmacodinâmicas que podem produzir concentrações plasmáticas e intracelulares
ideais e potencializar efeitos benéficos no organismo, mas também podem causar
intolerância, efeitos adversos e toxicidade. No presente estudo foram analisadas 70
prescrições médicas de antirretrovirais submetidas à apreciação da Câmara Técnica do
Programa Estadual de Doenças Sexualmente Transmissíveis e AIDS, da Secretária de
Saúde do Estado de São Paulo, para autorização e posterior liberação desses novos
medicamentos.
As novas drogas antirretrovirais usadas na terapia de resgate e empregadas na
terapia antirretroviral de alta eficiência (HAART-Highly Active Antiretroviral Therapy)
são opções terapêuticas para pacientes com AIDS e vírus resistentes aos
medicamentos. Deste modo, a etravirina e o darunavir são, respectivamente, não
análogos nucleosídeos e inibidores de proteases que foram introduzidos à terapia
antirretroviral por possuírem maior barreira genética que os demais antirretrovirais das
mesmas classes farmacológicas. O raltegravir, inibidor de integrase, a enfuvirtida,
inibidora de fusão e o maraviroc, antagonista da quimiocina, são os primeiros
medicamentos das novas classes de antirretrovirais que foram incorporados para
atuarem em diferentes estágios do ciclo replicativo do HIV.
No período de setembro de 2010 a abril de 2011 foram levantadas as variáveis
sociodemográficas dos pacientes que eram cadastrados no Sistema de Controle
Logístico de Medicamentos (SICLOM) e retiravam as novas drogas antirretrovirais na
Farmácia Ambulatorial do Instituto Emílio Ribas, em São Paulo. Descrevemos as
associações medicamentosas das novas drogas antirretrovirais e confrontamos esses
dados com a literatura cientifica sobre interações medicamentosas. Porém, não foi
objetivo deste estudo realizar o acompanhamento dos efeitos terapêuticos que a
associação das novas drogas antirretrovirais produziu no organismo.
Pudemos observar que a falha terapêutica do último esquema HAART, utilizado
antes da solicitação das novas drogas antirretrovirais, ocorreu em 20,4±1,3 meses,
enquanto os pacientes que já utilizavam esquemas antirretrovirais de resgate com
enfuvirtida, darunavir, raltegravir e etravirina apresentaram falha terapêutica em
16,7±1,7 meses. O esquema antirretroviral com lamivudina, tenofovir e darunavir
potencializado com ritonavir e raltegravir foi o preponderante, com 24,2% dos casos.
Não foram autorizadas 5,7% das solicitações devido à indequabilidade dos fármacos e
de associações medicamentosas inapropriadas.
A partir do monitoramento das prescrições médicas com as novas drogas
antirretrovirais foi verificado, ainda, o aumento do potencial terapêutico em decorrência
das associações adequadas das drogas e evitada a possibilidade das associações
inadequadas contribuírem para falha terapêutica. Com base nos resultados desse
estudo, foi iniciado um projeto de assistência farmacêutica aprovado pela Secretaria de
Estado da Saúde de São Paulo, no qual serão fornecidas orientações aos pacientes e
aos demais profissionais assistenciais sobre o uso racional e seguro dos
medicamentos.
Descritores: novos antirretrovirais, interações medicamentosas, terapia de resgate,
AIDS, HIV.
ABSTRACT
The associations of other new antiretroviral drugs with others antiretrovirals used
in the treatment of AIDS induce pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions
that may produce ideal plasma and intracellular concentrations and enhance beneficial
effects on the body, but may also cause intolerance, adverse effects and toxicity. In this
study 70 antiretrovirals prescriptions were submitted to the Technical Board of the State
Program on Sexually Transmitted Diseases and AIDS, the Health Secretary of São
Paulo, for authorization and subsequent release of these new drugs.
New antiretroviral drugs used in salvage therapy and employed in high efficiency
antiretroviral therapy (HAART-Highly Active Antiretroviral Therapy) are therapeutic
options for patients with AIDS and drug-resistant virus. Thus, etravirine and darunavir,
are respectively non nucleoside analogues and protease inhibitors wich were introduced
to antiretroviral therapy for having increased genetic barrier than others of the same
antiretroviral drug classes. The raltegravir, integrase inhibitor, enfuvirtide, fusion
inhibitor, and maraviroc, chemokine antagonist, are the first drug of a new class of
antiretrovirals that were incorporated to act at different stages of the replicative cycle of
HIV.
From September 2010 to April 2011 were surveyed the sociodemographic
variables of patients who were enrolled in the Medication Logistics Control System
(SICLOM) and withdrew the new antiretroviral drugs in Outpatient Pharmacy of the
Emilio Ribas Institute in São Paulo were verified. We describe the new drug
combinations of antiretroviral drugs and confront these data with the scientific literature
on drug interactions. However, was not the objective of this study to follow up the
therapeutic effects that the combination of new antiretroviral drugs produced in the
body.
We observed that therapeutic failure of the last HAART regimen used before the
application of new antiretroviral drugs, occurred in 20.4 ± 1.3 months, whereas patients
who were using antiretroviral regimens with rescue enfuvirtida, darunavir, raltegravir
and etravirine showed therapeutic failure in 16.7 ± 1.7 months. The antiretroviral
regimen with lamivudine, tenofovir and darunavir boosted with ritonavir and raltegravir
was the predominant, with 24.2% of cases. Five, seven per cent (5.7%) of the requests
were not authorized due to the inadequability of drugs and inappropriate drug
combinations.
From the monitoring of prescriptions with the new antiretroviral drugs, it was also
found the increase of the therapeutic potential due to the appropriate associations of
drugs and avoided the possibility of inadequate associations contribute to treatment
failure. Based on the results of this study, a project of pharmaceutical assistance
approved by the Secretary of Health of São Paulo began, in which guidelines will be
provided to patients and other healthcare professionals about the safe and rational use
of medicines.
Keywords: new drugs, drug interactions, rescue therapy, AIDS, HIV.
