ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗΣ ΚΥΤΤΑΡΟΛΟΓΙΑΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΓΕΝΙΚΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ «ΑΤΤΙΚΟΝ» ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗΣ ΚΥΤΤΑΡΟΛΟΓΙΑΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: Καθηγητής Πέτρος Καρακίτσος

Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΚΥΤΤΑΡΟΛΟΓΙΚΗΣ ΕΞΕΤΑΣΗΣ

ΜΕ ΤΗ ΜΕΘΟΔΟ ΤΗΣ ΚΥΤΤΑΡΟΛΟΓΙΑΣ ΥΓΡΗΣ

ΦΑΣΗΣ ΥΛΙΚΟΥ ΠΑΡΑΚΕΝΤΗΣΕΩΝ ΜΕ

ΛΕΠΤΗ ΒΕΛΟΝΗ ΤΟΥ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΥΣ ΑΔΕΝΑ

ΣΕ ΠΛΗΘΥΣΜΟ ΓΕΝΙΚΟΥ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟΥ

ΑΘΗΝΑ 2013

ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ

ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ

ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ

ΕΜΜΑΝΟΥΗΛ Μ. ΜΑΣΤΟΡΑΚΗΣ

ΙΑΤΡΟΣ ΚΥΤΤΑΡΟΛΟΓΟΣ

1

2

3

4

5

ΒΙΟΓΡΑΦΙΚΟ ΣΗΜΕΙΩΜΑ

Εμμανουήλ Μαστοράκης του Μάρκου

Ιατρός Κυτταρολόγος

Διευθυντής ΕΣΥ

Κυτταρολογικό Εργαστήριο

Γενικό Νοσοκομείο Ηρακλείου «Βενιζέλειο – Πανάνειο»

Τόπος γέννησης: Ηράκλειο Κρήτης

Ημερομηνία γέννησης: 23 Ιανουαρίου 1957

ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΕΣ ΣΠΟΥΔΕΣ

1976 – 1984

Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Πάρμας Ιταλίας

Ιατρικό Τμήμα Σχολής Επιστημών Υγείας Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης

Βαθμός πτυχίου: ΛΙΑΝ ΚΑΛΩΣ

ΕΚΠΛΗΡΩΣΗ ΣΤΡΑΤΙΩΤΙΚΗΣ ΘΗΤΕΙΑΣ

1984 – 1985

Ιατρός σε μονάδες του Στρατού Ξηράς

Έφεδρος Ανθυπίατρος

ΕΚΠΛΗΡΩΣΗ ΥΠΗΡΕΣΙΑΣ ΥΠΑΙΘΡΟΥ

1985 – 1986

Βοηθός Ιατρός στη Μονάδα Τεχνητού Νεφρού Γενικού Νοσοκομείου Ηρακλείου «Βενιζέλειο

– Πανάνειο»

ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΗ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ

Μάρτιος 1987 – Ιούλιος 1989

Ειδίκευση στο Παθολογοανατομικό Εργαστήριο του Γενικού Νοσοκομείο Ηρακλείου

«Βενιζέλειο – Πανάνειο»

Ιούλιος 1989 – Ιανουάριος 1992

Ασκούμενος στην ειδικότητα της Κυτταρολογίας

Κυτταρολογικό Εργαστήριο του Π.Γ.Ν. Αθηνών «Γ. Γεννηματάς»

Απρίλιος 1992

Απόκτηση τίτλου ειδικότητας στην Κυτταρολογία

6

ΑΣΚΗΣΗ ΕΙΔΙΚΟΤΗΤΑΣ ΚΥΤΤΑΡΟΛΟΓΙΑΣ ΩΣ ΕΛΕΥΘΕΡΟΣ ΕΠΑΓΓΕΛΜΑΤΙΑΣ ΙΑΤΡΟΣ

Απρίλιος 1992 – Ιούλιος 1993

Οργάνωση και λειτουργία ιδιωτικού Κυτταρολογικού Εργαστηρίου στο Ηράκλειο Κρήτης

Ιούλιος 1993 – Σεπτέμβριος 1997

Οργάνωση και λειτουργία ιδιωτικού Κυτταρολογικού Εργαστηρίου στον Άγιο Νικόλαο

Λασιθίου Κρήτης

ΑΣΚΗΣΗ ΕΙΔΙΚΟΤΗΤΑΣ ΚΥΤΤΑΡΟΛΟΓΙΑΣ ΩΣ ΙΑΤΡΟΣ ΕΣΥ

Σεπτέμβριος 1997 – Απρίλιος 2006

Επιμελητής Β’ (δύο θητείες)


Απρίλιος 2006

Επιμελητής Α’


Μάρτιος 2012

Διευθυντής ΕΣΥ Κυτταρολογικού Εργαστηρίου


ΑΝΑΚΟΙΝΩΣΕΙΣ

1. Οι καρκινοειδείς όγκοι της σκωληκοειδούς αποφύσεως

4ο Παγκρήτιο Ιατρικό Συνέδριο | Ρέθυμνο, 12-15 Νοεμβρίου 1987

2. Μαλπιγγιακό καρκίνωμα αναπτυχθέν επί εδάφους ωρίμου κυστικού

τερατώματος ωοθήκης

1ο Πανελλήνιο Συνέδριο Παθολογικής Ανατομικής | Χαλκίδα, 4-6 Δεκεμβρίου 1987

3. Μονήρεις μη παρασιτικές κύστεις ήπατος

2ο Πανελλήνιο Συνέδριο Παθολογικής Ανατομικής | Θεσσαλονίκη, 7-9 Απριλίου

1989

4. Πνευμονική εμβολή αμνιακού υγρού μετά συγχρόνου μαζικής εγκεφαλικής

εμβολής αέρος: Μια σπάνια αιτία θανάτου κατά τον τοκετό

2ο Πανελλήνιο Συνέδριο Παθολογικής Ανατομικής | Θεσσαλονίκη, 7-9 Απριλίου

1989

7

5. Υποκλινικές και κλινικές ιογενείς μολύνσεις και ενδοεπιθηλιακές νεοπλασίες

τραχήλου μήτρας

1ο Πανελλήνιο Συνέδριο AIDS και σεξουαλικώς μεταδιδομένων νοσημάτων | Αθήνα,

25-27 Ιανουαρίου 1990

6. Συχνότητα σεξουαλικώς μεταδιδομένων λοιμώξεων σε κολποτραχηλικά

επιχρίσματα γυναικών από διάφορες περιοχές της χώρας

1ο Πανελλήνιο Συνέδριο AIDS και σεξουαλικώς μεταδιδομένων νοσημάτων | Αθήνα,

25-27 Ιανουαρίου 1990

7. Συγκριτική μελέτη κολποτραχηλικών επιχρισμάτων γυναικών από τρεις

διαφορετικές περιοχές της χώρας την τελευταία διετία

16ο Ετήσιο Πανελλήνιο Ιατρικό Συνέδριο | Αθήνα, 8-12 Μαΐου 1990

8. Στατιστική ανάλυση της κυτταρολογικής διάγνωσης ενδοεπιθηλιακών

αλλοιώσεων τραχήλου μήτρας


9. Διαγνωστική ακρίβεια της κυτταρολογικής εξέτασης σε ποικίλες δερματοπάθειες


10. Διαγνωστική αξία της κυτταρολογικής εξέτασης εκπλυμάτων δουγλάσειου χώρου

ποικίλων γυναικολογικών παθήσεων


11. Μορφομετρία νεοπλασμάτων ωοθηκών

2ο Πανελλήνιο Κυτταρολογικό Συνέδριο | Αθήνα, 13-15 Φεβρουαρίου 1992

12. Το φάσμα των αλλοιώσεων των ενδοκρινικών κυττάρων στην ατροφική

γαστρίτιδα

6ο Πανελλήνιο Συνέδριο Παθολογικής Ανατομικής | Αλεξανδρούπολη, 21-24 Μαΐου

1998

13. Επιδημιολογική μελέτη του ιού H.P.V. στον τράχηλο της μήτρας του αγροτικού

πληθυσμού στο Ν.Ηρακλείου

3ο Πανελλήνιο Συνέδριο Γυναικολογικής Ογκολογίας | Αθήνα, 1-3 Οκτωβρίου 1998

14. Αναδρομική μελέτη των Test Pap του έτους 1997

9ο Παγκρήτιο Ιατρικό Συνέδριο | Ηράκλειο, 5-8 Νοεμβρίου 1998

8

15. Μελέτη κολποτραχηλικών επιχρισμάτων για κυτταρολογική εξέταση σε δείγμα

γυναικών από περιοχές της Κρήτης την τετραετία 1992 – 1995


16. Μελέτη κυτταρολογικών επιχρισμάτων εξωτραχήλου και ενδοτραχήλου σε

γυναίκες που φέρουν αντισυλληπτικό ενδομητρικό σπείραμα


17. Συμβολή της κυτταρολογίας στη διάγνωση ψηλαφητών αλλοιώσεων του μαστού

σε γυναίκες που εξετάστηκαν στη χειρουργική κλινική του Γ.Ν. Αγίου Νικολάου

Κρήτης κατά την πενταετία 1993 – 1997


18. Βιοψία διά λεπτής βελόνης τραχηλικών μαζών – Η εμπειρία μας σε 100

περιπτώσεις


19. Η συμβολή του κυτταρολογικού εργαστηρίου του Βενιζελείου Νοσοκομείου στη

διάγνωση των κακόηθων νεοπλασμάτων του αναπνευστικού συστήματος το έτος

1997


20. Ενδομήτριο σπιράλ, Test-Pap, Ακτινομύκητες


21. Ανάλυση αποτελεσμάτων κυτταρολογικής εξέτασης υλικού από πνεύμονα σε

περιπτώσεις ασθενών το έτος 1997


22. Κυτταρολογική διάγνωση ενδοπυελικών εστιών ενδομητρίωσης – Παρουσίαση

τριών περιπτώσεων


23. Κονδύλωμα, Test-Pap, Χλωρίδα κόλπου


24. Άτυπα πλακώδη κύτταρα σε Test-Pap μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών


9

25. Σχέση κολπικής χλωρίδας και φλεγμονής κόλπου-τραχήλου σε κυτταρολογικά

επιχρίσματα


26. Συγκριτική μελέτη των Test-Pap του έτους 1997 μεταξύ του αστικού και αγροτικού

πληθυσμού στο Ν.Ηρακλείου


27. Κυτταρολογική εξέταση υλικού ληφθέντος κατά τη διάρκεια E.R.C.P. (Πρόδρομη

ανακοίνωση)

5ο Πανελλήνιο Συνέδριο Κυτταρολογίας | Αθήνα, 25-27 Μαΐου 2000

28. Μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα μαστού στο υδατοειδές υγρό οφθαλμού (Case

Report)

5ο Πανελλήνιο Συνέδριο Κυτταρολογίας | Αθήνα, 25-27 Μαΐου 2000

29. Η εφαρμογή ενός προληπτικού προγράμματος για την έγκαιρη ανίχνευση του

καρκίνου του τραχήλου της μήτρας σε αγροτικό πληθυσμό στην περιοχή ευθύνης

του Κ.Υ. Χάρακα

12ο Πανελλήνιο Συνέδριο Γενικής Ιατρικής | Χαλκιδική, 15-19 Οκτωβρίου 2000

30. Αναδρομική μελέτη πλευριτικών και ασκιτικών συλλόγων


31. Αδαμαντινοβλάστωμα γνάθου – Κυτταρολογική διάγνωση σε υλικό FNA

6ο Πανελλήνιο Συνέδριο Κυτταρολογίας | Θεσσαλονίκη, 21-23 Νοεμβρίου 2002

32. Κυτταρολογική εικόνα φυματίωσης ουροποιητικού συστήματος: Περιγραφή μιας

περίπτωσης


33. Καρκίνωμα μαστού σε άνδρα – Η σημασία της FNA σε μορφώματα ανδρικού

μαστού


34. Η σημασία των άτυπων κυττάρων σε παρακεντήσεις μορφωμάτων μαστού


10

35. Λοβιακό διηθητικό καρκίνωμα μαστού – Η σχέση του με ψευδώς αρνητικές

διαγνώσεις σε υλικό FNA


36. Κυτταρολογικός έλεγχος ασθενών για ουροθηλιακό νεόπλασμα

11ο Παγκρήτιο Ιατρικό Συνέδριο | Χανιά, 1-3 Νοεμβρίου 2002

37. Κυτταρολογική διάγνωση καρκίνου του πνεύμονα σε υλικά βρογχοσκόπησης

11ο Παγκρήτιο Ιατρικό Συνέδριο | Χανιά, 1-3 Νοεμβρίου 2002

38. Σύγκριση δύο μεθόδων διαχείρισης του υλικού ύστερα από FNAB τραχηλικών

μαζών

13ο Πανελλήνιο Συνέδριο ΩΡΛ – Χειρουργικής Κεφαλής και Τραχήλου | Αθήνα, 10-

13 Νοεμβρίου 2005

39. Παρακέντηση με λεπτή βελόνη του θυρεοειδούς αδένα μέσω υπερήχων –

Συγκριτική μελέτη με δύο κυτταρολογικές μεθόδους

2ο Κυπρο-Ελλαδικό Συνέδριο Ακτινολογίας | Λευκωσία – Κύπρος, 29-30 Απριλίου

2006

40. Ανεύρεση κυττάρων ενδομητρικού καρκινώματος σε κυτταρολογική εξέταση

ούρων – Περιγραφή μιας περίπτωσης


41. Κυτταρολογική διάγνωση αποκρινούς καρκινώματος μαστού – Μορφολογική

περιγραφή δύο περιπτώσεων


42. A ki1+ALK-/2p23 no rearrangement /t- lymphoma identified in pleural effusion – A

case report

32nd European Congress of Cytology | Venice – Italy, October 1-4, 2006

43. Malignant melanoma cells in CSF – A case report


44. Primary pancreatic lymphoma – A case report


11

45. Diagnostic dilemmas in the evaluation of hyperplastic thyroid nodules of atypical

cytology by liquid based preparations


46. Η σημασία της κυτταρολογικής διάγνωσης στην παρακολούθηση και

αντιμετώπιση γυναικών με παρουσία άτυπων επιθηλιακών κυττάρων στον

τράχηλο της μήτρας


47. Συγκριτική μελέτη διαγνωστικής προσέγγισης θυρεοειδικών όζων με

υπερηχογραφικά καθοδηγούμενη FNA και κυτταρολογία υγρής φάσης έναντι μη

καθοδηγούμενης με συμβατική κυτταρολογία


48. Κυτταρολογική διαγνωστική προσέγγιση ογκόμορφων αλλοιώσεων κεφαλής και

τραχήλου σε υλικό αναρρόφησης με λεπτή βελόνη


49. Διαγνωστική προσέγγιση θηλώδους καρκινώματος του θυρεοειδούς με

κυτταρολογία υγρής φάσης ThinPrep®

7ο Πανελλήνιο Συνέδριο Κυτταρολογίας | Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας – Βόλος, 1-3

Δεκεμβρίου 2006

50. Διαγνωστικές παγίδες σε δείγματα κυτταρολογίας υγρής φάσης FNA μαστού

7ο Πανελλήνιο Συνέδριο Κυτταρολογίας | Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας – Βόλος, 1-3

Δεκεμβρίου 2006

51. Cytologic diagnosis of salivary gland and cervical lymph nodes lesions using two

different cytopreparatory techniques

33rd European Congress of Cytology | Madrid – Spain, October 14-17, 2007

52. Fine needle aspiration cytology of thyroid papillary carcinoma by the ThinPrep®

method


53. Management of the Ascus cases in a secondary care hospital


54. Aqueous humour cells as the only ocular manifestation of small cell lung

carcinoma


12

55. Non Hodgkins’ lymphoma of the kidney involving the pleura – Cytologic diagnosis

in a case with pleural effusion


56. Cytologic diagnosis of an at least borderline intraepithelial pancreatic malignant

tumor – A case report


57. Echinococcus cyst contents in the extrahepatic biliary track – A case report


58. Διαγνωστική προσέγγιση όζων θυρεοειδούς με υπερηχογραφικά κατευθυνόμενη

παρακέντηση διά λεπτής βελόνης και κυτταρολογία υγρής φάσης

14ο Παγκρήτιο Ιατρικό Συνέδριο | Ρέθυμνο, 29 Οκτωβρίου – 1 Νοεμβρίου 2008

59. Ο ρόλος της κυτταρολογίας στη διαγνωστική διερεύνηση αλλοιώσεων των

χοληφόρων σε υλικό ERCP

14ο Παγκρήτιο Ιατρικό Συνέδριο | Ρέθυμνο, 29 Οκτωβρίου – 1 Νοεμβρίου 2008

60. Διαγνωστικές παγίδες στην αξιολόγηση οζώδων αλλοιώσεων του θυρεοειδούς σε

δείγματα κυτταρολογίας υγρής φάσης – Ιστοπαθολογική συσχέτιση των

περιπτώσεων

8ο Πανελλήνιο Κυτταρολογικό Συνέδριο | Αθήνα, 23-25 Ιανουαρίου 2009

61. Διάγνωση μυελοειδούς καρκινώματος θυρεοειδούς με κυτταρολογία υγρής

φάσης: Περιγραφή τεσσάρων περιπτώσεων


62. Διαφοροποιημένο θυρεοειδικό καρκίνωμα πρώιμης ηλικίας – Αναφορά

περιπτώσεων με κυτταρολογική διάγνωση


63. Ανοσοκυτταροχημική διερεύνηση ορώδους και βλεννώδους αδενοκαρκινώματος

ωοθήκης σε περιτοναϊκό υγρό – Αναφορά δύο περιπτώσεων


64. True malignant mixed tumor of parotid gland first diagnosed by fine needle

aspiration and liquid based cytology – A case report

35th European Congress of Cytology | Lisbon – Portugal, September 27-30, 2009

13

65. Papillary thyroid carcinoma: Diagnostic approach by liquid based fine needle

aspiration cytology

17th International Congress of Cytology | Edinburgh – Scotland, U.K, May 16-20,

2010

66. Συσχέτιση FNA με ιστοπαθολογικά ευρήματα σε 81 ασθενείς με καρκίνο του

θυρεοειδή

38ο Πανελλήνιο Συνέδριο Ενδοκρινολογίας & Μεταβολισμού | Θεσσαλονίκη, 6-9

Απριλίου, 2011

67. Οζώδεις παθήσεις θυρεοειδούς αδένα – Διαγνωστική διερεύνηση ασθενών

γενικού νοσοκομείου με κυτταρολογία υγρής φάσης και το σύστημα ταξινόμησης

κατά Bethesda 2009

9ο Πανελλήνιο Συνέδριο Κλινικής Κυτταρολογίας | Βουλιαγμένη – Αθήνα, 27-29

Μαΐου, 2011

68. Θυρεοειδίτιδα Hashimoto και θηλώδες καρκίνωμα – Διαγνωστική πρόκληση στη

FNA του θυρεοειδούς


Μαΐου, 2011

69. Συγκριτική μελέτη της έκφρασης του Ki-67 σε υλικό Cell Block και ιστολογικών

τομών παγκρεατικών ενδοκρινικών νεοπλασμάτων

1ο Βραβείο στο 9ο Πανελλήνιο Συνέδριο Κλινικής Κυτταρολογίας | Βουλιαγμένη –

Αθήνα, 27-29 Μαΐου, 2011

70. Έκτοπος παγκρεατικός ιστός γαστρικού τοιχώματος – Αναφορά περιστατικού


Μαΐου, 2011

71. Καλώς διαφοροποιημένο ενδοκρινικό καρκίνωμα παγκρέατος με ογκοκυτταρική

μετατροπή μεταστατικό στο ήπαρ – Αναφορά δύο περιπτώσεων


Μαΐου, 2011

72. FNA αλλοιώσεων σιελογόνων αδένων – 10ετής εμπειρία σε ασθενείς γενικού

νοσοκομείου


Μαΐου, 2011

14

73. Αναφορά περίπτωσης βλεννώδους καρκινώματος του μαστού με υπερέκφραση

της γλυκοπρωτεΐνης MUC-2


Μαΐου, 2011

74. Αποτελέσματα διαγνωστικής προσέγγισης με U/S FNA, μέθοδο κυτταρολογίας

υγρής φάσης και ταξινόμηση κατά Bethesda 2009 σε επιχρίσματα 380 ασθενών

με θυρεοειδεκτομή από το Βενιζέλειο Γενικό Νοσοκομείο Ηρακλείου

1η Παγκρήτια Διεπιστημονική Ημερίδα για τη σύγχρονη διαγνωστική προσέγγιση

της Οζώδους Νόσου του Θυρεοειδούς Αδένα | Ηράκλειο, 14 Μαΐου 2011

75. Hashimoto’s thyroiditis and papillary thyroid carcinoma: A diagnostic challenge in

thyroid FNA

36th European Congress of Cytology | Istanbul – Turkey, September 22-25, 2011

76. Thyroid papillary carcinoma with nodular fasciitis-like stroma: A case report


77. Phosphaturic mesenchymal tumour: A case report


78. Autoimmune pancreatitis: Report of five cases


79. Potential identification of papillary thyroid carcinomas with Braf V600E mutations

by Immage analysis

37th European Congress of Cytology | Cavtat – Croatia, September 30-October 3,

2012

80. Thyroid FNA: Two years experience of a regional and a university hospital using

TBS classification

37th European Congress of Cytology | Cavtat – Croatia, September 30-October 3,

2012

ΔΗΜΟΣΙΕΥΣΕΙΣ

1. Μαλπιγγιακό καρκίνωμα αναπτυχθέν επί εδάφους ωρίμου κυστικού

τερατώματος ωοθήκης

Αρχεία Παθολογικής Ανατομικής, Τόμος 2: 11-13, 1988

2. Πνευμονική εμβολή αμνιακού υγρού μετά συγχρόνου μαζικής εγκεφαλικής

εμβολής αέρος: Μια σπάνια αιτία θανάτου κατά τον τοκετό

15

Αρχεία Παθολογικής Ανατομικής, Τόμος 3: 87-90, 1989

3. Βιοψία τραχηλικών μαζών διά λεπτής βελόνης – Η εμπειρία μας μετά από 100

περιπτώσεις

Ελληνική Ωτορινολαρυγγολογία Χειρουργική Κεφαλής και Τραχήλου, Τόμος 20

Τεύχος 3 Ιούλιος – Αύγουστος – Σεπτέμβριος 1999

4. Efficacy of “Two-Man” FNAB technique in the assessment of patients with non-

thyroid neck masses

Auris Nasus Larynx 28 (2001) 329-331

5. Effects of tamoxifen on the cervicovaginal smears of uterine cervix in breast cancer

patients

Cytopathology 2004, 15 (supplement 2), 1-13

6. Fine needle aspiration cytology diagnosis of primary renal lymphoma involving the

pleura: A case report

Acta Cytol 2010; 54: 71-74

7. Papillary thyroid carcinoma: Diagnostic approach by LBC/FNA

Acta Cytol 2010; 54 (3): 501

ΣΥΜΜΕΤΟΧΗ ΣΕ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΑ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑΤΑ ΚΑΙ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

Συντονιστής σε στρογγυλή τράπεζα

Θέμα: «Κυτταρολογία Γαστρεντερικού Συστήματος»

7ο Πανελλήνιο Κυτταρολογικό Συνέδριο | Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας, Βόλος, 2-12-2006

Συμμετοχή στο εκπαιδευτικό πρόγραμμα του Ενδοκρινολογικού Τμήματος Γ.Ν.

