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Mdulo Nro. 3: Errores innatos del metabolismo y nutricin Dra.
Delfina Marchione, Dra. Gabriela Perichn
1
ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO
Dra. Delfina Marchione
Dra. Gabriela Perichn
1. Introduccin
1.1. El metabolismo es la suma total de distintas reacciones
bioqumicas que constituyen un
proceso continuo de sntesis y catabolismo de los distintos
tejidos del cuerpo.
Los signos y sntomas de los errores innatos del metabolismo son
el resultado de los disturbios
metablicos causados por alteraciones del sitio cataltico o del
transporte de protenas.
Figura tomada de A clinical guide to inherited metabolism
Disease. J.T.R. Clarke
La figura muestra en forma esquemtica, la relacin entre varios
tipos de defectos y sus
consecuencias patofisiolgicas y diagnsticas.
El componente A1 muestra un movimiento mediado por el
transportador de A de un
compartimento a otro; el 2, muestra el defecto en la conversin
de B a C; el 3, representa el
aumento de la conversin de B a D causada por la acumulacin de B;
el 4, muestra el defecto en la
interaccin entre la apoenzima y un cofactor obligatorio; el 5,
representa la disminucin del
feedback negativo de la conversin de A a B como resultado de la
deficiencia de C; y el 6, muestra
la inhibicin secundaria de la conversin de E a F causado por la
acumulacin de D.
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1.2. La acumulacin del sustrato de una enzima mutada es la causa
principal de muchos
errores innatos del metabolismo (EIM), particularmente de
aquellos que involucran
procesos de degradacin, por ej: dficit de OTC
(ornitintrascarbamilasa), acidemiametilmalnica (AMM),
fenilcetonuria (PKU),
Mucopolisacaridosis y Tirosinemia entre otras.
El sustrato acumulado es tambin importante para el diagnstico.
Muchas veces el diagnstico
viene de la mano de la identificacin del sustrato acumulado
proximal a la alteracin enzimtica.
Esto suele pasar en las aminoacidopatas o en las acidurias
orgnicas, en las que la acumulacin
del sustrato es generalmente masiva y se puede observar en
plasma y orina. Su hallazgo en estos
fluidos es la base del diagnstico, aunque para esto se necesitan
laboratorios especializados.
1.3 La deficiencia del producto de una reaccin especfica es otra
consecuencia de varios EIM. En
estos casos la clnica va a depender en parte de la importancia
del producto en cuestin.
Entre los errores congnitos de la biosntesis de los aminocidos,
los signos de la enfermedad son
frecuentemente la combinacin resultante de la acumulacin del
sustrato y de la deficiencia del
producto, por ejemplo, en el dficit del ciclo de la urea,
Aciduria Argininosuccnica, el defecto en la
conversin del cido argininosuccnico a arginina causa el dficit
de arginina, y ste luego resulta
en el dficit de ornitina. La deplecin de la ornitina
intramitocondrial causa la acumulacin del
carbamilfosfato y amonio resultando en una encefalopata
hiperamonmica. La importancia del
dficit de arginina en la patofisiologa de la encefalopata queda
demostrada en la respuesta
espectacular a la administracin teraputica de arginina (arginina
endovenosa 4 mmol/kg).
1.4 La deficiencia de productos de las reacciones es importante
en otras dos situaciones que son
comunes entre los EIM.
Uno de stos podra ser llamado robo metablico, un trmino usado
para explicar la ocurrencia
de miopata en algunos pacientes con glucogenosis debido a dficit
de enzima desramificante. Se
ha postulado que el aumento de gluconeognesis en estos pacientes
causa un aumento del
catabolismo de la protena muscular a aminocidos libres que son
redirigidos de la biosntesis
protica a gluconeognesis en un esfuerzo por mantener la
glucemia, que se presenta como
hipoglucemia debido a la alteracin de la glucogenolisis. Otro
ejemplo del robo metablico es la
hipoglucemia que se presenta en pacientes con defectos de la
beta oxidacin. La sobreutilizacin
de la glucosa y la hipoglucemia resultante, son la consecuencia
de la imposibilidad de obtener
energa de la oxidacin de los cidos grasos por la deficiencia de
una de las enzimas involucradas
en el proceso.
