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Erhöhtes Calcitonin – was nun?
Ursula PlöckingerCharité Berlin
Interdisziplinäres Stoffwechsel-CentrumKompetenzzentrum Seltene Stoffwechselkrankheiten
Endokrinologie, Diabetes und Stoffwechselwww.stoffwechselcentrum.de; www.seltene-stoffwechselkrankheiten.de
965791011/16
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Calcitoninhttps://de.wikipedia.org/wiki/Calcitonin#/media/File:CALC1_2GLH.png
C-Zellen (parafollikulär) der Schilddrüse, 32 ASStimulation f[Ca2+],
Pentagastrin
Was ist Calcitonin?
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Was bewirkt Calcitonin?
Wirkung:Ca via
Osteoklasten AktivitätCalcium Resorption Darm
Calcium Ausscheidung Niere
=Antagonistisch PTH
Weitere EffektePO4 Phosphat Ausscheidung Niere Rückresorption PO4 Niere (Proc. Tubulus)
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Wann ist Calcitonin erhöht?
Calcitonin NW: < 10 ng/dl oder 2.8 pMol/LErhöht- und nun?
Medulläres SchilddrüsenkarzinomDD
C-Zell Hyperplasie
NierenInsuffizienzLeberzirrhoseSchilddrüsenüberfunktionNET: Bronchialkarzinom
Toledo SP Clinics (Sao Paulo) 2009; Castro MR Annal Int Med 2005
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Weitere DD der Hypercalcitoninämie
HypercaliämieHypergastrinämieNET
Papilläre/follikuläres SchilddrüsenkarzinomStrumaAutoimmunthyreoiditis
Tx mit Omeprazol (> 2-4 Monate)ß-BlockerGlucocorticoide
Heterophile AK für Calcitonin→ flasch pos Erhöhung des Calcitonins
Toledo SP Clinics (Sao Paulo) 2009; Castro MR Annal Int Med 2005, Erdogan MF J Endocrinol Invest 2006
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MTC - Multiple Endokrine Neoplasie Typ 2A- 2BMTCPhäochromozytompHPT
MTC 100% Penetranz
pHPT20-30% der Patienten Klinisch milder Verlauf
MTCPhäochromozytom
Mukosale NeurinomeIntestinale GanglioneuromatoseMarfanoider Habitus
MTC 100% Penetranz, aggressiv
Wells SA Thyroid 2015
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MEN2A
Klassisch: MTC, Phäo , pHPTMTC mit kutanem Lichen amyloidosisMEN2A mit Hirschsprung KHFamiliäres MTC ohne Phäo, pHPTMEN2BMTCPhäoAndere Manifestationen
Mukosale NeurinomeIntestinale GanglioneuromeMarfanoider Habitus
MEN Klassifikation
Donovan DT Henry Ford Hosp Med J 1989, Verga U Clin Endocrinol 2003; www.dermnetnz.org
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MEN Klassifikation
Donovan DT Henry Ford Hosp Med J 1989, Verga U Clin Endocrinol 2003; www.dermnetnz.org
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MEN2B
https://www.pinterest.com/pin/54958057929513517/ https://ijponline.biomedcentral.com/articles/10.1186/1824-7288-38-9
Abraham Lincoln
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Tumorentstehung Dominante & Rezessive Onkogene
Dominante Onkogene
aktivierende Mutation (gain of function)
z.B. MEN 2 (RET Oncogen Chromosom 10q11-2)
nur 1 Kopie des mutierten Gens nötig
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Tumorentstehung Onkogene & Tumor Suppressorgene
Onkogen Suppressorgen
Mutationaktiviert
dominantneue Funktion
Mutationinaktiviert
rezessivAktivitätsverlust
+ LOHDNA-Replikation
Zellwachstum
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Erbgang: autosomal – dominant, zB RET Proto-onkogen
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RET Rezeptor Tyrosin Kinase
GFR Glial Cell line derived neutrtrophic factor receptor
https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=ENDO/75557&topicKey=ENDO%2F7869&source=outline_link&utdPopup=true
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RET Kinase Rezeptor: Effekt aktivierender Mutationen
MEN 2A MEN 2B
https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=ENDO/52243&topicKey=ENDO%2F7869&source=outline_link&utdPopup=true
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RET Tyrosine Kinase Rezeptor Mutation bei MEN2, FMTC, SMTC und Hirschsprung Erkrankung
https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=ENDO/71594&topicKey=ENDO/7869&source=outline_link&search=calcitonin&utdPopup=true
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Wann denken Sie an ein MTC ?
Solitärer Knoten der SDZervikale Lymphadenopathie
Punktion (FNP)Calcitonin
Bekanntes MEN2ScreeningThyroidektomie
Exzentrische pleomorphe Kerne, IHC für Calcitonin posPos Hintergrund durch Färbung der Erythrozyten
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Diagnose MTC
FNP (solitärer Knoten / dominater Knoten in Struma nodosa)Sensitivität 50 – 80%>80% wenn IHC Calcitonin pos.
Calcitonin (Cave falsch erhöht siehe DD )< 10 ng/dl oder 2.8 pMol/L
Mit Calcitonin ScreeningTumorgröße < 11mm 61%LK Metastasen 11%in 16 to 30 percent.