Ηρακλείου «Βενιζέλειο»

Θέμα: «Συμβολή της Κυτταρολογίας στη διαγνωστική προσέγγιση οζωδών αλλοιώσεων του

θυρεοειδούς αδένα»

Γ.Ν. Ηρακλείου «Βενιζέλειο – Πανάνειο», 18 Ιουλίου 2008

Εισηγητής σε μετεκπαιδευτικό μάθημα της Ελληνικής Κυτταρολογικής Εταιρείας για

ενδιαφέροντα περιστατικά

Θέμα: «Διηθητικό αδενοκαρκίνωμα ενδοτραχήλου με ταυτόχρονη παρουσία υψηλού

βαθμού πλακώδους ενδοεπιθηλιακής αλλοίωσης σε κολποτραχηλικά επιχρίσματα»

Αίθουσα Ιατρικού Συλλόγου Θεσσαλονίκης, 3 Οκτωβρίου 2008

Πρόεδρος σε συνεδρία αναρτημένων ανακοινώσεων

8ο Πανελλήνιο Κυτταρολογικό Συνέδριο | Αθήνα, 23 Ιανουαρίου 2009

16

Πρόεδρος Οργανωτικής Επιτροπής

1η Παγκρήτια Διεπιστημονική Ημερίδα με θέμα: «Οζώδης Νόσος Θυρεοειδούς Αδένα.

Διαγνωστική προσέγγιση, σύγχρονες εξελίξεις και προβληματισμοί»

Οργάνωση: Κυτταρολογικό Εργαστήριο, Ενδοκρινολογικό Τμήμα, Ακτινολογικό Τμήμα,

Παθολογοανατομικό Εργαστήριο και ΩΡΛ Κλινική Γ.Ν. Ηρακλείου «Βενιζέλειο – Πανάνειο» |

Ηράκλειο, 14 Μαΐου 2011

Συντονιστής σε διάλεξη

Θέμα: “The utilization of BRAF molecular adjunct testing on Thyroid Cytologic Samples”

Ομιλητής ο καθηγητής Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Yale Η.Π.Α. C.Theoharis

9ο Πανελλήνιο Συνέδριο Κλινικής Κυτταρολογίας | Βουλιαγμένη – Αθήνα, 27-29 Μαΐου 2011

Συμμετοχή στο επιστημονικό πρόγραμμα της 1ης Παγκρήτιας Ημερίδας Απεικόνισης των

Παθήσεων του Θυρεοειδούς Αδένα ως ομιλητής

Θέμα: «Ερμηνεία της διαγνωστικής παρακέντησης με λεπτή βελόνα. Το σύστημα κατά

Bethesda»

Οργάνωση: Ακτινολογική Εταιρεία Κρήτης | Ρέθυμνο, 31 Μαρτίου 2012

Συμμετοχή ως εκπαιδευτής στον πρώτο κύκλο μετεκπαιδευτικών μαθημάτων σε

ειδικευόμενους της κυτταρολογίας

Θέμα: «Παρακεντήσεις Θυρεοειδούς Αδένα με Λεπτή Βελόνη»

Ελληνική Εταιρεία Κλινικής Κυτταρολογίας

Θεσσαλονίκη, Κτήριο Ιατρικής Σχολής ΑΠΘ, Παρασκευή 4 Μαΐου 2012

Συνδιοργάνωση και συμμετοχή στο πρόγραμμα της 6ης Επιστημονικής Ημερίδας της

Ελληνικής Εταιρείας Κλινικής Κυτταρολογίας

«Εξελίξεις στην Κυτταρολογία 50 χρόνια μετά το θάνατο του μεγάλου ερευνητή και

ευεργέτη Γ.Παπανικολάου»

Αθήνα, Αμφιθέατρο Πολεμικού Μουσείου, 25 Μαΐου 2012

Εισηγητής σε Στρογγυλή Τράπεζα

Θέμα: «Η σημασία της κυτταρολογικής διάγνωσης σε ασθενείς με καλοήθεις και κακοήθεις

οζώδεις αλλοιώσεις του θυρεοειδούς αδένα»

1ο Πανελλήνιο Συνέδριο «Γεώργιος Ν. Παπανικολάου» - Πρόληψη του καρκίνου

21-23 Σεπτεμβρίου 2012, Kymi Palace Hotel, Κύμη Ευβοίας

ΣΥΜΜΕΤΟΧΗ ΣΕ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΟΡΓΑΝΑ

Μάρτιος 2011

Εκλογή ως μέλος του Επιστημονικού Συμβουλίου στο Γενικό Νοσοκομείο Ηρακλείου

«Βενιζέλειο – Πανάνειο»

Μάιος 2011

Εκλογή ως μέλος του Δ.Σ. της Ελληνικής Εταιρείας Κλινικής Κυτταρολογίας

17

ΧΡΟΝΟΔΙΑΓΡΑΜΜΑ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗΣ ΔΙΑΤΡΙΒΗΣ

Κατάθεση αίτησης: 6/12/2006 Α.Π. 3753

Ημερομηνία ορισμού 3μελούς συμβουλευτικής επιτροπής από τη Γ.Σ.Ε.Σ : 24/04/2007

Ημερομηνία έγκρισης θέματος διδακτορικής διατριβής: 19/07/2007

Ημερομηνία ορισμού 7μελούς εξεταστικής επιτροπής από τη Γ.Σ.Ε.Σ: 26/03/2013

ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ

Ευστράτιος Πατσούρης , Καθηγητής, Διευθυντής Α’ Εργαστηρίου Παθολογ. Ανατομικής

Πέτρος Καρακίτσος , Καθηγητής, Διευθυντής Εργ. Διαγνωστικής Κυτταρολογίας

Ιωάννης Παναγιωτίδης , Αναπληρωτής Καθηγητής, Διευθυντής Β’Εργαστ. Παθολογ.

Ανατομικής

ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ : Πέτρος Καρακίτσος, Καθηγητής Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ

Πρόεδρος Ιατρικής Σχολής: Καθηγητής Μελέτιος - Αθανάσιος Δημόπουλος

Μέλη 7μελούς εξεταστικής επιτροπής:

Ευστράτιος Πατσούρης, Καθηγητής Παθολογικής Ανατομικής

Αναστάσιος Μαχαίρας, Καθηγητής Χειρουργικής

Νικόλαος Κελέκης, Καθηγητής Ακτινολογίας

Ιωάννης Γιωτάκης, Καθηγητής ΩΡΛ

Ηλίας Μπρούντζος, Καθηγητής Ακτινολογίας

Πέτρος Καρακίτσος, Καθηγητής Κυτταρολογίας

Ιωάννης Παναγιωτίδης, Αναπλ. Καθηγητής Παθολογικής Ανατομικής

18

Στη σύντροφό μου Μαίρη

Στα παιδιά μου Μάρκο και Βάλια

19

Στην Κυτταρολογία

και σε όλους όσους αγωνίζονται για την επίτευξη των υψηλών στόχων της

20

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ

Πρόλογος ________________________________________________________________ 24

Ι. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ __________________________________________________________ 26

Κεφάλαιο Α _______________________________________________________________ 27

1 Εμβρυολογία _______________________________________________________ 27

1.1 Διαμαρτίες διάπλασης του θυρεοειδούς______________________________ 29

2 Ανατομία __________________________________________________________ 30

3 Ιστολογία __________________________________________________________ 32

3.1 Θυλακικά κύτταρα _______________________________________________ 34

3.2 Παραθυλακικά κύτταρα (C κύτταρα) _________________________________ 35

3.3 Συμπαγείς φωλεές κυττάρων (Solid Cell Nests) _________________________ 37

Κεφάλαιο Β _______________________________________________________________ 38

Παθολογία του θυρεοειδούς αδένα _____________________________________ 38

1 Λειτουργικές διαταραχές ______________________________________________ 38

1.1 Υποθυρεοειδισμός _______________________________________________ 38

1.2 Υπερθυρεοειδισμός ______________________________________________ 39

2 Παθολογοανατομικές αλλοιώσεις _______________________________________ 40

2.1 Συγγενείς ανωμαλίες _____________________________________________ 41

Κύστη θυρεογλωσσικού πόρου _________________________________________ 41

Έκτοπος θυρεοειδικός ιστός ___________________________________________ 41

2.2 Θυρεοειδίτιδα __________________________________________________ 42

Οξεία θυρεοειδίτιδα _________________________________________________ 43

Κοκκιωματώδης θυρεοειδίτιδα (de Quervain’s ή υποξεία) ____________________ 43

Άλλες μορφές κοκκιωματωδών αλλοιώσεων ______________________________ 44

Χρόνια ινοποιητική θυρεοειδίτιδα (Riedel’s) ______________________________ 45

Αυτοάνοση θυρεοειδοπάθεια __________________________________________ 45

Λεμφοκυτταρική θυρεοειδίτιδα ________________________________________ 46

file:///D:/_%20Documents/Print/faxakia%20Θειού/Mastorakis_Diatrivi.docx%23_Toc355805790

21

Θυρεοειδίτιδα του Hashimoto __________________________________________ 47

Ινώδης ατροφία του ιδιοπαθούς μυξοιδήματος (ατροφική θυρεοειδίτιδα) ______ 49

Θυρεοειδίτιδα προσομοιάζουσα με λέμφωμα (Lymphoma-like) _______________ 49

Εστιακή «μη ειδική» θυρεοειδίτιδα ______________________________________ 49

2.3 Υπερπλασία ____________________________________________________ 49

Δυσορμονογενετική βρογχοκήλη ________________________________________ 50

Διάχυτη τοξική βρογχοκήλη (Νόσος του Graves) ___________________________ 50

Οζώδης υπερπλασία _________________________________________________ 52

2.4 Νεοπλασματικές παθήσεις ________________________________________ 54

Ιστολογική ταξινόμηση όγκων του θυρεοειδούς αδένα ______________________ 54

Νεοπλάσματα θυλακιοκυτταρικής διαφοροποίησης ________________________ 56

Α. Θηλώδες καρκίνωμα _____________________________________________ 56

Β. Θυλακιώδες καρκίνωμα ___________________________________________ 61

Γ. Θυλακιώδες αδένωμα ____________________________________________ 63

Δ. Υαλοειδοποιημένος δοκιδώδης όγκος (hyalinizing trabecular tumor) _______ 65

Ε. Ογκοκυτταρικά (Οξύφιλα/Hürthle) νεοπλάσματα _______________________ 65

Χαμηλής διαφοροποίησης καρκινώματα _________________________________ 66

Αδιαφοροποίητο (αναπλαστικό) καρκίνωμα _______________________________ 66

Μυελοειδές καρκίνωμα _______________________________________________ 67

Υπερπλασία των παραθυλακικών (C) κυττάρων ____________________________ 69

Διαυγοκυτταρικοί όγκοι _______________________________________________ 70

Όγκοι απο πλακώδη κύτταρα και βλεννώδεις ______________________________ 70

Νεοπλάσματα του λεμφικού ιστού ______________________________________ 70

Μεσεγχυματικοί όγκοι ________________________________________________ 71

Άλλοι πρωτοπαθείς όγκοι και ογκόμορφες αλλοιώσεις ______________________ 71

Μεταστατικοί όγκοι __________________________________________________ 72

Κεφάλαιο Γ _______________________________________________________________ 73

22

Κυτταρολογική εξέταση υλικού παρακέντησης διά λεπτής βελόνης (FNA) ___________ 73

Ιστορική αναδρομή μιας σημαντικής διαγνωστικής διαδικασίας _________________ 73

Η παρακέντηση με λεπτή βελόνη στη διαχείριση των ασθενών με οζώδεις παθήσεις

του θυρεοειδούς αδένα _________________________________________________ 75

Ενδείξεις για FNA θυρεοειδούς αδένα ___________________________________ 77

Διαδικασία της FNA θυρεοειδούς αδένα __________________________________ 78

Πιθανές επιπλοκές _________________________________________________ 79

Λήψη του υλικού __________________________________________________ 79

Επεξεργασία των δειγμάτων _________________________________________ 80

Αξιολόγηση μορφολογικών κριτηρίων στα επιχρίσματα _____________________ 81

Διαχωρισμός κυτταρολογικών δειγμάτων _________________________________ 82

1 Αλλοιώσεις με καλοήθεις μορφολογικούς χαρακτήρες ______________________ 84

Οζώδης υπερπλασία (Οζώδης κολλοειδής βρογχοκήλη) _____________________ 84

Αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα _____________________________________________ 84

Υποξεία (κοκκιωματώδης) θυρεοειδίτιδα _________________________________ 85

2 Θυλακιώδεις αλλοιώσεις αμφίβολης μορφολογίας, με πιθανότητα να παρουσιάσουν

ζήτημα διαφορικής διάγνωσης _____________________________________________ 85

Οζώδης αλλοίωση επί εδάφους νόσου του Graves __________________________ 85

Κυτταροβριθής αδενωματώδης όζος _____________________________________ 85

3 Αλλοιώσεις ύποπτης κυτταρομορφολογίας _______________________________ 86

Θυλακιώδες νεόπλασμα ______________________________________________ 86

Ογκοκυτταρικό (Hürthle) Νεόπλασμα ____________________________________ 87

Διαφορική διάγνωση ογκοκυτταρικών αλλοιώσεων ___________________________ 87

4 Μορφολογικά κριτήρια κακόηθων αλλοιώσεων ____________________________ 90

Θηλώδες καρκίνωμα _________________________________________________ 90

Χαμηλής διαφοροποίησης καρκίνωμα ___________________________________ 92

Αδιαφοροποίητο (Αναπλαστικό) καρκίνωμα _______________________________ 93

Μυελοειδές καρκίνωμα _______________________________________________ 93

23

Λέμφωμα __________________________________________________________ 94

Κεφάλαιο Δ _______________________________________________________________ 96

Κυτταρολογία Υγρής Φάσης __________________________________________________ 96

Εφαρμογή της τεχνικής κυτταρολογίας υγρής φάσης ThinPrep® σε δείγματα FNA

θυρεοειδούς ____________________________________________________________ 97

Διαγνωστική ορολογία σε δείγματα FNA θυρεοειδούς ___________________________ 98

Ανάλυση της διαγνωστικής σημασίας του συστήματος TBSRTC ___________________ 100

Πίνακες _______________________________________________________________ 102

ΙΙ. ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ _________________________________________________________ 108

Εισαγωγή _______________________________________________________________ 109

Σκοπός _________________________________________________________________ 110

Υλικό και μέθοδοι _________________________________________________________ 110

Αποτελέσματα ___________________________________________________________ 114

Συζήτηση _______________________________________________________________ 123

Συμπεράσματα ___________________________________________________________ 128

Περίληψη _______________________________________________________________ 130

Summary________________________________________________________________ 132

Παράρτημα εικόνων _______________________________________________________ 134

Βιβλιογραφία ____________________________________________________________ 142

file:///D:/_%20Documents/Print/faxakia%20Θειού/Mastorakis_Diatrivi.docx%23_Toc355805875

24

Πρόλογος

Αρχίζοντας τη συγγραφή του κειμένου της διδακτορικής μου διατριβής, η σκέψη μου

επιστρέφει αρκετά χρόνια πίσω, όταν στα πρώτα βήματα μου ως ειδικός Κυτταρολόγος,

συνειδητοποίησα τις μεγάλες δυνατότητες που προσφέρει η ειδικότητά μας στο πεδίο της

διαγνωστικής προσπέλασης των παθήσεων του θυρεοειδούς αδένα, προεγχειρητικά. Η διερεύνηση

των παθήσεων που εκδηλώνονται με την μορφή όζων, αποτελεί μια πρόκληση για την διαγνωστική

Κυτταρολογία σε υλικό παρακέντησης με λεπτή βελόνα (FNA). Συχνά η κλινική εξέταση δεν αρκεί για

να καθορίσει την φύση της αλλοίωσης και παράλληλα η χειρουργική εξαίρεση για ιστολογική

διάγνωση δεν αποτελεί τον κανόνα στην αντιμετώπιση όλων των ασθενών. Σε αρκετές περιπτώσεις η

FNA θυρεοειδούς αποτελεί ένα πολύτιμο εργαλείο που προσφέρει στον κλινικό γιατρό επαρκή

γνώση για την φύση της οζώδους αλλοίωσης.

Θεμελιώδη αρχή της Κυτταρολογίας αποτελεί η συνεχής προσπάθεια για την επίτευξη

διαγνώσεων υψηλής αξιοπιστίας. Επομένως, τίθεται το ερώτημα : FNA θυρεοειδούς∙ μπορούμε να

την κάνουμε καλύτερη ; Στο ερώτημα αυτό η απάντηση μπορεί να είναι απόλυτα θετική, αν

συνειδητοποιήσουμε τη σημασία της εφαρμογής νεώτερων τεχνικών που ήδη δοκιμάζονται στην

κυτταρολογική διαγνωστική διαδικασία με επιτυχή αποτελέσματα.

Τα δεδομένα της διεθνούς βιβλιογραφίας σχετικά με την τεχνική της κυτταρολογίας υγρής

φάσης σε υλικά παρακέντησης με λεπτή βελόνα ποικίλων οργάνων, αποτέλεσαν το κίνητρο για την

εφαρμογή της μεθόδου στο Κυτταρολογικό Εργαστήριο του Γενικού Νοσοκομείου Ηρακλείου

«Βενιζέλειο- Πανάνειο» το έτος 2004, όπου ήδη υπήρχε 7ετής εμπειρία στην διερεύνηση καλοήθων

και κακοήθων αλλοιώσεων του θυρεοειδούς σε επιχρίσματα συμβατικής κυτταρολογίας. Για την

τεκμηρίωση του σημαντικού ρόλου της μεθόδου υγρής φάσης, απαιτήθηκε 5ετής μελέτη της

αξιοπιστίας της στη διαγνωστική κυτταρολογία, αλλά και των επιπλέον δυνατοτήτων που προσφέρει

στη λειτουργική και μοριακή κυτταρολογία μέσω της πραγματοποίησης ανοσοκυτταροχημικών και

μοριακών εξετάσεων στα δείγματα.