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Otro mecanismo podra ser llamado secuestro metablico. Los
defectos de transportadores
causados por mutaciones que afectan protenas carriers encargados
de trasladar un metabolito
de un compartimento subcelular a otro. En el sndrome de HHH,
llamado as por la asociacin de
hiperamonemia, hiperornitinemia y homocitrulinemia, es causada
por un dficit en el trasporte de
un aminocido, ornitina, dentro de la mitocondria. El resultado
del dficit intramitocondrial de
ornitina causa acmulo de carbamilfosfato y amonio, que en
definitiva causa encefalopata por
hiperamonemia.
1.5 Existen tambin los fenmenos metablicos secundarios. Estos
pueden explicarse por la
estrecha interrelacin de los distintos procesos metablicos. Lo
dficits enzimticos o dficit
de transportadores inevitablemente tienen otros efectos adems de
los cambios inmediatos
en la concentracin de sustrato y/o producto.
Estos fenmenos secundarios metablicos, frecuentemente causan
confusin diagnstica. Por
ejemplo, la hiperglicinemia cetsica fue inicialmente
identificada como un desorden primario del
metabolismo de la glicina. Sin embargo, estudios posteriores
muestran que el aumento de la
glicina es un fenmeno secundario que se observa en pacientes con
un defecto primario del
metabolismo del cido propinico. En las formas agudas de otras
acidurias orgnicas, como la
aciduria metilmalnica, tambin se observa un marcado aumento de
glicina, cetoacidosis severa e
hiperamonemia, todo resultado de los efectos secundarios
metablicos del acmulo de cidos
orgnicos o de acylCoA.
1.6 Confusiones diagnsticas
El error ms comn en el manejo de lo EIM es el retraso diagnstico
o mal diagnstico. Hay tres
fenmenos que pueden producir confusin diagnstica de los EIM.
a) Confusin con enfermedades adquiridas
Algunos EIM son frecuentemente mal diagnosticados como
enfermedades adquiridas,
especialmente algunas infecciones, intoxicaciones o dficits
nutricionales.
El hecho de no considerar ambos desrdenes en forma simultnea
entre los diagnsticos
diferenciales de un nio agudamente enfermo, puede resultar en la
prdida de la oportunidad
diagnstica ya que no se realizan estudios necesarios en una
situacin crtica y por supuesto existe
un aumento innecesario de la morbilidad o incluso la posibilidad
de muerte.
b) Confusin causada por asociacin con enfermedad
intercurrente
La descompensacin metablica en un nio con un EIM parcialmente
compensado,
frecuentemente ocurre como resultado del stress fisiolgico de
las enfermedades intercurrentes.
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La preocupacin exclusiva en la enfermedad intercurrente
frecuentemente retrasa el diagnstico
de desrdenes genticos subyacentes.
Debido a la dificultad de compensar adecuadamente los
requerimientos metablicos aumentados
por la enfermedad intercurrente, generalmente infecciones, los
nios con EIM frecuentemente se
descompensan cuando presentan infecciones relativamente banales.
Los nios con Enfermedad
de la orina con olor a jarabe de arce (MSUD) intermitente o
defectos de la beta oxidacin, o nias
con dficit de ornitintrascarbamilasa, (OTC ) generalmente son
los nios que la familia describe
como ms dbiles o enfermizos. Ellos se presentan ms graves o
tienen mayor tiempo de
recuperacin de infecciones virales triviales que sus hermanos
sanos.
De todos modos, algunos de los EIM significativamente aumentan
el riesgo de enfermedades
intercurrentes. Por ejemplo, otitis media recurrentes y/o
resistentes al tratamiento es un
problema comn en nios de cualquier edad con Mucopolisacaridosis,
en los que las alteraciones
en las trompas de Eustaquio y la produccin de un moco
particularmente espeso, se combinan y
crean un medioambiente favorable para la colonizacin bacteriana
del odo medio. La neutropenia
que es una caracterstica de la Glucogenosis tipo I b y de
algunas acidurias orgnicas, predispone a
infecciones pigenas. La Galactosemia clsica predispone a los
neonatos e infantes a sepsis por E.
coli por un mecanismo an no bien dilucidado.
c) Confusin proveniente de la heterogeneidad gentica
Entre los EIM, dos o ms desordenes clnicamente similares pueden
ser causadas por mutaciones
en genes completamente diferentes. Esto se debe al hecho que el
resultado neto de un defecto en
cualquiera de los numerosos pasos de un proceso metablico
complejo puede ser funcionalmente
el mismo.
