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FARMACOGENTICA Y VARIABILIDAD
INTERINDIVIDUAL EN LA RESPUESTA
A LOS MEDICAMENTOS
POR EL ACADMICO ELECTO
ILMO. SR. DR. D. IGNACIO ANDRS ARRIBAS
DISCURSO LEDO EN EL ACTO DE SU RECEPCIN ACADMICA
EL DA 23 DE MARZO DE 2010
DISCURSO DE CONTESTACIN DEL
ACADMICO DE NMERO Y PRESIDENTE
EXCMO. SR. DR. D. MANUEL JOS LPEZ PREZ
ACADEMIA DE FARMACIA REINO DE ARAGNZaragoza, 23 de marzo de
2010
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FARMACOGENTICA Y VARIABILIDAD
INTERINDIVIDUAL EN LA RESPUESTAA LOS MEDICAMENTOS
POR EL ACADMICO ELECTO
DR. D. IGNACIO ANDRS ARRIBASDISCURSO LEDO EN EL ACTO DE SU
RECEPCIN ACADMICA
EL DA 23 DE MARZO DE 2010
DISCURSO DE CONTESTACIN DELACADMICO DE NMERO Y PRESIDENTE
EXCMO. SR. DR. D. MANUEL JOS LPEZ PREZ
ACADEMIA DE FARMACIA REINO DE ARAGNZaragoza, 23 de marzo de
2010
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Edita:
Colegio oficial de Farmacuticos de Zaragoza
Distribuye: Academia de Farmacia Reino de Aragn
Imprime: Cometa, S.A. Ctra. Castelln, Km. 3,400 50013
Zaragoza
Depsito Legal: Z-1194-10
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SDircurso de recepcin AcadmicaDr. D. Ignacio Andrs Arribas
.....................................................................
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Farmacogentica y variabilidad interindividual enla reSpueSta a
loS medicamentoS.......................................... 13
JUSTIFICACIN
..........................................................................................
15
VARIABILIDAD INTERINDIVIDUAL EN LA RESPUESTA A LOSMEDICAMENTOS
....................................................................................
17
FARMACOGENTICA
................................................................................
23
1. Biomarcadores farmacogenticos
........................................................ 29
1.1. Biomarcadores que inciden en la farmacocintica
..................... 31
1.1.1. Enzimas metabolizadoras de medicamentos
...................... 31 Reacciones de Fase I
........................................................ 34
Enzimas del citocromo P-450
....................................... 34
Otras enzimas metabolizadoras de medicamentos ..... 51
Reacciones de Fase II
....................................................... 53
1.1.2. Transportadores de
frmacos............................................... 55
1.2. Biomarcadores que inciden en la farmacodinmica
................... 57
1.3. Biomarcadores
tumorales..............................................................
63
NUEVAS PERSPECTIVAS
...........................................................................
65
IMPACTO CLNICO
.........................................................................................
67
BIBLIOGRAFA................................................................................................
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Dircurso de ContestacinExcmo. Sr. Dr. D. Manuel Jos Lpez Prez
............................................... 85
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Discurso de recepcin AcadmicaDr. D. Ignacio Andrs Arribas
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A Rubn y Jaime.
A Rosa siempre.
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Discurso de ingreso en la Academia de Farmacia Reino de Aragn
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Excmo. Sr. Presidente de la Academia de Farmacia Reino
deAragn
Ilmos. compaeros acadmicos,
Queridos familiares y amigos,
Seoras y Seores:
Es para m un grandsimo honor y responsabilidad estar hoyen este
estrado, leyendo el discurso de recepcin acadmica comomiembro de la
Academia de Farmacia Reino de Aragn. Es difcil
transmitir mis sentimientos de orgullo y satisfaccin, tanto como
far-macutico de hospital al ser aceptado en esta recin creada
Academiade Farmacia, como farmacutico de la Real Academia de
Medicinade Zaragoza al hacerlo en su histrica sede.
Ante todo, quiero mostrar mi ms sincero agradecimiento alExcmo.
Sr. D. Manuel Lpez Prez, y a los Ilmos. Sres. SantiagoAndrs Magalln
y Acisclo Lpez Martos, miembros fundadores deesta Academia de
Farmacia, en primer lugar por su empeo y esfuer-zo para poner en
marcha esta docta Institucin, en segundo lugarpor la gran distincin
que me han otorgado al haber sido propuestoy aceptado para formar
parte de la misma y por ltimo por el honorque me han hecho al
acompaarme en la entrada simblica comoacadmico y en especial al
Excmo. Sr, Presidente de la Academia porrealizar la contestacin a
mi humilde discurso.
En esta tarde para mi tan importante, el sentimiento que conms
fuerza aora es el de la gratitud. Gratitud por la conanza de-
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positada en mi persona y por tanto por la consideracin de la
far-macia hospitalaria, mbito profesional al que pertenezco, en el
quehe desarrollado toda mi experiencia como farmacutico y que
sigue
siendo una de mis grandes pasiones.Parafraseando a un querido
amigo, somos lo que somos en gran
parte gracias a las personas que nos rodean y a las que nos
precedie-ron. Debo tanto a tantas personas que me han ayudado, que
me hanempujado a este presente que slo puedo agradecer en este acto
lomucho que he recibido de los dems a cambio de casi nada, perocreo
que debo renunciar a citar nombres porque la lista sera
in-terminable y por experiencia se que siempre estara incompleta,
les
pido perdn por ello. Estn en mi corazn.
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Farmacogentica y variabilidadinterindividual en la respuesta
a los medicamentos
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Farmacogentica y variabilidad interindividual en la respuesta a
los medicamentos 15
JuStiFicacin
La variacin en el genoma humano es una de las causas ms
im-portantes de la respuesta variable a los medicamentos.
Impulsadapor los avances en biologa molecular, la farmacogentica ha
evolu-cionado en los ltimos aos, siendo en la actualidad una de las
disci-plinas ms activas en la investigacin biomdica aplicada.
En el discurso que tuve el honor de realizar para la recepcin
aca-dmica en la Real Academia de Medicina de Zaragoza, expona queen
el campo del conocimiento, la genmica y especialmente su
otraciencia derivada, la farmacogentica, modicaran posiblemente
losconceptos conocidos de prescripcin y utilizacin de
medicamentos.La gestin del conocimiento de estos nuevos abordajes
teraputicosy la individualizacin de los tratamientos adaptados al
paciente supo-nan un reto inmediato para el farmacutico de
hospital.
La farmacogentica es la disciplina cientca orientada al
estudiode los aspectos genticos relacionados con la variabilidad de
la res-puesta a los medicamentos en individuos o poblaciones.
Conociendocmo un determinado polimorsmo gentico afecta al
metabolismoy a la accin de los medicamentos, es posible predecir
para cada pa-ciente qu medicamento es el que ofrece mayor benecio
teraputi-co y qu probabilidad existe de desarrollar una reaccin
adversa enfuncin de su dotacin gentica. Esto supone una revolucin
de laque el farmacutico debe de formar parte activa.
En el Servicio de Farmacia del Hospital Real de Nuestra Seorade
Gracia, donde trabajo, se ha comenzado un humilde acercamien-to
para la aplicacin clnica de los conocimientos farmacogenticos
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Ignacio Andrs Arribas16
a la mejora en la utilizacin de medicamentos, promovida
especial-mente por el Dr. Roberto Lozano Ortiz, a quien quiero
agradecerque me introdujera en este fascinante mundo de
conocimientos.
Por todo ello he considerado abordar el tema de farmacogenti-ca
y variabilidad interindividual a la respuesta de los
medicamentos,an teniendo en cuenta que no soy ni un erudito en el
tema, niun investigador que conoce a fondo los mecanismos complejos
querigen las relaciones entre genes y medicamentos. La
farmacogenti-ca a pesar de las grandes expectativas que ha
levantado como basefundamental de lo que se ha denominado medicina
personalizada,debe ser considerada como una disciplina ms que ayude
a conocer
y utilizar mejor los medicamentos junto con el resto de
conocimien-tos y tcnicas farmacuticas.
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los medicamentos 17
...si no fuera por la gran variabilidad entre lospacientes la
medicina podra ser considerada comociencia y no como arte
The Principles and Practice of Medicine
William Osler, 1892
variabilidad interindividual en la reSpueSta aloS
medicamentoS
Es un axioma que la administracin de un mismo medicamento
adistintos pacientes supone que no todos responden de la misma
for-ma, pudiendo convivir en una misma poblacin desde pacientes
conel mximo benecio sin toxicidad alguna hasta pacientes sin
ningnbenecio y mxima toxicidad.
Aunque es bien conocida la existencia de estas importantes
di-ferencias interindividuales en la respuesta a la mayora de los
me-
dicamentos que se utilizan en teraputica humana, y que
justicalos distintos esquemas posolgicos utilizados en diferentes
poblacio-nes de pacientes, todava no es posible conocer
completamente suscausas. La identicacin de estos factores debe
explicar las razonespor las que lo observado en un paciente no va a
ser necesariamenteconrmado en todos los que presenten la misma
enfermedad. Porotra parte, la historia de la teraputica moderna
muestra que los me-dicamentos pueden ser extraordinarias
herramientas para ayudar arestaurar la salud y prevenir la
enfermedad, pero a la vez tambin
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Ignacio Andrs Arribas18
pueden ser causa de importante patologa. Conceptos de uso co-mn,
como ecacia, relacin benecio/riesgo, coste/benecio, etc.,pueden ser
aplicados en general a un medicamento en el tratamien-
to de una enfermedad determinada, pero informan poco sobre loque
va a ocurrir en cada paciente en particular.
La variabilidad interindividual en la respuesta a un frmaco
sepuede atribuir a la expresin de la variabilidad biolgica
interindi-vidual, puede ser debida a causas farmacocinticas (en la
absorcin,distribucin, metabolizacin y excrecin que puede determinar
di-ferentes intensidades y duraciones de la respuesta) o bien a
causasfarmacodinmicas (en la interaccin frmaco-receptor). Cada
uno
de estos factores farmacocinticos y farmacodinmicos puede ser
di-ferente de un individuo a otro a causa de determinantes
genticos,ambientales o patolgicos, y depende tambin de la gravedad
o in-tensidad de la enfermedad o sntoma que se desea tratar.
Algunosautores tambin amplan las causas de esta variabilidad a
accionesconductuales como el cumplimiento o la adherencia al
tratamientoe incluso ineciencias del sistema como son los errores
de medica-mentos.
Si repasamos lo que ocurre cuando se administra un frmaco has-ta
que este ejerce su accin, veremos que los pasos necesarios
sonmltiples y complejos.
Partiendo de la situacin ms frecuente en la prctica clnica,
laadministracin oral, lo primero que tendremos que considerar es
laliberacin del frmaco desde el vehculo en el que se administra,
quepuede ser tan simple y previsible como una solucin acuosa
hastauna cpsula de liberacin retardada o un sistema oral de
liberacinosmtica. Naturalmente, la liberacin del frmaco puede
variar enfuncin del proceso de fabricacin del vehculo que lo
contiene (porejemplo la mayor o menor compresin de un comprimido),
o suformulacin (si va en forma de sal o cido dbil por ejemplo).
Losexcipientes que contenga tambin pueden determinar una
mayor,menor, ms rpida o ms lenta liberacin del frmaco.