Στο σημείο αυτό θα ήθελα να εκφράσω τις βαθύτατες ευχαριστίες μου στον διευθυντή του

Εργαστηρίου Διαγνωστικής Κυτταρολογίας του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου «ΑΤΤΙΚΟΝ»

Καθηγητή κ. Πέτρο Καρακίτσο, ο οποίος μου εμπιστεύτηκε την εκπόνηση του θέματος αυτής της

διδακτορικής διατριβής, με παρότρυνε και με ενεθάρρυνε για την περάτωσή της και στήριξε την

ερευνητική διαδικασία για την ολοκλήρωση της μελέτης μου, παρέχοντας την επιστημονική και

ακαδημαϊκή του εμπειρία αλλά και την τεχνολογική υποδομή του εργαστηρίου.

Θερμά ευχαριστώ τον Καθηγητή κ Ευστράτιο Πατσούρη, Διευθυντή του Α’ Εργαστηρίου

Παθολογικής Ανατομικής της Ιατρικής Σχολής του Εθνικού & Καποδιστριακού Πανεπιστημίου

Αθηνών, για την συμπαράστασή και την υποστήριξή του στο ερευνητικό μου έργο.

Επίσης, θεωρώ υποχρέωσή μου να ευχαριστήσω θερμά τον Αναπληρωτή Καθηγητή κ.

Ιωάννη Παναγιωτίδη, Διευθυντή του Β´ Εργαστηρίου Παθολογικής Ανατομικής της Ιατρικής Σχολής

25

του Εθνικού & Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, για το ενδιαφέρον του και τις

εποικοδομητικές του υποδείξεις που συνέβαλαν καθοριστικά στην αποπεράτωση της διατριβής.

Απειρες ευχαριστίες θέλω να εκφράσω στον φίλο και συνάδελφο κ. Χρήστο Μεριστούδη,

Κυτταρολόγο, Επιστημονικό Συνεργάτη του Εργαστηρίου Διαγνωστικής Κυτταρολογίας του Πανεπιστ.

Γενικού Νοσοκομείου «ΑΤΤΙΚΟΝ», για την πολύτιμη συμβολή του και την καταλυτικής σημασίας

βοήθειά του στην ανάλυση και στη δημοσίευση των αποτελεσμάτων της μελέτης. Επίσης ευχαριστώ

τους συναδέλφους, κ. Μαγδαληνή Σταματάκη, Κυτταρολόγο, Διευθύντρια ΕΣΥ και κ. Διονύση Ανοινο,

Κυτταρολόγο, Διευθυντή ΕΣΥ.

Ιδιαίτερα ευχαριστώ τον κ. Αβραάμ Πουλιάκη Φυσικό-Ραδιοηλεκτρολόγο, επιστημονικό

συνεργάτη του Εργαστηρίου Διαγνωστικής Κυτταρολογίας του Πανεπιστ. Γενικού Νοσοκομείου

«ΑΤΤΙΚΟΝ» για το πολύτιμο και ουσιαστικό έργο του στη στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων

της παρούσας μελέτης. Επίσης οφείλω ένα μεγάλο ευχαριστώ στον κ. Αρη Σπάθη, Βιολόγο, μέλος της

Μονάδας Μοριακής Κυτταρολογίας του Εργαστηρίου Διαγνωστικής Κυτταρολογίας, για την

ουσιαστική συμβολή του στη μοριακή διερεύνηση δειγμάτων, που περιλαμβάνονται στη μελέτη.

Τη συνάδελφο και αγαπητή φίλη κ. Χαριτίνη Σάλλα, Κυτταρολόγο Διευθύντρια ΕΣΥ,

ευγνομονώ βαθύτατα για τη συμπαράστασή της στην ολοκλήρωση της συγγραφής του κειμένου,

καθώς και την κ. Στρατηγούλα Σακελλαρίου Παθολογοανατόμο-Επιστημονικό Συνεργάτη του Α’

Παθολογοανατομικού Εργαστηρίου της Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ, για τη βοήθειά της στην επεξεργασία

της τελικής μορφής παρουσίασης της μελέτης μου. Επίσης, εκφράζω θερμές ευχαριστίες στην

αγαπητή Ελένη Γαρυφαλάκη για τις εικαστικές παρεμβάσεις και την τεχνική υποστήριξη στην

ηλεκτρονική συγγραφή του βιβλίου.

Τέλος, ευχαριστώ για την υποστήριξη τους συναδέλφους και συνεργάτες μου στο τμήμα

υπερήχων του Ακτινολογικού Εργαστηρίου και ιδιαίτερα την Συντονίστρια Διευθύντρια κ. Ε

Σφακιανάκη, καθώς και τους συνάδελφους ιατρούς του Εργαστηρίου Παθολογικής Ανατομικής του

Γ.Ν. Ηρακλείου «Βενιζέλειο- Πανάνειο» κ.κ. Ν. Χρονιάρη, Ε. Γιαννικάκη, Γ. Γεωργίου και Π.

Ιερομονάχου, για την ευγενή παραχώρηση των ιστολογικών διαγνώσεων.

Η μελέτη υποδιαιρείται σε 2 μέρη, το γενικό και το ειδικό.

Το γενικό μέρος περιλαμβάνει στοιχεία εμβρυολογίας, ιστολογίας, και ανατομίας του

θυρεοειδούς αδένα. Περιγράφονται οι παθολογοανατομικές αλλοιώσεις και τα κριτήρια

μορφολογικής αξιολόγησης υλικού παρακέντησης με λεπτή βελόνη στα κυτταρολογικά επιχρίσματα.

Τέλος, περιγράφεται η μέθοδος Κυτταρολογίας Υγρής Φάσης ThinPrep® και αναφέρεται η σύγχρονη

ορολογία που χρησιμοποιείται στη διαγνωστική ταξινόμηση των αποτελεσμάτων της FNA

θυρεοειδούς.

Το ειδικό μέρος περιλαμβάνει το υλικό της μελέτης και τη μέθοδο που εφαρμόστηκε.

Καταγράφονται τα αποτελέσματα τα οποία αναλύονται στατιστικά, συζητούνται και σχολιάζονται

σύμφωνα με τα διεθνή βιβλιογραφικά δεδομένα και εξάγονται τα συμπεράσματα.

26

Ι. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ

27

Κεφάλαιο Α

1 Εμβρυολογία

Ο ανθρώπινος θυρεοειδής αδένας αποτελείται από ιστούς με διαφορετική εμβρυϊκή καταβολή και

προέρχεται από δύο βλαστικά δέρματα Η μεσαία αρχική καταβολή, αφορά τον σχηματισμό των

θυλακίων και προέρχεται από τον αρχέγονο φάρυγγα με καταγωγή το ενδόδερμα, ενώ οι δύο

πλάγιες καταβολές, προερχόμενες από το ΙV βραγχιακό τόξο εκατέρωθεν, κατάγονται από το

εξώδερμα. Κατά την 16η - 17

η ημέρα της εμβρυϊκής ζωής, εμφανίζεται η αρχική καταβολή, από την

οποία θα προέλθει το μεσαίο τμήμα του αδένα, ως μία πάχυνση αποτελούμενη από ενδοδερμικά

κύτταρα που πολλαπλασιάζονται, στο έδαφος του φαρυγγικού τμήματος του εντερικού σωλήνα, σε

περιοχή μεταξύ του σώματος και της ρίζας της γλώσσας, που αργότερα δηλώνεται ως τυφλό τρήμα.

Από την θέση αυτή, κατά την 24η ημέρα δημιουργείται ένα εκκόλπωμα, το οποίο επιμηκύνεται

καταδυόμενο έμπροσθεν του φαρυγγικού εντέρου, με αποτέλεσμα την δημιουργία του

θυρεογλωσσικού πόρου. Το θυρεοειδικό εκκόλπωμα, που ήδη παρουσιάζει σχήμα δίλοβου

κυστικού δοχείου, πληρούται από ενδοδερμικά κύτταρα που πολλαπλασιάζονται, μετατρεπόμενο σε

δίλοβο συμπαγές όργανο κατά την 4η και 5

η εβδομάδα της εμβρυϊκής ζωής. Φυσιολογικά, ο

καταδυόμενος θυρεογλωσσικός πόρος αρχίζει να υποστρέφει ενώ ο δίλοβος σχηματισμός, που

εντοπίζεται στο ουραίο τμήμα του πόρου, αρχίζει να επεκτείνεται προς τα πλάγια. Κατά την 7η-8

η

εβδομάδα, μετά την υποστροφή του θυρεογλωσσικού πόρου, η μεσαία καταβολή έχει διευρυνθεί

πλαγίως ώστε να σχηματισθούν οι δύο λοβοί και ο θυρεοειδής αδένας, με τον καθορισμό της

τελικής μορφής, έχει καταλάβει την οριστική του θέση έμπροσθεν της τραχείας. Μετά την

υποστροφή, το κεφαλικό άκρο του πόρου αντιστοιχεί στο τυφλό τρήμα (foramen caecum) στη βάση

της γλώσσας, το δε ουραίο τμήμα του αντιστοιχεί στον πυραμοειδή λοβό, ο οποίος επίσης ατροφεί

στο 50% των περιπτώσεων.

Κατά την 9η εβδομάδα, τα ενδοδερμικά κύτταρα του συμπαγούς θυρεοειδούς αρχίζουν να

διαφοροποιούνται προς σχηματισμό δοκίδων. Στη συνέχεια, κατά μήκος των δοκίδων

αναπτύσσονται διακλαδώσεις, ενώ μέχρι την 10η εβδομάδα, αρχίζει να εμφανίζεται εντός των

διακλαδώσεων ολόκληρου του αδένα μικροσκοπικός αυλός που σηματοδοτεί την έναρξη

σχηματισμού των θυλακίων (προκολλοειδές στάδιο). Από την 12η εβδομάδα αρχίζει να

δημιουργείται κολλοειδές στο κέντρο των θυλακίων, αρχικά από την περιφέρεια και τελικά μετά από

14 εβδομάδες (θυλακιώδης φάση), ο αδένας αποτελείται από θυλάκια και ενδιάμεσα κύτταρα. Ο

εμβρυϊκός θυρεοειδής καθίσταται λειτουργικός μεταξύ 18ης

και 22ης

εβδομάδας Προοδευτικά με την

ανάπτυξη του εμβρύου, αυξάνει η διάμετρος των θυλακίων και η συσσώρευση κολλοειδούς, έτσι

ώστε να παρατηρείται ιστολογική ομοιότητα με τον θυρεοειδή αδένα των ενηλίκων ατόμων (Arey,

1965, Hoyes and Kershaw, 1985, Norris, 1918, Sugiyama, 1971, Shepard, 1967, Livolsi, 1990b).

28

Παράλληλα με την εξέλιξη της μεσαίας καταβολής, από την 4η εβδομάδα της εμβρυογένεσης

πολλαπλασιάζονται κύτταρα στο 5˚ φαρυγγικό εκκόλπωμα (φαρυγγικός θύλακος) του ΙV

βραγχιακού τόξου, ώστε να σχηματισθεί μία πάχυνση, το τελοβραγχιακό σώμα (ultimobranchial

body), που συμμετέχει στη δημιουργία του θυρεοειδούς αδένα. Από την 5η μέχρι την 7

η εβδομάδα,

το τελοβραχιακό σώμα επικοινωνεί με την αρχέγονη φαρυγγική κοιλότητα μέσω ενός αυλού, ο

οποίος βαθμιαία εξαφανίζεται. Από την 7η εβδομάδα το τελοβραγχιακό σώμα αποσυνδέεται από τον

φάρυγγα και εμφανίζεται ως συμπαγής μάζα κυττάρων που πολλαπλασιάζονται περιβάλλοντας την

μεσαία θυρεοειδική καταβολή, στην οποία ενσωματώνεται κατά τις άνω πλάγιες όψεις μέχρι την 8η

εβδομάδα της εμβρυϊκής ζωής. Σύμφωνα με μελέτες του Sugiyama, το τελοβραγχιακό σώμα μετά την

ενσωμάτωση του διαιρείται κατά την 9η εβδομάδα, σε ένα κεντρικό επιθηλιακό κυστικό τμήμα και

ένα περιφερειακό τμήμα αποτελούμενο από λίγες ομάδες κυττάρων διάσπαρτες εν μέσω θυλακίων,

τα παραθυλακιώδη ή C κύτταρα. Σύμφωνα με εμβρυολογικές και ιστοχημικές μελέτες θεωρείται ότι,

τα παραθυλακιώδη κύτταρα προέρχονται από την νευρική ακρολοφία και τελικά μεταναστεύουν

στο τελοβραγχιακό σώμα πρίν από την ενσωμάτωσή του στην μεσαία καταβολή του θυρεοειδούς

αδένα. Κατά την 12η εβδομάδα αναγνωρίζονται ως άωρα κύτταρα, ενώ μέχρι την 17

η εβδομάδα τα

παραθυλακιώδη κύτταρα ωριμάζουν. Μετά την γέννηση, το κυστικό τμήμα συνήθως υποστρέφει.

Από αρκετούς μελετητές θεωρείται ότι, υπολείμματα του τελοβραγχιακού σώματος αποτελούν οι

αποκαλούμενες συμπαγείς φωλεές κυττάρων (solid cell nests), που ανευρίσκονται στο 14% έως 28%

των πλαγίων τμημάτων θυρεοειδών αδένων οι οποίοι εξετάζονται ιστολογικά(Sugiyama, 1971). Η

επέκταση της μεσαίας καταβολής του αδένα προς τα πλάγια και προς το ουραίο άκρο, θεωρείται ότι

εμποδίζει την περαιτέρω αύξηση του τελοβραγχιακού σώματος ενώ αντίστροφα, το δεύτερο ελέγχει

την περαιτέρω ανάπτυξη της πρώτης.

Ο σχηματισμός των θυλακίων στον εμβρυϊκό θυρεοειδή, που αρχίζει κατά το προκολλοειδές

στάδιο (7η-13

η εβδομάδα), θεωρείται γενικά, ότι αποτελεί ένδειξη της έναρξης λειτουργίας του

αδένα. Όμως, η σύνθεση θυρεοσφαιρίνης στο έμβρυο ανιχνεύεται περίπου πέντε έως επτά

εβδομάδες ενωρίτερα του σχηματισμού κολλοειδούς και τοποθετείται χρονικά περί την 29η ημέρα

της κύησης, όταν ο θυρεοειδής αποτελείται ακόμα από μια απλή κυτταρική άθροιση που

προσφύεται στο έδαφος της στοματικής κοιλότητας. Το ερέθισμα για την σύνθεση θυρεοσφαιρίνης

δεν είναι γνωστό, εφ´οσον η θυρεοτροπίνη (TSH) δεν ανευρίσκεται μέχρι την 13η εβδομάδα της

εμβρυϊκής ζωής. Όταν αρχίζει να συγκεντρώνεται κολλοειδές στα θυλάκια, ο αδένας συγχρόνως

αρχίζει να δεσμεύει ιώδιο, το οποίο συνδέεται με τυροσίνη προς σχηματισμό των ορμονών θυροξίνη

(Τ4) και τριϊωδοθυρονίνη (Τ3). Το σύμπλεγμα των παραγόμενων ορμονών συνδέεται με σφαιρίνη

του πλάσματος (θυρεοσφαιρίνη) και αποθηκεύεται ως κολλοειδές εντός των θυλακίων (Fisher and

Dussault, 1974, Shepard, 1967)

Ο εμβρυϊκός θυρεοειδής αδένας παρουσιάζει ταχεία ανάπτυξη μέχρι τον 4ο μήνα της ενδομήτριας

ζωής. Μετά την γέννηση, ακολουθεί τους ρυθμούς ανάπτυξης των υπολοίπων οργάνων του

σώματος. Η φυσιολογική ανάπτυξη του θυρεοειδούς αδένα ολοκληρώνεται κατά το 15ο έτος της

ηλικίας.

29

1.1 Διαμαρτίες διάπλασης του θυρεοειδούς

Οι ανωμαλίες περί την διάπλαση του αδένα γίνονται κατανοητές εφόσον η μεσαία και οι πλάγιες

καταβολές μελετηθούν κατά περίπτωση. Σπάνια αναφέρονται περιπτώσεις υποπλασίας αλλά και

ολικής ή μερικής αγενεσίας του θυρεοειδούς. (Burman et al., 1975, Harada et al., 1972, Wight, 1986).

Οι περιπτώσεις υποπλασίας συχνότερα συνδυάζονται με έκτοπη ανάπτυξη.

Από την μεσαία καταβολή, μπορεί να προέρχονται υπολείμματα έκτοπου θυρεοειδούς αδένα και

συνίστανται, είτε σε αδυναμία καθόδου στη φυσιολογική του θέση, είτε σε διαφοροποίησή του σε

μη φυσιολογικές θέσεις.

Ο γλωσσικός θυρεοειδής, αποτελεί εκτοπία του αδένα λόγω αδυναμίας καθόδου από τον φάρυγγα

στη φυσιολογική του θέση, εντοπιζόμενος στη βάση της γλώσσας. Ο έκτοπος αδένας διατηρεί

φυσιολογική δομή και λειτουργία. Σε όλη την διαδρομή του θυρεογλωσσικού πόρου, μπορεί να

ανευρεθεί θυρεοειδικός ιστός με φυσιολογική λειτουργία σε έκτοπη θέση, (Larochelle et al., 1979).

Σε μία μελέτη αναφέρεται ότι 63% των κύστεων θυρεογλωσσικού πόρου περιείχαν στα τοιχώματά

τους θυρεοειδικό ιστό.

Εκτοπος θυρεοειδής μπορεί επίσης να βρεθεί στον λάρυγγα ή στη τραχεία. Ο πυραμοειδής λοβός,

που εκτείνεται από τον ισθμό προς τα άνω, θεωρείται επίσης έκτοπος, αποτελώντας υπόλειμμα του

θυρεογλωσσικού πόρου.

Η ανεύρεση έκτοπου θυρεοειδικού ιστού οπισθοστερνικά, αποδίδεται σε μη φυσιολογική κάθοδο

της μεσαίας καταβολής του θυρεοειδούς, που μπορεί να έχει σαν αποτέλεσμα την παρουσία του

στην περιαορτική περιοχή, στο περικάρδιο, η ακόμα και εντός της καρδιάς. Πολύ σπανιότερα

αναφέρονται περιπτώσεις παρουσίας έκτοπου φυσιολογικού θυρεοειδικού ιστού στην πύλη του

ήπατος, τη χοληδόχο κύστη και τη βουβωνική χώρα.

Σε σπάνιες περιπτώσεις, όπου τα υπολείμματα του τελοβραγχιακού σωματίου δεν συγχωνεύονται

με τη μεσαίο τμήμα του θυρεοειδούς, μπορεί να ανευρίσκονται στον τράχηλο συμπαγείς ή κυστικές

φωλεές κυττάρων που ομοιάζουν με πλακώδη και συνοδεύονται από λεμφοκύτταρα. Όταν

σταματήσει η εξέλιξη του τρίτου και τέταρτου βραγχιακού θύλακα, απουσιάζουν οι παραθυρεοειδείς

αδένες, τα κύτταρα τύπου C και ο θύμος (Σύνδρομο Di George)

Εφόσον η εξέλιξη του θυρεοειδούς αδένα κατά την ανάπτυξη του εμβρύου συνδέεται με τους

βραγχιακούς ή φαρυγγικούς θύλακες, αυτό έχει ως συνέπεια ενίοτε, παράγωγα αυτών των δομών να

ανευρίσκονται με μορφή εγκλείστων μέσα σε φυσιολογικό αδένα. Επομένως μπορεί να

ανευρίσκονται υπολείμματα παραθυρεοειδούς ιστού, σιαλογόνου αδένα ή θύμου, ενδοθυρεοειδικά.

Επιπλέον, υπάρχει πιθανότητα ανεύρεσης στοιχείων με προέλευση το μεσόδερμα όπως, λίπος,

χόνδρος ή μυϊκός ιστός, μέσα στην κάψα του αδένα.

Το πρόβλημα που προκύπτει από τη παρουσία έκτοπου θυρεοειδούς στη πλάγια τραχηλική χώρα,

απασχόλησε τους χειρουργούς και τους παθολογοανατόμους για πολλά χρόνια (Block and Wylie,

1966, Frantz et al., 1942). Ως πλάγιος έκτοπος θυρεοειδής (lateral aberrant thyroid ), ορίζεται η

30

εντόπιση θυρεοειδικού ιστού επί τα εκτός της σφαγίτιδας φλέβας. Εφόσον ο ιστός δεν έχει σχέση με

λεμφαδένα, θεωρείται φυσιολογικός σε περιπτώσεις τόσο θυρεοειδίτιδας ή οζώδους βρογχοκήλης,

όσο και σε προηγηθείσα εγχείρηση ή σε τραυματισμό, λόγω εμφύτευσης τεμαχίων θυρεοειδικού

ιστού στον τράχηλο. Η ανεύρεση θυρεοειδικού ιστού, ακόμα και με φυσιολογική μορφολογία, μέσα

σε λεμφαδένες επί τα εκτός της σφαγίτιδας, θεωρείται ως μεταστατικό θηλώδες καρκίνωμα και όχι

διαμαρτία της διάπλασης.