Lista de abreviaturas e siglas
ºC - graus Celsius
3TC- lamivudina
ABC-abacavir
ABCC -ATP-binding cassette transporters sub-family C
(Transportador de cassette de ligação de ATP putative sub-família C)
1.1. HIV ...................................................................................................................... 19 1.1.1. Ciclo de replicação do HIV .............................................................................. 20
1.2. Classes de fármacos com ação antirretroviral (ARV) ................................ 23
1.3. Falha virológica e resistência viral ................................................................. 24
1.5. Interação medicamentosa entre as novas drogas antirretrovirais usadas em terapia de resgate .................................................................................................... 27
1.6. Medicamentos de uso restrito ........................................................................ 30 1.6.1. SICLOM .............................................................................................................. 30 1.6.2. Farmácia do IIER .............................................................................................. 31
4.2. Esquemas antirretrovirais anteriores à mudança terapêutica com as novas drogas ARV. ........................................................................................................................... 36
4.3. Tempo de duração dos esquemas ARV anteriores à solicitação de TARV de resgate atual ............................................................................................................. 38
4.4. Solicitações dos esquemas ARV de resgate ............................................... 39 4.5. Esquemas antirretrovirais de resgate autorizados...................................... 39 .................................................................................................................................... 40
4.6. Esquemas antirretrovirais de resgate não autorizados .............................. 42
4.7. Pacientes sem adesão ao tratamento .......................................................... 43
1.2. Classes de fármacos com ação antirretroviral (ARV)
Os medicamentos utilizados no tratamento do HIV/ AIDS são divididos
nas seguintes classes: inibidores da transcriptase reversa análogos
nucleosídeos, inibidores da transcriptase reversa não análogos nucleosídeos,
inibidores da protease, inibidores de fusão, inibidores da integrase e
antagonistas do receptor CCR5. A tabela 1 mostra as drogas antirretrovirais
utilizadas no tratamento do HIV/AIDS, classificadas por classes
farmacológicas.
Tabela 1: Drogas antirretrovirais utilizadas no tratamento do HIV/AIDS pelos pacientes que retiraram medicamentos na farmácia ambulatorial do Instituto de Infectologia Emílio Ribas, no período de setembro de 2010 a abril de 2011.
Inibidores da
Transcriptase
Reversa
Análogos
Nucleosídeos
Inibidores da
Transcriptase
reversa Não
Análogo
Nucleosídeo
Inibidores da
protease
Inibidores de
Fusão
Inibidores da
Integrase
Antagonist
a do
receptor
CCR5
Zidovudina**
Didanosina
Lamivudina
Estavudina**
Abacavir
Emtricitabina*
Tenofovir***
Nevirapina
Efavirenz
Etravirina*
Saquinavir
Ritonavir
Darunavir*
Fosamprenavir
Indinavir
Lopinavir
Tipranavir*
Enfuvirtida* Raltegravir* Maraviroc*
*Fármacos utilizados em terapia de resgate para pacientes multiexperimentados em TARV
** Inibidor da Transcriptase Reversa Análogo Nuclesosídeo timidínico.
*** Inibidor da Transcriptase Reversa Análogo Nucleotídeo
24
A Figura 03 mostra as diferentes classes de agentes antirretrovirais agindo de
forma a impedir a replicação viral. A descrição dos ARV conforme a classe
farmacológica pode ser vista no anexo I.
Figura 3: Ação dos ARV durante o ciclo replicativo do HIV
15anos) e 5 gestantes. Foram 440 (11,4%) os pacientes que iniciaram que
TARV e 70 (1,8%) pacientes que apresentaram falha com a HAART em uso e
solicitaram esquemas ARV com as novas drogas usadas em TARV de
resgate.
Entre os pacientes com as novas drogas ARV, 47 (67,1%) eram
adultos com idade entre 25 e 59 anos (figura 4).
Figura 4: Distribuição por faixa etária dos pacientes que solicitaram as novas drogas utilizadas para TARV de resgate na farmácia ambulatorial do Instituto de Infectologia Emilío Ribas, no período de setembro de 2010 a abril de 2011.
Dos 70 pacientes que solicitaram as novas drogas utilizadas em TARV
de resgate, 67 realizavam acompanhamento ambulatorial em serviços
públicos e 54 deles residiam na cidade de São Paulo, conforme mostrado na
Tabela 02. Nela também são apresentados os resultados da distribuição dos
pacientes que retiram medicamentos na farmácia ambulatorial do IIER, no
período do atendimento, segundo as seguintes variáveis sóciodemográficas:
sexo, faixa etária, serviço de acompanhamento ambulatorial e local de
residência dos pacientes.
0
10
20
30
40
50
crianças (<15anos)
jovens (15 -24 anos)
adultos (25-59 anos)
idosos (≥60 anos)
36
Tabela 2: Características sociodemográficas dos pacientes que solicitaram as novas drogas utilizadas para TARV de resgate na farmácia ambulatorial do Instituto de Infectologia Emílio Ribas, no período de setembro de 2010 a abril de 2011.
Variáveis Categorias n %
Sexo masculino 43 62,0
feminino 27 38,0
Faixa etária 0-14 6 8,6
(anos) 15-24 15 21,4
25-59 47 67,1
≥60 2 2,9
Acompanhamento público 67 96,0
ambulatorial privado 3 4,0
Local de residência São Paulo 54 77,1
Osasco 4 5,8
Barueri 2 2,9
Itapevi 2 2,9
Jandira 1 1,4
São Bernardo 1 1,4
Santo André 1 1,4
Diadema 1 1,4
Itaquaquecetuba 1 1,4
Itapecerica da
Serra
1 1,4
Arujá 1 1,4
Guaratinguetá 1 1,4
4.2. Esquemas antirretrovirais anteriores à mudança terapêutica com as novas drogas ARV.
Antes de solicitar TARV de resgate com as novas drogas ARV, os 70
pacientes utilizavam 34 esquemas antirretrovirais diferentes. O esquema ARV
com 3TC+TDF+LOP+RIT foi predominante em 8 (11%) pacientes. A
associação entre as classes farmacológicas com 2NRTI+PI/RIT foi utilizada
por 26 (37%) dos pacientes, enquanto 22 (32%) pacientes já apresentavam
falha terapêutica em TARV de resgate com as novas drogas e fizeram nova
solicitação para troca de esquema ARV.
