Essai ANRS - IPERGAY Traitement antirétroviral “à la demande” en prophylaxie pré-exposition de l’infection VIH chez les homosexuels masculins Jean-Michel Molina Service des Maladies Infectieuses et Tropicales Hôpital Saint-Louis Université de Paris Diderot Paris 7
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Essai ANRS - IPERGAY Traitement antirétroviral à la demande en prophylaxie pré-exposition de linfection VIH chez les homosexuels masculins Jean-Michel.
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Essai ANRS - IPERGAY
Traitement antirétroviral “à la demande” en prophylaxie pré-exposition de l’infection VIH
chez les homosexuels masculins
Jean-Michel MolinaService des Maladies Infectieuses et Tropicales
Hôpital Saint-Louis Université de Paris Diderot Paris 7
Résultats des Essais de PrEP chez l’Homme
Deux essais de tolérance
– Essai chez les femmes en Afrique Sub-Saharienne
– Essai du CDC aux USA chez les homosexuels masculins
Trois essais d’efficacité
– Essai Caprisa 004 chez les femmes en Afrique du Sud
– Essai iPrex chez les homosexuels masculins en Amérique, Thaïlande et Afrique du Sud
– Essai Fem-Prep chez les femmes en Afrique Sub-saharienne
Toutes les stratégies évaluent le TDF ou TDF/FTC versus placebo
CAPRISA 004 Schéma de l’Etude
Abdool Karim Q, et al. Sciencexpress July 19, 2010.
• Femmes de 18-40 ans, à haut risque d’infection VIH
• Deux rapports sexuels au moins dans les 30 jours
Gel de Tenofovir (TFV)
(n=445)
Gel de Placebo (n=444)
2160 femmes sélectionnées et 1085 incluses (prévalence de l’infection VIH : 24%)
Age moyen de 24 ans, 30% disent toujours utiliser un préservatif
Critère principal de jugement: infection VIH
Essai guidé par le nombre d’événements : suivi jusqu’à 92 infections VIH
Durée moyenne de suivi: 18 mois
Essai en double-aveugle, randomisé, contre placebo, de preuve de concept
CAPRISA 004: Taux d’Infection VIH dans les bras Tenofovir et Placebo
p=0.017
Mois de suivi 6 12 18 24 30
Placebo
Tenofovir
0.20
0.18
0.16
0.14
0.12
0.10
0.08
0.06
0.04
0.02
0.00
Pro
bab
ilité
d’in
fect
ion
VIH
50% 39%
Abdool Karim Q, et al. Sciencexpress July 19, 2010.
Prise du gel Efficacité>80% 54%
50-80% 38%
<50% 28%
39% de protection (IC: 6%-60%) 38 vs 60 infections VIH: 22 infections évitées80% disent utiliser des préservatifs
Essai iPREX Schéma de l’Essai
Grant RM et al N Engl J Med, Nov 23, 2010.
• Homosexuels masculins à haut risque d’infection
VIH
TDF/FTC 1 cp/j
(n=1251)
Placebo 1 cp/j
(n=1248) Haut risque d’infection VIH défini par avoir eu dans les 6 mois avant le sqcreen:
raports anaux avec > 4 partenaires, IST, sexe tarifé, rapports sans préservatif (Prévalence du VIH : 8%)
Essai guidé par les événements : 85 événements donnent une puissance de 80% pour rejeter l’hypothèse nulle d’une efficacité < 30% si l’efficacité réelle est > 60%
Test VIH rapide toutes les 4 semaines avec délivrance du traitement et counseling sur l’observance
Essai randomisé en double-aveugle contre placebo, preuve de concept
iPREXProbabilité Cumulée d’Infection VIH
Grant RM et al N Engl J Med, Nov 23, 2010.
Après un suivi médian de 14 mois, 100 infections par le VIH, 36 dans le bras Truvada et 64 dans le bras placebo :
Réduction de 44% de l’incidence de l’infection VIH (IC 95%: 15-63, p=0.005)Actualisation: Réduction de 42% à 144 semaines
Iprex : Dosages plasmatiques chez les sujets du bras Truvada
Grant RM et al. N Engl J Med 2010.