Τέλος, η παρουσία έκτοπου θυρεοειδικού ιστού στις ωοθήκες, θεωρείται ότι αποτελεί συνιστώσα

τερατώματος, και εφόσον επικρατεί των υπολοίπων στοιχείων, αναφέρεται ως ωοθηκική

βρογχοκήλη

( struma ovarii).

2 Ανατομία

Ο φυσιολογικός θυρεοειδής αδένας του ενήλικα, εντοπίζεται στη μεσαία περιοχή της τραχηλικής

χώρας, έμπροσθεν του λάρυγγα και του αρχικού τμήματος της τραχείας. Ο αδένας αποτελείται από

δύο λοβούς (δεξιό και αριστερό) που συνδέονται μεταξύ τους μέσω ενός ισθμού. Οι δύο λοβοί

εφάπτονται των πλαγίων επιφανειών του θυρεοειδούς χόνδρου κατά το κάτω ήμισυ, ενώ προς την

έξω πλευρά εκατέρωθεν, γειτνιάζουν άμεσα με τον στερνοκλειδομαστοειδή μύ και το

αγγειονευρώδες δεμάτιο του τραχήλου (καρωτιδικό έλυτρο). Αντίστοιχα προς το μέσον της οπίσθιας

επιφάνειας των δύο λοβών, μεταξύ του οισοφάγου και της τραχείας, διέρχονται τα παλίνδρομα

λαρυγγικά νεύρα. Ολόκληρος ο αδένας περιβάλλεται από λεπτή ινώδη κάψα, που αποτελεί συνέχεια

της τραχηλικής περιτονίας. Η κάψα χορηγεί προσεκβολές ινώδους ιστού, δημιουργώντας

διαφράγματα εντός του θυρεοειδικού παρεγχύματος. Εξωτερικά του θυρεοειδούς αδένα υπάρχει

μία δεύτερη ισχυρότερη ινώδης κάψα που τον καθηλώνει προς τα πίσω, στην τραχεία και στο έλυτρο

του αγγειονευρώδους δεματίου του τραχήλου. Στην οπίσθια όψη, μεταξύ της κάψας του αδένα και

της εξωτερικής ινώδους κάψας, εντοπίζονται δύο παραθυρεοειδείς αδένες ανά λοβό. Κάθε ένας από

τους λοβούς προσδιορίζεται από άνω και κάτω πόλο και έχει διαστάσεις κατά μέσο όρο, 4 εκ μήκος

και 2-2,5 εκ πλάτος. Ο άνω πόλος κάθε λοβού είναι οξύς και εκτείνεται προς τα άνω και πλάγια μέχρι

το σημείο σύμφυσης του μέσου και κατώτερου τριτημορίου του θυρεοειδούς χόνδρου. Η βάση κάθε

λοβού (κάτω πόλος), παρουσιάζει αμβλεία επιφάνεια και εντοπίζεται στο ύψος του 5ου

και 6ου

δακτυλίου της τραχείας. Η πρόσθια και πλάγια επιφάνεια κάθε λοβού είναι κυρτή και περιβάλλεται

από έξω προς τα μέσα, από το δέρμα του τραχήλου, το μυώδες πλάτυσμα, το επιπολής πέταλο της

τραχηλικής περιτονίας και τον στερνοκλειδομαστοειδή μύ, το ανώτερο τμήμα του ωμοϋοειδούς

μυός, τον στερνοϋοειδή και τον στερνοθυρεοειδή μύ, καθώς επίσης και από την προτραχειακή

στιβάδα της εν τω βάθει περιτονίας ( μέση τραχηλική περιτονία ). Η εν τω βάθει (οπίσθια) επιφάνεια

των λοβών, βρίσκεται σε στενή επαφή με τις υποκείμενες ανατομικές δομές, δηλαδή τον θυρεοειδή

και τον κρικοειδή χόνδρο, την τραχεία, τον κατώτερο φαρυγγικό σφιγκτήρα μυ και την οπίσθια

31

επιφάνεια του κρικοθυρεοειδούς μυός, τον οισοφάγο, την άνω και κάτω θυρεοειδική αρτηρία,

καθώς και διερχόμενους νευρικούς κλάδους . Το πρόσθιο χείλος του θυρεοειδούς αδένα είναι λεπτό

και παρουσιάζει πλάγια κλίση από τα άνω προς τα κάτω με κατεύθυνση προς τη μέση γραμμή του

τραχήλου, ενώ το οπίσθιο χείλος είναι παχύ και επικαλύπτει την κοινή καρωτίδα.

Ο ισθμός που συνδέει τους δύο λοβούς κατά τα κατώτερα τριτημόρια, συνήθως έχει μήκος 2 εκ.

και βρίσκεται κάτω από το επίπεδο του κρικοειδούς χόνδρου εγκάρσια και πρόσθια της τραχείας,

αντίστοιχα προς το 2ο έως 4

ο ημικρίκιο. Το άνω χείλος του ισθμού διατρέχει ένας αναστομωτικός

αγγειακός κλάδος, που συνδέει τις δύο άνω θυρεοειδικές αρτηρίες. Στο κάτω χείλος του ισθμού

εντοπίζονται οι κάτω θυρεοειδικές φλέβες.

Ο πυραμοειδής λοβός που αποτελεί υπόλειμμα του θυρεογλωσσικού πόρου και ανευρίσκεται σε

ποσοστό μέχρι 40% των φυσιολογικών ατόμων, εμφανίζεται σαν μία στενή προσεκβολή

θυρεοειδικού ιστού επεκτεινόμενη από τον ισθμό προς τα άνω αντίστοιχα προς την επιφάνεια του

θυρεοειδούς χόνδρου (Ingbar, 1985 ).

Το βάρος του φυσιολογικού θυρεοειδούς αδένα στους ενήλικες κυμαίνεται από 16 μέχρι 25

γραμμάρια και εξαρτάται από τη λειτουργική δραστηριότητα, το φύλο, την ορμονική κατάσταση, το

σωματικό μέγεθος του ατόμου, καθώς και την πρόσληψη ιωδίου. Στις γυναίκες, οι μεταβολές στον

όγκο του αδένα εξαρτώνται από την φάση του ωοθηκικού κύκλου. Κατά την αρχή της εκκριτικής

φάσης, μπορεί να παρατηρηθεί μέχρι και κατά 50% αύξηση (Hegedus et al., 1983, Hegedus et al.,

1986).

Ο αδένας αιματώνεται από τις δεξιές και αριστερές άνω θυρεοειδικές αρτηρίες (οι οποίες

εκφύονται από την έξω καρωτίδα και φθάνουν μέχρι τον άνω πόλο σε κάθε λοβό ) και τις δεξιές και

αριστερές κάτω θυρεοειδικές αρτηρίες ( οι οποίες είναι κλάδος του θυρεοαυχενικού στελέχους, που

εκφύεται από τις υποκλείδιες αρτηρίες). Οι αρτηρίες του θυρεοειδούς χαρακτηρίζονται από συχνές

αναστομώσεις. Το φλεβικό αίμα παροχετέυεται μέσω δύο φλεβικών συστημάτων. Οι φλέβες

σχηματίζουν ένα δίκτυο στην επιφάνεια του θυρεοειδούς από το οποίο δημιουργούνται, η άνω, η

μέση και η κάτω θυρεοειδική φλέβα. Οι άνω και μέσες θυρεοειδικές φλέβες εκβάλλουν στην έξω

σφαγίτιδα, ενώ η κάτω θυρεοειδική φλέβα εκβάλλει στη βραχιονοκεφαλική φλέβα. Το πλούσιο

ενδοπαρεγχυματικό δίκτυο τριχοειδών αγγείων φέρεται προς την κάψα του αδένα δημιουργώντας

μέσα στην κάψα αθροιστικά αγγεία, που παρακολουθούν τη φλεβική κυκλοφορία(Livolsi, 1990b).

Ο θυρεοειδής αδένας διαθέτει ένα πλούσιο δίκτυο λεμφαγγείων που διατρέχουν τον μεσολόβιο

συνδετικό ιστό και περιβάλλουν τα θυλάκια, επικοινωνούν μεταξύ τους και συνδέουν τους δύο

λοβούς μέσω του ισθμού. Το ενδοπαρεγχυματικό λεμφαγγειακό δίκτυο μέσω υποκαψικών

λεμφαγγείων δημιουργεί αθροιστικά στελέχη, τα οποία εξέρχονται από το όργανο μαζί με τις

φλέβες, καταλήγοντας σε λεμφαδένες.

Στους επιχώριους λεμφαδένες περιλαμβάνονται :

1. Περικαψικοί λεμφαδένες. Τα λεμφαγγεία διαπερνούν τη κάψα και παροχετεύουν τη λέμφο σε

περικαψικούς λεμφαδένες οι οποίοι δημιουργούν ένα πλέγμα γύρω από τον αδένα.

32

2. Εσω σφαγιτιδικοί λεμφαδένες. Τα λεμφαγγεία από το άνω ήμισυ και το μέσο τμήμα του ισθμού

του θυρεοειδούς παροχετεύουν στους έσω σφαγιτιδικούς λεμφαδένες

3. Κάτω σφαγιτιδικοί λεμφαδένες . Παραλαμβάνουν τη λέμφο από το κάτω ήμισυ και επικοινωνούν

με τους προτραχειακούς και τους παρατραχειακούς λεμφαδένες. Ο προτραχειακός λεμφαδένας

που βρίσκεται κοντά στον ισθμό αναφέρεται και ως Δελφικός (delphian node).

4. Άλλες ομάδες λεμφαδένων είναι εκείνες που βρίσκονται κατά μήκος του παλίνδρομου

λαρυγγικού νεύρου, ως και λεμφαδένες όπισθεν του φάρυγγα και όπισθεν του οισοφάγου.

Οι λεμφαδένες της πρόσθιας- ανώτερης μοίρας του μεσοθωρακίου παραλαμβάνουν τη λέμφο από

την λεμφαδενική αλυσίδα που βρίσκεται κατά μήκος του παλίνδρομου λαρυγγικού νεύρου και από

τους προτραχειακούς λεμφαδένες. Ωστόσο, σε μελέτες έχει αποδειχθεί ότι από τον ισθμό του

θυρεοειδούς τα λεμφαγγεία μπορούν επίσης να παροχετεύουν κατευθείαν στους μεσοθωρακικούς

λεμφαδένες(Sobin, 1992).

Η νεύρωση του αδένα προέρχεται από το άνω και μέσο συμπαθητικό τραχηλικό γάγγλιο και

αποτελείται από μεταγαγγλιακές νευρικές ίνες, χωρίς μυελίνη, οι οποίες νευρώνουν τα αγγεία..

Αδρενεργικές ίνες καταλήγουν στη βασική μεμβράνη των θυλακίων, ενώ τα θυλακικά κύτταρα

διαθέτουν αντίστοιχους αδρενεργικούς υποδοχείς. Η εκκριτική δραστηριότητα του αδένα φαίνεται

ότι ρυθμίζεται αδρενεργικά, ενώ η αιματική κυκλοφορία, εκτός της νεύρωσης των αγγείων,

επηρεάζεται και από αγγειολειτουργικές ουσίες, που εκκρίνονται από τα μαστοκύτταρα του

διάμεσου συνδετικού ιστού, όπως η ισταμίνη και η σεροτονίνη. Σύμφωνα με τα στοιχεία αυτά

θεωρείται ότι, η έκκριση θυρεοειδικών ορμονών ρυθμίζεται άμεσα από νευρικά σήματα, αλλά και

έμμεσα, από την επίδραση αγγειακών νευρικών σημάτων. Μικρά παραγάγγλια βρίσκονται μέσα ή

ακριβώς κάτω από τη κάψα του θυρεοειδούς αδένα, στοιχείο που εξηγεί την εμφάνιση

ενδοθυρεοειδικών παραγαγγλιωμάτων(Ingbar, 1985 , Uchiyama et al., 1985, Melander et al., 1975,

Μπαρμπάτη, 1993, Zak and Lawson, 1972).

3 Ιστολογία

Στους περισσότερους ενδοκρινείς αδένες, περιορισμένες ποσότητες ορμόνης αποθηκεύονται σε

ενδοκυττάρια εκκριτικά κοκκία Ο θυρεοειδής αδένας είναι ο μοναδικός από τους ενδοκρινείς

αδένες, που διαθέτει την κατάλληλη ιστολογική οργάνωση, η οποία του παρέχει την δυνατότητα

εξωκυττάριας συγκέντρωσης του παραγόμενου ορμονικού προϊόντος στον αυλό κυστικών δομών,

γνωστών ως θυλάκια. Η κάψα από ινώδη χαλαρό συνδετικό ιστό που περιβάλλει ολόκληρο τον

αδένα, χορηγεί ινώδη διαφράγματα στο σώμα του και διαιρεί το θυρεοειδικό παρέγχυμα σε λόβια

τα οποία αποτελούνται από ομάδες θυλακίων. Κάθε ένα από τα λόβια, συνίσταται από περίπου 20

με 40 θυλάκια διαχωριζόμενα μεταξύ τους από λεπτότερα διαφράγματα συνδετικού ιστού

αποτελούμενου κυρίως από δικτυωτές ίνες. Αφθονα τριχοειδή αγγεία τα οποία συνδέονται άμεσα με

το επιθήλιο των θυλακίων, στηρίζονται επί των δικτυωτών ινών. Σε κάθε λόβιο η αγγείωση

33

περιλαμβάνει, μία ενδολοβιακή αρτηρία προερχόμενη από κλάδο θυρεοειδικής αρτηρίας, ως και

μία ενδολοβιακή φλέβα. Μεταξύ των θυλακίων, υπάρχει ένα πολύπλοκο δίκτυο λεμφαγγείων με

πολλαπλές αναστομώσεις, που εκβάλλει σε υποκάψιους χώρους.. Το θυρεοειδικό λόβιο καθίσταται

περισσότερο εμφανές σε παθολογικές περιπτώσεις, όπως υπερπλασία ή ίνωση.

Στον θυρεοειδή αδένα του ενηλίκου, υπολογίζεται ότι υπάρχουν περίπου 3.000.000 θυλάκια. Ο

συνολικός αριθμός των θυλακίων και κατά συνέπεια των λοβίων, παραμένει σταθερός σε όλες τις

ηλικίες. Επομένως, οι μεταβολές του όγκου του αδένα αντιστοιχούν σε μεταβολές μεγέθους των

θυλακίων. Το ώριμο θυλάκιο, που αποτελεί την λειτουργική μονάδα του θυρεοειδούς αδένα, είναι

μία κλειστή σφαιρική κοιλότητα επενδυόμενη από μονόστιβο κυβοειδές επιθήλιο, που περιβάλλεται

από βασική μεμβράνη, στρώμα από δικτυωτές ίνες και τριχοειδή αγγεία. Σε ιστολογικά

παρασκευάσματα, τα θυλάκια φαίνονται ότι αποτελούν ξεχωριστές δομές. Μολονότι σε ορισμένες

περιπτώσεις η βάση του επιθηλίου ενός θυλακίου εφάπτεται στο επιθήλιο παρακείμενου θυλακίου

χωρίς να παρεμβάλλεται βασική μεμβράνη ή στοιβάδα δικτυωτών ινών, εν τούτοις, δεν έχει

παρατηρηθεί περίπτωση επικοινωνίας μεταξύ του αυλού γειτονικών θυλακίων. Γενικά, τα θυλάκια

παρουσιάζουν ομοιόμορφο έως ποικίλο μέγεθος διαμέτρου από 50 μέχρι 500 μ (μέση διάμετρος

200μ). Η σημαντική διαφορά μεγέθους των θυλακίων εξαρτάται από τον βαθμό λειτουργικότητας

του αδένα. Το σχήμα του φυσιολογικού θυλακίου ποικίλει από στρογγυλό σε ωοειδές. Τα θυλάκια

που παρουσιάζουν σωληνώδες (επίμηκες) σχήμα ή διακλαδώσεις, θεωρούνται ανώμαλα και

παρατηρούνται σε υπερπλαστικές και νεοπλασματικές παθήσεις. Τα επιθηλιακά κύτταρα των

θυλακίων έχουν συγκεκριμένο προσανατολισμό όπου τα κορυφαία τμήματα κατευθύνονται προς τον

αυλό του θυλακίου και η βάση προς τη βασική μεμβράνη (Reinhoff, 1930 Contribution Embryol.

Carneg. Inst. Contribution Embryol. Carneg. Inst. , Sugiyama, 1967, Brown et al., 1986).

Στη θυλακική κοιλότητα περιέχεται ένα κολλώδες, ομοιογενές και ζελατινώδους υφής υλικό,

γνωστό ως κολλοειδές, όπου αποθηκεύεται το σύμπλεγμα των παραγομένων θυρεοειδικών

ορμονών ( Θυροξίνης και Τριϊωδιοθυρονίνης) ως συστατικά μίας υψηλού μοριακού βάρους

γλυκοπρωτεϊνης, της θυρεοσφαιρίνης. Το υλικό αυτό είναι ηωσινόφιλο, με έντονα PAS θετική χρώση.

Η χρωστική απόδοση του κολλοειδούς εξαρτάται εν μέρει από τον βαθμό της λειτουργικής

δραστηριότητας των θυλακίων. Επί αυξημένης δραστηριότητας παρατηρείται ασθενώς ηωσινόφιλη

χροιά, ενώ το κολλοειδές εμφανίζεται έντονα ηωσινόφιλο και ομοιογενές, όταν αποθηκεύεται σε

μεγάλα ανενεργή θυλάκια. Ενίοτε, ιδιαίτερα σε άτομα μεγαλύτερης ηλικίας ή σε λιγότερο ενεργή

θυλάκια, παρατηρούνται διπλοδιαθλαστικοί κρύσταλλοι οξαλικού ασβεστίου.

Στον ενδιάμεσο στρωματικό ιστό των θυλακίων και ενίοτε μεταξύ των θυλακικών κυττάρων,

υπάρχουν μεμονωμένα κύτταρα ή μικρές ομάδες κυττάρων που περιέχουν καλσιτονίνη και

ονομάζονται παραθυλακικά ή C κύτταρα

Σε ορισμένες περιπτώσεις, παρατηρείται αλλαγή της μικροσκοπικής εικόνας του θυρεοειδούς,

χωρίς παθολογική σημασία. Η αναγνώρισή τους κατά την παθολογοανατομική εξέταση, είναι

σημαντική για τον διαχωρισμό τους από αλλοιώσεις οι οποίες είναι παθολογικές. Οι

προαναφερόμενες μη παθολογικές περιπτώσεις αφορούν :

34

1) Λιπώδη μετάπλαση του ενδιάμεσου στρώματος των θυλακίων

2) Ενδοθυρεοειδική παρουσία νησίδων ώριμου χόνδρου, με πιθανή προέλευση από βραγχιακό

θύλακο

3) Ενδοθυρεοειδική παρουσία νησίδων έκτοπου θύμου

4) Ενδοθυρεοειδική παρουσία παραθυρεοειδικού ιστού

5) Ενδοθυρεοειδική παρουσία γραμμωτών μυϊκών ινών

Υπάρχει μία χαρακτηριστική δομή, η οποία δεν αφορά παθολογικό μικροσκοπικό εύρημα, αλλά

παρατηρείται ενίοτε σε υπερπλαστικές αλλοιώσεις και χαρακτηρίζεται ως ψευδοθηλή του Sanderson

( Sanderson’s polster ). Πρόκειται για συνάθροιση μικρών θυλακίων που προβάλλει στον αυλό

διατεταμένων θυλακίων ως θηλοειδείς προσεκβολές και επενδύεται από κυλινδρικά κύτταρα. Η

δομή αυτή πρέπει να διαφοροδιαγνωστεί από μικροθηλώδες καρκίνωμα

Το επιθηλιακό στοιχείο του θυλακίου απαρτίζεται από δύο κύριους τύπους κυττάρων: τα

θυλακικά κύτταρα, που επενδύουν τον αυλό και αφορούν την μέγιστη αναλογία και τα

παραθυλακικά ή C κύτταρα, που εντοπίζονται μεμονωμένα ή σε μικρές ομάδες μεταξύ των βάσεων

των θυλακικών κυττάρων, χωρίς να έρχονται σε επαφή με τον αυλό του θυλακίου.

3.1 Θυλακικά κύτταρα

Τα κύτταρα είναι διπολικά επικαθήμενα στη βασική μεμβράνη. Η κορυφαία ελεύθερη επιφάνεια,

φέρει μικρολάχνες και κατευθύνεται προς τον αυλό. Η μορφολογία τόσο του κυτταροπλάσματος όσο

και του πυρήνα ποικίλει, εξαρτώμενη από την λειτουργική κατάσταση του κυττάρου.