A figura 05 mostra a frequência dos esquemas ARV anteriores à
solicitação encaminhada à Câmara Técnica para troca de esquema ARV.
37
Figura 5: Esquema antirretroviral utilizado pelos pacientes anterior à solicitação da terapia de resgate com as novas drogas ARV, nos pacientes que retiram medicamentos no IIER, no período de set/2010 a abril/2011.
0 1 2 3 4 5 6 7 8
3TC TDF LOP RTV
3TC TDF DRV RTV T20
AZT 3TC TDF RTV
TDF 3TC DRV RTV
AZT 3TC LOP RTV
3TC TDF ATV RTV
DDI 3TC LOP RTV
3TC TDF EFZ
AZT DDI LOP RTV
3TC TDF ETV DRV RTV
AZT 3TC ABC LOP RTV
3TC TDF LOP RTV T20 RAL
3TC TDF DRV RTV T20 RAL
DDI EFZ LOP RTV
3TC TDF FPV RTV T20
3TC TDF LOP RTV T20
D4T TDF LOP RTV
3TC TDFDRV RTV RAL
3TC TDF EFZ FPV RTV
AZT 3TC EFZ
TDF FPV LOP RTV
ABC 3TC DRV RTV RAL
AZT 3TC EFZ FPV RT V
AZT 3TC SQV LOP RTV
DDI 3TC DRV RTV RAL
DDI D4T LOP RTV
3TC TDF EFZ DRV RTV
3TC TDF NVP
3TC EFZ RTV
AZT 3TC ATV RTV
AZT 3TC EFZ LOP RTV
AZT 3TC TDF EFZ
DDI TDF EFZ ATV
3TC TDF ATV 1,4%
1,4%
1,4%
1,4%
1,4%
1,4%
1,4%
1,4%
1,4%
1,4%
1,4%
1,4%
1,4%
1,4%
1,4%
1,4%
1,4%
1,4%
1,4%
1,4%
5,8%
2,9%
2,9%
2,9%
2,9%
2,9%
4,4%
10,1%
11,4%
5,8%
5,8%
7,1%
5,8%
frequência
1,4%
Esquemas ARV que precederam as novas solicitações
antirretrovirais
38
As associações entre 2NRTI + NNRTI+PI/R e 2NRTI +PI/R
representaram 41% do total de esquemas antirretrovirais anteriores à
terapia de resgate solicitada. Dos solicitantes, 32% já utilizavam TARV
de resgate com as novas drogas antirretrovirais e apresentaram falha
terapêutica, conforme apresentado na figura 06:
Figura 6: Classes de medicamentos ARV utilizados anteriormente à solicitação de TARV de resgate atual com as novas drogas ARV nos pacientes que retiram medicamentos na farmácia ambulatorial do IIER, no período de set/2010 à abril/2011.
4.3. Tempo de duração dos esquemas ARV anteriores à solicitação de TARV de resgate atual
A falha terapêutica dos pacientes deste estudo, fundamentada no
resultado de genotipagem viral, ocorreu após uma média de 16,7±1,7 meses
naqueles pacientes que já utilizavam TARV de resgate com as novas drogas
ARV. Para o último esquema HAART a falha terapêutica ocorreu em 20,4±1,3
meses; porém 13 (18,6%) pacientes já utilizavam o último esquema HAART
antes da implantação do SICLOM, ou seja, parte do tempo não foi tabulado, o
que elevaria o tempo de eficiência terapêutica do esquema HAART.
2 NRTI + PI/R 37%
arv de terapia de resgate
32%
2 NRTI + NNRTI 7%
2NRTI +NNRTI +PI/R
4%
Outros esquemas:
20%
Classes de antirretrovirais utilizados
39
4.4. Solicitações dos esquemas ARV de resgate
Os pedidos dos novos medicamentos utilizados em TARV de resgate
foram encaminhados à Câmara Técnica do Programa Estadual DST/AIDS. As
solicitações deveriam estar de acordo com os consensos de 2008 a 2010, e
notas técnicas nº19/2008, 20/2008, 307/2008, 287/2010 e 67/2011, (ANEXOS
IX-XIII) referentes respectivamente, às autorizações das seguintes
medicações: T-20, DRV, RAL, ETV e TPV, além de MVC com retirada direta
no Programa Estadual e FTC com TDF obtidos por solicitação judicial. A nota
técnica 68/2011 (ANEXO XIV) definiu o fluxo de liberação de antirretrovirais
de uso restrito. A média foi de 12 ± 2 solicitações mensais de esquemas ARV
de resgate. Com a associação das novas drogas na TARV foram solicitados
23 esquemas ARV diferentes que foram utilizados por 70 pacientes.
4.5. Esquemas antirretrovirais de resgate autorizados
Foram analisadas as prescrições autorizadas pela Câmara Técnica do
Programa Estadual de 66 pacientes com as novas drogas ARV. Foram 23
diferentes esquemas ARV de resgate autorizados, sendo 3 classes
farmacológicas as mais frequentes: NRTI, PI potencializado e GI. A
associação de 3TC TDF+ DRV/R +RAL correspondeu a 16 (24,2%)
solicitações; 3TC+ TDF+ DRV+ RTV+ RAL+ ETV a 7 (10,6%); 3TC TDF
DRV/RTV a 6 (9,0 %) das solicitações (Figura 07). A tabela 3 mostra a
classe farmacológica com falha terapêutica, o novo esquema antirretroviral
adotado e as classes farmacológicas utilizadas na terapia de resgate com
suas frequências relativas e absolutas. A figura 8 mostra a porcentagem de
classes de antirretrovirais com falha terapêutica.
40
Figura 7: Esquemas ARV autorizados para terapia de resgate com as novas drogas ARV utilizadas nos pacientes que retiraram medicamentos na farmácia ambulatorial do IIER, no período de set/ 2010 a abril/2011.