La absorcin del frmaco en el tracto gastrointestinal es
tremen-damente variable en funcin de muy diversos factores, La
absorcin
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Farmacogentica y variabilidad interindividual en la respuesta a
los medicamentos 19
oral puede variar (en velocidad o en cuanta) por diferencias en
lascaractersticas biofarmacuticas del medicamento, por
alteracionesde la velocidad del vaciado gstrico y del trnsito
intestinal, por in-
teraccin con otros medicamentos administrados simultneamentey
que la interfieran, o bien por alteraciones patolgicas (por ej.,
co-lestasis, que dificulta la absorcin de los medicamentos y
vitaminasmuy liposolubles). Tambin cabe destacar el metabolismo en
la luzintestinal que muchos medicamentos sufren dentro del
conocidometabolismo presistmico. Es conocida la presencia de
protenastransportadoras e isoenzimas del sistema del citocromo
P-450 en lamucosa intestinal. Es asimismo conocido que muchos
medicamentosson sustratos de estas enzimas, incluyendo antagonistas
de calcio einmunosupresores entre otros, muestran una
biodisponibilidad va-riable por va oral debido a este metabolismo
presistmico en el trac-to intestinal. Si a ello unimos que algunos
de estos medicamentossufren adems un proceso de difusin activa o
facilitada hacia la luzintestinal mediado por protenas
transportadoras como la P-glico-proteina (Pgp), podemos imaginar
fcilmente la dificultad en la pre-diccin de estas diferencias
interindividuales de tipo cintico. El pro-blema se complica todava
ms cuando consideramos que diversos
factores dietticos, como por ejemplo el zumo de pomelo,
puedeninhibir enzimas metabolizadoras o protenas transportadoras,
dandolugar a una mayor o menor biodisponibilidad que en muchos
casospuede ser de importancia clnica. La absorcin tras
administracinpor va transdrmica, inhalatatoria e intranasal tambin
es objeto deamplia variabilidad inter e intraindividual. Las vas
subcutnea e in-tramuscular tambin dan lugar a variabilidad, aunque
generalmenteno tanta como las anteriores.
En la fase de distribucin, adems de la unin a protenas
plasm-ticas, con las diferencias en la proporcin jada a las mismas,
sobretodo en caso de hipoalbuminemia, y que tambin puede ser
conse-cuencia de alteraciones del equilibrio hidroelectroltico o de
interac-ciones por desplazamiento de la jacin a dichas protenas,
tambines conocido que existen protenas transportadoras (Pgp entre
otras)que determinan una mayor o menor capacidad de difusin activa
defrmacos desde sangre a diversos tejidos. Estas protenas se hallan
enla barrera hematoenceflica, rin y placenta. Adems, es
conocida
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la existencia de diversas isoenzimas del sistema del citocromo
P-450en tejidos distintos de hgado y pared intestinal, caso del
cerebro, yque su actividad enzimtica puede ser regulada por
diversos neuro-
transmisores. Indudablemente, la presencia de estas isoenzimas
entejido cerebral podra ser responsable de la biotransformacin a
estenivel de frmacos activos en sistema nervioso central y de la
regula-cin en la concentracin de los psicofrmacos a nivel
local.
En la fase cintica de metabolismo el sistema de isoenzimas del
ci-tocromo P-450 juega un papel claramente preponderante en la
ma-yora de los medicamentos utilizados en clnica humana.
En la fase de eliminacin de los medicamentos, tambin
existevariabilidad intra e interindividual. En recin nacidos,
pacientes deedad avanzada, y en los que padecen insuciencia renal,
la excrecinrenal de los frmacos (o de sus metabolitos)
habitualmente elimina-dos por esta va puede ser limitada, lo que
eventualmente originaacumulacin si se administran dosis repetidas.
De nuevo la existen-cia de protenas transportadoras puede
contribuir signicativamentea la excrecin facilitada de frmacos de
ciertos tejidos. La conocidapresencia de isoenzimas del sistema del
citocromo P-450 en tejidos
como rin y pulmn son factores adicionales a considerar tambinen
la variabilidad interindividual en la eliminacin de frmacos
delorganismo.
Naturalmente tambin es conocida la variabilidad
interindividualen la dotacin y estructura de receptores, canales
inicos y otras mo-lculas implicadas en la accin farmacodinmica de
los medicamen-tos de uso humano.
Por ltimo la presencia de enfermedades concomitantes,
comoinsuficiencia renal, hepatopata avanzada, insuficiencia
cardaca, di-versas endocrinopatas, trastornos hidroelectrolticos y
muchas otras,tambin puede determinar modificaciones de la velocidad
y la cuantade la absorcin, la distribucin, la metabolizacin o la
excrecin delos frmacos. Se han descrito asimismo motivos algo ms
sutiles devariabilidad intra e interindividual en la
farmacocintica: diferenciasentre sexos, aquellos determinados por
la alimentacin, la posicindel paciente, la temperatura ambiente, la
temperatura corporal, etc.
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Farmacogentica y variabilidad interindividual en la respuesta a
los medicamentos 21
La aproximacin cientca ms adecuada hasta hace pocos aosal
problema de la variabilidad de la respuesta de los medicamen-tos lo
daba la farmacocintica. Atendiendo a la denicin clsica de
farmacocintica como el estudio y caracterizacin de la
evolucintemporal de los frmacos y sus metabolitos en el organismo,
a tra-vs del anlisis cintico de las curvas concentracin/tiempo o
can-tidad/tiempo obtenidas a partir de uidos orgnicos asequibles
almuestreo y de los procesos que integran la absorcin,
distribucin,metabolismo y excrecin de los medicamentos podemos
estudiar yobjetivar la variabilidad en la respuesta de los
medicamentos. De he-cho y como consecuencia de la alta variabilidad
encontrada en algu-nos procesos, la farmacocintica tambin estudia
el comportamientodel frmaco sobre el organismo enfermo y sobre
grupos particularesde poblacin tanto en determinados estados
siolgicos como pue-den ser neonatos, lactantes, adultos, gestantes
o ancianos frgiles,tambin en estados patolgicos como pacientes en
hemodilisis ocrticos. Sin embargo la aproximacin farmacocintica
para denirla variabilidad interindividual en la respuesta a los
medicamentos ne-cesita obligatoriamente de una explicacin gentica
para entenderdicho concepto.
Es claro que la accin de cada frmaco en cada individuo y encada
momento depende de un cmulo de factores mutuamente
in-terrelacionados y susceptible de ser modicados tambin por
otrosfactores endo y exgenos implicados en la siologa y patologa
decada individuo en dicho momento. Por ello, podemos armar quela
respuesta farmacolgica en un paciente, es una respuesta de ca-rcter
polignico con una modulacin ambiental particular en
cadaindividuo.
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Farmacogentica y variabilidad interindividual en la respuesta a
los medicamentos 23
Farmacogentica
En la respuesta farmacolgica hemos visto que intervienen,
entreotros factores, enzimas responsables del metabolismo de los
frma-cos (y/o de sustancias endgenas implicadas en la accin de
estos),protenas transportadoras de frmacos (y/o de sustancias
endgenascomo por ejemplo neurotransmisores, hormonas, etc.) y
receptoreso dianas teraputicas en general. Todos estos factores
presentan va-riantes genticas que condicionan la ecacia teraputica
y la toxici-dad de cualquier tratamiento medicamentoso.
Fue en el ao 1959 cuando Fredrich Vogel us por primera vezel
trmino Farmacogentica, para designar el estudio del papelque juega
la variacin de los genes individuales en la respuesta alos
medicamentos, ante los numerosos ejemplos de lo que sola
de-nominarse idiosincracia a medicamentos tales como:
anestsicos,opiceos, quimioterpicos anticancergenos, etc.
Farmacogenmica,por su parte, tiene su inicio ms recientemente y su
relacin conla Farmacogentica no est exenta de controvertidas
interpretacio-
nes entre los investigadores de la materia. La farmacogenmica
hasido denida por el Centro para la Evaluacin e Investigacin
deMedicamentos (CDER) de la FDA como la investigacin de las
va-riaciones del ADN y del ARN relacionadas con respuesta a
medica-mentos; una subcategora de ella es la farmacogentica,
denidacomo la inuencia de las variaciones del ADN en la respuesta
amedicamentos. Como la mayora de autores est de acuerdo
enconsiderar los trminos farmacogenmica y farmacogentica
comosinnimos, en esta conferencia se usarn en forma indistinta.
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Ejemplos de factores genticos que afectan a la variabilidad
in-terindividual farmacocintica y farmacodinmica se conocen
desdehace tiempo. Entre los primeros se encuentra la sensibilidad a
la suc-
cinilcolina (1) en pacientes con seudocolinesterasas sricas
atpicasque prolonga la parlisis respiratoria, la toxicidad
observada en pa-cientes con fenotipo acetilador lento en
tratamiento con isoniazida(2), o la falta de respuesta clnica en
acetiladores rpidos. Entre lossegundos se puede citar, el
desarrollo de anemia hemoltica conse-cuencia del dcit de
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa asociado altratamiento con
determinados medicamentos como las sulfamidas,antimalricos o AINES
(3).
El fundamento gentico de la variabilidad en la respuesta a
losmedicamentos en la especie humana, hay que buscarlo en su
po-limorsmo gentico, denido como una variacin en la secuenciadel
ADN que se encuentra en ms del 1% de los individuos de unapoblacin.
Dicha variacin puede ser de varios tipos:
a) Por la simple sustitucin de una base, donde un solo
nucle-tido (A, C, G T) es reemplazado por otro (single nucleotide
poly-morphisms: SNPs).
b) Por insercin o deleccin de una base en el ADN o de unconjunto
de bases, en nmero de cientos a miles. (deletion
insertionpolymorphisms: DIPs).
c) Insercin o deleccin, repetidas veces, de una o ms
bases,constituyendo los denominados microsatlites. (short tandem
re-peats: STRs).
En lo que respecta a los SNP, son ya alrededor de cuatro
millo-nes los registrados en las bases de datos, a las que se puede
acudiren consulta para su actualizacin, suponen alrededor de 90% de
lavariacin gentica y se encuentran dispersos por todo el genoma
hu-mano. La consecuencia genotpica para un determinado
individuo,depender de la localizacin en el gen de los citados SNP,
que po-dremos resumirlos as:
a) Que se site en la regin codicadora del gen, con la
consi-guiente alteracin de la secuencia de los aminocidos de la
protena
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Farmacogentica y variabilidad interindividual en la respuesta a
los medicamentos 25
codicada, lo que puede afectar a su estructura y, por tanto, a
supapel siolgico en el organismo humano; dando como
resultadodisminucin, prdida o incremento de su funcin (por ejemplo,
se
modica la anidad de un receptor o la actividad de una enzima
porel frmaco).
b) Que se site el SNP en la regin reguladora del gen, lo
quepuede conllevar que se vea afectada la capacidad de enlace de
losfactores de trascripcin al gen y, en denitiva, que se vean
afectadoslos niveles normales de expresin del citado gen y la
consiguientecantidad de protena expresada.
c) Que se localicen en las regiones no-codicadoras del genoma,en
cuyo caso est por conocer el impacto que pueden tener sobreel
fenotipo de un individuo, aunque su estudio es del mayor inte-rs
como marcadores en la identicacin forense y en determinadosprocesos
patolgicos de origen gentico.
d) Se pierde el gen o, por el contrario, se producen varias
copiasde l, lo que se traduce en ausencia o excesivas cantidades de
enzimay, en consecuencia, el portador ser un metabolizador lento o
ultra-rpido de los frmacos sustratos de la enzima (4).
Concretndonos al organismo humano, la accin farmacolgicade un
medicamento estar condicionada por el polimorsmo gen-tico, que
inuir tanto en el proceso de farmacocintica como en elde
farmacodinmica.
Por eso, llegar a comprender las bases moleculares de la
accinfarmacolgica, o txica, de los medicamentos, as como los
determi-nantes genticos que pueden inuir en sus respuestas
farmacolgi-
cas, optimizar el uso de los mismos, en lo que ya se conoce
comomedicina personalizada, que viene a signicar la administracin
acada individuo del medicamento adecuado a la patologa que pade-ce,
a las dosis tambin adecuadas para salvaguardar la ecacia y
se-guridad del mismo, y en el horario prejado. El principal
problemacon el que hay que enfrentarse para que la que se ha
denominadomedicina personalizada llegue a tener plena vigencia, es
el de poderdisponer de la metodologa analtica que nos permita
identicar laexistencia de un determinado polimorsmo gentico en la
persona
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a la que se pretende medicar, y que pueda, en algn sentido,
condi-cionar la medicacin administrada.
Afortunadamente, se est avanzando mucho en el desarrollo delas
tcnicas analticas que nos permiten adentrarnos en la bsque-da del
polimorsmo gentico, a travs de los siguientes caminos:
a)identicacin de los SNP; b) identicacin de la existencia de
pr-didas o multiplicacin de los genes implicados y c) la
determinacinde los perles de expresin de los genes mediante la
utilizacin delos chips de ADN apropiados.
La bsqueda del impacto de las variaciones del genoma huma-no en
la respuesta a los medicamentos se ha extendido en los lti-
mos aos gracias a la culminacin del Proyecto Genoma Humano y,ms
recientemente, del Proyecto HapMap Internacional (5), el cualdene
patrones de asociacin entre diferentes variantes gnicas ypermite
seleccionar un mnimo de SNPs que capturen la mximadiversidad del
genoma humano; el uso de tales SNPs evita tener quegenotipar todos
los alelos (6). Por supuesto, no se puede ignorar elacompaamiento
de las poderosas herramientas de la bioinform-tica, la biotecnologa
y las tcnicas experimentales disponibles; con
cuya ayuda se ha hecho cada vez ms accesible la informacin
conte-nida en el genoma humano (4,7).
Tradicionalmente los estudios farmacogenticos han empezadocon el
descubrimiento de un efecto indeseable relevante o de unaamplia
variabilidad en los efectos de un frmaco, y continan con labsqueda
de la base gentica de esa respuesta. En el ejemplo ms sen-cillo, a
individuos que no responden o lo hacen en forma exageradaa un
frmaco, se les miden concentraciones sanguneas del mismo y
se encuentra que varan ampliamente en comparacin con
quienesresponden de la manera habitual a dosis similares; enseguida
se inves-tiga la ruta metablica del frmaco y se halla que la enzima
responsa-ble de su metabolismo funciona de manera defectuosa o se
encuentraen cantidades inusuales (fenotipo); nalmente el anlisis
del gen quecodica la enzima revela variaciones que pueden explicar
la cantidado el funcionamiento anormal del enzima (genotipo)
(7).
Para poner las cosas en una perspectiva histrica, en el Figura
1se muestran los datos las publicaciones en el campo de la
farmacoge-
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Farmacogentica y variabilidad interindividual en la respuesta a
los medicamentos 27
ntica desde 1967-2007 (ambos inclusive). El paso de unas
cuantaspublicaciones cientcas anuales a superar ampliamente el
millar enel curso de unos pocos aos, demuestra el inters de la
comunidad
cientca por esta disciplina en expansin, aunque hay que
aceptarque sigue siendo un tema relativamente marginal, si se
compara conotros como la hipertensin, la diabetes y la insuciencia
cardiaca, queestn en el orden de 5 a 10 mil artculos publicados por
ao (8).
La farmacogentica parte de la premisa de que la estructura
ge-ntica del individuo tiene un papel determinante en la respuestaa
medicamentos y, por tanto, era posible explicar una
respuestafarmacolgica a partir de un genotipo. En los primeros aos
de sudesarrollo, los estudios farmacogenticos se enfocaron en los
genesinvolucrados en procesos farmacocinticos, especialmente el
meta-bolismo y transporte de medicamentos a travs de membranas
bio-
Figura 1. El crecimiento de las publicaciones en el campo de la
farmacogenticadesde 1967-2007 (ambos inclusive). Modificado de
Holmes M V et al (2009) (8).
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Ignacio Andrs Arribas28
lgicas. Como la respuesta farmacolgica corresponde a un
fenotipocomplejo en el que tambin estn implicados genes que
participanen la secuencia de circunstancias que van desde el
momento en que
el frmaco interacciona con su receptor hasta la aparicin de
losefectos teraputicos o txicos, rpidamente la bsqueda de
marca-dores farmacogenmicos se extendi a todos los procesos
biolgicosque se dan a partir del momento en que un frmaco y un
organismoentran en contacto (5).
Los frmacogenes asociados con la seguridad o ecacia terapu-tica
(Pharmacogenetics Research Network:
http://www.nigms.nih.gov/Initiatives/PGRN/) pueden clasicarse en
cuatro categoras:
Farmacocinticos. Relacionados con la absorcin,
distribucin,metabolismo o excrecin de frmacos.
Farmacodinmicos.Implicados en el mecanismo de accin y efec-tos
de los frmacos. Se incluyen los genes que codican receptoresde
frmacos y protenas funcionales involucradas en las
accionespost-receptor. Los polimorsmos de estos dos grupos de genes
sue-len ser neutrales, no coneren ventajas ni desventajas y sus
conse-cuencias fenotpicas se visualizan slo cuando el individuo se
expone
al frmaco.
Modicadores de enfermedad.Son genes del paciente comprometi-dos
a la vez con una enfermedad y con una respuesta farmacolgica.Por
ejemplo, algunos polimorsmos de canales inicos predisponenal
paciente a arritmias cardacas (las llamadas canalopatas), lascuales
pueden ser precipitadas por medicamentos que prolonganel intervalo
QT; en este caso la misma variante allica predispone alpaciente a
enfermedad y a toxicidad farmacolgica.
Genes de procesos neoplsicosque funcionan como marcadores
derespuesta a medicamentos, como el oncogen Her-2 del cncer
demama.
Podra esperarse la existencia de una quinta categora de
poli-morsmos genticos con funciones biolgicas que se asemejen a
lasde frmacos y protejan o sirvan para tratar enfermedades; es
decir,verdaderos genes-frmacos denominados por algunos como
genes
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Farmacogentica y variabilidad interindividual en la respuesta a
los medicamentos 29
farmacomimticos. Un buen indicio de la existencia de
variantesgenticas farmacomimticas est en la reciente descripcin de
unpolimorsmo del gen GRK5 (quinasa 5 acoplada a receptor de
pro-
tena-G), que se comporta de manera similar a lo que ocurre
cuandose bloquea el receptor adrenrgico -1 en pacientes con
insucien-cia cardiaca.
1. bs fs
No se sabe cuntos genes resultan implicados a partir del
mo-mento en que un frmaco y un organismo humano se ponen
encontacto, pero s se sabe que el perl gentico del individuo
per-manece estable a lo largo de la vida, a diferencia de otras
variablesdemogrcas, clnicas y medioambientales inuyentes en
respuestasfarmacolgicas. El proyecto PharmGKB (The Pharmacogenetics
andPharmacogenomics Knowledge Base,
http://www.pharmgkb.org/)reconoce hasta ahora 284 genes asociados
con procesos farmacoci-nticos y 771 genes asociados a mecanismos
farmacodinmicos; ade-ms el proyecto describe 41 frmacogenes muy
importantes (VIP,
por su sigla en ingls) que corresponden a los genes de
particularrelevancia actual en farmacogenmica.
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Ignacio Andrs Arribas30
gen vip nombre del gen
ABCB1 ATP-binding cassette, sub-family B (MDR/TAP), member 1ACE
angiotensin I converting enzyme (peptidyl-dipeptidase A) 1
ADH1A alcohol dehydrogenase 1A (class I), alpha polypeptideADH1B
alcohol dehydrogenase 1B (class I), beta polypeptideADH1C alcohol
dehydrogenase 1C (class I), gamma polypeptideADRB1 adrenergic,
beta-1-, receptorADRB2 adrenergic, beta-2-, receptor, surfaceAHR
aryl hydrocarbon receptorALDH1A1 aldehyde dehydrogenase 1 family,
member A1ALOX5 arachidonate 5-lipoxygenaseBRCA1 breast cancer 1,
early onsetCOMT catechol-O-methyltransferaseCYP2A6 cytochrome P450,
family 2, subfamily A, polypeptide 6CYP2B6 cytochrome P450, family
2, subfamily B, polypeptide 6CYP2C9 cytochrome P450, family 2,
subfamily C, polypeptide 9CYP2C19 cytochrome P450, family 2,
subfamily C, polypeptide 19CYP2D6 cytochrome P450, family 2,
subfamily D, polypeptide 6CYP2J2 cytochrome P450, family 2,
subfamily J, polypeptide 2CYP3A4 cytochrome P450, family 3,
subfamily A, polypeptide 4CYP3A5 cytochrome P450, family 3,
subfamily A, polypeptide 5DPYD dihydropyrimidine dehydrogenaseDRD2
dopamine receptor D2F5 coagulation factor V (proaccelerin, labile
factor)
GSTP1 glutathione S-transferase pi 1HMGCR
3-hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzyme A reductaseKCNH2 potassium
voltage-gated channel, subfamily H (eag-related), member 2KCNJ11
potassium inwardly-rectifying channel, subfamily J, member 11MTHFR
5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (NADPH)NQO1 NAD(P)H
dehydrogenase, quinone 1P2RY1 purinergic receptor P2Y, G-protein
coupled, 1P2RY12 purinergic receptor P2Y, G-protein coupled,
12PTGIS prostaglandin I2 (prostacyclin) synthaseSCN5A sodium
channel, voltage-gated, type V, alpha subunitSLC19A1 solute carrier
family 19 (folate transporter), member 1
SLCO1B1 solute carrier organic anion transporter family, member
1B1SULT1A1 sulfotransferase family, cytosolic, 1A,
phenol-preferring, member 1TPMT thiopurine S-methyltransferaseTYMS
thymidylate synthetaseUGT1A1 UDP glucuronosyltransferase 1 family,
polypeptide A1VDR vitamin D (1,25- dihydroxyvitamin D3)
receptorVKORC1 vitamin K epoxide reductase complex, subunit 1
Figura 2. Frmacogenes muy importantes (VIP, por su sigla en
ingls) que correspondena los genes de particular relevancia actual
en farmacogenmica. (The Pharmacogenetics
and Pharmacogenomics Knowledge Base. Consultado 19 febrero
2010).
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Farmacogentica y variabilidad interindividual en la respuesta a
los medicamentos 31
Hacer una revisin exhaustiva de todos los biomarcadores
far-macogenmicos conocidos excede los lmites de esta conferencia.
Acontinuacin se revisan algunos ejemplos de los marcadores
farma-
cogenmicos mejor caracterizados, divididos entre aquellos que
in-ciden sobre las propiedades farmacocinticas del medicamento
(enespecial los relacionados con el metabolismo), los que afectan
suspropiedades farmacodinmicas y marcadores tumorales.
1.1. Biomarcadores que inciden en la farmacocintica
1.1.1. Enzimas metabolizadoras de medicamentos
Se acepta que las enzimas capaces de degradar productos qumi-cos
a los cuales se exponen los organismos vivos aparecieron comoun
fenmeno de co-evolucin entre plantas y herbvoros. Las
clulasanimales se fueron armando as de todo un arsenal de enzimas
ca-paces de inactivar sustancias qumicas exgenas, conocidas como
xe-nobiticos. Esta estrategia result biolgicamente tan fructfera
quese extendi a todos los seres vivos y ahora es parte de los
principiosque gobiernan las interacciones entre sistemas biolgicos
y sustan-
cias qumicas, pasando a ser un componente de la dinmica de
lavida y de la muerte (9,10).
Al formar parte de la primera lnea de defensa para evitar el
in-greso de sustancias exgenas potencialmente nocivas al interior
delorganismo, las enzimas metabolizadoras de medicamentos, que
for-man parte de las enzimas xenobiticas, exhiben algunas
caracters-ticas destacables. La primera es su amplia especicidad de
sustrato,porque cada una de ellas es capaz de metabolizar muchos
frmacos.
De la misma manera un mismo frmaco puede ser metabolizado
porvarias enzimas, aunque siempre habr una ruta metablica
principalpara cada frmaco. En segundo lugar, la mayor parte de
estas enzi-mas son fcilmente inducibles o inhibibles por los
propios frmacoso productos xenobiticos, que pueden competir entre s
por la mis-ma enzima (11). Por ltimo, existe un alto grado de
polimorsmogentico en muchas de ellas, que da origen a los distintos
fenotiposhallados en la poblacin: la mayora de los individuos tiene
activi-dad enzimtica normal y se clasica en el fenotipo
metabolizador
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Ignacio Andrs Arribas32
eciente (EM); algunas personas pueden heredar variantes alli-cas
que codican enzimas con actividad cataltica deciente o
nula(fenotipo metabolizador pobre o lento, PM); en casos
puntuales
tambin se encuentran individuos con mutaciones o varias
copiasfuncionales de un gen, capaces de expresar isoenzimas muy
activaso cantidades excesivas de enzima (fenotipo metabolizador
ultrarr-pido, UM) y por ltimo los considerados como
metabolizadoresintermedios (IM) (4).
Estas caractersticas de las enzimas xenobiticas resultan
impor-tantes para la supervivencia de la especie. Por un lado, la
capacidadde las enzimas para ser inhibidas o inducidas y las
relaciones mlti-
ples entre enzimas y sustratos facilitan la detoxicacin y le
permiteal organismo adaptarse a los cambios de su entorno qumico;
comoalgunos frmacos, por ejemplo, si se eleva su concentracin
tambinse eleva la actividad de la enzima que lo degrada. Por otro
lado, lospolimorsmos de los genes que codican estas enzimas son
garantade supervivencia de la especie en la medida en que, como ya
se dijo,si la comunidad se expone a un txico de gran impacto,
sobrevivirnlos individuos portadores de las variantes genticas que
conerenresistencia a la agresin (12,13).
Tras la administracin de un medicamento, el organismo huma-no
procede a su eliminacin bien por excrecin sin modicacinalguna del
mismo, o bien tras un proceso previo de biotransforma-cin, con la
formacin de metabolitos, que podrn ser activos o inac-tivos. Se
denomina metabolismo o biotransformacin a la conversinbioqumica
(enzimtica) de un frmaco en otra forma qumica querecibe el nombre
de metabolito. Este proceso se puede producir endiferentes
localizaciones como: hgado, intestino, pulmones, rin,
cerebro, plasma o piel. Existen distintas reacciones
involucradas enel metabolismo de los frmacos, las cuales tienen
lugar en dos fases:reacciones de fase I y reacciones de fase II.
Las reacciones fase I con-sisten en procesos de oxidacin (reaccin
metablica ms importan-te), reduccin e hidrlisis. Son las que
habitualmente se producenprimero y alteran o crean nuevos grupos
funcionales. Estos cambiosinducen un aumento de la polaridad de la
molcula y pueden pro-ducir cambios en la actividad farmacolgica
(ecacia/toxicidad) delfrmaco como por ejemplo: inactivacin,
conversin de un producto
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Farmacogentica y variabilidad interindividual en la respuesta a
los medicamentos 33
inactivo a otro activo, conversin de un producto activo en otro
ac-tivo (metabolito activo) o conversin de un producto activo en
otrotxico entre otras.
Para llevar a cabo el proceso de biotrasformacin, existen en
elorganismo humano ms de treinta familias de enzimas
metaboliza-doras, en las que el polimorsmo gentico constituye
prcticamentela regla general, con la consecuencia de que dichas
variantes genti-cas podrn originar cambios funcionales en la
protena codicada.De acuerdo con ello, encontraremos individuos con
fenotipo de me-tabolizadores lentos, normales, rpidos y
ultra-rpidos. Los primerossern aquellos en los que la enzima
codicada carece de actividad;
los normales sern portadores de al menos una copia del gen
activo,mientras que los rpidos o ultra-rpidos tendrn duplicado o
multi-plicado el gen activo.
Las consecuencias para los individuos portadores de estos
poli-morsmos genticos podrn ir, desde la ausencia de actividad
far-macolgica del frmaco administrado, hasta la toxicidad severa
delmismo. Se debe tener presente que los profrmacos son
metaboliza-dos al compuesto activo en el cuerpo del paciente, de
modo que las
personas decitarias en la va activante del frmaco tienen mnimoo
ningn benecio al administrarlo. Con profrmacos como la co-dena, las
consecuencias de esta carencia no son graves y pueden serfcilmente
manejadas, pero con otros profrmacos, como el clopido-grel o el
tamoxifeno, las consecuencias pueden ser importantes enpacientes
con enfermedad coronaria o cncer de mama, respectiva-mente
(14).
Las reacciones de oxidacin ms importante son las mediadas
por la familia de enzimas denominadas con el trmino citocromo
P-450 (CYP450) de las cuales se han caracterizadas cientos
diferentes yque constituyen una superfamilia gentica.
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Reacciones de Fase I
Enzimas del citocromo P-450
A mediados del siglo pasado se descubrieron en
hepatocitosacmulos de pigmentos que absorben la luz a 450 nm, por
lo quese les denomin citocromos P-450 (CYP-450). Luego se
esclarecique tales pigmentos correspondan a un enorme grupo de
enzimascon similitudes estructurales entre s, razn por la cual
fueron clasi-cadas como una superfamilia. Las enzimas de una misma
familia(designadas por un nmero arbigo: CYP1, CYP2, CYP3) tienen
unahomologa en la secuencia de aminocidos no menor de 40%; cada
familia se divide en subfamilias (designadas por una letra:
CYP1A,CYP2D, CYP3A) con una homologa mayor de 77% en su secuenciade
aminocidos. Cada enzima especca se designa por un segundonmero
arbigo: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4. Por convencin, cuan-do se hace
referencia al gen que codica la enzima se emplea lamisma nominacin,
pero en letra itlica o cursiva: CYP1A2, CYP2D6,CYP3A4. Cada una de
las variantes o alelos del mismo gen se repre-senta con un tercer
nmero arbigo, separado del correspondiente
gen por un asterisco; por ejemplo, los alelos CYP2D6*3 y
CYP2D6*4.En humanos se han descrito al menos 18 familias y 44
subfamilias
CYP-450 metabolizadoras de xenobiticos, de las cuales slo las
fami-lias CYP1, CYP2 y CYP3 parecen tener importancia en el
metabolismode frmacos. Recientemente se revis la ruta de eliminacin
de los200 medicamentos ms vendidos por prescripcin en los EEUU y
seencontr que cerca de 80% de los frmacos son metabolizados porlas
familias 1, 2 y 3 del CYP-450 y que la mayor contribucin la
hacen
las isoenzimas CYP3A4/5 (37%), CYP2C9 (17%), CYP2D6
(15%),CYP2C19 (10%), CYP1A2 (9%), CYP2C8 (6%) y CYP2B6 (4%).
Lasenzimas CYP1A2, CYP2C8 y CYP3A4, que carecen de
polimorsmosfuncionales, son responsables del metabolismo de la
mitad de es-tos frmacos, mientras la otra mitad se metaboliza por
la ruta de lasisoenzimas CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6, cuyos
genes sonricos en polimorsmos que causan cambios en la expresin,
selecti-vidad o actividad de la enzima, que se reejan en
variabilidad en larespuesta a frmacos (15).
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Farmacogentica y variabilidad interindividual en la respuesta a
los medicamentos 35
Siguiendo la clasicacin por familias segn se ha descrito
an-teriormente repasaremos la importancia clnica de las
principalesisoenzimas individualmente.
cyp1a2. Si bien esta enzima metaboliza un nmero menor defrmacos
que otras subfamilias del CYP-450 como por ejemplo lasisoenzimas de
la subfamilia 2C, es en el campo de los frmacos psico-activos, que
generalmente presentan un margen teraputico peque-o, es donde esta
enzima adquiere una especial relevancia, ya seaporque muchos de
estos frmacos se metabolizan por CYP1A2 o bienporque sean potentes
inhibidores de la enzima. Estos sustratos inclu-yen entre otros,
amitriptilina, cafena, imipramina, uvoxamina, clo-
zapina u olanzapina (16). CYP1A2 es adems una enzima
altamenteinducible, algunos de sus inductores son el tabaco, el
ejercicio fsico,la ingestin de carnes a la brasa, de ciertos
vegetales como el brecolo numerosos contaminantes ambientales
(17).
CYP1A2 es junto con el otro miembro de la subfamilia 1A,
CYP1A1,la principal enzima activadora de procarcingenos. As, CYP1A2
par-ticipa en la activacin metablica de aminas heterocclicas y
arom-ticas presentes en la dieta (18). Igualmente se ha demostrado
que el
CYP1A2 participa en la activacin metablica de estrona a
sustanciasque se cree pueden estar asociadas con cncer provocado
por estr-genos (19). En fumadores, la actividad hidroxilasa de
hidrocarburosaromticos que los activa a intermediarios txicos y las
concentracio-nes de CYP1A1 y CYP1A2 estn relacionadas con riesgo de
carcino-gnesis (20). Por el contrario, hay varios estudios que
relacionan lainduccin del 1A2 por factores dietticos con una
disminucin dela incidencia del cncer de mama (21,22). De la misma
manera, unestudio mostr que la actividad CYP1A2, y por tanto su
capacidadactivadora de procarcingenos, era menor en pacientes de
cncerde colon comparados con controles sanos (23). Es claro pues
que laimportancia clnica de la actividad procarcingena de CYP1A2
debeser relativizada y puesta en un contexto particular.