Ο πυρήνας του θυλακικού κυττάρου είναι στρογγυλός ή ωοειδής, με χρωματίνη λεπτοκοκκιώδη

και/ ή σε συσσωρεύσεις, και συνήθως με ένα μικρό ή μη εμφανές πυρήνιο. Σε κύτταρα με εκκριτική

δραστηριότητα, το μέγεθος του πυρήνα αυξάνει, η χρωματίνη διασκορπίζεται και ο πυρήνας

καθίσταται αραιοχρωματικός. Παράλληλα, συνοδεύεται από αύξηση του κυτταροπλάσματος, κυρίως

κατά το ανώτερο ήμισυ του κυττάρου, ούτως ώστε ο πυρήνας να εντοπίζεται στη βάση του.

Το κυτταρόπλασμα σε ιστολογικές τομές με χρώση αιματοξυλίνης και ηωσίνης, εμφανίζεται

ασθενώς ηωσινόφιλο ή αμφίφιλο. Η χρώση PAS δείχνει μικρή παρουσία ή απουσία γλυκογόνου

στο κυτταρόπλασμα των φυσιολογικών θυλακικών κυττάρων, σε αντίθεση με τα παραθυρεοειδικά

κύτταρα.. Η ποσότητα και η μορφολογία του κυτταροπλάσματος, αλλά και το σχήμα του κυττάρου

ποικίλουν, έτσι ώστε να περιγράφονται τρείς κύριοι τύποι, που συνιστούν ένα μορφολογικό φάσμα

ανάλογο της λειτουργικής δραστηριότητας του κυττάρου:

α) αποπεπλατυσμένα κύτταρα, που είναι σχετικώς ανενεργή

β) κύτταρα κυβοειδούς τύπου, που εκκρίνουν κολλοειδές στον αυλό του θυλακίου και πιθανόν να

περιέχουν εκκριτικά κενοτόπια στο κορυφαίο τμήμα τους.

γ)κυλινδρικά κύτταρα, τα οποία επαναρροφούν κολλοειδές που περιέχει θυρεοσφαιρίνη,

απελευθερώνουν τις δραστικές ορμόνες και τις απεκκρίνουν στα αιμοφόρα τριχοειδή αγγεία.

35

Το ύψος των επιθηλιακών κυττάρων των θυλακίων εξαρτάται από την επίδραση της

θυρεοειοδοτρόπου ορμόνης ( TSH ).

Η μελέτη της υπερμικροσκοπικής δομής του επιθηλίου των θυλακίων, παρουσιάζει όλα τα

χαρακτηριστικά του κυττάρου που συγχρόνως συνθέτει, απορροφά και απεκκρίνει πρωτεϊνες. Στην

ενδοαυλική επιφάνεια του θυλακικού κυττάρου παρατηρείται μεγάλος αριθμός μικρολαχνών,

ιδιαίτερα κατά την διάρκεια ενεργού απορρόφησης. Οι κυτταροπλασματικές μεμβράνες γειτονικών

κυττάρων συνδέονται μέσω ενός ενωτικού συμπλέγματος κατά το κορυφαίο τμήμα. Στην βάση του

κυττάρου η κυτταροπλασματική μεμβράνη επικάθεται σε λεπτή βασική μεμβράνη, η οποία είναι

συνεχής κατά τη περίμετρο ολόκληρου του θυλακίου και διαχωρίζει το θυλακικό κύτταρο από το

στρώμα. Σε κύτταρα λειτουργικά ενεργή, το κυτταρόπλασμα περιέχει άφθονο τραχύ

ενδοπλασματικό δίκτυο και ανεπτυγμένη συσκευή Golgi που βρίσκεται μεταξύ του πυρήνα και της

ενδοαυλικής επιφάνειας. Κυστίδια που προέρχονται από την συσκευή Golgi και βρίσκονται παντού

στο κυτταρόπλασμα αλλά αφθονούν στην κορυφή, θεωρείται ότι μεταφέρουν θυρεοσφαιρίνη για

την διαδικασία της εξωκύττωσης προς τον αυλό του θυλακίου. Ο αριθμός και η δομή των

μιτοχονδρίων ποικίλουν ανάλογα με την λειτουργική κατάσταση του κυττάρου. Όταν ο αριθμός των

μιτοχονδρίων αυξάνει σημαντικά, το κύτταρο αποκτά μορφολογικούς χαρακτήρες ογκοκυττάρου

στο φωτομικροσκόπιο. Σε κύτταρα που ευρίσκονται στη φάση της έκκρισης, παρατηρούνται

επιπλέον άφθονα λυσοσώματα, συνήθως παρά την αυλική επιφάνεια, που ιστοχημικά αντιδρούν

θετικά σε όξινες υδρολάσες. Κατά τη διέγερση των κυττάρων υπό την δράση της TSH, σταγονίδια

κολλοειδούς (φαγοσώματα) προερχόμενα από το ενδοαυλικό κολλοειδές, μεταφέρονται στο

κυτταρόπλασμα μέσω ενδοκύττωσης και μετακινούμενα μέσω του κυτταροσκελετού (

μικροσωληνίσκοι και μικροϊνίδια) συγχωνεύονται με λυσοσώματα. (Klinck et al., 1970)

Ανοσοϊστοχημικά, τα θυλακικά κύτταρα εκφράζουν κερατίνες χαμηλού μοριακού βάρους και

ορισμένα μπορεί να συνεκφράζουν την βιμεντίνη (Henzen-Logmans et al., 1987). Ειδικός

ανοσοϊστοχημικός δείκτης είναι η θυρεοσφαιρίνη που εκφράζεται χρησιμοποιώντας πολυκλωνικά ή

μονοκλωνικά αντισώματα (Kurata et al., 1984). Επιπλέον τα θυλακικά κύτταρα εκφράζουν υποδοχείς

οιστρογόνων, προγεστερόνης και ανδρογόνων.

3.2 Παραθυλακικά κύτταρα (C κύτταρα)

Αποτελούν το 0,1% της ολικής μάζας του θυρεοειδούς. Αναγνωρίζονται δύσκολα σε τομές ιστού

μονιμοποιημένου σε φορμόλη μετά από εγκλεισμό σε παραφίνη και χρώση Αιματοξυλίνης-Ηωσίνης.

Γενικά, οι πυρήνες τους είναι ελαφρώς μεγαλύτεροι από εκείνους των θυλακικών κυττάρων. Τα εν

λόγω κύτταρα, έχουν πολυγωνικό σχήμα, ασθενώς ηωσινόφιλο κοκκιώδες κυτταρόπλασμα και

ανιχνεύονται ιστοχημικά με αργυρόφιλες τεχνικές, όπως η αντίδραση Grimelius, όπου το

κυτταρόπλασμα των κυττάρων C χαρακτηρίζεται από τη παρουσία λεπτών αργυρόφιλων κοκκίων.

Επίσης με την τεχνική της μολυβδούχου αιματοξυλίνης διαπιστώνεται η παρουσία

36

κυτταροπλασματικών κοκκίων. Όμως, τα κύτταρα C εντοπίζονται με μεγαλύτερη ακρίβεια

ανοσοϊστοχημικά, με πολυκλωνικά ή μονοκλωνικά αντισώματα έναντι της καλσιτονίνης (de Lellis and

Wolfe, 1981, McMillan et al., 1974). Επιπλέον, έχει διαπιστωθεί ότι, τα κύτταρα C περιέχουν

Κατακαλσίνη (Katacalcin) και calcitonin gene-related peptide (CGRP), που ανήκει στην οικογένεια του

γονιδίου της καλσιτονίνης (Rachedi, 1983). Με τεχνικές in situ υβριδισμού έχουν εντοπισθεί μέσα

στα κύτταρα C, ειδικά αγγελιοφόρα RNA (mRNAs) που κωδικοποιούν τη σύνθεση τόσο της

καλσιτονίνης όσο και του πεπτιδίου που σχετίζεται με το γονίδιο της καλσιτονίνης (Zajac et al., 1986).

Τα κύτταρα C, που έχουν νευροενδοκρινική δραστηριότητα και είναι υπεύθυνα για την έκκριση

καλσιτονίνης, παράγουν επίσης και άλλες ορμόνες σε μικρότερες ποσότητες αλλά όχι πάντα.

Ορισμένα κύτταρα C εκφράζουν ανοσοϊστοχημικά και άλλα νευροπεπτίδια όπως, τη σωματοστατίνη,

τη μπομπεσίνη και την ελοδερμίνη. Επιπλέον, τα κύτταρα C, περιέχουν ποικιλία βιολογικά ενεργών

αμινών συμπεριλαμβανόμενης της σεροτονίνης. Φυσιολογικά κύτταρα C, εκφράζουν επίσης

ανοσοϊστοχημικά κερατίνες χαμηλού μοριακού βάρους, ενώ δεν εκφράζουν πρωτεΐνες νευροϊνιδίων.

Επίσης, παρουσιάζουν θετική έκφραση στην ειδική νευρωνική ενολάση (NSE), τη χρωμογρανίνη Α, τη

συναπτοφυσίνη και σε πολυκλωνικά αντισώματα έναντι του καρκινοεμβρυϊκού αντιγόνου (CEA).

Στους φυσιολογικούς ενήλικες και τα νεογέννητα, η κατανομή των παραθυλακικών κυττάρων στον

θυρεοειδή αδένα, περιορίζεται σε μία περιοχή μεταξύ του μέσου και του ανώτερου τριτημορίου των

πλαγίων λοβών κατά μήκος του κεντρικού άξονα, εκεί όπου το τελοβραγχιακό σώμα ενσωματώνεται

στη μεσαία εμβρυϊκή καταβολή του αδένα. Τα εν λόγω κύτταρα απουσιάζουν από τους άνω και κάτω

πόλους αλλά και από τον ισθμό. Η πυκνότητα των C κυττάρων ανά οπτικό πεδιο μειώνεται σταδιακά

με τη πάροδο της ηλικίας. Ετσι, στα νεογέννητα μπορεί να παρατηρηθούν μέχρι και 100 κύτταρα C

ανά οπτικό πεδίο μικρής μεγέθυνσης. Σημαντικοί πληθυσμοί παραθυλακικών κυττάρων μπορεί να

παραμένουν μέχρι την ηλικία των έξι ετών, ενώ απουσιάζουν ή είναι ελάχιστα σε άτομα νηπιακής

ηλικίας με σύνδρομο DiGeorge. Στους θυρεοειδείς αδένες των ενηλίκων, ο πληθυσμός των

κυττάρων είναι πολύ μικρότερος και συνήθως δεν παρατηρούνται περισσότερα από 20 κύτταρα C

ανά οπτικό πεδίο, ενώ αναφέρονται και περιπτώσεις όπου έχουν βρεθεί μέχρι και 50 κύτταρα (Wolfe

et al., 1975, O'Toole et al., 1985). Μερικές φορές, ιδιαίτερα μετά την ηλικία των 50 ετών,

εντοπίζονται αθροίσεις παραθυλακικών κυττάρων με την μορφή όζων, που πιθανώς αποτελούν

φυσιολογικό εύρημα οφειλόμενο σε διαταραχές ορμονικές ή σε διαταραχή στον μεταβολισμό του

ασβεστίου, αλλά και ως απλή υπερπλασία (Gibson et al., 1981). Ωστόσο, η παρουσία όζων

αποτελούμενων από παραθυλακικά κύτταρα μπορεί επίσης να αποδοθεί σε προδιάθεση για

εκδήλωση μυελοειδούς καρκινώματος, ή σε μερική αποτυχία φυσιολογικής μετανάστευσης των εν

λόγω κυττάρων κατά την εμβρυϊκή ζωή. Επισημαίνεται ότι, αντιδραστική υπερπλασία των C

κυττάρων μπορεί να παρατηρηθεί, στην περιφέρεια νεοπλασιών του θυρεοειδούς εκτός των

περιπτώσεων μυελοειδούς καρκινώματος, σε περιπτώσεις λεμφοκυτταρικής θυρεοειδίτιδας και σε

περιπτώσεις δευτεροπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού.

37

Σε υπερμικροσκοπική μελέτη, τα κύτταρα C χαρακτηρίζονται από ποικίλους αριθμούς εκκριτικών

κοκκίων με μέγεθος που κυμαίνεται από 60 μέχρι 550 nm σε διάμετρο (de Lellis and Wolfe, 1981) και

διακρίνονται σε δύο βασικές κατηγορίες. Τα κοκκία τύπου Ι , έχουν μέση διάμετρο 280 nm και

περιεχόμενο λεπτοκοκκιώδες που συσσωρεύεται στην εξωτερική τους μεμβράνη. Τα κοκκία τύπου ΙΙ

, είναι μικρότερα με μέση διάμετρο 130 nm και περιεχόμενο που διαχωρίζεται από τις εξωτερικές

μεμβράνες μέσω μιας διαυγούς άλω. Γενικά, τα φυσιολογικά κύτταρα C πληρούνται από κοκκία

τύπου Ι . Σύμφωνα με ανοσοϊστοχημικές μελέτες αποδεικνύεται ότι και οι δύο τύποι κοκκίων

περιέχουν καλσιτονίνη (DeLellis et al., 1978) .

3.3 Συμπαγείς φωλεές κυττάρων (Solid Cell Nests)

Οι συμπαγείς φωλεές κυττάρων (SCNs), μπορεί να παρατηρηθούν στο ενδιάμεσο στρώμα του

θυρεοειδούς αδένα. Εχουν μέση διάμετρο 0,1 mm. Μερικές φορές όμως, μπορεί να έχουν διάμετρο

μέχρι και 2 mm. Απαρτίζονται από κύτταρα πολυγωνικά έως ωοειδή που περιέχουν επιμήκεις

πυρήνες με λεπτοκοκκιώδη χρωματίνη ή στρογγυλό πυρήνα και διαυγές κυτταρόπλασμα. Πιθανόν

να παρατηρούνται πολλαπλές συμπαγείς κυτταρικές φωλεές που αθροίζονται σε ομάδες με

πολυλοβωτά όρια. Συνήθως ανευρίσκονται κατά μήκος της μέσης γραμμής του άνω και μέσου

τριτημορίου των δύο πλαγίων λοβών. Ανοσοϊστοχημικές μελέτες έχουν αποδείξει ότι τα κύτταρα

αυτά παρουσιάζουν θετική έκφραση σε κερατίνες υψηλού και χαμηλού μοριακού βάρους, σε

πολυκλωνικό καρκινοεμβρυϊκό αντιγόνο, ενώ ορισμένα από τα διαυγή κύτταρα περιέχουν

καλσιτονίνη. Τόσο τα μορφολογικά και ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά όσο και η κοινή ανατομική

εντόπιση των κυττάρων αυτών με τα κύτταρα C, αποτελούν ενδείξεις περί κοινής εμβρυϊκής

προέλευσης. Οι συμπαγείς φωλεές κυττάρων θεωρείται ότι αποτελούν υπολείμματα του

τελοβραγχιακού σωματίου. Συνήθως, στο θυρεοειδικό παρέγχυμα γύρω από τις συμπαγείς φωλεές,

παρατηρείται αυξημένος αριθμός παραθυλακικών ( C ) κυττάρων. Συχνά, βρίσκονται στον ενδιάμεσο

στρωματικό ιστό, μπορεί όμως να έρχονται σε επαφή με κύτταρα των θυλακίων, με αποτέλεσμα τον

σχηματισμό μικτών θυλακίων. Οι συμπαγείς φωλεές κυττάρων πρέπει να διαχωρίζονται από θηλώδη

μικροκαρκινώματα, μικρομεταστάσεις στον θυρεοειδή αδένα και εστίες οζώδους υπερπλασίας των

παραθυλακικών κυττάρων (Harach, 1988, Williams et al., 1989).

38

Κεφάλαιο Β

Παθολογία του θυρεοειδούς αδένα

Η κλινική εικόνα των ασθενών με παθήσεις του θυρεοειδούς αδένα συνήθως εκδηλώνεται με:

● βρογχοκήλη διάχυτη ή οζώδη (μονήρης όζος ή πολυοζώδης)

● συμπτώματα ανεπαρκούς δράσης των θυρεοειδικών ορμονών (υποθυρεοειδισμός)

● συμπτώματα υπερέκκρισης των θυρεοειδικών ορμονών (υπερθυρεοειδισμός)

● επιπλοκές υπερθυρεοειδισμού σε νόσο του Graves, με την

πιθανότητα εμφάνισης εξόφθαλμου ή σπανιώτερα πάχυνσης δέρματος

των κάτω άκρων (θυρεοειδική δερματοπάθεια) (Greenspan, 1991).

1 Λειτουργικές διαταραχές

1.1 Υποθυρεοειδισμός

Αποτελεί ένα κλινικό σύνδρομο που προκύπτει από τη μείωση των επιπέδων των ορμονών του

θυρεοειδούς αδένα στην αιματική κυκλοφορία. Μπορεί να είναι θυρεοειδικής αιτιολογίας

(διαταραχές στη σύνθεση και έκκριση Τ3 /Τ4 ή ελάττωση του θυρεοειδικού παρεγχύματος) ή

εξωθυρεοειδικός, λόγω της ανεπαρκούς ανταπόκρισης των ιστών στην επίδραση των ορμονών

(ανωμαλία του υποδοχέα της θυροξίνης στα κύτταρα), στα τελικά όργανα στόχος. Το αποτέλεσμα

είναι, η γενικευμένη επιβράδυνση του μεταβολισμού.

Ο υποθυρεοειδισμός θεωρείται πρωτογενής όταν το αίτιό του εντοπίζεται στον θυρεοειδή,

δευτερογενής ή τριτογενής όταν η διέγερση των θυλακικών κυττάρων από ορμόνες του

υποθαλάμου (TRH) ή της υπόφυσης (TSH) είναι ανεπαρκής. Η λειτουργική διαταραχή μπορεί να είναι

συγγενής ή να εμφανίζεται σε παιδιά, εφήβους ή ενήλικες. Ο υποθυρεοειδισμός των ενηλίκων

παρατηρείται συνηθέστερα μεταξύ ατόμων 30 και 60 ετών με υπεροχή των γυναικών έναντι των

ανδρών, κατά 10 φορές. Τα συμπτώματα είναι ανάλογα της βαρύτητας, από ήπια και μη ειδικά

μέχρι την ανάπτυξη μυξοιδήματος σε σοβαρές μορφές της νόσου, λόγω εναπόθεσης υδρόφιλων

γλυκοζαμινογλυκανών, κυρίως υαλουρονικού οξέως, στους ιστούς ( ιδιαίτερα το δέρμα και τον μυϊκό

ιστό ) και επιβράδυνση της σωματικής και διανοητικής δραστηριότητας. Στις περιπτώσεις συγγενούς

υποθυρεοειδισμού, όπου η έλλειψη ορμονών είναι πλήρης ή σχεδόν πλήρης και παρατεταμένης

διάρκειας, προκύπτει ο αποκαλούμενος κρετινισμός όπου παρατηρείται σοβαρή και μόνιμη νοητική

στέρηση ως και επιβράδυνση της σωματικής ανάπτυξης. (Greenspan, 1991, Franssila, 1985).

Α. Αίτια συγγενούς υποθυρεοειδισμού

39

1. Ανωμαλίες διάπλασης

● Αγενεσία, απλασία ή υποπλασία θυρεοειδούς

● Εκτοπος θυρεοειδής

2. Γενετικά ελλείμματα στη σύνθεση ορμονών (δυσορμονογένεση).

Αφορούν την ανεπάρκεια ενός ή περισσοτέρων ενζύμων που υπεισέρχονται

στη βιοσύνθεση της θυροξίνης, συνήθως καθοριζόμενης γενετικά.

3. Ενδημική βρογχοκήλη και κρετινισμός σε περιοχές με έλλειψη ιωδίου

4. Εκθεση του εμβρύου σε ιωδιούχα (υπερβολική πρόσληψη), σε αντιθυρεοειδικούς

παράγοντες ή σε ραδιενεργό ιώδιο

Β. Αίτια επίκτητου υποθυρεοειδισμού

Περιλαμβάνουν λειτουργικές διαταραχές ή ελάττωση του θυρεοειδικού παρεγχύματος

1. Αυτοάνοση θυρεοειδίτις

● Θυρεοειδίτις του Hashimoto με βρογχοκήλη

●Ατροφική θυρεοειδίτις (ιδιοπαθής ατροφία). Πιθανώς τελικό στάδιο της αυτοάνοσης πάθησης,

εμφανιζόμενο είτε μετά από θυρεοειδίτιδα του Hashimoto είτε μετά από νόσο του Graves.

2. Καταστροφή θυρεοειδικού ιστού μετά από θεραπεία με ραδιενεργό ιώδιο για νόσο του Graves

ή μετά από χειρουργική επέμβαση.