Un ejemplo de esto es la Mucopolisacaridosis tipo III o
Sanfilippo, un grupo de enfermedades
clnicamente indistinguibles causadas por defectos en distintas
enzimas involucradas en el
catabolismo del mismo glicosaminoglicano, heparn sulfato. Esto
tiene implicancias importantes
para el estudio de portadores y diagnstico prenatal.
2. Aproximacin diagnstica y tratamiento inicial de lo EIM
Los EIM son enfermedades genticas, hereditarias, en su mayora de
forma autosmica recesiva,
aunque tambin son bien conocidas las heredadas ligadas al X. La
alteracin de un gen produce un
defecto enzimtico y esto conduce a determinadas alteraciones
bioqumicas caractersticas de
cada enfermedad metablica.
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La mayora de estas enfermedades se manifiestan en la edad
peditrica, aunque tambin se han
hecho diagnsticos con los primeros sntomas que aparecen en la
juventud o incluso adultez
(variabilidad clnica) El diagnstico a tiempo, lleva a una
disminucin de las secuelas debido a
retrasos diagnsticos y por ende tratamientos tardos.
Los sntomas iniciales pueden aparecer en forma aguda y esto es
ms frecuente en la etapa
neonatal o primeros meses de vida. De todos modos, las posibles
secuelas y/o consecuencias
nutricionales no son menos importantes por ser de inicio ms
tardo.
Se podran dividir las formas de presentacin en 4 grupos
principales:
2.1 Sntomas agudos en perodo neonatal
El recin nacido tiene un repertorio limitado de sntomas frente a
distintas enfermedades. Los
sntomas iniciales, que en general se observan luego de un perodo
libre de enfermedad que
puede ser ms o menos prolongado(horas a das), incluyen rechazo
de la alimentacin, succin
pobre, vmitos explosivos, apneas, distress respiratorio y
compromiso del sistema nervioso
central (SNC) en forma progresiva (somnolencia, letargo, coma,
convulsiones). Si bien el primer
diagnstico pensado suele ser la sepsis neonatal, como ya ha sido
expresado hay que pensar
simultneamente en la posibilidad de un EIM.
Los vmitos son frecuentes en los EIM debido a alteracin en el
metabolismo proteico. En general
se deben a los efectos txicos de los metabolitos que se acumulan
en el SNC. Ejemplo de este
debut se ven en pacientes con Enfermedad de la orina con olor a
jarabe de arce (MSUD), acidurias
orgnicas como la academia metilmalnica o academia propinica,
alteraciones del ciclo de la urea
y galactosemia.
En los casos de enfermedades que producen hiperamonemia, tambin
puede aparecer como
primer sntoma, la alteracin del ritmo respiratorio,
hiperventilacin producida por la alcalosis
respiratoria.
Ante la sospecha inicial, en el laboratorio se puede encontrar
en el hemograma neutropenia y
trombocitopenia en las acidurias orgnicas, o la presencia de
cetonuria en un neonato que debe
obligar a descartar la presencia de una aciduria orgnica,
mientras que la ausencia de cetonuria (o
hipocetonuria) coincidente con hipoglucemia debe hacernos pensar
en la posibilidad de un
defecto de la beta oxidacin de los cidos grasos. Ante la
presencia de aumento del cido lctico
podemos pensar en acidurias orgnicas o enfermedades
mitocondriales; y si se asocia a
hipoglucemias en glucogenosis. El nivel de amonio es importante
en todo cuadro agudo, sobre
todo ante una encefalopata inexplicada.
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Dentro de los diagnsticos diferenciales ante una hiperamonemia,
si sta se presenta
precozmente (24 hs de vida) debemos pensar en un trastorno del
ciclo de la urea o acidurias
orgnicas, sin olvidar las hiperamonemias transitorias.
Otra alteracin muy frecuente es la acidosis metablica con anin
gap aumentado ( 16), debido
frecuentemente a acidurias orgnicas (academia propinica,
metilmalnica, isovalrica) y a veces
puede estar acompaada de neutropenia y trombocitopenia, y como
ya se mencion de
hiperamonemia.