Existen grandes diferencias interindividuales en la actividad
en-zimtica CYP1A2 tanto in vivo como in vitro (24). Estas
diferenciasadquieren importancia clnica en relacin a la respuesta
del indivi-duo frente a frmacos metabolizados por el CYP1A2 como
teolina,
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Ignacio Andrs Arribas36
imipramina o cafena (25). Es improbable que esta variabilidad
inte-rindividual mencionada tenga, al menos en su mayor parte, una
basegentica, ya que aunque existen variantes allicas del gen, el
carcter
polimrco de CYP1A2 no est todava claro. Hasta la fecha, ms de15
alelos y una serie de subvariantes del gen CYP1A2han sido
iden-ticados y algunos de ellos han sido asociados con la
eliminacindel frmaco y la alteracin de respuesta y la
susceptibilidad a enfer-medades. No existen alelos inactivos y la
variante ms caractersticaidenticada hasta ahora (CYP1A2*1F) parece
provocar un aumentoen la inducibilidad de la enzima (26).
Como se ha dicho antes, la actividad CYP1A2 es especialmente
importante en el caso de frmacos que actan sobre el sistema
ner-vioso central. De hecho, el grado de actividad de esta enzima,
juntocon el tabaco y el sexo, se ha asociado a la aparicin de
efectos txi-cos por la ingestin de cafena. Esta ingesta de cafena
se ha sugeridoque debe ser controlada en terapias con otros
sustratos de la enzimapara evitar interacciones farmacolgicas que
pueden tener efectossecundarios graves, por ejemplo en el
tratamiento con clozapina.Otras terapias con antipsicticos como la
olanzapina, ven afectadasu ecacia debido a la reduccin asociada al
tabaco de sus nivelesplasmticos a travs de la induccin del CYP1A2.
Recientemente seha apuntado que la monitorizacin de los niveles
plasmticos de estefrmaco junto a la realizacin de un test de cafena
para determinarla actividad enzimtica 1A2 pueden ser herramientas
muy tiles ala hora de evitar efectos adversos o fallos teraputicos
en pacientesesquizofrnicos tratados con olanzapina. Asimismo, es
convenienteque los profesionales de la salud tengan en cuenta la
posibilidad deuna interaccin con consecuencias clnicas graves al
instaurar un
tratamiento antipsictico con tioridazina y con antidepresivos
comouvoxamina, que sean inhibidores de CYP1A2 (26).
El hecho de que esta enzima est presente en cerebro acentatodava
ms su importancia por el probable metabolismo in situ
depsicofrmacos y como consecuencia la regulacin, endgena o no,que
pueda experimentar CYP1A2 en este entorno (27).
El descubrimiento de variantes allicas nuevas de este gen
quepueden afectar a su inducibilidad, unido a su papel cada vez ms
re-
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Farmacogentica y variabilidad interindividual en la respuesta a
los medicamentos 37
levante en el metabolismo de psicofrmacos como los nuevos
antipsi-cticos, hacen que CYP1A2 est siendo objeto de una mayor
atenciny que el conocimiento previo de su actividad pueda
utilizarse como
una herramienta til a la hora de elegir regmenes de
dosicacinadecuados.
cyp2a6. Si bien esta enzima, adems de tener la capacidad de
ac-tivar numerosos carcingenos, contribuye al metabolismo de
frma-cos tales como metoxiurano, halotano, cido valproico y
disulram,su relevancia clnica radica en que tiene a la nicotina
como sustrato.En humanos, el 70- 80% de la nicotina es inactivada a
cotinina, sien-do el CYP2A6 el responsable de la mayor parte de
esta conversin y
de subsiguientes biotransformaciones de cotinina.CYP2A6 es una
enzima polimrca y como tal presenta una mar-
cada variabilidad interindividual, siendo los individuos
metaboliza-dores lentos mucho ms frecuentes en poblaciones asiticas
que eneuropeas. Dicha variabilidad puede tambin explicarse por el
usoconcomitante de ciertos frmacos como antiepilpticos o debido
afactores ambientales. Se ha sugerido que el polimorsmo de CYP2A6es
un factor determinante en el tabaquismo, incluso se ha
propuesto
el uso de inhibidores de la enzima para tratar la dependencia
deltabaco (28). Sin embargo los resultados de un estudio en el que
seobserv una representacin ms baja de individuos portadores
dealelos defectuosos del gen entre personas dependientes del
tabacoque entre personas no dependientes, han sido puestos en duda
porotros estudios posteriores que no han podido reproducir sus
conclu-siones (29).
cyp2b6. Codicada por uno de los genes CYPms polimr-
cos, con ms de 100 variaciones descritas. Se calcula que la
enzimaCYP2B6 da cuenta entre 3% y 6% del pool microsomal
hepticopero, debido a los polimorsmos genticos, hay variabilidad
interin-dividual de hasta 100 veces en los niveles hepticos de la
enzima; porejemplo, la variante allica ms comn (CYP2B6*6) reduce
hasta en75% la expresin de la enzima. Ejemplos farmacogenticos:
neuro-toxicidad por efavirenz y cardiotoxicidad por metadona
(sndromede QT largo) en homocigotos mutados 2B6*6, pertenecientes
al fe-notipo metabolizador lento (30).
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cyp2c8. La importancia clnica de este citocromo, al contrarioque
su homlogo CYP2C9, es limitada y radica principalmente en
elmetabolismo de compuestos endgenos y ciertas estatinas.
CYP2C8
media la transformacin de cido araquidnico en numerosos
meta-bolitos llamados cidos epoxieicosatrienoicos (EETs) implicados
ennumerosos procesos de biotransformacin que se llevan a cabo
poresta enzima, principalmente en rganos como el cerebro Se ha
iden-ticado un polimorsmo en este gen (CYP2C8*3) que afecta
signi-cativamente a la produccin de EETs, pudiendo afectar a
procesosen los que estos cidos estn implicados, tales como el ujo
sangu-neo en los vasos cerebrales.
Esta mutacin tambin reduce el aclaramiento de frmacos comoel
paclitaxel. Aunque la signicacin clnica del aumento de los nive-les
plasmticos de este frmaco est todava por dilucidar, su
elevadatoxicidad convierten a este hallazgo en un hecho interesante
desdeel punto de vista clnico.
CYP2C8 est asimismo implicado en el metabolismo de
cerivas-tatina. Este hipolipemiante fue retirado del mercado en
Agosto de2001 despus de registrarse varias muertes por miopatas
asociadas
a altos niveles plasmticos del frmaco. Muchas de estas muertes
co-rrespondan a pacientes con terapia concomitante con un
brato,gembrozilo. El mecanismo de esta interaccin es probable que
seexplique por una inhibicin por parte del gembrozilo del
metabo-lismo de cerivastatina mediado por CYP2C8 (31). Este brato
inhibetambin el metabolismo a travs del CYP2C8 de otros
compuestos,tales como el antidiabtico rosiglitazona, lo cual podra
aumentar laecacia de este frmaco aunque tambin el riesgo de efectos
adver-
sos dosis-dependientes (32).La subfamilia CYP2C representa
aproximadamente el 20% del
total de citocromo P-450 en microsomas de hgado humano.
Estasubfamilia est compuesta por cuatro miembros: CYP2C8,
CYP2C9,CYP2C18 y CYP2C19, siendo CYP2C9 la isoforma 2C ms
abundanteen el hgado (33).
cyp2c9. La enzima se expresa abundantemente en el hgado,
esgenticamente polimrca y metaboliza algunos medicamentos con
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Farmacogentica y variabilidad interindividual en la respuesta a
los medicamentos 39
estrecho margen teraputico. Los alelos*2 y *3son los ms
estudia-dos y se relacionan con disminucin de hasta 90% de la
actividad dela enzima, dependiendo del frmaco sustrato. Ejemplos
farmacoge-
nticos: en metabolizadores lentos hay mayor incidencia de
hipogli-cemia por hipoglucemiantes orales, de gastropata por AINEs
y desangrado por warfarina y acenocumarol
Todas las variantes conocidas parecen susceptibles de ser
inhibi-das en la misma proporcin (34). Existen efectos adversos
clnica-mente relevantes derivados del uso de frmacos sustratos de
CYP2C9que tienen una explicacin gentica, este es el caso del
anticoagu-lante warfarina, frmaco sustrato de la enzima que puede
provocar
hemorragias en individuos con una enzima CYP2C9 defectuosa
(35).O tambin del antiepilptico fenitona: se ha descrito un caso
detoxicidad seria, con sntomas de confusin mental y prdida de
me-moria, asociada a este frmaco en un paciente con una variante
al-lica no funcional de CYP2C9 (36). Esta asociacin no se repite,
sinembargo, en otros sustratos tipo de la enzima como el
diclofenac.CYP2C9 metaboliza varios sustancias relacionadas con el
cncer decolon, habiendo sido ligado su genotipo al riesgo de
desarrollar di-
cho cncer, sin embargo en otros cnceres como el de pulmn
estarelacin no ha podido ser establecida (84). Estos polimorsmos,
si seconrman los indicios que apuntan a la presencia de esta enzima
encerebro, pueden ser importantes, sumados a una posible
regulacinendgena, en el metabolismo local de sustratos neuroactivos
de estaenzima tales como fenitona, amitriptilina, uoxetina y varios
AINEscon actividad analgsica (37).
Dejando a un lado la inhibicin competitiva entre los
sustratos
del CYP2C9, varios frmacos han mostrado capacidad de inhibir
estaenzima, pudiendo provocar interacciones de cierta importancia
cl-nica. A este respecto, existen estudios que demuestran la
potencia-cin del efecto anticoagulante de la warfarina cuando se
administraconjuntamente con amiodarona (38), efecto adverso que
continaan semanas despus de la retirada del frmaco. Asimismo, el
anti-depresivo uvoxamina es capaz de reducir signicativamente el
acla-ramiento de tolbutamida, un antidiabtico oral sustrato de
CYP2C9,con el consiguiente riesgo potencial de hipoglucemia.
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Otros estudios llevados a cabo con cimetidina, inhibidor
micro-somal del CYP2C9 in vivo, han mostrado que sta ejerce un
efectovariable en la eliminacin de sustratos de esta isoenzima de
manera
dosis-dependiente; a altas dosis puede disminuir el aclaramiento
detolbutamida hasta un 40%, mientras que a dosis normales no
alterasu eliminacin. Incluso puede provocar reduccin en la
estereose-lectividad de algn frmaco quiral como la warfarina
(39).
Los azoles antifngicos tambin han demostrado capacidad deinhibir
la actividad CYP2C9 in vivoy/o in vitro. El uconazol inhibela
hidroxilacin de tolbutamida, diclofenac, y warfarina. Varias
pi-razolonas tambin se encuentran entre los inhibidores del
CYP2C9,
algunos antiinamatorios como fenilbutazona y oxifenbutazona
sonconocidos desde hace mucho tiempo como potentes inhibidores
delmetabolismo de tolbutamida in vivo.Es conocido a su vez que,
eltratamiento durante una semana con sulnpirazona reduce el
acla-ramiento plasmtico de tolbutamida y S-warfarina (40) en
aproxi-madamente un 40%, con el consiguiente trastorno potencial en
laterapia hipoglucmica y anticoagulante.
cyp2c19.De los cuatro genes de la subfamilia CYP2C, el gen
de la isoenzima 2C19 fue el primero en el que se identicaron
ale-los nulos asociados con el fenotipo metabolizador lento. Ha
sidoobjeto de amplia investigacin farmacogentica no slo por
tenerentre sus sustratos agentes tan importantes como los
inhibidores dela bomba de protones (IBP), el antiagregante
plaquetario clopido-grel y algunos antidepresivos de primera lnea,
sino porque existengrandes diferencias en las frecuencias de
metabolizadores lentosentre los grupos tnicos: 1%-3% de mestizos,
5% de blancos y negrosy hasta 20% de orientales. Ejemplos
farmacogenticos: las personaspertenecientes al fenotipo EM
metabolizan los IBP a una velocidadtal que requieren dosis hasta
cuatro veces mayores que los individuoscon fenotipo PM, para
alcanzar concentraciones sricas y efectos si-milares del frmaco
(41); los individuos con el fenotipo PM tienenmenor efecto
antiplaquetario con clopidogrel, en razn a que ste esun profrmaco
que debe ser activado por esta enzima (42).