3. Ενδημική και σποραδική βρογχοκήλη (ανεπαρκής πρόσληψη ιωδίου)

4. Χορήγηση αντιθυρεοειδικών φαρμάκων (προπυλθειουρακίλη, μεθιμαζόλη)

5. Υπερβολική πρόσληψη ιωδίου

6. Καταστροφή του αδένα από καρκίνο του θυρεοειδούς

7. Υπολειτουργία της υπόφυσης, λόγω αδενώματος, θεραπευτικής υποφυσεκτομής

ή καταστροφής (έκπτωση της TSH )

8. Δυσλειτουργία του υποθαλάμου (έκπτωση της TRH)

9. Ανεπαρκής σύνθεση ορμονών του θυρεοειδούς

10. Υποξεία θυρεοειδίτις

Στα συχνότερα αίτια μη συγγενούς υποθυρεοειδισμού περιλαμβάνονται, η αυτοάνοση

θυρεοειδίτιδα

( Hashimoto) ιδιαίτερα ο ατροφικός τύπος και η ελάττωση του θυρεοειδικού παρεγχύματος λόγω

χειρουργικής εξαίρεσης ή χορήγησης ραδιενεργού ιωδίου. Υποθυρεοειδισμός σε σχέση με

ιωδιοπενική βρογχοκήλη παρατηρείται συχνότερα σε αναπτυσσόμενες χώρες (Franssila, 1985)

1.2 Υπερθυρεοειδισμός

Ορίζεται ως μία υπερμεταβολική κατάσταση που προκύπτει από την έκθεση των ιστών σε υψηλά

επίπεδα ορμονών του θυρεοειδούς στον ορό.

40

Αιτιολογία του υπερθυρεοειδισμού

Παροδικός υπερθυρεοειδισμός είναι δυνατόν να εμφανιστεί σε φλεγμονώδεις παθήσεις του αδένα

όπως στην υποξεία (κοκκιωματώδη ή ιογενή) θυρεοειδίτιδα, που κυρίως αποδίδεται σε ταχεία

καταστροφή θυρεοειδικού παρεγχύματος με αύξηση της συγκεντρωσης Τ3/Τ4 στον ορό (αρχική

φάση της νόσου), καθώς και στην αρχική φάση της θυρεοειδίτιδας του Hashimoto

(υπερθυρεοειδική φάση).

Σε περιοχές με επαρκή πρόσληψη ιωδίου, συχνότερο αίτιο υπερθυρεοειδισμού είναι η νόσος

του Graves, ενώ αντίθετα σε αρκετές ιωδοπενικές (ενδημικές) περιοχές, επικρατέστερο αίτιο είναι

η τοξική οζώδης βρογχοκήλη.

Η παρατεινόμενη αύξηση της έκκρισης Τ3 και Τ4, σχεδόν πάντοτε προκαλείται από :

● Νόσο Graves-διάχυτη τοξική βρογχοκήλη (αυτοάνοσος υπερθυρεοειδισμός)

● Τοξική πολυοζώδη βροχγοκήλη

● Τοξικό αδένωμα

Σπανιότερα αίτια υπερθυρεοειδισμού αποτελούν :

● Υπερέκκριση TSH λόγω νεοπλάσματος της υπόφυσης ή υπερέκκριση TRH

● Υπερβολική έκκριση χοριακής γοναδοτροπίνης από τροφοβλαστικούς όγκους

( βοτρυοειδής εκφύλιση πλακούντα, χοριοκαρκίνωμα) ή όγκους όρχεων με

τροφοβλαστικά στοιχεία, καθόσον ασκείται ασθενής θυρεοειδοτρόπος δράση

● Υπερβολική χορήγηση θυρεοειδικών ορμονών ή ιωδίου (ιατρογενής )

● Συγγενής υπερθυρεοειδισμός. Σε περιπτώσεις όπου η κυοφορούσα μητέρα

πάσχει από νόσο του Graves, ανοσοσφαιρίνες που διεγείρουν τον

θυρεοειδή μπορούν να περάσουν στην εμβρυϊκή κυκλοφορία μέσω του πλακούντα

και να προκληθεί θυρεοτοξίκωση στο νεογνό.

● Τεράτωμα ωοθήκης με επικράτηση του θυρεοειδικού ιστού (ωοθηκική

βρογχοκήλη ή struma ovarii)

● Καρκίνωμα θυρεοειδούς ή μετάσταση από καρκίνωμα θυρεοειδούς (θυλακιώδες)

(Greenspan, 1991, LiVolsi, 1990a, Green, 1987)

2 Παθολογοανατομικές αλλοιώσεις

Οι σπουδαιότερες παθολογοανατομικές αλλοιώσεις του θυρεοειδούς αδένα είναι, οι συγγενείς

ανωμαλίες, οι θυρεοειδίτιδες, οι υπερπλασίες του θυρεοειδικού ιστού, και τα νεοπλάσματα.

41

2.1 Συγγενείς ανωμαλίες

Οφείλονται σε διαταραχή της διάπλασης κατά την μετανάστευση της αρχικής καταβολής του αδένα

από τη βάση της στοματικής κοιλότητας του εμβρύου, ως κατάδυση του θυρεογλωσσικού πόρου. Αν

και είναι σπάνιες, αποτελούν τη συχνότερη αιτία σποραδικού κρετινισμού.

Κύστη θυρεογλωσσικού πόρου

Φυσιολογικά, ο θυρεογλωσσικός πόρος μετά την διάπλαση του αδένα αποφράσσεται, ατροφεί και

εξαφανίζεται. Τα υπολείμματα του πόρου, παραμένουν είτε ως κοιλότητα συνδεόμενη με το τυφλό

τρήμα ή με την μηνοειδή εντομή της λαβής του στέρνου είτε ως μία τυφλή σωληνώδης δομή και

μπορεί να διαταθούν κυστικά, γεγονός που θεωρείται ως αποτέλεσμα της εκκριτικής

δραστηριότητας των κυττάρων τα οποία επενδύουν τον χώρο. Όταν οι κυστικές μεταβολές είναι

εμφανείς, η διαταραχή αναφέρεται ως κύστη θυρεογλωσσικού πόρου και συνήθως εντοπίζεται στη

μέση τραχηλική γραμμή, στο ύψος του υοειδούς οστού (Allard, 1982). Ιστολογικά, η κύστη

επενδύεται από πλακώδες επιθήλιο που προέρχεται από το τμήμα του πόρου εντοπιζόμενο

εγγύτερα προς την βάση της γλώσσας ή από ψευδοπολύστοιβο κροσσωτό επιθήλιο. Στο υποκείμενο

στρώμα (κυστικό τοίχωμα) παρατηρούνται συχνά αδένες βλεννοεκκριτικοί και θυρεοειδικά θυλάκια

αλλά και πυκνή λεμφοκυτταρική διήθηση, σε περίπτωση δευτερογενώς αναπτυσσόμενης

φλεγμονής, όπου είναι πιθανό να απουσιάζει το επιθηλιακό στοιχείο.

Κλινικά, οι περισσότερες περιπτώσεις κύστης του θυρεογλωσσικού πόρου, είναι εμφανείς κατά

την παιδική ηλικία, ενώ ορισμένες εμφανίζονται μεταγενέστερα (Solomon and Rangecroft, 1984). Η

κλινική σημασία έγκειται κυρίως στην ανάγκη διαφορικής διάγνωσης από όγκους που εντοπίζονται

στη μέση γραμμή του τραχήλου, ενώ οι επιπλοκές από λοιμώξεις μπορεί να αφορούν τον

σχηματισμό αποστήματος και ενδεχομένως το σχηματισμό συριγγίου (Soucy and Penning, 1984). Η

ανάπτυξη νεοπλάσματος του θυρεοειδικού ιστού επί εδάφους κύστεως του θυρεογλωσσικού πόρου

συμβαίνει σπάνια και συνηθέστερα αφορά θηλώδες καρκίνωμα (Falconieri et al., 2001). Επίσης,

έχουν περιγραφεί περιπτώσεις Hürthle καρκινώματος (Adler and Freeman, 1991) ή

αδιαφοροποίητου καρκινώματος (Nussbaum et al., 1981).

Έκτοπος θυρεοειδικός ιστός

Η εκτοπία του θυρεοειδούς αφορά την αδυναμία καθόδου του στη φυσιολογική του θέση κατά

την εμβρυϊκή ζωή. Θυρεοειδικός ιστός μπορεί να ανευρεθεί σε οποιαδήποτε θέση της πορείας του

θυρεογλωσσικού πόρου ή στο μεσοθωράκιο. Συχνότερα εντοπίζεται στη βάση της γλώσσας επί της

μέσης γραμμής ή ελαφρώς πλάγια, πάντοτε όμως μέσα στα όρια του προσθίου τραχηλικού

τριγώνου, επί τα εντός του στερνοκλειδομαστοειδούς μυός. Σε μικροσκοπικό επίπεδο (υποκλινικό),

γλωσσικός θυρεοειδής ανευρίσκεται στο 10% φυσιολογικών ατόμων (Sauk, 1970), παρουσιάζοντας

42

ιστολογική δομή όμοια εκείνης του κυρίως αδένα. Ενίοτε περιβάλλεται από κάψα ενώ σε άλλες

περιπτώσεις, τα θυλάκια αναπτύσσονται εντός του γραμμωτού μυός της γλώσσας. Στο 70% των

ατόμων με μακροσκοπικώς εμφανή γλωσσικό θυρεοειδή, ο αδένας απουσιάζει από την φυσιολογική

του θέση. Η εξαίρεσή του μπορεί να προκαλέσει υποθυρεοειδισμό, εφόσον δεν υπάρχει σε άλλη

θέση λειτουργικός θυρεοειδικός ιστός (Baughman, 1972, Reaume and Sofie, 1978).

Εκτοπος θυρεοειδικός ιστός, εντοπίζεται και σε άλλες θέσεις όπως, το πρόσθιο τμήμα της

γλώσσας, η υπογνάθια περιοχή, ο λάρυγγας, η τραχεία, η καρδιά και το πρόσθιο μεσοθωράκιο

(οπισθοστερνικά) (Aguirre et al., 1991, Kantelip, 1986, Osammor, 1990). Το κοινό γνώρισμα όλων

των θέσεων, είναι η εντόπιση επί της μέσης γραμμής ή πλησίον αυτής. Έχουν αναφερθεί και άλλες

περισσότερο απομακρυσμένες εντοπίσεις όπως, η περιοχή της πύλης του ήπατος, τα επινεφρίδια

και οι ωοθήκες, ως η συνιστώσα ενός τερατώματος (struma ovarii). Σε κάθε μία από τις

προαναφερθείσες θέσεις, ο έκτοπος ιστός παρουσιάζει τις ίδιες παθήσεις που μπορεί να

προσβάλλουν τον φυσιολογικό θυρεοειδή αδένα, περιλαμβάνοντας την φλεγμονή, την υπερπλασία

και τα νεοπλάσματα.

Η πιθανή εντόπιση έκτοπου θυρεοειδικού ιστού μέσα σε τραχηλικούς λεμφαδένες έχει ιδιαίτερη

κλινική σημασία στην διαφορική διάγνωση από μεταστατική εστία ενός καρκινώματος του

θυρεοειδούς. Η ερμηνεία της σημασίας αυτού του ευρήματος μπορεί να είναι αρκετά δύσκολη όταν

ο θυρεοειδής αδένας εμφανίζεται φυσιολογικός και συνήθως αφορά έκτοπο ιστό στην πλάγια χώρα

επί τα εκτός του αδένα (lateral aberrant thyroid). Στις περιπτώσεις αυτές, η παρουσία στον

λεμφαδένα λίγων αθροίσεων θυλακικών κυττάρων με φυσιολογική μορφολογία, αντιστοιχεί σε μη

νεοπλασματικά έγκλειστα εντός των λεμφοκόλπων (Roth, 1965). Αντίθετα, όταν η παρουσία

θυρεοειδικού ιστου αφορά μεταστατική εστία, συνηθέστερα θηλώδους καρκινώματος, τουλάχιστον

κάποια από τα κύτταρα έχουν τους τυπικούς πυρηνικούς χαρακτήρες του όγκου ή και άλλα

δευτερεύοντα χαρακτηριστικά.. Στις περιπτώσεις αυτές, η πρωτοπαθής εστία μπορεί να είναι

μικροσκοπική και να αφορά υποκλινικό καρκίνωμα, οπότε ολόκληρος ο θυρεοειδής πρέπει να

εγκλείεται σε παραφίνη ώστε να ερευνηθούν πολλαπλές παράλληλες τομές. Εάν η μεταστατική

εντόπιση καταλάβει ολόκληρο τον λεμφαδένα και υποστεί κυστική εκφύλιση, μπορεί να υποδυθεί

βραγχιακή κύστη.

2.2 Θυρεοειδίτιδα

Οι φλεγμονώδεις αλλοιώσεις του θυρεοειδούς αδένα, ταξινομούνται σύμφωνα με τους

αιτιολογικούς παράγοντες, την κλινική πορεία και διάρκεια της νόσου, ως και την ιστοπαθολογία της

αλλοίωσης. Οποιοσδήποτε τύπος θυρεοειδίτιδας μπορεί να εκληφθεί ως όγκος. Η θυρεοειδίτιδα,

τόσο κλινικά όσο και ιστοπαθολογικά κατέχει σημαντική θέση στη διαφορική διάγνωση των

νεοπλασματικών παθήσεων του θυρεοειδούς. Κλινικοί χαρακτήρες, όπως η ταχεία ασύμμετρη

διόγκωση, η οζώδης διαμόρφωση, η σκληρή σύσταση και η καθήλωση σε παρακείμενους ιστούς,

43

παρατηρούνται τόσο σε φλεγμονώδεις όσο και σε νεοπλασματικές παθήσεις. Στις περιπτώσεις

αυτές, η ιστολογική εξέταση καθίσταται απαραίτητη για τον διαχωρισμό τους. Σύμφωνα με την

κλινική διάρκεια της νόσου, η θυρεοειδίτιδα υποδιαιρείται σε οξεία, υποξεία και χρόνια, ενώ

παθογενετικά οι πρόσφατες ταξινομήσεις στηρίζονται στο γεγονός ότι οι περισσότερες από τις

περιπτώσεις θυρεοειδίτιδας έχουν ένα αυτοάνοσο υπόστρωμα. Ιδιαίτερη κλινική και μορφολογική

σημασία παρουσιάζουν οι υποξείες (κοκκιωματώδεις) και χρόνιες θυρεοειδίτιδες.

Οξεία θυρεοειδίτιδα

Η οξεία θυρεοειδίτιδα (πυώδης), δεν παρατηρείται συχνά και συνήθως εμφανίζεται ως

δευτεροπαθής λοίμωξη του αδένα σε ασθενείς με ανοσοκαταστολή και σε εξασθενημένα άτομα,

αποτελώντας επιπλοκή φλεγμονών του στοματοφάρυγγα, των αμυγδαλών και των σιελογόνων

αδένων (Singer, 1991). Είναι βακτηριακής, μυκητιασικής ή παρασιτικής αιτιολογίας. Εκδηλώνεται ως

πυώδης ή ως μη πυώδης και σπάνια απαιτεί χειρουργική επέμβαση, εκτός από τις περιπτώσεις

παροχέτευσης αποστημάτων. Η ιογενής μόλυνση είναι σπάνια. Ορισμένες περιπτώσεις μόλυνσης

από κυτταρομεγαλοϊό, έχουν αναφερθεί σε άτομα με σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής

ανεπάρκειας (Frank et al., 1987)

Οι κύριες παθολογοανατομικές αλλοιώσεις είναι:

● διήθηση του παρεγχύματος από ουδετερόφιλα πολυμορφοπύρηνα λευκοκύτταρα

● νέκρωση ιστού

Η διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει το αναπλαστικό καρκίνωμα του θυρεοειδούς, κυρίως λόγω της

κλινικής εικόνας και της νέκρωσης, αλλά και την κοκκιωματώδη θυρεοειδίτιδα.

Κοκκιωματώδης θυρεοειδίτιδα (de Quervain’s ή υποξεία)

Κλινικά, χαρακτηρίζεται από επώδυνη, συνήθως ασύμμετρη διόγκωση του αδένα και υποχωρεί

μετά από 2-3 μήνες με πλήρη ύφεση των συμπτωμάτων. Η αιτιολογία της νόσου δεν είναι απόλυτα

γνωστή. Εμφανίζεται συχνότερα σε άτομα μέσης ηλικίας, κυρίως γυναίκες, μετά από λοίμωξη της

ανώτερης αναπνευστικής οδού, δεν είναι βακτηριδιακή, ενώ σε αρκετές περιπτώσεις έχει

ενοχοποιηθεί ο ιογενής παράγοντας. Ο ασθενής κατά την διάρκεια της νόσου παραμένει

ευθυρεοειδικός ή σπάνια γίνεται υπερθυρεοειδικός. (Παπαδημητρίου, 1990 , Rosai and Ackerman,

2004)

Τα ιστολογικά ευρήματα ποικίλουν ανάλογα με το στάδιο της νόσου. Η παθολογική επεξεργασία

φαίνεται ότι αρχίζει με καταστροφή του θυλακικού επιθηλίου και διήθηση των διασπασμένων

θυλακίων από ουδετερόφιλα λευκοκύτταρα. Τα ουδετερόφιλα αντικαθίστανται από ιστιοκύτταρα

και πολυπύρηνα γιγαντοκύτταρα του τύπου «του ξένου σώματος» , που εγκαθίστανται μέσα στο

θυλάκιο περιβάλλοντας το υπόλειμμα του κολλοειδούς, δημιουργώντας έτσι την τυπική εικόνα

κοκκιώματος. Είναι χαρακτηριστικό ότι τα κοκκιώματα περιβάλλουν καταστρεφόμενα θυλάκια και

44

τα γιγαντοκύτταρα φαγοκυτταρώνουν κολλοειδές, ενώ απουσιάζει η τυροειδής νέκρωση (Rosai and

Ackerman, 2004) Ο διάμεσος χώρος παρουσιάζει οίδημα και φλεγμονώδες εξίδρωμα αποτελούμενο

από λεμφοκύτταρα και ιστιοκύτταρα. Σε μεταγενέστερο στάδιο, παρατηρείται ινοβλαστική

δραστηριότητα και τελικά, ίνωση.

Άλλες μορφές κοκκιωματωδών αλλοιώσεων

Θυρεοειδίτιδα από ψηλάφηση

Η αλλοίωση αυτή αφορά μάλλον ένα μικροσκοπικό εύρημα παρά μία πραγματική πάθηση του

θυρεοειδούς και συνήθως οφείλεται σε τραυματισμό του αδένα. Η χρήση του όρου αποδίδεται σε

αλλοίωση χωρίς κλινική σημασία και μακροσκοπική εικόνα, που παρατηρείται σχετικά συχνά σε

εγχειρητικά παρασκευάσματα θυρεοειδεκτομής και αποδίδεται σε ρήξη θυλακίων ως πολυεστιακή

κοκκιωματώδης θυλακιΐτις (Carney et al., 1975).

Μικροσκοπικά παρατηρείται : Συμμετοχή πολλαπλών μεμονωμένων θυλακίων ή μικρών ομάδων. Τα

θυλάκια παρουσιάζουν μερική απώλεια του επιθηλίου και αντικατάστασή του κυρίως από

μακροφάγα, λεμφοκύτταρα και πλασματοκύτταρα.

Η υπεροχή των ιστιοκυττάρων στη φλεγμονώδη αντίδραση, προσδίδει στην αλλοίωση τον

κοκκιωματώδη χαρακτήρα. Μερικές φορές πιθανόν να βρεθεί αιμορραγία ή εναπόθεση σιδήρου

Φυματίωση

Η φυματίωση ως πρωτοπαθής κλινική εκδήλωση στον θυρεοειδή (Sachs et al., 1988) είναι πολύ

σπάνια. Σε διάσπαρτη κεγχροειδή φυματίωση ή σε φυματιώδη προσβολή των λεμφαδένων του

τραχήλου, πιθανό εύρημα αποτελεί η παρουσία φυματίου εντός του αδένα, δευτερογενώς. Αρκετές

από τις περιπτώσεις που στο παρελθόν έχουν διαγνωσθεί ως φυματίωση του θυρεοειδούς αδένα,

αφορούσαν στην πραγματικότητα κοκκιωματώδη θυρεοειδίτιδα de Quervain´s.

Σαρκοείδωση

Σε ασθενείς με συστηματική νόσο, πιθανόν να παρατηρηθεί προσβολή του

θυρεοειδούς υπό μορφή κοκκιωμάτων χωρίς τυροειδή νέκρωση, στον ενδιάμεσο χώρο των

θυλακίων. Ενίοτε, μπορεί να αποτελεί αρχική κλινική εκδήλωση ως μάζα στον θυρεοειδή αδένα.

Μυκητιάσεις

Συνήθως προσβάλλουν άτομα με καταστολή του ανοσοποιητικού συστήματος.

Οι αλλοιώσεις στον ιστό χαρακτηρίζονται μάλλον από οξεία φλεγμονή και νέκρωση παρά από

σχηματισμό κοκκιωμάτων.

Μετεγχειρητικά κοκκιώματα με νέκρωση

Ιστιοκυτταρική αντίδραση μετά από αιμορραγία

Μπορεί να παρατηρηθεί μικροσκοπικά ως εστιακή αλλοίωση, σε περιπτώσεις θυρεοειδεκτομής για

αδενωματώδεις όζους ή νεοπλάσματα, όπου συνηθέστερα έχει προηγηθεί παρακέντηση με λεπτή

βελόνα.

45

Χρόνια ινοποιητική θυρεοειδίτιδα (Riedel’s)

Η πάθηση είναι σπάνια, εμφανίζεται συχνότερα μετά την μέση ηλικία ως ανώδυνη μάζα στον

τράχηλο, προσβάλλει περισσότερο τις γυναίκες και χαρακτηρίζεται από χρόνια φλεγμονή, έντονη

ίνωση και καταστροφή του θυρεοειδικού παρεγχύματος (Beahrs et al., 1957). Η αιτιολογία της

πάθησης δεν είναι γνωστή. Θεωρείται ότι ανήκει στις ιδιοπαθείς φλεγμονώδεις ινοσκληρυντικές

παθήσεις όπως, ιδιοπαθής οπισθοπεριτοναϊκή ίνωση, σκληρυντική χολαγγειϊτιδα, ίνωση

μεσοθωρακίου, ίνωση οφθαλμικού κόγχου, με τις οποίες μπορεί και να συνυπάρχει και

διαχωρίζεται από το όψιμο στάδιο της θυρεοειδίτιδας του Hashimoto.

Η θυρεοειδίτιδα του Riedel παρουσιάζει ασύμμετρη διόγκωση του θυρεοειδούς αδένα με εστιακή

εντόπιση της αλλοίωσης και σανιδώδη σκληρία, λόγω της μεγάλης ανάπτυξης πυκνού ινώδους

συνδετικού ιστού, ο οποίος επεκτείνεται από την κάψα του αδένα προς τους παρακείμενους

ιστούς, προκαλώντας καθήλωση του οργάνου στους περιβάλλοντες μύς και στην τραχεία. Η εικόνα

αυτή δεν παρατηρείται ούτε επί θυρεοειδίτιδας de Quervain ούτε επί θυρεοειδίτιδας Hashimoto,

ενώ μπορεί να υποδύεται κλινικά ένα καρκίνωμα. Αρκετοί ασθενείς υποβάλλονται σε χειρουργική

επέμβαση, αφενός για ανακούφιση από τα πιεστικά συμπτώματα και αφετέρου για τον αποκλεισμό

καρκινώματος μετά από βιοψία.

Μικροσκοπικά, ο ινώδης ιστός που συχνά παρουσιάζει έντονη υαλοειδοποίηση, αντικαθιστά

πλήρως την προσβεβλημένη περιοχή του αδένα, καταστρέφοντας το θυρεοειδικό παρέγχυμα. Συχνά

αντικαθίστανται από συνδετικό ιστό οι γραμμωτές μυϊκές ίνες της παρακείμενης περιοχής.

Παρατηρούνται εστιακές φλεγμονώδεις διηθήσεις με επικράτηση των λεμφοκυττάρων και των

πλασματοκυττάρων, με τα τελευταία να παράγουν συχνά ανοσοσφαιρίνη Α (IgA) (Harach and

Williams, 1983). Επίσης μπορεί να αναγνωριστούν αθροίσεις ηωσινοφίλων. Τα πολυπύρηνα

γιγαντοκύτταρα απουσιάζουν. Οι φλεγμονώδεις διηθήσεις μπορεί να παρατηρούνται επιπλέον στο

τοίχωμα αγγείων και κυρίως των φλεβών.

Η διαφορική διάγνωση αφορά κυρίως την ινώδη μορφή της θυρεοειδίτιδας Hashimoto, η οποία

περιορίζεται στον θυρεοειδή και συνοδεύεται από εκτεταμένη ογκοκυτταρική (οξύφιλη) μετατροπή

του θυλακικού επιθηλίου.

Αυτοάνοση θυρεοειδοπάθεια

Οι παθήσεις που αναφέρονται ως λεμφοκυτταρική θυρεοειδίτιδα και θυρεοειδίτιδα Hashimoto,

είναι ευρέως αποδεκτό ότι αντιπροσωπεύουν διαφορετικές φάσεις ή εκδηλώσεις της ανοσολογικά

καθοριζόμενης φλεγμονώδους αλλοίωσης, για την οποία χρησιμοποιείται ο γενικός όρος της

αυτοάνοσης θυρεοειδίτιδας. (Dayan and Daniels, 1996, Huang and Kukes, 1999, Pearce et al., 2003) Η

πάθηση χαρακτηρίζεται από την παραγωγή αυτοαντισωμάτων (Saravanan and Dayan, 2001).

Επιπλέον, θεωρείται ότι η αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα αποτελεί την μία από τις δύο κύριες μορφές με

τις οποίες μπορεί να εκδηλωθεί η αυτοάνοση θυρεοειδοπάθεια, με την δεύτερη περίπτωση να

αφορά την νόσο του Graves. Αυτό ερμηνεύεται από το γεγονός ότι υπάρχουν περιπτώσεις όπου στον

46

ίδιο ασθενή παρατηρούνται χαρακτηριστκά αμφοτέρων των παθήσεων και χρησιμοποιείται ο όρος

«Hashitoxicosis » ή «Hyperthyroiditis», θεωρώντας ότι ή μία κατάσταση μπορεί να μεταπέσει στην

άλλη (Walfish et al., 1985).

Στον παθογενετικό μηχανισμό που οδηγεί σε αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα συμμετέχει τόσο η χυμική

όσο και η κυτταρική ανοσία. Στους ασθενείς, έχει διαπιστωθεί η παρουσία στο αίμα

αυτοαντισωμάτων έναντι της θυρεοσφαιρίνης και άλλων θυλακιοκυτταρικών αντιγόνων αλλά και

έναντι των υποδοχέων της θυρεοτρόπου (TSH) ορμόνης. Ως παράγοντας που οδηγεί στην έναρξη

αυτοάνοσης θυρεοειδίτιδας, έχει ενοχοποιηθεί ότι ευθύνεται η ανεπάρκεια των κατασταλτικών (Τ8)

λεμφοκυττάρων σε τοπικό επίπεδο. Η πιθανή εμπλοκή της έκτοπης HLA-DR αντιγονικής έκφρασης

στην κυτταροπλασματική μεμβράνη των επιθηλιακών κυττάρων των θυλακίων, δεν έχει

διευκρινιστεί. Πιστεύεται ότι, ιδιαίτερα τα βοηθητικά (Τ4) λεμφοκύτταρα, παράγουν ιντερφερόνη γ

που προκαλεί την επιθηλιακή έκφραση των αντιγόνων HLA-DR τα οποία συμμετέχουν στην προβολή

ετεροαντιγόνων αλλά και αυτοαντιγόνων προς τα ανοσοϊκανά κύτταρα. Η καταστροφή ιστού στην

αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα προκαλείται, τόσο από κυτταροτοξικά αντισώματα όσο και από την

κυτταρική ανοσία (Saravanan and Dayan, 2001, Davies and Kendler, 1993, Roman et al., 1992,

Barbesino, 2000 ).

Μορφολογικά, το κοινό χαρακτηριστικό της αυτοάνοσης θυρεοειδοπάθειας γενικά και της

αυτοάνοσης θυρεοειδίτιδας ειδικά, είναι η παρουσία έντονης λεμφοκυτταρικής διήθησης του αδένα

συνοδευόμενης από τον σχηματισμό βλαστικών κέντρων. Η κατηγορία στην οποία ανήκει κάθε

περίπτωση καθορίζεται από την μορφολογία των ενδιαμέσων θυλακίων :

1. Νόσος του Graves, όταν υπάρχει διάχυτη υπερπλασία των θυλακίων

2. Λεμφοκυτταρική θυρεοειδίτιδα, όταν τα θυλάκια είναι σχετικά ομαλά

3. Θυρεοειδίτιδα Hashimoto, όταν τα θυλάκια επενδύονται από επιθηλιακά κύτταρα

που εμφανίζουν σημαντικής έκτασης ογκοκυτταρική μετατροπή.

Υπάρχει σημαντικός συσχετισμός μεταξύ της μορφολογίας του επιθηλίου των θυλακίων και της

λειτουργίας του θυρεοειδούς αδένα. (Mizukami et al., 1992, Mizukami et al., 1994a).

Λεμφοκυτταρική θυρεοειδίτιδα

Η διάγνωση της μορφής αυτής είναι περισσότερο συχνή σε ασθενείς παιδικής και εφηβικής

ηλικίας, γίνεται συνήθως μέσω της διαδικασίας με παρακέντηση δια λεπτής βελόνης και

αναφέρεται επίσης ως η νεανική μορφή της λεμφοκυτταρικής / αυτοάνοσης θυρεοειδίτιδας. Οι

ασθενείς συνήθως παρουσιάζουν βρογχοκήλη συχνά μικρής διάρκειας, είναι ευθυρεοειδικοί με

χαμηλούς τίτλους θυρεοειδικών αντισωμάτων (Greenberg, 1970).

Οι περιπτώσεις που συνοδεύονται από παροδική αύξηση της λειτουργικής δραστηριότητας του

αδένα, έχουν περιγραφεί ως ανώδυνη ή σιωπηρή θυρεοειδίτιδα με υπερθυρεοειδισμό

Μακροσκοπικά ο αδένας είναι διάχυτα διογκωμένος με συμπαγή οζώδη επιφάνεια διατομής, χωρίς

συγκεκριμένα όρια. Μικροσκοπικά, παρατηρείται σχηματισμός λεμφοζιδίων, τα οπόια είναι

47

διάσπαρτα στον ενδιάμεσο χώρο μεταξύ των θυλακίων. Ο τύπος αυτός θυρεοειδίτιδας διαφέρει από

τους υπόλοιπους, καθόσον η ατροφία των θυλακίων και η οξύφιλη τροπή των κυττάρων,

παρατηρούνται εστιακά ή απουσιάζουν. Σε ορισμένους ασθενείς μπορεί να υπάρχουν

υπερπλαστικές αλλοιώσεις του επιθηλίου και κλινική εικόνα υπερθυρεοειδισμού (Πίνακας 1).

Θυρεοειδίτιδα του Hashimoto

Η κλασσική μορφή (struma lymphomatosa), χαρακτηρίζεται από διάχυτη ή και οζώδη διόγκωση

του αδένα, υποθυρεοειδισμό και θετικά αντιθυρεοειδικά αντισώματα. Αναφέρεται για πρώτη φορά

το 1912 (Livolsi, 1990b). Η πάθηση είναι αρκετά συχνή και προσβάλλει περισσότερο τις γυναίκες

ηλικίας άνω των 40 ετών. Ορισμένες παραλλαγές της νόσου παρατηρούνται στην παιδική και

εφηβική ηλικία, αποτελώντας περίπου το 40% του συνόλου των μη τοξικών διογκώσεων του

θυρεοειδούς αδένα που αφορούν την συγκεκριμένη ηλικιακή ομάδα.

Η διόγκωση του αδένα είναι ανώδυνη και συνήθως παρουσιάζει μέση χρονική διάρκεια 2-4 ετών

πριν από την διάγνωση. Αρχικά, η θυρεοειδοπάθεια μπορεί να συνοδεύεται από ήπιο

υπερθυρεοειδισμό ή να αφορά ευθυρεοειδικό άτομο. Συνήθως αργότερα, όσο εξελίσσεται η νόσος,

εμφανίζεται υποθυρεοειδισμός (Rapaport, 1991). Σχεδόν στο σύνολο των ασθενών, ανευρίσκονται

στον ορό ποικίλα αντιθυρεοειδικά αντισώματα όπως, τα μικροσωμιακά και εκείνα έναντι της

θυρεοσφαιρίνης, ενώ δεν υπάρχουν ανοσοσφαιρίνες που διεγείρουν τον θυρεοειδή (thyroid-

stimulating immunoglobulins). Μακροσκοπικά, συνήθως υπάρχει διάχυτη διόγκωση του αδένα. Σε

ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να υπάρχει ασυμμετρία των λοβών ενώ σε άλλες, η πάθηση

παρουσιάζει πολυοζώδη εικόνα με την πιθανή παρουσία διακριτού όζου. Το βάρος του αδένα

κυμαίνεται, στους περισσότερους ασθενείς, από 40 μέχρι 60 γρ. αλλά μπορεί και να υπερβεί τα 250

γρ. Η σύσταση ποικίλει, συνήθως είναι συμπαγής και εύθρυπτη χωρίς σανιδώδη σκληρία . Η κάψα

παραμένει λεπτή, ενώ δεν υπάρχουν συμφύσεις και εξωθυρεοειδική επέκταση των αλλοιώσεων.

Μικροσκοπικά, στην παθολογική επεξεργασία συμμετέχουν όλα τα λόβια, τα οποία περιβάλλονται

από αυξημένη ποσότητα ινώδους ιστού που οδηγεί σε ελαφρά ή μέτρια αύξηση του πάχους των

διαφραγμάτων. Τα διαγνωστικά κριτήρια που χαρακτηρίζουν την πάθηση περιλαμβάνουν, την πυκνή

λεμφοπλασματοκυτταρική διήθηση του στρώματος, την ατροφία των θυλακίων με διάμεση ίνωση

και την ογκοκυτταρική τροπή του θυλακικού επιθηλίου. Παρατηρείται καταστροφή του

παρεγχύματος μαζί με λεμφοπλασματοκυτταρικές διηθήσεις και λεμφοζίδια, με σχηματισμό

βλαστικών κέντρων, τόσο μεταξύ των λοβίων όσο και μεταξύ των θυλακίων. Οι αλλοιώσεις που

αφορούν το επιθήλιο, χαρακτηρίζονται κυρίως από ογκοκυτταρική τροπή των θυλακικών κυττάρων

που ονομάζονται επίσης οξύφιλα ή Ascanazy ή Hürthle κύτταρα και μπορεί να είναι εστιακές,

διάχυτες, ή μερικές φορές εκτεταμένες με οζώδη διαμόρφωση. Το θυλακικό επιθήλιο μπορεί να

είναι υπερπλαστικό και να σχηματίζει θηλές, ή να υπάρχουν μικρά και ατροφικά θυλάκια με πυκνό

κολλοειδές στον αυλό ή απουσία κολλοειδούς. Σε προχωρημένα στάδια είναι πιθανή ή

εκσεσημασμένη ίνωση.

48

Οσον αφορά το φλεγμονώδες στοιχείο, από ανοσοϊστοχημικές και μοριακές τεχνικές

έχει βρεθεί ότι, ο λεμφοπλασματοκυτταρικός πληθυσμός είναι πολυκλωνικός. (Knecht et al., 1981,

Hsi et al., 1998). Η αναλογία των Τ λεμφοκυττάρων προς τα Β λεμφοκύτταρα είναι 40-45/50

(φυσιολογική αναλογία 70-80/20 ).

Τα κύτταρα Hürthle (ογκοκύτταρα) συνήθως είναι πολυγωνικά μεγάλα κύτταρα (30-40μm) με

άφθονο οξύφιλο κοκκιώδες κυτταρόπλασμα και ευμεγέθη ή ποικίλου μεγέθους υπερχρωματικό

πυρήνα με μακροπυρήνιο ή αντίστροφα διαυγή πυρήνα. Τόσο τα οξύφιλα όσο και τα τυπικά

θυλακικά κύτταρα επί αυτοάνοσης θυρεοειδίτιδας, παρουσιάζουν συχνά, σημαντική πυρηνική

ατυπία (Kini, 1996). Ανοσοϊστοχημικά, τα τροποποιημένα κύτταρα του θυλακικού επιθηλίου επί

περιπτώσεων αυτοάνοσης θυρεοειδίτιδας , εμφανίζουν εντονώτερη ανοσοθετικότητα για κερατίνες

(ειδικότερα υψηλού ΜΒ) και S-100 πρωτεΐνη από τα φυσιολογικά θυλακικά κύτταρα. Η

υπερμικροσκοπική δομή αυτών των κυττάρων αποδεικνύει την παρουσία ατροφικής συσκευής Golgi

και ελαττωμένου ενδοπλασματικού δικτύου, ως και άφθονα μεγάλα μιτοχόνδρια σε αντίθεση με τα

υπερπλαστικά κύτταρα όπου παρατηρούνται φυσιολογικά μιτοχόνδρια, διεύρυνση του

ενδοπλασματικού δικτύου, ανεπτυγμένη συσκευή Golgi και σταγονίδια κολλοειδούς. Τα κύτταρα

Hürthle γενικά, δεν συνθέτουν θυρεοσφαιρίνη ούτε συγκεντρώνουν το ραδιενεργό ιώδιο (Kini,

1996). Η οξύφιλη τροπή των κυττάρων του θυλακικού επιθηλίου, πιθανότατα απεικονίζει μια

λειτουργική κατάσταση που ορίζεται ως κυτταρική υποστροφή (Friedman, 1949), και παρατηρείται

σε ορισμένες παθολογικές καταστάσεις του θυρεοειδούς.

Εκτός από την θυρεοειδίτιδα του Hashimoto, όπου αποτελεί καθοριστικό μικροσκοπικό εύρημα, η

τροποποίηση αυτή των θυλακικών κυττάρων μπορεί να αναγνωριστεί και σε άλλες περιπτώσεις

όπως, αδενωματώδης βρογχοκήλη, νόσος Graves, ακτινοβολία. Η ογκοκυτταρική τροπή μπορεί να

είναι εκτεταμένη με πιθανό σχηματισμό ψηλαφητών όζων οι οποίοι διακρίνονται δύσκολα από τις

νεοπλασματικές αλλοιώσεις . (Πίνακας 2)

Μολονότι η τυπική μορφή της θυρεοειδίτιδας Hashimoto είναι διάχυτη, υπάρχουν περιπτώσεις

όπου η σύσταση του αδένα είναι οζώδης με επιθηλιακή υπερπλασία. Αυτή η κατάσταση θα

μπορούσε να ερμηνευτεί ως συνδυασμός θυρεοειδίτιδας Hashimoto και οζώδους υπερπλασίας,

όμως πιθανώτατα οι δύο περιπτώσεις συσχετίζονται παθογενετικά (Rosai and Ackerman, 2004). Ο

όρος οζώδης θυρεοειδίτιδα Hashimoto είναι ο πλέον κατάλληλος για τον προσδιορισμό της

συνύπαρξης των δύο αλλοιώσεων. Σε ορισμένες περιπτώσεις, υπάρχει ένας ή περισσότεροι

επικρατούντες όζοι, αποτελούμενοι αποκλειστικά από κύτταρα Hürthle.

Ορισμένοι ιστολογικοί τύποι με διαφορετική κλινική εικόνα είναι δυνατόν να διαχωριστούν από

την κλασσική θυρεοειδίτιδα Hashimoto. Ο ινώδης ή ινωτικός τύπος της θυρεοειδίτιδας Hashimoto

που περιλαμβάνει περίπου το 12% όλων των περιπτώσεων, παρατηρείται συχνότερα σε ασθενείς

μεγαλύτερης ηλικίας με κλινικό υποθυρεοειδισμό. Στους ασθενείς, διαπιστώνεται βρογχοκήλη με

σκληρή σύσταση του αδένα, συνοδευόμενη από πιεστικά συμπτώματα που υποδύονται κακοήθεια

και υψηλό τίτλο αντιθυρεοειδικών αντισωμάτων. Σε σημαντική έκταση υπάρχει καταστροφή του

θυρεοειδικού παρεγχύματος λόγω της αντικατάστασής του από ίνωση με παρουσία πυκνού

49

υαλοειδούς (ουλώδους τύπου) χωρίς επέκταση πέραν της κάψας του αδένα, αντί της ενεργού

ίνωσης που παρατηρείται στην θυρεοειδίτιδα του Riedel, ως και ατροφία των θυλακίων.

Ινώδης ατροφία του ιδιοπαθούς μυξοιδήματος (ατροφική

θυρεοειδίτιδα)

Η μορφή αυτή αντιστοιχεί κλινικά, στην κατάσταση που ονομάζεται αυτόματος

υποθυρεοειδισμός. Ο αδένας στην περίπτωση του ιδιοπαθούς μυξοιδήματος είναι υπερβολικά

μικρός, βάρους 2-5 γραμμαρίων, με καταστροφή του παρεγχύματος και αντικατάστασή του από

ίνωση με έντονη λεμφοκυτταρική διήθηση (Πίνακας 2). Στη θυρεοειδίτιδα Hashimoto, η διόγκωση

του αδένα πιθανότατα οφείλεται στην αναγέννηση του επιθηλίου υπό την επίδραση της TSH, ενώ

στην ατροφική θυρεοειδίτιδα απουσιάζει η αναγεννητική δραστηριότητα λόγω αποκλεισμού της

δράσης της TSH, από αντιθυρεοειδικά αντισώματα.