0 2 4 6 8 10 12 14 16
3TC TDF DRV RTV RAL
3TC TDF ETV DRV RTV RAL
3TC TDF DRV RTV
3TC TDF EFZ DRV RTV
3TC LOP RTV RAL
3TC EFZ DRV RTV RAL
3TC TDF LOP RTV T20
AZT 3TC TDF DRV RTV
3TC ABV DRV RTV RAL
AZT 3TC TDF ETV DRV RAL
AZT 3TC TDF EFZ DRV RTV
3TC ETV DRV RTV
AZT 3TC DRV RTV
AZT 3TC TDF DRV RTV RAL
EFZ LOP RTV RAL
3TC TDF EFZ DRV RTV RAL
3TC TDF FPV RTV RAL
FTC TDF FPV RTV RAL
3TC ABC DRV RTV
3TC ATV RTV RAL
3TC TDF DRV RTV RAL T20
DRV RTV RAL T20
ETV DRV RTV RAL
antirretrovirais
1(1,5%)
1(1,5%)
1(1,5%)
1(1,5%)
1(1,5%)
1(1,5%)
1(1,5%)
1(1,5%)
1(1,5%
2(3.0%)
2(3,0%)
2(3,0%)
2(3,0%)
2(3,0)%
2(3,0%)
3(4,5%)
2(3,0%)
3(4,5%)
4(6,2%)
4(6,2%)
6(9,1%)
7(10,7%) 16(24,3%
frequência
Esquemas antirretrovirais com as novas drogas ARV usadas na TARV na
prescrição atual de resgate
41
Tabela 3: Classes de antirretrovirais que apresentaram falha terapêutica e esquemas antirretrovirais de resgate segundo a classe farmacológica empregados nos pacientes que retiraram medicamentos na farmácia ambulatorial do IIER, no período de set/2010 a abril/2011.
Classe de
antirretroviral
em falha
terapêutica
Classe terapêutica
utilizada em esquema
de resgate
Antirretrovirais utilizados na
terapia de resgate
Freq.
absoluta
Freq.
relativa
NNRTI
2NRTI +PI/R+GI
3TC TDF FPV RTV RAL
1 1,5
TDF FTC FPV RTV RAL
1 1,5
NRTI + PI/R+GI
3TC ATV RTV RAL
1 1,5
3TC LOP RTV RAL
4 6,1
2NRTI + PI/R+FI
3TC TDF LOP RTV T20
3 4,6
NNRTI +PI
3NRTI + PI/R +GI
AZT 3TC TDF DRV RTV RAL
2 3,0
3NRTI + PI/R
AZT 3TC TDF DRV RTV
2 3,0
2NRTI +PI/R+GI
3TC TDF DRV RTV RAL
16 24,3
3TC ABV DRV RTV RAL
2 3,0
2NRTI + PI/R
AZT 3TC DRV RTV
2 3,0
3TC TDF DRV RTV
6 9,1
3TC ABV DRV RTV
1 1,5
2NRTI +PI/R+ GI +FI
3TC TDF DRV RTV RAL T20
1 1,5
PI
3NRTI + NNRTI
+PI/R
AZT 3TC TDF EFZ DRV RTV
2 3,0
3NRTI +NNRTI +
PI/R+GI
AZT 3TC TDF ETV DRV RAL
2 3,0
2NRTI +NNRTI +
PI/R
3TC TDF EFZ DRV RAL
4 4,6
2NRTI
+NNRTI+PI/R+ GI
3TC TDF EFZ DRV RTV RAL 1 1,5
3TC TDF ETV DRV RTV RAL 7 10,7
NRTI+NNRTI +PI/R
+GI
3TC EFZ DRV RTV RAL
3 4,6
NRTI+NNRTI +PI/R
3TC ETV DRV RTV 2 3,0
NRTI + PI
NNRTI +PI/R +GI
ETV DRV RTV RAL
1 1,5
NRTI
NNRTI +PI/R +GI
EFZ LOP RTV RAL
1 1,5
NRTI + NNRTI
+ PI
PI/R +FI+GI
DRV RTV RAL T20
1 3,0
42
Classes de antirretrovirais que apresentaram falha terapêutica
Figura 8: Classes de ARV que apresentaram falha terapêutica antes para os pacientes que retiraram medicamentos na farmácia ambulatorial do IIER, no período de set/ 2010 a abril/2011.
4.6. Esquemas antirretrovirais de resgate não autorizados
Não foram autorizadas 4 (5,7%) solicitações. Em três delas por
introdução de uma nova droga no esquema ARV sendo que as demais drogas
em uso estavam plenamente ativas, foram elas:
AZT+3TC+TDF+DRV/R+RAL, não foi autorizado o RAL porque a
T20 ainda estava plenamente ativa.
3TC+ TDF+ DRV/ R+RAL não foi autorizada a introdução daT20,
pois as demais drogas estavam ativas não sendo necessário
mais uma droga para a TARV de resgate.
AZT+3TC+TDF+DRV/R, não foi autorizado, pois utilizava
esquema HAART anterior com AZT+3TC+TDF+LOP/R sendo
que o algoritmo de interpretação de genotipagem mostrava
apenas 1 mutação principal e sensibilidade ao PI.
Nessas três solicitações propostas com as novas drogas usadas em
TARV de resgate não havia NNRTI e eram dois ou três ARV da classe dos
NRTI associados as outras classes de ARV.
No quarto caso, no esquema ARV: 3TC+ TDF+ ETV+DRV/R não foi
autorizada a ETV devido ao paciente estar usando simultaneamente a
rifampicina, que diminui a concentração plasmática da ETV.
43
4.7. Pacientes sem adesão ao tratamento
Três (4,2%) pacientes realizaram apenas uma retirada de
medicamentos segundo registro no SICLOM, antes da solicitação TARV de
resgate com as novas drogas ARV.
Paciente 1: último esquema HAART cuja genotipagem mostra a
sensibilidade aos seguintes ARV: 3TC, TDF, ATV e RTV, apresentou
resistência aos NNRTI e PI sendo adotado o seguinte esquema de resgate:
3TC, TDF e ETV.
Paciente 2: último esquema HAART utilizado antes da falha terapêutica
foi 3TC TDF LOP RTV, apresentou resistência viral a NRTI, NNRTI e PI e o
esquema de resgate proposto foi FTC, TDF, FPV RTV e RAL.
Paciente 3; último esquema HAART utilizado foi 3TC, TDF, LOP e RTV
como apresentou resistência viral a NNRTI E PI o esquema de resgate
adotado foi 3TC, TDF DRV e RTV.