En todos estos casos, debe reservarse muestras del estado crtico
de suero, gotas de sangre
impregnadas en papel de filtro y orina a fin de obtener dosaje
de carnitina total y libre,
acylcarnitinas, dosaje de aminocidos plasmticos cuantitativos,
cidos orgnicos urinarios y cido
ortico urinario. Con toda esta informacin podremos ir definiendo
la conducta a seguir.
2.2 Sntomas agudos y recurrentes de inicio ms tardo.
En estos casos, el perodo libre de sntomas puede ser de meses a
aos. Se presentan en crisis que
pueden llevar a secuelas severas e incluso la muerte, y en los
perodos inter crisis los pacientes son
normales e incluso las determinaciones bioqumicas no arrojan
datos relevantes. Las crisis suelen
ser desencadenadas por enfermedades infecciosas, fiebre,
constipacin o ingestas excesivas (o a
veces simplemente no habituales) de protenas. A veces, las
crisis tambin pueden ser precipitadas
por ayunos no habituales o actividad fsica extrema o situaciones
de stress (accidentes,cirugas).
Las enfermedades posibles son las acidurias orgnicas, defectos
del ciclo de la urea de comienzo
tarda y tambin los defectos de la beta oxidacin.
La clnica puede ser tan comn como episodios de cefalea intensa,
vmitos, intoxicacin, o
compromiso de la conciencia. Ante cualquiera de ellos, se debe
plantear el posible diagnstico de
un EIM, especialmente si se acompaa de cetoacidosis,
hiperamonemia, aumento del cido
lctico, hipoglucemia. Se puede acompaar de alteraciones
hepticas, digestivas, neurolgicas o
psiquitricas.
En este grupo se encuentran las intolerancias a los hidratos de
carbono como la fructosemia y las
glucogenosis.
Los defectos de la oxidacin de los cidos grasos tambin cursan
con hipoglucemia, acompaada
de falta o poca produccin de cuerpos cetnicos (hipoglucemia hipo
o no cetsica). Se puede
acompaar de otras alteraciones bioqumicas como la hiperamonemia,
acidosis metablica o
aumento de las transaminasas (Sindrome Reye like). El ms
frecuente de estos defectos es el
dficit de la deshidrogenasa de acyl Co A de cidos grasos de
cadena media. A veces se rescata
como antecedente familiar un hermano con muerte sbita. En los
defectos de la oxidacin de los
cidos grasos de cadena larga, se asocia una cardiomiopata e
incluso la muerte en paro cardaco.
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2.3 Sntomas crnicos y progresivos
En estos casos los sntomas pueden ser digestivos: anorexia,
vmitos, retardo del crecimiento.
Los sntomas neurolgicos (retraso madurativo, convulsiones y
alteraciones neurolgicas centrales
y perifricas) pertenecen a este grupo. La ms caracterstica es la
fenilcetonuria, aunque debido a
los programas de screening neonatal que lleva a su deteccin
temprana en la etapa asintomtica,
casi ha desaparecido como causa de trastorno neurolgico crnico.
Tambin pueden ser
responsables de estos cuadros, las acidurias orgnicas, defectos
del ciclo de la urea, enfermedades
mitocondriales o intolerancia a la protena lisinrica. A veces
tambin puede acompaar el cuadro
clnico o presentarse con sntomas musculares como hipotona,
debilidad muscular o disminucin
de la masa muscular.
2.4 Sntomas especficos y permanentes caractersticos de un EIM,
como cardiomiopata,
hepatomegalia, luxacin del cristalino, dismorfias.
La cardiomiopata se presenta en los defectos de la beta oxidacin
de los cidos grasos,
enfermedad de Pompe y en las acidurias orgnicas, como signo
predominante, en algunos casos
como los defectos de la beta oxidacin de cidos grasos largos con
trastornos de la repolarizacin.
En enfermedades lisosomales, como la enfermedad de Gaucher,
Niemann Pick y enfermedad de
Wolman, entre otras, las visceromegalia suele presentarse en los
primeros meses o aos de vida.
El dficit de Piruvato deshidrogenasa (PDH) presenta un fenotipo
particular similar al sndrome de
alcohol fetal, puesto que el acetaldehdo materno inhibe la PDH
fetal. Las dismorfias como signo
predominante y de carcter progresivo en las MPS.