TDF ou FTC détectable:
3/34 (9%) des VIH +
22/43 (51%) des VIH -
Forte corrélation ente taux plasmatique et effet préventif
Une observance > 90% est associée à un effet préventif de 73% (analyse post-hoc)
TDF/FTC seuil de détection plasmatique : 10 ng/ml
iPREX: Les Limites L’objectif principal n’a pas été atteint : la stratégie n’a pas pu exclure
une efficacité < 30%
Il faut traiter 44 personnes pendant un an pour prévenir 1 infection
300.000 Euros (prévention) vs 400.000 Euros (traitement)
Absence de résistance possiblement sous estimée (IC95% 0-9.5%)
les 2 patients en primo-infection à l’entrée ont développé une M184V
Profil de tolérance possiblement moins favorable si l’observance
avait été meilleure
Observance insuffisante possiblement du fait de la contrainte de la
prise d’un traitement journalier
Diminution des comportements à risque peut être liée aux outils de
prévention utilisés pendant l’essai et au placebo.
FEM-PrEP Schéma de l’Etude
Van Damme et al
• Femmes de 18-35 ans, à haut risque d’infection VIH
• Pas de désir d’enfant et contraception nécessaire
Truvada (1 cp/j)
(n=2000)
Placebo (1 cp/j)(n=2000)
3752 femmes sélectionnées et 1951 incluses (prévalence de l’infection VIH : 21%)
Suivi toutes les 4 semaines avec au début vitamines pour faciliter l’observance
Essai guidé par le nombre d’événements : suivi jusqu’à 72 infections VIH
Durée moyenne de suivi prévu: 52 semaines
Essai en double-aveugle, randomisé, contre placebo de preuve de concept
Essai FEM-PrEPInterruption prématurée !
Van Damme et al
Comité indépendant recommande arrêt de l’essai pour futilité
56 infections VIH, 28 dans chaque bras avec une incidence de 5% par an
Taux de grossesse de 9%, plus élevé dans le bras Truvada
Contraception orale (30%) ou injectable (66%)
Observance déclarée de 95% !
Echec de la stratégie en cours d’analyse….
Essais de Phase III de PreP en Cours
Essai ARV Population Sites Fin
CDC Bangkok TDF2400
Toxicomanes IVThailande 2011
Partners PrePTDF &
TDF/FTC
4700 couples
séro-différentsKenya, Ouganda 2013
VOICE
TDF gel,
TDF &
TDF/FTC
5000
femmes
Malawi,
Afrique du Sud, Ouganda, Zambie,
Zimbabwe
2013
Nouvelles Découvertes d’Infections par Nouvelles Découvertes d’Infections par le VIH en France en 2009le VIH en France en 2009
6700 nouvelles découvertes d’infection VIH, 5 fois plus que le nombre de cas de SIDA
Incidence globale de 17/100.000, en baisse depuis 2003
48% des nouvelles contaminations chez les homosexuels masculins avec une incidence de 1% qui reste stable (200 fois supérieure)
Etude Prevagay : prévalence de 17,7% d’infection VIH avec une incidence > 5%, et une méconnaissance de la séropositivité chez 20% des personnes testées
Problème de santé publique chez les gays et insuffisance des insuffisance des stratégies de prévention actuellesstratégies de prévention actuelles
Cazein et al, BEH 30 Novembre 2010 et Le Vu S et al, Lancet Infect Dis 2010
Un essai de PrEP Intermittente en France et au Canada
Evaluation d’une stratégie simple de traitement « à la demande » au moment où une prévention est nécessaire
Si la Prep orale devient disponible elle sera prise de façon intermittente
Meilleure adhérence à ce type de stratégie, meilleurs rapports efficacité/tolérance et coût/efficacité potentiels
Activité sexuelle n’est pas continue, le plus souvent concentrée dans la semaine et planifiée
Préparation à la gestion des résultats des essais en cours et à la mise en place des PreP
Opportunité d’une recherche en prévention dans la communauté Gay française
Réflexion menée depuis 2 ans et demi avec le concours des groupes communautaires (TRT-5, AIDES)
0 2 4 6 8 10 12 140
25
50
75
100
Nombre d’inoculations rectales
% A
nim
aux
no
n i
nfe
ctés
Témoins (n = 32)
Double dose orale Truvada 2h avant et 24h après (n = 6)HR : 16,7 p = 0.006
PrEP chez les MacaquesTraitement Oral Intermittent
Garcia-Lerma , Science Trans Med 2010, 14,14ra4
IPERGAY Schéma de l’essai
• Homosexuel à haut risque d’infection VIH
• > 2 rapports anaux non protégés dans les 6 mois
Offre globale de prévention + TDF/FTC avant et après le sexe
(n=950)
Offre globale de prévention + placebo avant et après le sexe
(n=950)
Dans les deux bras offre globale de prévention: counseling, dépistage des IST, préservatifs, vaccins VHA et VHB, traitement post-exposition du VIH.