44
Na tabela 4 são apresentadas as classes de ARV e os esquemas ARV
empregados, número de esquemas ARV diferentes, número de pacientes em
uso e as interações medicamentosas possíveis de ocorrer entre os ARV das
diferentes classes farmacológicas.
Tabela 4: Esquemas ARV de resgate distribuídos em classes farmacológicas com suas interações medicamentosas e com o número de pacientes que retiraram medicamentos na farmácia ambulatorial do IIER, no período de setembro de 2010 a abril de 2011.
Classes
de
ARV
Esquema ARV Núm. de
esquemas
Pacientes
em uso
Interações
farmacológicas
entre os ARV de
diferentes classes
NRTI
PI
AZT 3TC TDF DRV RTV
AZT 3TC DRV RTV
3TC ABV DRV RTV
3TC TDF DRV RTV
4 11 Sem interações
NRTI
NNRTI
PI
AZT 3TC TDF EFZ DRV
RTV
3TC TDF EFZ DRV RTV
3TC ETV DRV RTV
3 8
EFZ + DRV/RTV
ETV + DRV/RTV
NRTI
NNRTI
PI
GI
AZT 3TC TDF ETV DRV
RAL
3TC TDF EFZ DRV RTV
RAL
3TC TDF ETVDRV RTV
RAL
3TC EFZ DRV RTV RAL
4 13
EFZ + DRV/RTV
ETV + DRV/RTV
ETV + TDF
TDF + RAL
NNRTI
PI
GI
ETV DRV RTV RAL
EFZ LOP RTV RAL
2 2
ETV+ DRV/ RTV
EFZ +LOP/RTV
NRTI
PI
GI
AZT 3TC TDF DRV RTV
RAL
3TC TDF FPV RTV RAL
TDF FTC FPV RTV RAL
3TC TDF DRV RTV RAL
3TC ABCDRV RTV RAL
3TC ATV RTV RAL
3TC LOP RTV RAL
7 27
TDF + RAL FPV/
RTV+ RAL
ATV/ RTV+ RAL
NRTI
PI
FI
3TC TDF LOP RAL T20
1 3 Sem interações
NRTI
PI
GI
FI
3TC TDF DRV RTV RAL
T20 1 1 Sem interações
PI
GI
FI
DRV RTV RAL T20
1 1 Sem interações
O anexo XV analisa as interações medicamentosas das novas drogas ARV utilizadas em esquemas
ARV de resgate.
45
5. Discussão
A população estudada foi constituída de pacientes com AIDS que
apresentavam falha em HAART e com exposição prévia prolongada a um
número elevado de medicamentos. No Brasil, a universalização do acesso à
terapia antirretroviral já tem 3 décadas e possibilitou um novo perfil crônico da
doença: houve diminuição da taxa de mortalidade e morbidade, associada a
maior frequência de comorbidades e tratamentos concomitantes de várias
doenças.
Em nosso estudo, os pacientes multiexperimentados em terapia
antirretroviral iniciaram a terapia de resgate com as novas drogas ARV após a
falha terapêutica.
Nossos dados sociodemográficos ficaram restritos às informações
cadastradas no SICLOM, um sistema eletrônico de dispensação de
medicamentos, no qual os operadores se limitam a preencher os campos
obrigatórios para promover fluidez no atendimento. Os dados de escolaridade
e estado civil, no entanto, estavam incompletos ou indisponíveis no sistema.
Constatou-se que foram, predominantemente, pacientes adultos, na faixa
etária de 25 a 59 anos, que utilizaram a HAART por vários anos consecutivos e
obtiveram maior expectativa e qualidade de vida. Segundo Geocze (2010),
houve uma diminuição em 33% na taxa de mortalidade após início da HAART.
Entre os pacientes, 96% eram usuários de serviços públicos e 77,1%
residentes na capital, todos retirando medicamentos na farmácia ambulatorial
do IIER.
A farmácia do IIER é a maior unidade dispensadora de antirretrovirais do
Brasil. Em 2014, além das ações de aquisição, armazenamento, controle e
distribuição dos medicamentos, implantou-se o projeto de assistência
farmacêutica com acompanhamento farmacoterapêutico dos pacientes
portadores de doenças infecciosas a nível ambulatorial e de enfermarias. O
presente estudo analisou as interações medicamentosas e desencadeou ações
coletivas de educação junto às equipes multiprofissionais e pacientes, visando
o uso racional dos medicamentos.
Em nosso estudo, os esquemas ARV usados na HAART constituíram-se
de três classes farmacológicas: NRTI, NNRTI e PI. As associações mais
encontradas foram: 2 NRTI +PI/R (37%), 2NRTI+NNRTI+PI/R (7%) e 2NRTI+
46
NNRTI (4%). Os esquemas HAART adotados que utilizaram PI foram todos
potencializados com RTV, em virtude da ação inibidora do RTV sobre o
CYP450, principal grupo de enzimas responsáveis pelo metabolismo dos PI.
O tempo transcorrido para o aparecimento da resistência ao esquema HAART
que os pacientes estavam em uso antes da prescrição analisada no presente
estudo foi de (20,4±1,3) meses, o que mostrou durabilidade da associação
das três classes de ARV na infecção pelo HIV/AIDS.
Dos pacientes sem adesão à HAART (4,2%), todos realizaram apenas
uma retirada dos medicamentos antes de apresentarem falha virológica. Não
foi possível determinar quais os fatores que levaram a menor adesão ao
tratamento porque essa informação não foi relatada nas solicitações da TARV
de resgate. Comorbidades, uso de substâncias psicoativas em excesso e
questões sociais relacionadas às condições econômicas são situações
observadas em alguns pacientes atendidos no IIER e podem interferir na
adesão ao tratamento.
A falha terapêutica com a HAART pode ter causas diversas, tanto de
adesão como de potência insuficiente do esquema ARV. É o caso dos
esquemas duplos nos quais houve falha terapêutica de NNRTI e PI/R. Fatores
relacionados à farmacocinética dos medicamentos tais como: absorção,
metabolismo e eliminação do fármaco do organismo são influenciados pelas
interações medicamentosas e produzem alterações nas concentrações
séricas dos fármacos, além de poder provocar falha terapêutica. O teste de
genotipagem para o vírus HIV orientou a escolha das drogas que foram
usadas na prescrição na TARV de resgate com o objetivo de realizar a
supressão viral e consequentemente o controle da doença.