Otros ejemplos, son la presencia de cataratas en varias
enfermedades, como galactosemia,
sndrome de Zellweger , sndrome de Lowe , MPS1 y enfermedad de
Fabry. La luxacin del
cristalino en homocistinuria, dficit de sulfito oxidasa y de
molibdeno.
Otro modo de clasificarlas de forma prctica para ubicarse en
posibles etiologas, es la forma
propuesta por Saudubray y Fernandez, que mencionan un Grupo 1,
con alteracin de la sntesis o
catabolismo de las molculas complejas, en donde los sntomas son
permanentes, progresivos e
independientes de eventos (ayunos, ingestas o enfermedades
intercurrentes). Pertenecen a este
grupo las enfermedades lisosomales (Mucopolisacaridosis,
oligosacaridosis, enfermedades
peroxisomales). En el Grupo 2 se encuentran los trastornos del
metabolismo de pequea
molcula, o metabolismo intermedio, que llevan a un cuadro de
intoxicacin aguda o progresiva,
por acmulo de metabolitos txicos proximales al bloqueo
enzimtico. Se caracterizan por
presentar un perodo libre de sntomas que puede ser de horas,
das, semanas, meses o aos
segn el transtorno. Entre ellas se encuentran las acidurias
orgnicas, las aminoacidopatas,
defectos del ciclo de la urea. El Grupo 3; EIM que comprometen
el metabolismo energtico, en
estos casos los sntomas se deben a falla en la produccin de
energa o imposibilidad de utilizarla,
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y en general son hipoglucemia, hiperlactacidemia, hipotona,
alteracin del crecimiento, etc. Los
ejemplos tpicos son las glucogenosis tipo I como ms tpica, pero
tambin tipo III, VI, etc, las
acidemias lcticas congnitas, (Piruvato deshidrogenasa,
piruvatocarboxilasa), alteracin de la
oxidacin de los cidos grasos o defectos de la cadena
respiratoria mitocondrial.
2.5 Examenes de laboratorio
Entre los laboratorios de inicio que deberamos tener se
encuentran laboratorios generales como
hemograma con plaquetas, glucemia, estado cido base, ionograma
con cloro (a fin de poder
obtener el anion gap), cido lctico, amonio, hepatograma y
eventualmente enzimas musculares
(CPK y LDH). En orina adems de verificar la presencia de
cetonuria y cuerpos reductores, se debe
congelar la primera muestra obtenida de la crisis junto con
muestra de suero (separado y
congelado) y gotas de sangre secas en papel de filtro (GSPF),
pertenecientes al primer momento
agudo de la crisis, sin mediar hidratacin ni suero glucosado. Es
muy importante consignar algunos
datos referidos al momento de la extraccin de las muestras a fin
de luego poder interpretar
correctamente los resultados. Por ejemplo, horas de ayuno, o si
son postprandiales, ltima
alimentacin ingerida; o si hubo cambios en la alimentacin (patrn
de horarios o calidad de
comida) en los ltimos das previos a la crisis
Con estas muestras, se pueden ampliar los estudios iniciales
para poder dirigir la sospecha
diagnstica de un EIM. Por ejemplo, en el suero se puede medir
betahidroxibutirato y NEFA
(cidos grasos libres) en casos de hipoglucemia y/o cetosis; el
dosaje de carnitina total y libre, y
aminocidos cuantitativos, en casos de hiperamonemia y/o acidosis
metablica; en las GSPF
dosaje de biotinidasa, las acilcarnitinas cuantitativas y en
orina los cidos orgnicos urinarios,
succinilacetona y si fuera necesario tambin los aminocidos
urinarios.
En los casos en que la clnica se acompae de sntomas neurolgicos
importantes (convulsiones,
status epilptico, etc) podra ser necesario tambin tener muestra
de LCR congelado en
simultneo con muestra de sangre para poder dosar en ambos
fluidos los aminocidos, amonio y
lctico generalmente.
Actualmente muchos diagnsticos de EIM se realizan a travs de la
pesquisa neonatal obligatoria,
Ley Nacional Nro: 26279 (Republica Argentina), sancionada en
septiembre del 2007 que abarca
Fenilcetonuria, Galactosemia, dficit de biotinidasa junto con
hipotiroidismo congnito, fibrosis
qustica, hiperplasia suprarrenal congnita , retinopata del
prematuro, Chagas y sfilis. En estos
casos los pacientes son asintomticos y el diagnostico debe
confirmarse con laboratorios
especficos. Es de suma importancia que esto ocurra en la primera
semana de vida para que
cumpla con el principio de evitar la clnica y posibles secuelas.