Estudiado el polimorsmo del CYP2C19 se ha comprobado queadems
del que se denomina normal o salvaje CYP2C19*1, se en-
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Farmacogentica y variabilidad interindividual en la respuesta a
los medicamentos 41
cuentran otros dos alelos mutados, el CYP2C19*2y el
CYP2C19*3,por lo que los individuos se distribuirn en seis grupos
diferentes,atendiendo a su genotipo:
Homozigoto CYP2C19*1//CYP2C19*1- metabolizadores rpidos.
Heterozigoto CYP2C19*1//CYP2C19*2- metabolizadores rpidos.
Heterozigoto CYP2C19*1//CYP2C19*3 - metabolizadores rpidos.
Homozigoto CYP2C19*2//CYP2C19*2- metabolizadores lentos.
Homozigoto CYP2C19*3//CYP2C19*3- metabolizadores lentos.
Heterozigoto CYP2C19*2//CYP2C19*3- metabolizadores lentos.
Tomemos el caso de un frmaco inhibidor de la bomba de pro-tones
como es el omeprazol, que usado en combinacin con deter-minados
antimicrobianos, tiene una marcada utilidad teraputica enel
tratamiento y prevencin de las lceras gstricas y duodenales. Ensu
uso para la erradicacin del Helicobacter pylori, la pauta
teraputi-ca recomendada es la de omeprazol, unido a amoxicilina y
de clari-tromicina. Siguiendo este protocolo teraputico, la
bibliografa nosmuestra que en aquellos pacientes con fenotipo de
metabolizadoreslentos, se consigue en todos ellos la total
erradicacin del H. pylori.Por el contrario, en los pacientes con
fenotipo de metabolizadoresrpidos, el fracaso teraputico es patente
en un porcentaje relativa-mente alto.
Si nos jamos en el proceso de metabolizacin del omeprazol,se
sabe que en l interviene preferentemente el citocromo P450CYP2C19
y, en menor proporcin, el CYP3A4, dando origen a la for-macin de
dos metabolitos el 5-hidroxiomeprazol y la omeprazol-sulfona, los
cuales en una segunda fase y con intervencin de lascitadas enzimas,
se transforman en omeprazol hidroxisulfona.
Dado el papel clave que juega el omeprazol en la terapia de
erra-dicacin del H. pylori, Kita y cols. (43) se plantearon el
estudio far-macocintico del omeprazol en individuos sanos con los
diferentesgenotipos arriba mencionados. Administraron una dosis
nica deomeprazol de 20, 40, y 80 mg determinando a continuacin las
con-centraciones plasmticas mximas (Cmax) y el rea bajo la curva
de
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Ignacio Andrs Arribas42
los niveles plasmticos del omeprazol y sus metabolitos.
Basndoseen los resultados obtenidos llegaron a la conclusin de que,
paraalcanzar la ecacia teraputica de erradicacin del H. pylori que
se
obtiene en los pacientes metabolizadores lentos con 20 mg de
ome-prazol dos veces al da, dicha dosis debe elevarse a 80 mg dos
veces alda en el caso de los metabolizadores rpidos.
Otro caso interesante es el del Clopidogrel un profrmaco que
semetaboliza en el hgado, a travs del CYP2C19 y el metabolito
activoes el principal implicado en su actividad antiagregante. Se
ha vistoque clopidogrel es menos efectivo en ciertos pacientes
debido a lapresencia polimorsmos genticos del CYP2C19. La baja
expresin
de la isoenzima se ha estimado que est presente entre un 6 y
un10% de los pacientes de raza blanca, y se puede etiquetarlos
comometabolizadores lentos. En dichos pacientes la efectividad del
trata-miento estar comprometida, y ello podra ser ms acusado si se
usanfrmacos como los IBP, que compiten en su metabolismo al
utilizarla misma va metablica del CYP2C19 (44).
cyp2d6.El CYP2D6 aunque representa slo un pequeo por-centaje de
todos los CYP hepticos (aproximadamente 2-4%), es otro
de los citocromos ms investigados en relacin con el
polimorsmogentico al existir una variacin interindividual
importante en su ac-tividad enzimtica. La enzima es en gran parte
no inducible y meta-boliza aproximadamente el 25% de los frmacos ms
utilizados enel presente. Los sustratos tpicos de CYP2D6 son las
bases lipoflicasy entre los medicamentos que metaboliza se incluyen
algunos anti-depresivos, antipsicticos, antiarrtmicos, antiemticos,
bloqueantesbeta-adrenrgicos, el tamoxifeno y los opiceos.
La actividad del CYP2D6 oscila considerablemente dentro de
unamisma poblacin e incluye metabolizadores ultrarrpidos
(UM),metabolizadores rpidos (EM), metabolizadores intermedios (IM)
ymetabolizadores lentos (PM). Hay una considerable variabilidad
enla distribucin de los alelos del gen CYP2D6entre los diferentes
gru-pos tnicos, lo que resulta en porcentajes variables de PM, IM,
EMy UM en una poblacin dada. Se han detectado frecuencias de
UMentre el 20% y el 29% en algunas poblaciones africanas, entre el
7%y el 10% de espaoles, el 2% de mestizos y un 1% de caucsicos.
En
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Farmacogentica y variabilidad interindividual en la respuesta a
los medicamentos 43
relacin con el origen de la multiplicacin del gen se ha
formuladola hiptesis de que la ms alta prevalencia informada en
africanos,seguida por espaoles y despus por mestizos americanos se
podra
explicar porque este alelo tuvo origen en frica, fue transmitido
a losespaoles durante la migracin musulmana a la Pennsula Ibrica,
yellos lo transmitieron a los mestizos a partir del descubrimiento
deAmrica (45).
Hasta la fecha se han descubierto 74 variantes allicas y una
seriede subvariantes del gen CYP2D6y el nmero de alelos sigue
crecien-do. Entre estos se encuentran alelos funcionantes, alelos
con la fun-cin reducida y otros con funcin nula (no funcional), lo
que supone
una amplia gama de variabilidad en la actividad enzimtica. Los
alelos* 10, * 17, * 36y * 41dar lugar a la disminucin de la
actividad sustra-to-dependiente. Se han descubierto alelos nulos
del CYP2D6que nocodican una protena funcional y por tanto no se
detecta actividadenzimtica residual. Se ha demostrado que los
alelos * 3 * 4, * 5, * 6,* 7, * 8, * 11, * 12, * 13, * 14, * 15, *
16, * 18, * 19, * 20, * 21, * 38,* 40, * 42, * 44, * 56y * 62no
tienen actividad enzimtica. Estos sonresponsables del fenotipo PM,
cuando se presentan como homocigo-
tos o heterocigotos compuestos. Estos alelos son de gran
importanciaclnica, ya que a menudo causa alteracin en el
aclaramiento del fr-maco y en la respuesta farmacolgica. Entre las
variantes ms impor-tantes destacan: CYP2D6 * 2, * 3, * 4, * 5, *
10, * 17y * 41. Por otrolado, el gen CYP2D6est sujeto a variaciones
del nmero de copiasque se asocian a menudo con el fenotipo de
metabolizadores ultrarr-pidos (UM). Descensos notables en las
concentraciones del frmacose han observado en UM con tramadol,
venlafaxina, morna, mirtaza-pina y metoprolol. El impacto funcional
de los alelos CYP2D6puedeser sustrato-dependiente. Por ejemplo,
CYP2D6*17es generalmenteconsiderado como un alelo con la funcin
reducida y muestra unavariabilidad notable en su actividad hacia
sustratos tales como el dex-trometorfano, la risperidona, la codena
y el haloperidol. (46,47)
La consecuencia clnica del polimorsmo del CYP2D6puede serla
aparicin de reacciones adversas a los medicamentos o de dismi-nucin
de la respuesta. Los medicamentos ms afectados por los po-limorsmos
CYP2D6son normalmente aquellos en los que represen-
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Ignacio Andrs Arribas44
ta una va metablica importante, tanto en la activacin para
formarmetabolitos activos o de aclaramiento del frmaco. Por
ejemplo, losmetabolitos de la encainida son ms potentes que el
frmaco origi-
nal y por lo tanto la prolongacin del complejo QRS es ms
evidenteen los IM que en los PM. En contraste, la propafenona es un
beta-bloqueante ms potente que sus metabolitos y por tanto el
efectoteraputico durante el tratamiento con propafenona es ms
promi-nente en los PM que en los IM.
El CYP2D6 desempea tambin un papel importante en el me-tabolismo
de un gran nmero de otros medicamentos, destacandoaquellos que
actan en el Sistema Nervioso Central. Aunque en los
estudios clnicos se ha observado un efecto dosis-gen para
algunosantidepresivos tricclicos, es difcil establecer una relacin
clara desus parmetros farmacocinticos y farmacodinmicos con las
varia-ciones genticas de la CYP2D6, por lo tanto, un ajuste de
dosis basa-da en el fenotipo de CYP2D6 no puede recomendarse en la
actuali-dad. Hay pruebas iniciales de un efecto de la dosis-gen en
inhibido-res selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS), pero
los datossobre el efecto del genotipo CYP2D6 / fenotipo en la
respuesta a los
ISRS y sus efectos adversos son escasos. Por lo tanto, las
recomen-daciones para ajustar la dosis de los ISRS prescritos
basndose en elgenotipo CYP2D6 / fenotipo puede ser prematuros. Un
nmero deestudios clnicos han indicado que existen relaciones
signicativasentre el genotipo CYP2D6 y concentraciones en estado
estaciona-rio de la perfenazina, zuclopentixol, la risperidona y el
haloperidol.Sin embargo, las conclusiones sobre las relaciones
entre el genoti-po CYP2D6 y parkinsonismo y discinesia tarda en los
tratamientoscon antipsicticos tradicionales son contradictorios,
probablementea causa del pequeo tamao de las muestras, la inclusin
de antipsi-cticos con el metabolismo del CYP2D6 variable, y la
co-medicacinutilizada. Fenotipo y genotipo CYP2D6parecen ser tiles
en la pre-diccin de concentraciones en estado estacionario de
algunos fr-macos antipsicticos clsicos, pero su utilidad en la
prediccin de losefectos clnicos todava no son concluyentes.