Para iniciar a TARV de resgate, os pacientes que apresentaram falha
terapêutica na HAART solicitaram os novos antirretrovirais junto às Câmeras
Técnicas, cuja avaliação foi fundamentada no Consenso Brasileiro de Terapia
Antirretroviral vigente e normatizada através de Notas Técnicas. Na
elaboração destes documentos, além da eficácia e efetividade dos ensaios
clínicos, o fator custo foi considerado para adoção de determinado
medicamento ou recomendação. A normatização do acesso à TARV provocou
diminuição dos pedidos dos medicamentos ARV pela via judicial. Procurou-se
47
dessa forma atingir a universalidade do acesso à TARV e aumentar o arsenal
terapêutico para o tratamento do HIV/AIDS.
De acordo com o Consenso de 2008, na composição dos esquemas
ARV de resgate não poderiam ser utilizados os NNRTI (EFZ e NVP), sempre
que um deles apresentasse falha virológica provocada pela baixa barreira
genética dos NNRTI. Nesse caso, apenas uma mutação de resistência poderia
levar à resistência a toda classe. Em nossa pesquisa, o EFZ foi utilizado em
cinco (21,7%) dos esquemas ARV de resgate. O EFZ é indutor da CYP3A4 e
substrato das isoforma CYP2A6, sendo que na associação com PI/R, que são
metabolizados pela CYP3A4, ocorrem alterações da AUC do EFZ e dos PI.
No esquema ARV de resgate EFZ+ LPV+ RIT + RAL (4,4%), a
associação de EFZ e LOP provoca diminuição da concentração de LOP. Nesse
caso, foi necessário ajustar as doses do LOP para (400/100) mg duas vezes
ao dia. Na associação do EFZ com DRV/R, presente em quatro esquemas
(17,3%) ARV de regate, houve aumento da concentração de EFZ e não foi
necessário ajuste de doses, mas segundo Hazas (2010), seria necessário
monitorar a toxicidade do EFZ no SNC.
Nenhum esquema ARV de resgate tinha NVP. Além da baixa barreira
genética atestada pela genotipagem, drogas com maior toxicidade são
preteridas em relação a outras da mesma classe. Segundo Wit (2008), a
restrição ao uso da NVP deveu-se às lesões e insuficiência hepática que ela
poderia causar. A ETV, NNRTI de segunda geração, possui maior barreira
genética que os demais ARV da mesma classe, além de sofrer metabolismo
oxidativo realizado por isoformas do citocromo P450 com posterior
glucoronidação. Em quatro (17,4%) dos esquemas ARV de resgate foi
utilizada a ETV. Como se trata de um fraco indutor da CYP3A4, a ETV foi
usada quando a ação antiviral dos outros PI/R estava reduzida e associada
ao DRV/R, sem necessidade de ajuste de doses.
Em nossa pesquisa, 56,5% dos esquemas ARV de resgate associavam 3TC
com TDF e AZT. A 3TC sempre deveria ser utilizada mesmo com a mutação
(M184V), pois ela aumenta a atividade inibitória do TDF e AZT. Entretanto, na
associação 3TC +ABC+DRV/R foi autorizada para um paciente, mesmo na
presença da mutação de resistência (M184V) o que, ao contrário dos outros
NRTI, diminuiu a resposta do ABC. A FTC que é fosforilada dentro da célula e
48
totalmente eliminada através dos rins (por possuir estrutura semelhante a
3TC) foi utilizada com a mesma função, ou seja, potencializar a ação antiviral
do TDF. Segundo Hazas (2010) a associação de 3TC e TDF não produz
alterações das quantidades biodisponíveis das drogas, mas a um riso de
toxicidade renal com elevação dos níveis de ureia e creatinina devido a
diminuição da depuração o que pode provocar disfunção tubular proximal.
Na associação com os demais antirretrovirais FTC+ TDF+ FPV/R +
RAL não foram esperadas interações medicamentosas que afetassem a ação
das demais drogas, seja por metabolismo hepático (FPV/R) ou por serem
metabolizadas pela UGT1A1 (RAL). Para 83,3% dos esquemas HAART que
apresentaram a falha virológica em PI/R de 1ª geração, a opção, como TARV
de resgate, foi o DRV potencializado com RTV, associados aos NRTI, NNRTI,
GI ou T20.
O Comitê Assessor em Terapia Antirretroviral estabeleceu sua
indicação quando não existissem mais opções de PI com a administração
potencializada pelo RTV, atividade I ou S do DRV, e presença de outra droga
com atividade I ou S, pertencente a outra classe. Segundo Marcellin (2010),
não há resistência cruzada entre o DRV e os demais PI, e para ocorrer a
resistência ao DRV são necessárias quatro ou mais mutações virais. 95,6%
dos esquemas ARV de resgate eram com PI/R e, entre os PI, 69,5% eram
DRV/R. Segundo Molina (2007), os PI/R são empregados na maioria dos
esquemas adotados na TARV de resgate.
A ação inibitória do RTV sobre o metabolismo hepático aumentaria as
concentrações séricas das demais drogas e conferiria maior barreira genética
aos esquemas ARV, diminuindo o risco de novas mutações e de falha
terapêutica. Dois pacientes (3,0%) utilizaram o esquema ARV AZT+ 3TC +
TDF+ ETV+DRV + RAL, que não foi potencializado pelo RTV, com a
justificativa que havia mutações na protease que conferiam resistência ao
RTV. Porém, o RTV não é utilizado por sua ação antiviral, mas sim, por sua
ação inibitória na isoforma CYP3A4. A escolha do DRV e a ausência do TPV
nos esquemas ARV de resgate com as novas drogas ARV foi atribuída à
genotipagem, ao perfil multacional e à maior hepatoxicidade significativa do
TPV (KATZUNG, 2006). Observe-se ainda, que o uso inicial do TPV é restrito
às crianças e adolescentes com até 18 anos de idade, sem mais opções com
49
PI de 1ª geração, como FPV e LOP potencializados com RTV (PNDST/AIDS,
MS, NT 67/2011).