Critère de jugement principal : Séroconversion VIH
Sérologie VIH tous les 2 mois avec remise du traitement
Preuve de concept de la Prep “à la demande”
Essai randomisé en double-aveugle contre placebo
Objectifs de l’Essai IPERGAY
Réduire le nombre de nouvelles contaminations par le VIH dans la communauté Gay à risque en France et au Canada
Proposer dans le cadre d’un essai clinique prospectif multicentrique, la mise à disposition d’une prise en charge globale de prévention des IST
Evaluer dans le cadre de cet accompagnement, le bénéfice additionnel du Truvada par rapport à un placebo pour réduire le risque de contamination par le VIH
Pourquoi un Essai contre Placebo
Les résultats d’Iprex sont insuffisants à la mise à disposition du Truvada° en Prep en raison
– Efficacité partielle de la stratégie (15-63% de réduction de l’incidence du VIH) dans un contexte différent de celui de la France (sexe tarifé, peu de PEP) et résultat négatif de FEM-PrEP
– Contraintes d’un traitement continu (observance, tolérance et coût)
Un essai contre placebo est la meilleure stratégie pour évaluer une Prep intermittente et permet de limiter le risque de désinhibiton
Un essai comparant traitement continu à intermittent
– Est irréaliste en raison de sa taille (20.000 participants)
– Comporte un risque de désinhibition
– Sera d’interprétation délicate car les deux bras risquent de se ressembler
Hypothèse de l’essai
L’objectif est de démontrer une diminution du nombre de
contaminations par le VIH dans le bras Truvada ® « à la
demande » par rapport au bras placebo
Hypothèse d’une incidence de l’infection VIH de 3% par an
dans le bras placebo
En visant une réduction de 50% de l’incidence dans le bras
Truvada° il faut inclure 2000 participants qui seront suivis 2
ans (nombre d’événements : 64)
Première phase de recrutement de 300 volontaires
Mise en Place de l’Essai
4 sites pilotes: Paris (Saint-Louis, Tenon), Lyon, Montréal
Prise en charge personnalisée avec des consultations dédiées
à des horaires aménagés en soirée
Implication des acteurs communautaires pour le suivi des
participants
Phase de recrutement complémentaire pour inclure 1900
volontaires: grandes villes de France, plusieurs sites à
Montréal, autres pays en Europe (Suisse ….)
Phase de traitement en ouvert déjà planifiée si les résultats
sont favorables
ANRS Ipergay - Challenges
Recrutement des participants dans un essai contre placebo
Recrutement des volontaires à risque avec une incidence de l’infection VIH proche des 3% estimés
Maintien des sujets dans l’essai au cours du temps
Mesurer et favoriser l’adhérence au schéma de traitement proposé
Extension de l’étude à d’autres pays Européens ou Américains
Financement de l’étude
Conclusions
La preuve du concept des Prep comme outil additionnel de prévention est établie
Le meilleur schéma de PreP reste à définir et à adapter aux différentes situations/populations
L’effet bénéfique des PreP en dehors d’un essai et sur le long terme reste à démontrer
Les effets délétères sont à bien évaluer (résistance, toxicité rénale, modification des comportements)
Le rapport cout-efficacité de cette stratégie est à préciser
Un nouveau champ de recherche en prévention
Espoir de pouvoir à terme réduire l’incidence de l’infection VIH dans les groupes à risque