(46,47)
Sin embargo el control de la dosicacin es altamente
recomen-dable para algunos antipsicticos, incluyendo haloperidol,
clorpro-
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Farmacogentica y variabilidad interindividual en la respuesta a
los medicamentos 45
mazina, ufenazina, perfenazina, risperidona y la tioridazina,
queson metabolizados por el CYP2D6. Es posible combinar control
te-raputico del frmaco y las pruebas farmacogenticas para
CYP2D6
en la prctica clnica para estos medicamentos. Partiendo de
estarecomendacin Lozano y col. han propuesto la relacin entre
prola-ctina srica y dosis de risperidona como marcador de la
prediccinde los efectos farmacolgicos de este medicamento,
concluyendo ensu estudio que la relacin propuesta es adecuada para
la deteccinde pacientes con efectos secundarios y pacientes no
respondedores,lo que permite detectar los metabolizadores lentos
(CYP2D6) de larisperidona (48).
Existe un claro efecto dosis-gen sobre la formacin de
metabo-litos de ciertos opioides, pero el signicado clnico de esto
puedeser mnimo, ya que el efecto analgsico no se ve alterado en los
me-tabolizadores pobres (PMS). El CYP2D6 es la causa gentica de
lainactividad en cierto tipo de pacientes de la codena debido a
queno se produce la biotrasformacin en morna. Tambin disminuyela
ecacia del tramadol, debido a una formacin reducida del me-tabolito
activo O-desmetil-tramadol y reduce el aclaramiento de
lametadona.
Debido a la importancia del papel de CYP2D6 en el metabolismodel
tamoxifeno y su activacin metablica en el metabolito activo,
lossujetos PM es probable que presenten fracaso teraputico, y
aquellosmetabolizadores ultrarrpidos (UM) son propensos a
experimentarefectos adversos y toxicidad. Existe un claro
efecto-gen de concentra-cin para la formacin de endoxifeno y
4-OH-tamoxifeno. En pacien-tes tratadas con tamoxifeno,
caracterizadas con los alelos CYP2D6 * 4,* 5, * 10, o * 41asociados
con menor formacin de metabolito activo,disminuy signicativamente
la accin antiestrognica, tuvieron unarecurrencia signicativamente
mayor de cncer de mama y perodoslibres de recada ms cortos. As, la
forma ms adecuada de abordarel tratamiento con tamoxifeno debe ser
a travs de una previa eva-luacin gentica del citocromo CYP2D6, y
realizar ajuste de la dosiscuando el genotipo CYP2D6 est
determinado en la paciente (49).
Los antiemticos dolasetrn, ondansetrn y tropisetrn, son enparte
metabolizados por el CYP2D6, y han demostrado ser menos
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Ignacio Andrs Arribas46
ecaces en los UM que en el resto de pacientes. En general, hay
unafuerte relacin de gen-concentracin slo para tropisetrn. La
detec-cin del genotipo CYP2D6 antes del tratamiento antiemtico
puede
permitir la modicacin de la dosis de antiemticos. Una
alternativaes utilizar un agente agonista de la serotonina que se
metaboliza deforma independiente de CYP2D6, el granisetrn,
Hasta la fecha, el impacto clnico de la presencia de los
alelosCYP2D6no ha llagado a ser evaluado de forma sistemtica para
losfrmacos de mayor importancia clnica que se metabolizan
princi-palmente por el CYP2D6, Segn una exhaustiva revisin reciente
deZhou (47), una correlacin concordante genotipo-fenotipo
propor-
cionara una base para predecir el fenotipo con la realizacin
depruebas genticas, lo que signicara un importante potencial
paraconseguir el ideal de una farmacoterapia personalizada. Sin
embar-go, las pruebas de genotipo CYP2D6 no se realizan
rutinariamenteen la prctica clnica y son necesarios ms estudios
prospectivos so-bre el impacto clnico del CYP2D6 en grandes
cohortes de sujetos(33).
cyp2e1. CYP2E1 es una enzima clave en las reacciones de
toxi-
cidad, ya que est implicada en la activacin de numerosos
procar-cingenos y protoxinas, metaboliza adems numerosos
xenobiticoscomo etanol, benzeno, tolueno, nitrosaminas, as como
ciertos fr-macos como paracetamol y clorzoxazona. El alelo mutado
(C2) delCYP2E1es responsable de la mayor actividad enzimtica.
Los niveles de CYP2E1 varan interindividualmente debido
sobretodo a su inducibilidad por xenobiticos como el etanol y
compues-tos orgnicos voltiles. Los individuos que sean alcohlicos
tienen,por tanto, mayor susceptibilidad a los intermediarios
biolgicosreactivos generados por CYP2E1 a partir de sus sustratos.
En conse-cuencia, las variaciones interindividuales en la expresin
enzimticapueden determinar el grado de toxicidad provocado por
estos com-puestos (51).
Existen varios polimorsmos genticos identicados que tambinpueden
contribuir a la antes mencionada variabilidad de la enzima,sin
embargo, la relacin genotipo-fenotipo no est demostrada an.
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Farmacogentica y variabilidad interindividual en la respuesta a
los medicamentos 47
Por eso, ms que el genotipo, la actividad enzimtica 2E1
caracteriza-da por el aclaracin de clorzoxazona, un relajante
muscular, pareceser un mtodo prometedor para caracterizar dicha
actividad y, por
tanto, para detectar individuos que sean particularmente
sensibles aciertos compuestos txicos (52).
cyp2J2. El CYP2J2 es el nico miembro de la subfamilia CYP2J,en
el que la enzima se expresa de forma elevada a nivel extrahepti-co,
en tejidos como el corazn y endotelio de arterias coronarias y
enmenor medida en otros como hgado, rin, pulmn, etc.
Esta enzima metaboliza varios xenobiticos como diclofenac,
bu-furarol o ebastina, aunque su importancia radica en la
biotransfor-macin del cido araquidnico, especialmente en el corazn
(53).El cido araquidnico se transforma por esta va en EETs
(cidosepoxieicosatrienoicos), que, como se ha revisado con
anteriorida,intervienen en procesos importantes tales como la
regulacin de laproliferacin celular, la inamacin, la homeostasis,
la regulacinde la secrecin hormonal o el tono muscular liso en los
bronquiosy vasos sanguneos. La biosntesis de estos EETs, y en
consecuencialos procesos antes citados, puede verse afectada por
factores que
afecten a la funcionalidad de CYP2J2, por ejemplo la induccinpor
barbitricos o por otros inductores medioambientales,
factoresnutricionales, o la propia variabilidad gentica, si bien la
impor-tancia clnica de las variantes allicas encontradas est todava
pordeterminar (54).
Sf cyp3a.Esta subfamilia se compone de al menos 3genes
diferentes: CYP3A4, CYP3A5 y CYP3A7, el CYP3A43tambinse ha
identicado recientemente aunque su importancia metablica
es, por ahora, ms que discutible. De estas enzimas, CYP3A4 es
laprincipal, representando el 30% del total del citocromo P-450 en
elhgado, CYP3A5 presenta una actividad cataltica muy similar
mien-tras que CYP3A7 es la forma enzimtica presente en el feto.
Debido ala gran similitud cataltica entre CYP3A4 y CYP3A5 as como a
la casiexclusiva localizacin fetal de CYP3A7, estas enzimas se
suelen deno-minar conjuntamente como CYP3A. Si bien gana terreno la
idea deun papel ms preponderante del pensado hasta ahora para
CYP3A5en la actividad total de CYP3A.
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Las isoenzimas 3A4 y 3A5 contribuyen al metabolismo de la ma-yor
cantidad y ms variados grupos de medicamentos de uso en
laactualidad, aunque la 3A5 se expresa mucho menos que la 3A4 y
carece de sustratos especcos. Estas enzimas estn localizadas en
r-ganos de particular relevancia en la biodisponibilidad de los
frma-cos (Intestino, hgado y rin) y poseen mecanismos de
regulacincomplejos, Por un lado, muchos frmacos actan como ligandos
dereceptores nucleares hurfanos, que a su vez regulan la expresinde
los genes CYP3A4/5, dando como resultado una muy fcil inhi-bicin o
induccin de estas enzimas. Por otro lado, la CYP3A4 es lanica
enzima del citocromo P-450 que muestra diferencias de gne-ro y se
expresa hasta dos veces ms en mujeres que en hombres (55).La
facilidad con que la actividad enzimtica puede ser
moduladacontrasta con el hecho de que no se han demostrado
correlacionesgenotipo-fenotipo farmacolgico y no existe evidencia
de una con-tribucin signicativa de los polimorsmos genticos en la
actividadde la enzima. Otra interesante caracterstica de esta
enzima es quefunciona en forma concertada con la glicoprotena P
(Gp-P) parareducir la concentracin intracelular de xenobiticos
(15).
A diferencia de las enzimas que exhiben polimorsmo genti-co, con
las cuales es relativamente sencillo hacer la caracterizacinde los
individuos mediante pruebas de genotipicacin altamenteables, la
evaluacin de la actividad cataltica de la enzima CYP3Atiene
complicaciones especiales. Tal circunstancia ha ocasionado tr-gicas
sorpresas como las de astemizol, terfenadina y cisaprida,
meta-bolizados va CYP3A4, pero cuyo metabolismo resultaba
fcilmentebloqueado por un numeroso grupo de frmacos, acumulndose
loscompuestos originales a niveles cardiotxicos que resultaron
letales
en varios casos.Las isoenzimas de la subfamilia P-450 3A (CYP3A)
son las enzimas
que predominan en la fase I del metabolismo de frmacos en el
hom-bre, adems estas isoenzimas tambin metabolizan otro gran
nmerode compuestos como hormonas esteroideas, toxinas y
carcingenos.
Debido a la gran cantidad de frmacos metabolizados por
estaenzima, la importancia clnica de este citocromo es obvia. Por
ejem-plo, en la terapia farmacolgica post-transplante, muchos de
los im-
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Farmacogentica y variabilidad interindividual en la respuesta a
los medicamentos 49
munosupresores utilizados, por ejemplo tacrolimus o
ciclosporina,son sustratos de CYP3A y a menudo de la glicoprotena P
(Pgp) enel tracto gastrointestinal, de manera que el uso de otros
frmacos
en dicha terapia, por ejemplo esteroides, que alteren la
actividad deCYP3A y/o Pgp, pueden afectar a los niveles del
immunosupresordemandando un ajuste de su dosis para alcanzar el
efecto teraputi-co o evitar efectos adversos (56).
Igualmente, la participacin de CYP3A en el metabolismo de
lamayor parte de las estatinas hace que la inhibicin de la enzima
seaclave en el aumento de los niveles plasmticos de estos
hipocoleste-rolemiantes, provocando as un riesgo de miopata que
potencial-
mente puede llegar a ser fatal.CYP3A tambin es importante en el
metabolismo de muchas sus-
tancias psicoactivas, como cocana, metadona, ansiolticos,
hipnti-cos, antipsicticos, antiepilpticos o los inhibidores de la
recaptacinde serotonina (IRSs). Varios de estos IRSs, ampliamente
usados, soninhibidores de la actividad enzimtica tanto in vitro
como in vivoy, dehecho, muchas de las interacciones observadas tras
administrar estosantidepresivos son atribuibles a interacciones con
las isoenzimas de
la subfamilia CYP3A. La presencia probada de esta enzima y su
acti-vidad en cerebro sugiere que pueda existir un metabolismo y
regula-cin local importante, al menos cualitativamente, de estas
sustanciasen el sitio de accin, aunque este hecho todava debe
conrmarse.