Os PI de 1ª geração utilizados na TARV de resgate foram ATV, LOP e
FPV, todos eles com indicação para se associar ao RTV, por causa da ação
inibidora do RTV sobre a isoforma 3A4 do citocromo P450. No esquema
3TC+ ATV\R+ RAL (4,5%) não ocorreram interações medicamentosas entre o
ATV e o NRTI, pois a 3TC possuía eliminação renal e não interferiu no
metabolismo do ATV. Na associação ATV com RAL não se esperavam efeitos
que alterassem a farmacocinética do RAL. No esquema proposto não
estavam associados NNRTI, pois na associação com o ATV, ocorreria
diminuição das concentrações dos NNRTI e aumento da resistência viral por
causa da baixa barreira genética dessa classe.
O LOP estava presente em três dos esquemas ARV de resgate: 3TC+
LOP\ R+ RAL, 3TC+ TDF+ LOP\ R+ T20 e EFZ+ LOP\ R+ RAL. Não
ocorreram interações medicamentosas que apresentassem significado clínico
entre os NRTI (TDF e 3TC) com o LOP. A ação indutora do EFZ sobre a
CYP3A provocou diminuição da concentração do LOP nos pacientes com uso
prévio de outros PI.
Também não ocorreram alterações na AUC do LOP na associação com
a T20, pois ela não modifica o metabolismo das drogas biotransformadas
pelas enzimas do CYP450. O FPV esteve presente em dois esquemas ARV
de resgate 3TC+ TDF+ FPV/ RTV+ RAL e TDF+ FTC+ FPV/ RTV+ RAL. Na
associação com NRTI (3TC, TDF, FTC), o potencial de interação
medicamentosa foi baixo e não houve alterações farmacocinéticas nas
drogas. A associação do FPV com RAL provocou diminuição da AUC e Cmin
e Cmáx do RAL. A T20, por ser um peptídeo e sofrer hidrólise proteolítica, foi
administrada por via subcutânea, não interagindo com drogas com
metabolismo hepático (NNRTI ou PI) ou que sofreram glucoridação (RAL).
Para aumentar a eficiência e ação antiviral, a T20 foi associada ao PI/R
e não aos NNRTI, devido à baixa barreira genética dos FI e NNRTI, o que
poderia gerar falha virólogica e resistência viral. O esquema ARV de resgate
preponderante, usando T20, foi 3TC+ TDF+ LOP+ RTV +T20 (4,5%), na
presença de PI/R de 1ª geração com atividade plena, e NRTI, 3TC e TDF
associados, para evitar a resistência viral da mutação M184V.
50
Nesse estudo 5,7% das solicitações foram negadas pela Câmara
Técnica avaliadora. Na associação AZT+3TC+TDF+DRV/R, a informação
enviada foi a de que T20 estava plenamente ativa. Ela é indicada pelo
Consenso para iniciar TARV de resgate na presença de uma droga com
atividade plena ou sensível (S) e de uma droga com atividade intermediária (I)
para os pacientes com imunodeficiência grave e doença clínica avançada. Na
solicitação do esquema ARV não foi relatado pelo médico os fatores
relacionados aos inconvenientes do uso da via de administração subcutânea
da T20, que geraria dificuldades para o acompanhamento posológico (preparo
da solução injetável, técnicas de administração e comodidade) e poderiam
provocar falha virológica em virtude da sua baixa barreira genética.
No esquema ARV 3TC+ TDF+ DRV/ R+ RAL não foi autorizada a
introdução da T20, pois na última genotipagem detectou-se atividade plena ou
intermediária para os NRTI, PI E GI, desse modo, seria desnecessária a
introdução da T20 para compor esquema ARV de resgate. Dos pacientes que
já utilizavam TARV de resgate, 40,0% apresentaram falha terapêutica com o
uso da T20. A solicitação de ETV para paciente com vírus resistente a T20,
no esquema de resgate com 3TC+ TDF+ ETV+DRV/R em uso simultâneo de
rifampicina, também foi recusada porque a rifampicina é indutora da isoforma
CYP3A4 do citocromo P450, o que reduziria as concentrações plasmáticas da
ETV em decorrência dela ser substrato desta isoforma.
A associação DRV/R no esquema AZT+3TC+TDF+DRV/R não foi
autorizada, pois o PI do esquema HAART anterior (AZT+3TC+TDF+LOP/R)
possuía atividade plena e o uso de DRV/R seria indicado apenas quando não
existissem mais opções de PI com a administração potencializada pelo RTV.
Somente 6,0% das solicitações aprovadas pela Câmara Técnica
Avaliadora apresentaram interações medicamentosas inapropriadas, nos
esquemas ARV de resgate com 3TC+ TDF+ FPV+ RTV+ RAL e TDF+ FTC+
FPV+ RTV+ RAL. O RAL sofreu depuração enzimática pela UGT1A1 através
da glucoronidação e não inibiu a ação da p-gp, no organismo. O FPV é
convertido em APV e metabolizado pela CYP3A4, por isso, foi indispensável a
associação com o RTV, que é um inibidor dessa isoforma. Segundo Cruciani
(2015) o RAL possui baixo possui baixo potencial de interações
medicamentosas, porém na associação entre o FPV e RAL na associação
51
entre o FPV e RAL existiu provável indução p-gp pelo FPV, com diminuição
das concentrações de RAL Cmax de 51% a 75%; AUC de 55% a 76%; e
Cmin de 36 % a 57%, segundo Glaxo Wellcome (2011), esta associação não
é recomendada. O esquema ARV de resgate AZT+ 3TC + TDF+ ETV+DRV +
RAL foi autorizado mesmo sem o DRV estar potencializado pelo RTV. Apesar
da introdução da ETV elevar a barreira genética do esquema ARV, a
introdução do RTV garantiria maior durabilidade ao esquema ARV de resgate,
inibindo o metabolismo hepático. Lopes (2007) afirma que e o RTV não é
utilizado por sua ação contra o vírus HIV, mas por inibir o metabolismo do
CPY450, isoforma CPY3A4 e aumentar os níveis séricos das demais drogas
antirretrovirais.