Adems est disponible el
diagnstico de otros errores del metabolismo ( 23 EIM) con el
mtodo de espectrometra de masa
en TANDEM:
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Algoritmos diagnsticos:
Acidosis Orgnica:
E: elevado N: normal MSUD: Enfermedad de la orina con olor a
jarabe de arce PDH: Piruvatodehidrogenasa MMA:
Aciduriametilmalonica PA: AciduriaPropinica IVA:
Aciduriaisovalerica
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Cetosis:
MCT: triglicricos de cadena media MCAD: Defectos de la oxidacin
de los cidos grasos de cadena media SCHAD: Defecto de la oxidacin
de los cidos grasos de cadena corta
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Hiperlactacidemia:
PC: Piruvato carboxilasa
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Hiperamonemia:
Hiperamonemia neonatal: THAN: Hiperamonemia neonatal transitoria
EIM: Errores innatos del metabolismo AOU: Acidurias orgnicas
transitoria
Defectos del ciclo de la urea
AA: Aminocidos
CPS: carbamilfosfato sintetasa
OTC: ornitintrascarbamilasa
ASA: Acido argininosuccnico.
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3 Generalidades de la terapia nutricional
El objetivo principal de la terapia es prevenir los daos que
pudiera causar la crisis en
curso, a travs de la correccin del desequilibrio metablico.
3.1 Medidas de sostn comunes
Las primeras medidas a tomar son: mantenimiento de va area, la
suficiencia cardaca, y una
buena hidratacin, que asegure un ritmo diurtico adecuado (que en
general es la forma de
detoxificacin fisiolgica de la mayora de los metabolitos txicos)
. Asimismo, se debe evitar el
catabolismo causado por la hipertermia o dolor, aplicando las
drogas antipirticas y/o analgsicas
correspondientes.
En los cuadros de intoxicacin por acumulacin de sustrato, la
restriccin del mismo suele ser el
primer paso, y muy eficiente por ejemplo en la Fenilcetonuria
(suspendiendo el aporte de
fenilalanina) o en la enfermedad de la orina con olor a jarabe
de arce (suspendiendo valina,
leucina e isoleucina), o en la galactosemia, donde se indica la
suspensin de la ingesta de galactosa
de la dieta. En otras patologas, como la tirosinemia, se debe
agregar a la suspensin del sustrato,
drogas adyuvantespara evitar la acumulacin del metabolito txico,
la succinilacetona, como el
NTBC o 2-(2-nitro-4
trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclo-hexanedione.
En otras situaciones, se debe suplementar alguna sustancia que
no se sintetiza (posterior al
bloqueo) a fin de prevenir su dficit. En las alteraciones del
ciclo de la urea, deficiencia de carbamil
fosfato sintetasa, dficit de ornitintrascarbamilasa o la
arginino succnico sintetasa, la arginina no
se sintetiza correctamente, por lo que pasa a ser un aminocido
esencial, siendo parte del
tratamiento su suplementacin. Otro ejemplo es la Homocistinuria
clsica, en donde la sntesis de
cistena est disminuida mientras que la de homocistena est
aumentada.
Otro tipo de tratamiento debe realizarse cuando: a) la actividad
enzimtica se ve afectada por una
enzima defectuosa o inestable, b) la enzima est presente pero
falla la unin al sustrato o lo hace
en forma defectuosa, c) la apoenzima no se une a la coenzima o
lo hace en forma defectuosa, d) la
apoenzima es constitutivamente normal, pero hay menor cantidad
de coenzima, por lo que
tambin hay disminucin de la actividad.
En estos casos el tratamiento es la suplementacin de la coenzima
o su precursor. Muchas veces
es una vitamina que para que funcione como coenzima debe darse
en dosis farmacolgicas. En
otros casos, el tratamiento adecuado es la estimulacin enzimtica
. Por ej. algunos casos de
Homocistinuria responden a la estimulacin de la metilacin con
betana.