Tomando como ejemplo la metadona, Lozano y cols. han estu-diado
la alta variabilidad de la dosicacin de este medicamento enuna
poblacin de 216 pacientes incluidos en un programa de
mante-nimiento de metadona, encontrado que las variables
independientes
asociadas a las dosis elevadas de metadona se correspondan con
lapresencia de pacientes con genotipo CYP3A4/A5, posiblemente
al-tamente metabolizadores. Otra variable independiente era el
sexo,encontrando que las mujeres presentaban dosis medias ms altas
ymayores dosis que los hombres, Este ltimo dato se explicara por
sumetabolismo va CYP3A4, ya que es la nica enzima del
citocromoP-450 que muestra diferencias de gnero y se expresa hasta
dos ve-ces ms en mujeres que en hombres, como antes se ha
comentado(57).
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De gran importancia clnica son asimismo las interacciones
me-diadas por el CYP3A que desembocan en Torsades de Pointes
(arritmiasgraves ventriculares que se maniestan con una prolongacin
del in-
tervalo QT en el electrocardiograma). Este efecto adverso se ha
obser-vado tras el aumento de los niveles plasmticos de ciertos
sustratos deCYP3A (ej. terfenadina, astemizol o cisaprida) debido a
la administra-cin de frmacos u otras sustancias inhibidores su
metabolismo (58).
La actividad CYP3A se encuentra tambin en clulas tumorales,donde
puede ejercer un efecto protector para ellas al metabolizarfrmacos
anticancergenos.
Otros efectos adversos clnicamente signicativos en los que
in-terviene el CYP3A son por ejemplo, la hipotensin derivada del
au-mento de niveles plasmticos de antihipertensivos bloqueantes
decanales de calcio metabolizados por esta enzima, la ataxia por
incre-mento de la toxicidad de carbamazepina al administrarse junto
coninhibidores de CYP3A o el ergotismo producido por un
incrementode los niveles de ergotamina, un alcaloide sustrato de
CYP3A usadocontra la migraa.
Sin embargo, el amplio espectro de frmacos metabolizados porel
CYP3A tambin posibilita terapias que, mediante alteracin de
laactividad enzimtica, producen unas consecuencias clnicas
bene-ciosas, ya sea por ahorro de coste econmico, por ejemplo el
aumen-to controlado de los niveles de ciclosporina mediante
inhibicin desu metabolismo reduce la dosis necesaria de
immunosupresor, ya seapor aumento de ecacia, este es el caso de la
terapia combinada delos inhibidores de la proteasa ritonavir y
saquinavir, la eciencia deltratamiento aumenta exponencialmente en
comparacin con la mo-
noterapia, probablemente por la inhibicin combinada de CYP3A
yglicoprotena P (Pgp).
Asimismo, la expresin de CYP3A4/5 se ha sugerido que pue-de ser
utilizada como biomarcador en osteosarcomas, el tumor seoms comn en
pediatra: una alta expresin de estas enzimas estararelacionada con
un mayor riesgo de aparicin de metstasis.
En resumen, este citocromo CYP3A comprende el grupo deenzimas
metabolizadoras de frmacos ms importante que existe.
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los medicamentos 51
Descubrir las bases de la gran variabilidad interindividual
observada,ya sea por causas genticas, ambientales o causada por
xenobiticos,puede ayudar a evitar numerosas interacciones que
acarrean efectos
adversos o fallos teraputicos clnicamente importantes.cyp4F2.Es
una oxidasa de la vitamina K1. Los portadores del
alelo V433M del gen CYP4F2 tienen una reducida capacidad
parametabolizar dicha vitammina, secundaria a una disminucin
depen-diente de rs2108622 en concentraciones del estado
estacionario dela enzima heptica. Por lo tanto, los pacientes con
polimorsmors2108622 es probable que tengan niveles elevados de VK1
heptica,por lo que requieren una dosis ms alta de warfarina para
obtener
la misma respuesta anticoagulante. Los pacientes que portan
dichamutacin en homocigosis, alrededor del 8% en la poblacin
blan-ca, requieren alrededor de 1 mg/da ms warfarina que los que
notienen dicho alelo, que constituyen aproximadamente el 50% de
lacitada poblacin (59).
Otras enzimas metabolizadoras de medicamentos
n-sfs 2 (nat2).La acetilacin es otra de lasrutas metablicas ms
activas en la degradacin de xenobiticos.Varios alelos del gen NAT2
se traducen en una enzima de baja ac-tividad, dividiendo a la
poblacin en acetiladores rpidos (AR) ylentos (AL) de frmacos como
isoniacida, hidralazina, dapsona,sulfamidas, dipirona y cafena. En
negros y poblacin caucsicade Europa y Norte Amrica hay alrededor de
70% de acetiladoreslentos, mientras en las poblaciones orientales
corresponden sloentre 10% y 30%. Los hispanos aparecen en un lugar
intermedio
entre blanco/africanos y asiticos con 60% de AL. Aunque no sehan
establecido en forma concluyente las consecuencias clnicasdel
fenotipo acetilador en el metabolismo de frmacos, s se haasociado
el fenotipo AL con mayor riesgo de neuropata por iso-niacida, de
sndrome lpico inducido por hidralazina y de reac-ciones txicas
provocadas por sulfamidas. Sin embargo, aunqueeste marcador
farmacogentico se conoce desde hace 50 aos, lacaracterizacin
genotpica NAT2 todava no ha pasado a la prcti-ca clnica (60).
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msfss.La metilacin es una importante va del meta-bolismo de
frmacos, hormonas, neurotransmisores y macromol-culas como
protenas, ARN y ADN (61). La tiopurina S-metiltrans-
ferasa (TPMT), una enzima genticamente polimrca, cataliza
lametilacin de los frmacos del grupo de las tiopurinas
(azatioprina,mercaptopurina y tioguanina). La actividad de TPMT
vara entre di-ferentes grupos tnicos (62), y la farmacogentica de
la TPMT repre-senta uno de los mejores ejemplos de las potenciales
implicacionesclnicas del polimorsmo gentico de una enzima
metabolizante defrmacos, porque las tiopurinas tienen relativamente
estrecho ndiceteraputico y adems se usan para tratar situaciones de
alto impactoclnico en los pacientes, tales como leucemia
linfoblstica aguda, en-fermedades autoinmunes, o en personas que
requieren trasplantesde rganos.
El proceso metablico de estos derivados de la tiopurina condu-ce
a la formacin del compuesto tioguanina nucletido (TGN),
unmetabolito activo. Son varias las enzimas encargadas de este
proce-so, siendo la principal la
hipoxantina-fosforibosil-transferasa. En faseposterior el TGN es
inactivado, bien por oxidacin por la enzimaxantina-oxidasa o por
metilacin por la tiopurina-metil-transferasa(TPMT). Numerosos
estudios ponen de maniesto la aparicin detoxicidad hematopoytica
grave, a veces mortal, cuando ciertos pa-cientes han sido tratados
con dosis de tiopurinas convencionales. Laexplicacin de estos
procesos est en el hecho de que en el tejidohematopoytico la
actividad de la enzima xantina-oxidasa es mni-ma, quedando por
tanto como nico mecanismo de inactivacin delTGN la metilacin por
TPMT. De aqu la importancia de conocer elpolimorsmo gentico que nos
marcar la actividad de la TPMT, ya
que la accin txica de los frmacos que tratamos vendr dada por
lanula o baja actividad de la misma.
Al menos ocho variantes allicas estn asociadas con una baja
acti-vidad de la enzima TMPT. De los estudios de poblacin se deduce
queaproximadamente el 90% de los individuos tienen actividad alta,
el10% actividad intermedia y el 0,3% actividad baja o no
detectable.
Usuarios de tiopurinas con baja o ausente actividad TPMT es-tn
en riesgo de sufrir mielosupresin inducida por estos frmacos.
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Farmacogentica y variabilidad interindividual en la respuesta a
los medicamentos 53
Debido a las consecuencias potencialmente graves debido a la
pre-sencia de polimorsmos decientes se recomienda la genotipica-cin
en potenciales usuarios. Sin embargo, en el ao 2005 slo en
12% de los departamentos de oncologa, hematologa y pediatra
delos EEUU aplicaban con regularidad la geno o la
fenotipicacinantes de administrar tiopurinas (63).
Recientemente se demostr una favorable relacin de
costo-efec-tividad del genotipo TPMT previo al tratamiento con
tiopurinas ennios con diagnstico de leucemia linfoblstica aguda.
Concluyenlos autores que la genotipicacin TPMT debera de ser
seriamenteconsiderada como parte integral de la atencin previa al
tratamiento
con tiopurinas (63).Si jamos nuestro inters en la azatioprina,
un frmaco utilizado
durante aos como tratamiento inmunosupresor en pacientes
some-tidos a transplantes de rganos, podemos ver que su uso se ha
exten-dido para el tratamiento de enfermedades a las que se le
supone unorigen inmunolgico. Este es el caso de la enfermedad
inamatoriaintestinal, de la que existe un estudio con ms de 700
pacientes quereciben una dosis ja de 2 mg/kg/da, en el que se
describe que el
5% de los pacientes mostraron signos evidentes de toxicidad para
lamdula sea, y de entre ellos, tres desarrollaron pancitopenia y
dosmurieron tras un proceso sptico. La pregunta inmediata es si
estasmuertes podan haber sido evitadas con un tratamiento
individuali-zado, tras el estudio de las caractersticas genticas de
los pacientes,en lo que se reere a la TPMT.
Reacciones de Fase II
Las reacciones de fase II son reacciones de conjugacin en
lascules el frmaco o metabolito procedente de la fase I se acopla a
unsustrato endgeno aumentando as el tamao de la molcula, con locual
se inactiva el frmaco y se facilita su excrecin.
udp-gsfs (ugt). Una de las enzimas que inter-viene en reacciones
de conjugacin es la UDP-Glucuroniltransferasa(UGT) que tambin
forman una superfamilia gentica y que son res-
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Ignacio Andrs Arribas54
ponsables de las reacciones de glucuronidacin. Entre los
enzimasdescritos pertenecientes a esta familia destacan UGT1A1,
UGT1A4,UGT1A7 UGT1A9 y UGT2B7.
El irinotecn, utilizado en el tratamiento del cncer colorectal
me-tasttico, es uno de los frmacos en los que mayor importancia
tieneel polimorsmo de la uridina difosfato glucuronil transferasa
en sumetabolismo. El SN-38 es el metabolito activo del irinotecn y
es glu-curonizado a travs de la UGT1A1 (que metaboliza tambin la
bilirru-bina) a un metabolito inactivoa. Las principales reacciones
adversas delirinotecn son la neutropenia y la diarrea. Esta ltima
en determina-dos pacientes puede provocar deshidratacin, infeccin,
hospitaliza-
ciones y muerte. Hay variantes allicas de la UGT1A1,
especialmenteUGT1A1*28, con una actividad metabolizadora reducida
que explicanal menos en parte la variabilidad interindividual
observada en la farma-cocintica y toxicidad del irinotecn (64).
Como el UGT1A1 es responsable, a travs de la glucuronidacin,de
la conversin del metabolito activo del irinotecan, el SN-38, a
sumetabolito inactivo SN-38G, la variabilidad en la expresin del
genUGT1A1 da lugar a diferencias interindividuales en la formacin
de
SN-38G. Consecuentemente, la presencia de siete u ocho
repeticio-nes del dinucletido TA en la regin promotora del gen
UGT1A1da lugar a una formacin reducida de SN-38G y, por tan