Num processo metabólito predominantemente hepático, as variações na
sequência genética nas enzimas do CYP450 formaram diferentes isoformas
como, por exemplo, CYP3A4, CYP 2D6, CYP2A6, CYP2C9. Segundo Wanq
(2010), elas são responsáveis por 90% do metabolismo das drogas, além de
produzirem indivíduos com variáveis perfis metabólitos: metabolizadores
lentos, intermediários e rápidos. Esses metabolizadores poderiam possuir
diferentes concentrações de drogas biodisponíveis com o mesmo esquema
terapêutico. Para o esquema ARV 3TC+ TDF+ ETV+ DRV/R+ RAL, por
exemplo, o TDF e 3TC sofrem fosforilação ativa e são eliminados pela via
renal, portanto, a associação poderia provocar acúmulo TDF e aumentar a
toxicidade nos túbulos renais. Na associação do TDF com RAL houve
aumento de 49% da AUC do RAL com TDF e diminuição de 37% da AUC da
ETV, provocada pela associação com DRV/RIT. Segundo Dickinson (2009),
nesses casos, não seriam necessários ajustes de doses.
Constatamos que para os pacientes que já utilizavam as novas drogas
antirretrovirais em terapia de resgate, a falha terapêutica, fundamentada no
resultado de genotipagem, ocorreu em média de 16,7±1,7 meses, tempo
menor que o do último esquema HAART: que foi de 20,4±1,3 meses. Mesmo
nas associações com elevado potencial terapêutico, o menor tempo de
duração da TARV de resgate com as novas drogas ARV pode estar
relacionado às interações fortuitas que provocariam dimuição da
biodisponibilidade dos NNRTI e PI. Isso é preocupante, pois existem poucas
52
opções de medicamentos de 2ª geração do mesmo grupo de drogas e menor
possibilidade de composição com as drogas de novas classes.
É incontestável que as diferentes interações medicamentosas
interferem na farmacocinética dos ARV e provocam no organismo efeitos
clínicos relevantes desejáveis e indesejáveis, mas também podem alterar a
concentração dos fármacos sem produzir efeitos farmacodinâmicos no
organismo. Para Stockley (2002), as interações que não produzem efeitos no
organismo estão relacionadas nas listas de drogas incompatíveis e são
apenas teóricas. Diferenciar as duas situações é imprescindível para o
sucesso da TARV de resgate.
No monitoramento da TARV, os dois indicadores utilizados foram a
carga viral e a contagem de linfócitos TCD4+. Segundo Gutierrez (2004), eles
são os mais sensíveis para detectar o risco de adoecimento e morte
ocasionados pela falha terapêutica. São utilizados em períodos de
estabilidade clínica e são confirmados por novos exames, colhidos com
intervalo de tempo adequado e distantes no mínimo quatro semanas da
resolução de doenças infecciosas ou vacinações. Geralmente, esses exames
são repetidos de três a seis meses conforme o estado clínico do paciente,
presença de coinfecção por outros agentes oportunistas ou deterioração
clínica que pode indicar falha terapêutica. Porém, existem lacunas de
monitoramento rotineiro da CV e do uso de critérios clínicos e imunológicos
para determinar a falha do tratamento. Os pedidos de genotipagem podem
não ser imediatos e se os testes de resistência fossem realizados, o paciente
já apresentaria falha de tratamento. Não há informações claras sobre o
período de falha virológica no momento da solicitação. Além disso, podem
ocorrer falhas de comunicação entre médicos, pacientes, Serviço de Farmácia
e Câmara Técnica avaliadora do Programa Estadual, desde a solicitação até
a autorização e efetiva dispensação dos ARV usados em TARV de resgate. O
atraso no emprego desses novos agentes pode prolongar os efeitos tóxicos
nos pacientes que utilizaram TARV por vários anos.
Nessa pesquisa, 4,2% dos pacientes apresentaram falha virológica em
virtude da falta de adesão ao tratamento. Dos pacientes com adesão, 1,5%
apresentou falhas virológicas nos NRTI, sendo adotado o esquema de
resgate EFZ+ LOP/ RTV+ RAL, por causa das mutações de resistência para
53
AZT, ABC, TDF associados com 3TC. As falhas virológicas associadas às
mutações em NNRTI e PI corresponderam a 83,3%. Em estudo de revisão
realizado por Sigaloff (2011) e colaboradores, em regiões de escassos
recursos da América Latina, África e Ásia. a prevalência de mutações
associadas aos NRTI foram de 80%, e aos PI de 54%. Embora realizadas
com propostas e objetivos diferentes, a comparação dos resultados mostrou
que, no caso do paciente apresentar acesso à TARV e possuir adesão ao
tratamento, há maior percentual de falha virológica nos PI e NNRTI, que são
as classes farmacológicas que possuem maior número de interações
medicamentosas.
Ibraim (2010) acredita que a durabilidade dos esquemas
antirretrovirais aumentaria com a mensuração dos níveis séricos de
antirretrovirais através do método de Cromatografia Líquida de Alta
Performance que seria uma das maneiras de se determinar dosagens mais
precisas para cada paciente. Para Lamotte (2004), a dosagem plasmática dos
ARV permitiria avaliar a adesão dos pacientes, orientar ajustes sorológicos na
investigação de toxicidade por um agente antirretroviral, ou mensurar a
interferência farmacocinética em pacientes acometidos por outras infecções
como: hepatites, portadores de insuficiência hepática ou renal, pacientes com
pesos extremos e gestantes.
Nesse estudo, realizamos a revisão de literatura científica sobre
interações medicamentosas para descrever qual a interferência exercida no
metabolismo e na biodisponibilidade dos ARV. Não houve um levantamento
fenotípico, como por exemplo, da capacidade do HIV replicar-se em diferentes
concentrações de drogas, ou o acompanhamento da evolução terapêutica em
decorrência da utilização dos medicamentos. Adotamos modelos teóricos
para representação das interações medicamentosas e analisamos por sete
meses se as interações medicamentosas nos esquemas com as novas
drogas ARV corroboravam resultados de estudos anteriores.
Lembramos também, que os critérios de autorização da terapia de
resgate com as novas drogas ARV, além de técnicos científicos, visam a
universalização da distribuição dos medicamentos, o que pode provocar
distorções na escolha dos novos medicamentos ARV e diminuição do
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