La detoxificacin de metabolitos txicos consiste en unir el
metabolito a otra sustancia y generar
complejos no txicos, este tipo de tratamiento se puede aplicar
cuando el metabolito txico es no
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esencial y no se necesita ms que la dieta para controlar sus
niveles. Por ejemplo, la glicina en la
academia isovalrica, se une al cido isovalrico y forma el
complejo no txico isovalerilglicina,
previniendo las cetoacidosis y sus complicaciones
secundarias.
Otra forma de eliminacin de metabolitos txicos es la
suplementacin con l-carnitina. Esta amina
trasporta los cidos grasos de cadena larga a la mitocondria para
su oxidacin y obtencin de
energa. La carnitina tambin forma steres con los diversos cidos
orgnicos que se generan en
las acidemias orgnicas.
Se usa adems en los defectos de la beta oxidacin de los cidos
grasos, especialmente en el
dficit de la beta oxidacin de cadena larga, enfermedad que se
caracteriza por producir
especialmente hipoglucemia hipocetsica con acidosis metablica.
Los metabolitos intermediarios
como hexanoilCoA y octanoil Co A son removidos al formar steres
con la carnitina,
restableciendo el nivel de Coenzima A libre en la
mitocondria.
Algunos EIM o el tratamiento de ellos causan deficiencias
bioqumicas secundarias importantes.
Por ejemplo en las acidurias metilmalnica o propinica, se
acumula el propionato y
metilmalonato en la mitocondria, y esto inhibe secundariamente
las enzimas del ciclo de la urea y
del metabolismo de la glicina, originando hiperglicinemia e
hiperamonemia. Al controlar con el
tratamiento dietario el nivel de los cidos (suspensin del aporte
de metionina, treonina, valina e
isovalina de la dieta), se restablecen los niveles de glicina y
amonio en sangre.
3.2 Tratamiento de emergencia:
El tratamiento de emergencia debera establecerse inmediatamente,
an sin tener el diagnstico
certero, ya que el tratamiento apropiado y agresivo puede evitar
que se instalen secuelas
irreversibles o incluso salvar la vida.
Siempre el primer paso, es obtener muestras de sangre y orina a
fin de poder procesarlas y llegar a
diagnstico definitivo en el menor tiempo posible.
El tratamiento inicial debe cumplir con dos objetivos, primero
remover el metabolito acumulado y
segundo restablecer el balance metablico para promover
anabolismo.
Para la remocin del metabolito txico, lo primero es asegurarse
una correcta hidratacin (aunque
no excesiva ya que puede exacerbar el edema cerebral) y
diuresis. En muchos casos ser necesario
recurrir a la hemodilisis o hemofiltracin, por ejemplo, cuando
se presentan cuadros con
hiperamonemia severa con trastorno de la conciencia, en donde la
velocidad de descenso de la
amonemia juega un papel fundamental en la prevencin de secuelas
neurolgicas secundarias al
edema cerebral.
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HOSPITAL DE NIOS RICARDO GUTIERREZ Buenos Aires - Argentina
NUTRICIONHNRG
www.n utr ic ionhn rg . com. ar
Mdulo Nro. 3: Errores innatos del metabolismo y nutricin Dra.
Delfina Marchione, Dra. Gabriela Perichn
15
Se recomienda que la hidratacin sea realizada con suero
glucosado que aporte un flujo de
glucosa entre 6-8 mg/k/min, para tambin iniciar el anabolismo a
partir de una fuente de energa
rpida.
La correccin de la acidosis metablica con bicarbonato de sodio,
slo est indicada en casos
crticos, donde la acidosis metablica severa (pH menor a 7.1 y
bicarbonato menor a 10 mEq/l)
persiste a pesar de la remocin del txico, pero slo con un
cuidadoso control de electrolitos, ya
que la administracin excesiva de bicarbonato de sodio puede
causar o perpetuar el edema
cerebral ,la hipernatremia o la aparicin de hemorragia
cerebral.
En cuanto al soporte nutricional, se inicia en paralelo.
Habitualmente durante las primeras horas
de inicio de tratamiento se suspende el aporte de la
alimentacin, pero con el cuidado de no
suspender el aporte proteico por no ms de 48 hs. Luego de este
perodo la alimentacin debe
reinstaurarse, ya sea por va parenteral o enteral, segn el
estado del paciente.