Trimboli P Endocr J 2012, Lee S AJR 2010 Kim SH Korean J Radiol 2009
Pentagastrin-Stimulationsteststeht nicht mehr zur Verfügung
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DD des solitären Schilddrüsenknoten
SD-Adenom, benigner KnotenSD-Zyste
Congenitale vaskuläre AnomalieEntzündliche LymphadenopathieAndere neoplastische Erkrankung
CEAHeterophile AKEntzündungen des MD-TraktsNicht-Schilddüsen Malignome
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Sporadisches MTC
Sporadisches MTC — 75 % aller MTC FälleErstmanifestation 4-6-LJZ.SD-Knoten (75-95%)
C-Zellen Lokalisation oberer SD-Pol = Tumorlokalisation
Vor Calcitonin Screening ÄreaMetastasen bei EDLK 70% (multifokale Erkrankung > unilokale)Trachealkompression (Dysphagie, Heiserkeit) Fernmetastasen 5-10% (Leber, Lunge, Knochen, Gehirn, Haut)
Saad MF Medicine 1984, Dottorini ME Cancer 1996 Kebebew E Cancer 2000
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Sporadisches MTC Hypercalcitoninämie
Calcitonin, Calcitonin–related PeptideDiarrhoe, Flush (ausgedehnte Tumore)ekopisches ACTH = Cushing Syndrom (Selten)
~ Tumorgrössehoch bei palpablem Tumor
~ Tumordifferenzeierung
CEA ↑ CEA AB zur Immuntx
Euthyreote Schilddrüsenfunktion.
Kudo T Thyroid 2007, Wells SA Thyroid 20150
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Sporadisches MTC Bildgebung
Ultraschall Solide RFkeine pathognomischen Zeichen50% (50%-90%) hypodens16% (30%-70%) Mikrokalzifikationen (Papilläres SD-CA ~70%)16-30% große Bereiche an Makrokalzifikationen
Staging CT LungeMRT Kopf, Abdomen18F DeoxyGlukose PET-CTG68-DOTATOC PET CTKnochenSzintigraphie
Machens A JCEM 2010,Mirallie E JCEM 2005, Oudoux A JCEM 2007, Giraudet AL JCEM 2007
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Fallbeispiel
KB *01.01.1957Medulläres Schilddrüsenkarzinom, ED: 2000
05/2000 Thyreoidektomie, pT3b, pN1b, V1, R0 mit Lymphadenektomie04/2014 Salvage-Neck-dissection mit partieller Parotidektomie, 07/2014 ossärer Metastasierung 10/2015 pulmonale Metastase rechtsapikal,
Weichteilmetastasierung linkszervikal und thorakal 02/2016 Perkutane Strahlentherapie linkszervikal, Einzeldosis 3 Gy, Gesamtdosis 39 Gy03/2016 Radiorezeptortherapie05/2016 Zerbebrale MetastasenCalcitonin Verlauf (NW <8.5 pg/ml)
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MTC Diagnostik Flowchart
Well JR Thyroid 2015, Guidelines
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Welche familiären Formen des MTC gibt es?
MEN2AMTC 100% Penetranz, Phäochromozcytom, pHPT variable Penetranzfamiliäres MTC
MEN2BMTC (100% Penetranz, früher, aggressiver als MEN 2A)Phäochromozytom mucosale Neurinomeintestinale Ganglioneuromatosemarfanoider Hapbitus
.MTC Klinik = sporadischABER mulitpel, bilateral, rezidivierend, frühe ManifestationSCREENING
https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=ENDO/85653&topicKey=ENDO%2F7848&source=outline_link&search=calcitonin&selectedTitle=6%7E130&utdPopup=true
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Evaluation der prognostischen ParameterMTC (N=226) 50% sporadisch
33% MEN2A, 16% familiäres MTC1% MEN2B
Präoperatives Calcitonin ~ TumorgrösseN=45 präop Calcitonin < 50 pg/ml 44/45 normalisiert postopN=120 präop Calcitonin > 50 pg/ml 5=/120 normalisiert postop
N=224 MTC 28/45 62% ohne LK Met Calictonin normal postop18/177 10% pos LK Met Calcitonin pos postoperativ .
Calcitonin Verdopplungszeit (N=65, FU 3-30 Jahre)Verdopplungszeit < 8 Mo 6-24 Mo < 24 Mo10 Jahres Überleben 8% 37% 100%
FDG-PET Variable Sensitivitätnimmt zu mit Calcitonin <1000 pg/ml = 20%;
>1000 pg/ml = 78%Octreoscan /Ga68 DOTAOTOC PET CT nicht routinemäßig
Cohen R JCEM 2000, Machens A JCEM 2005
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Genetisches Screening in sporadischen MTC ?
Alle Pat mit C-Zell Hyperplasie — Sequenzieren der Exons 10, 11, and 13-16 des RET gens.
Pos. Mutationen Familienmitglieder beratenSporadische MTC doch familiär? 6-7% (Range 1.5-24%)
75% der familiären MTCs hatten keine FA
Sporadische MTC somatische Mutationen?Somatische RET Mutationen ~ LK Met.,
persistierender Erkrankung, geringerem Überleben.
Aber keine sicheren Daten , daher Testung nicht sinnvoll
Wells SA Thyroid 2015
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Konsequenzen Familiäres Screening?
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Therapeutische Optionen
Prim OpTumorlastreduktionAdjuvante externe StrahlentherapieFernmetastasen
Op, Radiofrequenzablation, Radiatio
Systemische TherapieTK Inhibitoren: Vandetanib Cabozantinib
Cytotoxische TherapienDacarbazin, Doxorubizin, Streptozotozin, Vincristin, 5-FU, Cyclophosphamid
PRRTxNeue Ansätze
Immuntherapie - Vakzine
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Calcitonin Zusammenfassung
Hypercalcitoninämie breite DDMTC sporadisch/familiär
Diagnose FNA SD-KnotenSelten aber maligne
DD sporadisch/ familiär notwendigFamiliäre Formen MEN2A / 2B spez. therapeutische Vorgehen
Primär operative TherapieSystemische Therapien Tyrosinkinase Inhibitoren
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Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit