¿Es hereditario el cáncer? Javier Benítez Dpto. Genética Humana CNIO.

¿Es hereditario el cáncer?

Javier Benítez

Dpto. Genética Humana

CNIO

Cancer incidence in spain (Cases /year)

Location Male Female Total

Lung 13.728 1.362 15.090

Colorectal 7.770 6.842 14.632

Breast 12.598 12.598

Stomach 4.849 3.026 7.875

Bladder 6.685 1.134 7.819

Prostate 5.394 5.394

From IARC 2.000

Cáncer esporádico

Cáncer familiar

¿ Por qué es importante el asesoramiento genético?

5% de los cánceres pueden ser hereditarios

Implicaciones sociales, familiares, individuales

Importante la identificación y selección de familias a

riesgo para:

- Asesorar

- Estudiar

- Prevenir

46 cromosomas31.000 genes

3.000 millones de bases

Guanina (G)

Citosina (C)Siempre se une a

Adenina (A)Siempre se une a

Timina (T)

A G CT A T G C

T C GA T A C G

Proteína

Ser Stop

C

Arg

G

Un Gene es un segmento de DNA que da lugar a una proteína.

Gen #1 Gen #2 Gen #3

Anticuerpo Insulina Colágeno

La variación genética contribuye a las diferencias interindividuales. PERO, cambios en genes críticos dan lugar a mutaciones

Cáncer de mama:La población Judía

presenta una deleción de dos

bases (del185AG) en un alto porcentaje

ATGCAGAGGTCGCCTCTGGAAAAGGCCAGCGTTGTCTCCAAACTTTTTTTCAGCTGGCCAGACCAATTTTGAGGAAAGGATACAGACAGCGCCTGGAATTGTCAGACATATACCAATCCCTTCTGTTGATTCTGCTGACAATCTATCTGAAAAATTGGAAAGAGAATGGGAAGAGAGCTGGCTTCAAAGAAAAATCCTAAACTCATTAATGCCCTTCGGCGATGTTTTTCTGGAGATTTATGTTCTATGGAATCTTTTTATATTTAGGGGAAGTCACCAAAGCAGACAGCCTCTCTTACTGGGAAGAATCATAGCTTCCTATGACCCGGATAACAAGGAGGACGCTCTATCGCGATTTATCTAGGCATAGGCTTATGCCTTCTCTTTATTGTGAGGACATGCTCCTACACCCAGCCATTTTTGGCCTTCATCACATTGGAATGCAGATGAGAATAGTATGTTTAGTTTGATTTATAAGAAGACTTTAAAGCTGTCAAGCCGTGTTCTAGATAAATAAGTATTGGACAACTTGTTAGTCTCCTTTCCAACAACCTGAACAAATTTGATGAAGACTTGCATTGGCACATTTCGTGTGGATCGCTCCTTTGCAAGTGGCACTCCTCATGGGCTAATCTGGGAGTTGTTACAGGCGTCTGCCTTCTGTGGACTTGGTTTCCTGATAGTCTTGCCCTTTTTCAGGCTGGGCTAGGGAGAATGATGATGAAGTACAGAGATCAGAGACTGGGAAGATCAGTGAAAGACTTGTGATTACCTCAGAAATGATTGAAAATATCCAATTGTTAAGGCATACTGCTGGGAAGAAGCAATGGAAAAAATGATTGAAAACTTAAGACAACAGAACTGAAACTGACTCGGAAGGCAGCCTATGTGAGATACTTCAATAGCTCAGCCTCTTCTTCTCAGGGTTCTTTGTGGTGTTTTTATCTGTGCTTCCCTATGCACTAATCAAGGAATCATCCTCCGGAAAATATTCACCACCATCTCATTCTGCATTGTTCTGCGCATGCGGTCACTCGGCAATTTCCCTGGGCTGTACAAACATGGTATGACTCTCTTGGAGCATAAACAAAATACAGGATTTCTTACAAAAGCAAGAATATAAGACATTGGAATATAACTAACGACTACAGAAGTAGTGATGGAGAATGTAACAGCCTTCTGGGAGGAGGGATTTGGGAATTATTTGAGAAAGCAAAACAAAACAATAACAATAGAAAAACTTCTAATGGTGATACAGCCTCTTCTTCAGTAATTTCTCACTTCTTGGTACTCCTGTCCTGAAAGATATTATTTCAAGATAGAAAGAGGACAGTTGTTGGCGGTTGCTGGATCCACTGGAGCAGGCAAACTTCACTTCTAATGATGATTATGGGAGAACTGGAGCCTTCAGAGGGTAAAATTAAGACAGTGGAAGAATTTCATTCTGTTCTCAGTTTTCCTGGATTATGCCTGGCACCATTAAGAAAATATCAT TGGTGTTTCCTATGATGAATATAGATACAGAAGCGTCATCAAGCATGCCAACTAGAAGAGGACATCTCCAAGTTTGCAGAGAAAGACAATATAGTTCTTGAGAAGGTGGAATCACACTGAGTGGAGGTCAACGAGCAAGAATTTCTTTAGCAAGAGAGTATACAAAGATGCTGATTTGTATTTATTAGACTCTCCTTTTGGATACCTAGATGTTTAACAGAAAAAGAAATATTTGAAAGCTGTGTCTGTAAACTGATGGCTAACAAAACTGGATTTTGGTCACTTCTAAAATGGAACATTTAAAGAAAGCTGACAAAATATTAATTTGCATGAAGGTAGCAGCTATTTTTATGGGACATTTTCAGAACTCCAAAATCTACAGCCGACTTTAGCTCAAAACTCATGGGATGTGATTCTTTCGACCAATTTAGTGCAGAAAGAGAAATTCAATCCTAACTGAGACCTTACACCGTTTCTCATTAGAAGGAGATGCTCCTGCTCCTGGACAGAAACAAAAAAACAATCTTTTAAACAGACTGGAGAGTTTGGGGAAAAAGGAAGAATTCTATTCTCAATCCAATCAACTCTATACGAAAATTTTCCATTGTGCAAAGACTCCCTTACAAATGAATGGCATCGAAGAGGATTCTGATGAGCCTTTAGAGAGAAGCTGTCCTTAGTACCAGATTCTGAGCAGGGAGAGGCGATACTGCCTCGCATCAGCGTATCAGCACTGGCCCCACGCTTCAGGCACGAAGGAGGCAGTCTGTCCTGAACCTGATGCACACTCAGTTAACCAAGGTCAGAACATTCACCGAAAGACAACAGCATCCACACGAAAGTGTCACTGGCCCCTCAGGCAAACTTGACTGAACTGGATATATATTCAAGAAGGTT

Cancer Mama

- BRCA1/2 mutación:

80% probabilidad

de desarrollar la enfermedad

- BRCA1/2 normal: 10% probabilidad de desarrollar la enfermedad

1.5 millones de nucleotidos delecionados en Neurofibromatosis

-+

6 ó más manchas café con leche

Nodulos de Lisch en iris Múltiples neurofribromas

Genes identificados Enfermedad Gen Año Cromosoma

Retinoblastoma Rb 86 13

T. Wilms WT 90 11

Neurofibromatosis NF1 90 17

FAC poliposis APC 91 5

S. Li-Fraumeni P53 91 17

E. Tuberosa ET 94 16

Ca. Mama BRCA1 96 13

BRCA2 97 17

MEN1 MEN1 97 11

Ca. Gástrico CDH1 98 16

S. Cowden PTEN 99 10

Feocromocitoma SDHD 00 11

SDHC 01 1

Cáncer familiar

Alrededor de un 5% de los cánceres

Edad temprana de aparición

Afectación de órganos pares/multifocalidad

Acumulo de un mismo tipo de cáncer en la familia

Hereditary cancer-example

Benefits of the genetic test

Identification of carriers

Rationalise clinical exploration

Design of new strategies for early detection and

follow-up

Limitation and application of the genetic test

Technical limitations

Meaning of a positive /negative result

Psychological impact

Information privacy

Clinical management

?

? ??

?

?

Li-Fraumeni syndrome

Gullet Ca.

51y.

Breast cancer

22y.Astrocytoma

33y.Osteosarcoma

17y.

Pleural Mesotelioma

34y.

Bilateral colobome 4y.P53 carrier

Non carrier

--- +- ---

+ + + +

-

72

+57

+ +32 34

40

+22

77 79

50

GOITER

THYROID?

TGC618TTC

20

41 4351

7676

CMT

CMT & PHEOCHROMOCYTOMA

+ ASYMPTOMATIC

34+

+ +45

35a.

30a.

35a.

46a.

Family with hereditary breast cancer

Familial breast cancer

About 10% of women will develop breast cancer

5% will be hereditary

BRCA 1/2 are the responsible genes

The identification of these families is important

for GC

Genetic counseling

25% high risk families associated to BRCAs

Variable penetrance:

• 60-80% for Br.• 20-30% for Ov.• 10% for males

High risk for other cancers:

• Bilateral Br. 50%• Ov. 30%• Prostate 20%• Others

Surveillance in at risk women

• Annual mamography and clinical examination around 35

years old

• Surgery:

- Oophorectomy Breast cancer (50%)

- Mastectomy Breast cancer (90%)

- Contralateral breast surgery: 5 years better than 10

years since the first Br Ca (12% vs 40%)

• Oral contraceptives Ovarian risk

• (TMX) BRCA + ??

Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC)

Accounts for 5% - 10% of all bowel cancers

Autosomal dominant

Penetrance as high as 85% - 90%

Colon cancer at young mean age of 45y.

70% right sided cancers

Colorectal cancer

Colonoscopy: from 20-25 years/every 2 or 3 years

Ca125 (endometrium): from 30-35y/every 1 or 2

years

Gastroscopy: from 30-35 y/every 1 or 2 years

Cáncer familiar

Ca páncreas

Ca testículo

Ca pulmón

Ca próstata*

Ca renal células claras

E.Hodgkin

SCF sin genes conocidos o con modelo de herencia desconocido

t(3;8)t(3;8) t(3;8) t(3;8)

t(3;8)

t(3;8)t(3;8)

t(3;8) CN

CN CN

CN CN

Nódulo renal benigno ?

RCC células claras

RCC papilar

Linfoma

C. Mama

t(3;8)

CN CN

Cáncer renal de células claras (RCC) hereditario

CN Cariotipo normal

Agregación familiar

40 a

Dx.71a Ca. Mama

bilateralDx. 60 a

Ca. Laringe

Dx. 20 a Ca.

Faringe

Dx. 80 a Ca. Mama

Dx. 42 a Ca. mama

Dx. 63 a Ca. Próstata

Dx. 60 a Ca.

Pulmón

Dx. 36 a Ca.

Testiculo

RM Ceguera

48 a Melanoma

Dx. 72 a Ca. Mama

(45-55)

53 a Ca. Colon

55 a Ca. Tiroides

59 a Ca. Mama

Múltiples cánceres

Un 5-10% del cáncer es familiar

Es importante conocer si el probandus pertenece a

una familia a riesgo

Es importante realizar estudios predictivos

Se puede evitar el desarrollo de un tumor.

Conclusiones