Desde el inicio el paciente debe tener aporte alto de caloras a
fin de evitar el catabolismo proteico
endgeno, y esto inicialmente se logra con altos aportes de
glucosa. En ocasiones es necesario
agregar insulina en forma simultnea para lograr estimular el
anabolismo, y mantener glucemias
normales, evitando la glucosuria.
Si se sospecha un defecto del ciclo de la urea por la
hiperamonemia y alcalosis respiratoria inicial
que luego se transforma en acidosis metablica, se indica, como
medida inicial , clorhidrato de
arginina al 10% (0,6 gr/kg) en 90 minutos por va endovenosa. Si
en cambio se sospecha una
acidemia orgnica se indican como inductores enzimticos vitamina
B 12 (1 mg im.). Si se sospecha
una acidemia metilmalnica, biotina (10 a 20 mg/kg V.O. o por
SNG)
En caso de presentar intolerancia oral luego de las primeras 48
hs de tratamiento, se debe iniciar
la alimentacin por va parenteral. Inicialmente debe contener
glucosa al 15% o 20% y lpidos al
20% (estos ltimos se indicarn cuando se haya descartado un
defecto de la beta oxidacin de los
cidos grasos, ya que en estos casos estn contraindicados). Se
intenta que el aporte calrico
llegue como mnimo a 100 Kcal/kg/da.
Cuando se pueda contar con la va enteral, se iniciar la nutricin
por sta va, con polmeros de
glucosa, cidos grasos de cadena media y esenciales con aporte de
130 a 150 Kcal/Kg/da. Adems,
se debe asegurar el aporte de vitaminas, minerales y cofactores
necesarios. Finalmente se
agregarn y, en forma paulatina, las protenas. Inicialmente con
aportes bajos 0,2 0,3 gr/kg/da
de aporte y se ir aumentando segn la tolerancia que se mide por
la clnica y el laboratorio,
controlando los niveles principalmente de amonio y cido lctico y
tambin las fluctuaciones del
EAB y del ionograma.
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Ya con la sospecha diagnstica firme del EIM que estamos
tratando, se iniciar el aporte de la
mezcla aminoacdica que corresponda. Por ejemplo en la acidemia
metilmalnica, se indica
frmula libre de treonina, valina, metionina e isoleucina.
En los pacientes que se presentan con hipoglucemias, los
diagnsticos ms frecuentes son los
defectos del metabolismo de los hidratos de carbono o en los
defectos de la beta oxidacin. Los
ms frecuentes son las enfermedades por depsito de glucgeno
(glucogenosis) que se presentan
luego de ayunos ms o menos prolongados. En otros casos, como la
galactosemia o la fructosemia,
los sntomas ocurren luego de la introduccin de estos azcares
(galactosa y fructosa
respectivamente) en la dieta.
La mayora de los defectos de la beta oxidacin cursan con
hipoglucemia hipocetcica, y en
general luego de un ayuno ms prolongado (4 a 6 hs) que para la
glucogenosis tipo I
(frecuentemente necesitan alimentacin continua en las primeras
etapas del tratamiento), ya que
pueden utilizar todo el glucgeno de reserva heptico y muscular,
y recin tienen dficit
energtico cuando tienen que recurrir a la energa de la beta
oxidacin.
El seguimiento nutricional a largo plazo debe ser muy cuidadoso,
ya que en general son dietas en
las que se restringe algn nutriente. Se debe cuidar un adecuado
aporte de todos los
micronutrientes (vitaminas, minerales) . Pero en algunas
oportunidades, se debe vigilar el aporte
de nutrientes que no son habitualmente deficientes en las dietas
normales, como por ejemplo, los
cidos grasos, que, cuando el aporte graso se restringe a un 20%
del VCT, se debe asegurar que
estn cubiertos, los requerimientos de los esenciales .
En la Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce, una vez
confirmado el diagnstico, se debe
reiniciar la alimentacin introduciendo la frmula especfica libre
de aminocidos ramificados, y
completar el aporte proteico con protenas naturales para cubrir
los requerimientos mnimos de
estos mismos aminocidos (valina, leucina e isoleucina). Segn la
frmula que se utilice, a veces es
necesario ajustar el aporte de cidos grasos esenciales y, el
aporte calrico, con polmeros de
glucosa. En el seguimiento a largo plazo, se debe realizar
regularmente el dosaje de estos
aminocidos en sangre para, de ese modo, ajustar el aporte.