Θυρεοειδίτιδα προσομοιάζουσα με λέμφωμα (Lymphoma-like)

Η λεμφοκυτταρική διήθηση μπορεί να υποδύεται κακόηθες λέμφωμα και παρατηρείται σε

ποσοστό μικρότερο του 1%, κυρίως σε γυναίκες μεγάλης ηλικίας.

Εστιακή «μη ειδική» θυρεοειδίτιδα

Αφορά περιπτώσεις με εστιακές λεμφοκυτταρικές διηθήσεις, συχνά με σχηματισμό βλαστικού

κέντρου, σε άτομα χωρίς κλινικές εκδηλώσεις. Σε νεκροτομικό υλικό, έχει παρατηρηθεί σε

θυρεοειδείς αδένες με παθολογική αλλοίωση (οζώδης βρογχοκήλη, αδένωμα, θηλώδες καρκίνωμα)

συχνότερα από ότι σε φυσιολογικούς αδένες.

2.3 Υπερπλασία

Στις περιπτώσεις αυτές, το βάρος του αδένα υπερβαίνει τα ανώτατα φυσιολογικά όρια (20-25 γρ).

Οι βρογχοκήλες αντιστοιχούν σε υπερπλασίες του θυρεοειδικού ιστού και ανάλογα με την σύσταση

και τη μορφολογία τους χαρακτηρίζονται διάχυτες ή οζώδεις και κολλοειδείς ή παρεγχυματώδεις

Οι υπερπλαστικές αλλοιώσεις του θυρεοειδούς έχουν ταξινομηθεί σύμφωνα με τον πιθανό

παθογενετικό τους μηχανισμό, τα μορφολογικά τους χαρακτηριστικά και τις κλινικές εκδηλώσεις

(Πίνακας 3). Στην πραγματικότητα, όταν συνδυάζονται τα κριτήρια της ταξινόμησης, αναγνωρίζονται

τρείς κύριες μορφές υπερπλασίας του θυλακικού επιθηλίου.

50

Δυσορμονογενετική βρογχοκήλη

Οφείλεται συνήθως σε γενετικά καθοριζόμενη ανεπάρκεια ενός ή περισσοτέρων ενζύμων που

υπεισέρχονται στη βιοσύνθεση των ορμονών. Η διαταραχή μπορεί να αφορά οποιοδήποτε στάδιο, από

την παγίδευση του ιωδίου μέχρι την έκλυση των θυρεοειδικών ορμονών και αποδίδεται σε

διαφορετικές αιτίες όπως, έλλειψη ανταπόκρισης στην θυρεοειδοτρόπο ορμόνη (TSH), ανεπάρκεια στη

μεταφορά ιωδίου, ανεπάρκεια στην ενσωμάτωση του ιωδίου σε οργανικές ενώσεις, ανεπάρκεια στη

σύνδεση με ιωδοτρανσφεράση και σχηματισμό μονο-ιωδοτυροσίνης (ΜΙΤ) και δι-ιωδοτυροσίνης (DIT),

ανωμαλίες στη σύνθεση και έκκριση θυρεοσφαιρίνης, ανεπαρκή αποϊωδίωση της ΜΙΤ και DIT ,

ανωμαλίες στη μεταφορά των θυρεοειδικών ορμονών. Η ανεπάρκεια αυτή έχει ως αποτέλεσμα την

μειωμένη παραγωγή θυροξίνης, και αντίστοιχη αύξηση της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης που με την

δράση της διεγείρει προκαλώντας υπερπλασία του θυρεοειδικού ιστού.

Παρόμοιος παθογενετικός μηχανισμός ευθύνεται για τις περιπτώσεις βρογχοκήλης από

βρογχοκηλογόνες ουσίες που αφορούν διαιτητικά ή ιατρογενή αίτια και οφείλεται σε αναστολή

σύνθεσης των θυρεοειδικών ορμονών με αποτέλεσμα την αντιδραστικά αυξημένη παραγωγή

θυρεοειδοτρόπου ορμόνης.

Μακροσκοπικά ο αδένας είναι διογκωμένος και πολυοζώδης. Μικροσκοπικά, η συχνότερη

αλλοίωση που παρατηρείται αποτελείται από υπερκυτταρικούς όζους που παρουσιάζουν ποικιλία

αρχιτεκτονικών μορφών με επικράτηση των συμπαγών και μικροθυλακιωδών προτύπων. Σε μερικές

περιπτώσεις υπάρχουν θηλώδεις σχηματισμοί. Συχνό εύρημα αποτελεί η ίνωση, η οποία ενίοτε μπορεί

να υποδύεται διήθηση κάψας στην περιφέρεια των όζων. Επιπλέον στα ευρήματα

συμπεριλαμβάνονται συχνά, σημαντική πυρηνική ατυπία, ελάχιστη ποσότητα κολλοειδούς και πολλές

μιτώσεις ως αποτέλεσμα της συνεχούς διέγερσης από την θυρεοειδοτρόπο ορμόνη. Λόγω του

πλειομορφισμού, της κυτταροβρίθειας και της μιτωτικής δραστηριότητας του θυλακικού επιθηλίου, τα

διαγνωστικά κριτήρια πρέπει να είναι ιδιαίτερα αυστηρά στις περιπτώσεις αυτές για την διαφορική

διάγνωση από το θυλακιώδες καρκίνωμα. (Fadda, 1999, Ghossein et al., 1997).

Διάχυτη τοξική βρογχοκήλη (Νόσος του Graves)

Η νόσος του Graves αποτελεί την συχνότερη αιτία υπερθυρεοειδισμού αφορώντας το 70%-80% των

περιπτώσεων. Μπορεί να εμφανιστεί σε οποιαδήποτε ηλικία, προσβάλλει όμως περισσότερο γυναίκες

νεαρής ηλικίας με μεγαλύτερη επίπτωση στην ηλικιακή ομάδα των 20-40 ετών και σε αναλογία 5 : 1

ως προς τους άνδρες. Η νόσος χαρακτηρίζεται από διάχυτη υπερπλασία του θυλακικού επιθηλίου.

Εκτός από τη βρογχοκήλη και τον υπερθυρεοειδισμό, μπορεί να παρουσιαστεί επιπλέον,

οφθαλμοπάθεια (εξώφθαλμος) ή και προκνημιαίο μυξοίδημα. Υπάρχει μια ισχυρή οικογενής

προδιάθεση, καθόσον το 15% των ασθενών με νόσο του Graves έχουν ένα στενό συγγενή με το ίδιο

νόσημα και περίπου στο 50% των συγγενών των ασθενών, ανευρίσκονται στον ορό του αίματος

θυρεοειδικά αυτοαντισώματα. (Greenspan, 1991)

51

Παθογενετικά, ο υπερθυρεοειδισμός αποδίδεται σε ανοσολογική διεργασία όπου ενδέχεται να

υπάρχει έλλειμμα στη λειτουργικότητα των κατασταλτικών Τ λεμφοκυττάρων επιτρέποντας στα

βοηθητικά Τ λεμφοκύτταρα να ενεργοποιήσουν Β λεμφοκύτταρα προς σύνθεση ανοσοσφαιρινών.

Αντισώματα αναφερόμενα ως διεγερτικές ανοσοσφαιρίνες (TSI) και ανοσοσφαιρίνη της ανάπτυξης του

θυρεοειδούς (TGI) κατευθύνονται προς τους υποδοχείς της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης (TSH) επί της

μεμβράνης του θυλακικού κυττάρου τους οποίους δεσμεύουν. Ετσι, διεγείρεται η ανάπτυξη του

θυλακικού κυττάρου μέσω της σύνθεσης δομικών πρωτεϊνών επιφέροντας υπερπλασία του επιθηλίου

και η αύξηση της λειτουργικής του δραστηριότητας προκαλώντας αυξημένη έκκριση Τ3 και Τ4.

Μακροσκοπικά ο θυρεοειδής αδένας παρουσιάζει ήπια μέχρι μετρίου βαθμού συμμετρική διόγκωση,

λόγω της διάχυτης υπερτροφίας και υπερπλασίας των θυλακικών κυττάρων, έχει βάρος που

κυμαίνεται μεταξύ 35 και 80 γραμμάρια και συμπαγή σύσταση. Μικροσκοπικά πρόκειται για

παρεγχυματώδη βρογχοκήλη με χαρακτήρες υπερλειτουργίας. Τα θυλάκια είναι έντονα υπερπλαστικά,

επενδύονται από κυλινδρικά κύτταρα που συνωστίζονται, σχηματίζουν θηλές προβάλλοντας εντός του

θυλακίου και περιβάλλουν το κολλοειδές το οποίο συνήθως είναι λεπτόρρευστο, με κενοτόπια

απορροφήσεως που εφάπτονται των κυττάρων. Οι θηλές διαφέρουν από εκείνες του θηλώδους

καρκινώματος, καθόσον δεν διαθέτουν αγγειοσυνδετικούς άξονες ενώ επιπλέον τα κύτταρα δεν

παρουσιάζουν πυρηνικές εντομές και ενδοπυρηνικά κυτταροπλασματικά ψευδοέγκλειστα. Οι πυρήνες

εντοπίζονται στη βάση των κυλινδρικών κυττάρων, είναι ορθοχρωματικοί ή υπερχρωματικοί.

Παρατηρείται κυτταρόπλασμα διαυγές ή ενίοτε μικροκενοτοπιώδες. Μπορεί να ανευρεθεί ποικίλος

αριθμός οξυφίλων κυττάρων, καθιστώντας πιθανή την εξέλιξη της νόσου προς θυρεοειδίτιδα του

Hashimoto. Επίσης, στο στρώμα παρατηρούνται λεμφοκυτταρικές αθροίσεις με σχηματισμό ενίοτε

βλαστικών κέντρων. Ανοσοϊστοχημικά, τα περισσότερα είναι Τ λεμφοκύτταρα με επικράτηση του Τ8

υπότυπου (κατασταλτικά) στα θυλάκια και του Τ4 υπότυπου στο υπόστρωμα. Σε εμμένουσες

περιπτώσεις μπορεί να παρατηρηθεί ηπίου βαθμού ίνωση. (Rosai and Ackerman, 2004)

Η αντιμετώπιση της νόσου με αντιθυρεοειδικά φάρμακα ή την χορήγηση ραδιενεργού ιωδίου, έχει

ως αποτέλεσμα την μεταβολή της τυπικής παθολογοανατομικής εικόνας της αλλοίωσης. Η διόγκωση

του αδένα και η λεμφοκυτταρική διήθηση παραμένουν, αλλά πολλές από τις υπερπλαστικές

αλλοιώσεις στα θυλάκια υποστρέφουν και στις περισσότερες θέσεις δίνεται η εικόνα απλής

παρεγχυματώδους ή και κολλοειδούς βρογχοκήλης. Ειδικότερα, επί προηγηθείσας χορήγησης ιωδίου,

αρχικά παρατηρούνται πυρηνικές ανωμαλίες, λύση ορισμένων θυλακίων και αγγειακές μεταβολές ενώ

σε επόμενα στάδια μπορεί να υπάρχουν οζώδεις σχηματισμοί, ογκοκυτταρικές αλλοιώσεις, ατροφία

των θυλακίων και ίνωση.

Συνήθως η διάχυτη τοξική βρογχοκήλη δεν αντιμετωπίζεται με θυρεοειδεκτομή, εκτός εάν

διαπιστωθεί οζώδης αλλοίωση (μονήρης ή πολλαπλή) και τεθεί υπόνοια νεοπλάσματος.

52

Οζώδης υπερπλασία

Η οζώδης υπερπλασία (οζώδης ή πολυοζώδης βρογχοκήλη, αδενωματώδης βρογχοκήλη, κολλοειδής

βρογχοκήλη, μη τοξική οζώδης βρογχοκήλη) αποτελεί, αφενός την συχνότερη πάθηση του θυρεοειδούς

αδένα και αφετέρου, την συχνότερη καλοήθη αλλοίωση που συγχέεται κλινικά με νεόπλασμα. Η

αύξηση του μεγέθους του αδένα προκαλείται από διαλείπουσα ή μόνιμη υπερπλασία, ως απάντηση

στη δράση της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης, λόγω υποθυροξιναιμίας. Διακρίνεται στην κλασσική ή

ενδημική μορφή και στη σποραδική οζώδη βρογχοκήλη.

Ενδημική μορφή

Παρατηρείται σε γεωγραφικές περιοχές με χαμηλή περιεκτικότητα του εδάφους και του νερού σε

ιώδιο. Η μειωμένη παραγωγή θυρεοειδικών ορμονών λόγω της ανεπαρκούς πρόσληψης ιωδίου, έχει

σαν συνέπεια την υπερέκκριση θυρεοειδοτρόπου ορμόνης, η οποία προκαλεί υπερπλασία του

επιθηλίου των θυλακίων αποσκοπώντας στη αύξηση της παραγωγής θυροξίνης. Αρχικά η υπερέκκριση

της TSH οδηγεί σε υπερλειτουργία του αδένα με υψηλό κυλινδρικό θυλακικό επιθήλιο και μικρά ποσά

κολλοειδούς. Η φάση αυτή αποκαλείται παρεγχυματώδης βρογχοκήλη. Λόγω της ανεπάρκειας του

ιωδίου αναστέλλεται η ιωδίωση της τυροσίνης, όμως υπερπαράγεται θυρεοσφαιρίνη που

συσσωρεύεται στον αυλό των θυλακίων και αποθηκεύεται αναποτελεσματικά μέσα στο κολλοειδές. Σε

μεταγενέστερη φάση τα θυλάκια διατείνονται από την μαζική αποθήκευση κολλοειδούς, ενώ το

επιθήλιο αποπλατύνεται και ατροφεί με ή χωρίς την παρουσία όζων. Η φάση χαρακτηρίζεται ως

διάχυτη ή οζώδης κολλοειδής βρογχοκήλη. Το θυρεοειδικό παρέγχυμα που διατηρείται οδηγείται σε

αντιδραστική υπερπλασία, με αποτέλεσμα την οζώδη ή πολυοζώδη διαμόρφωση όπου παρατηρούνται

εναλλασσόμενες περιοχές παρεγχυματώδους και κολλοειδούς βρογχοκήλης.

Σποραδική οζώδης βρογχοκήλη

Οι μορφολογικές αλλοιώσεις είναι όμοιες με αυτές της οζώδους ενδημικής μορφής, όμως η

παθογένεια τους παραμένει ασαφής. Εχουν ενοχοποιηθεί, η ελαφρά ανεπάρκεια ιωδίου στην

διατροφή, ελαφρά διαταραχή στην σύνθεση των ορμονών, αυξημένη νεφρική κάθαρση του ιωδίου και

κάποιοι αυτοάνοσοι μηχανισμοί σε περιπτώσεις λεμφοκυτταρικής θυρεοειδίτιδας. Όπως στην

ενδημική, έτσι και στην σποραδική βρογχοκήλη, ο βαθμός οζώδους διαμόρφωσης του θυρεοειδούς

εξαρτάται άμεσα από την χρονική διάρκεια της πάθησης. Η ενδημική μορφή, παρουσιάζει τάση για

αύξηση τόσο του μεγέθους όσο και του αριθμού των όζων με την πάροδο του χρόνου, ενώ η

σποραδική βρογχοκήλη έχει ποικίλη εξέλιξη και συνήθως παρουσιάζει μικρή αυξητική τάση σε σχέση

με τον χρόνο. Στους περισσότερους ασθενείς με οζώδη υπερπλασία, τα επίπεδα TSH στον ορό του

αίματος είναι φυσιολογικά. Οσον αφορά τη λειτουργικότητα, η απόκτηση λειτουργικής αυτονομίας

των όζων (θερμοί όζοι) μπορεί να οδηγήσει στη μετάπτωση της απλής οζώδους βρογχοκήλης από την

ευθυρεοειδική κατάσταση σε υποκλινικό και στην συνέχεια σε κλινικό υπερθυρεοειδισμό (τοξική

οζώδης βρογχοκήλη ή Plummer’s disease). Υπολογίζεται ότι περίπου 4% των περιπτώσεων απλής

βρογχοκήλης μεταπίπτει ανά έτος σε τοξική οζώδη βρογχοκήλη. Κλινικά, οι περισσότεροι ασθενείς

είναι ευθυρεοειδικοί και κατά την αρχική εξέταση παρουσιάζουν ένα πολυοζώδη αδένα. Ένα μικρό

ποσοστό ασθενών παρουσιάζει συμπτώματα υπερθυρεοειδισμού χωρίς εξώφθαλμο, όπως συμβαίνει

53

στη νόσο του Graves. Στις περιπτώσεις όπου διαπιστώνεται ψηλαφητικά η παρουσία μονήρους

επικρατούντος όζου με σκληρή σύσταση, ο κλινικός διαχωρισμός από ένα νεόπλασμα δεν είναι

εφικτός. Σε ορισμένους ασθενείς, η αιμορραγία μέσα σε όζο μπορεί να προκαλέσει αιφνίδια διόγκωση

και άλγος. Σε άλλες περιπτώσεις, η εντόπιση οζώδους υπερπλασίας του θυρεοειδούς οπισθοστερνικά,

θέτει ζήτημα διαφορικής διάγνωσης από όγκους του μεσοθωρακίου.

Η μακροσκοπική εικόνα του αδένα επί οζώδους βρογχοκήλης εξαρτάται από το στάδιο της αλλοίωσης.

Στις αρχικές φάσεις υπερπλασίας και υποστροφής ο αδένας είναι διάχυτα διογκωμένος. Όλα τα λόβια

όμως δεν αντιδρούν με ομοιόμορφο τρόπο στις εναλλαγές υπερπλασίας και υποστροφής, με

αποτέλεσμα να αναπτύσσονται όζοι οι οποίοι ποικίλουν σε μέγεθος, από μικροσκοπικούς μέχρι

ευμεγέθεις που είναι αντιληπτοί στην ψηλάφηση και μπορεί να προκαλούν πιεστικά συμπτώματα.

Κατά τις διατομές παρατηρούνται πολλαπλοί όζοι και ορισμένοι από αυτούς περιβάλλονται μερικώς ή

πλήρως από κάψα. Συχνά παρατηρούνται δευτερογενείς αλλοιώσεις υπό μορφή αιμορραγίας,

ασβεστοποίησης και κυστικής εκφύλισης.

Μικροσκοπικά υπάρχει ένα ευρύ φάσμα παθολογοανατομικών εικόνων. Τα ευρήματα

περιλαμβάνουν, από μικρά θυλάκια χωρίς κολλοειδές, τα οποία επενδύονται από υψηλό κυλινδρικό

επιθήλιο, ενίοτε με θηλώδεις προσεκβολές εντός του αυλού κατά την διάρκεια της υπερπλαστικής

φάσης, μέχρι την παρουσία θυλακίων με συσσώρευση κολλοειδούς και χαμηλό κυβοειδές επιθήλιο

στη φάση της υποστροφής. Οι έντονα υπόστροφες αλλοιώσεις χαρακτηρίζονται από υπερδιάταση των

θυλακίων και επιθήλιο αποτελούμενο από αποπλατυσμένα θυλακικά κύτταρα.. Ορισμένοι όζοι είναι

σημαντικά κυτταροβριθείς, ενώ υπάρχουν και όζοι που αποτελούνται κυρίως ή αποκλειστικά από

οξύφιλα κύτταρα (Hürthle κύτταρα). Η οξύφιλη τροπή των θυλακικών κυττάρων, είτε εστιακή είτε

διάχυτη, αποτελεί συχνό φαινόμενο. Ενίοτε,σε διατεταμένα θυλάκια παρατηρείται κατά τον ένα πόλο

μια συνάθροιση μικρών θυλακίων που επενδύονται από κυλινδρικά κύτταρα (ψευδοθηλή του

Sanderson), η οποία προβάλλει στον αυλό του θυλακίου με σχηματισμό προσεκβολών. Η περίπτωση

αυτή, πρέπει να διαφοροδιαγνωστεί από ένα μικροσκοπικό θηλώδες καρκίνωμα.

Με την πάροδο του χρόνου, μπορεί να δημιουργηθούν δευτεροπαθείς αλλοιώσεις, όπως κυστικές

εκφυλίσεις και αιμορραγικές διηθήσεις, ενώ η ρήξη θυλακίων οδηγεί σε κοκκιωματώδη αντίδραση

έναντι του κολλοειδούς και ανάπτυξη φαγοκυτταρικών κοκκιωμάτων. Μετά από ρήξη των κυστικά

διατεταμένων θυλακίων, συγκεντρώνονται ιστιοκύτταρα και γιγαντοκύτταρα έναντι ξένου σώματος με

στόχο το περιεχόμενο του αυλού. Επιπλέον, μπορεί να αναπτυχθεί διαφόρου βαθμού ινώδης

αντίδραση με εναποθέσεις αιμοσιδηρίνης, κρυστάλλων χοληστερίνης και αποτιτανώσεις. Σε αρκετές

περιπτώσεις παρατηρείται, ποικίλος αριθμός κυττάρων χρόνιας φλεγμονής στο στρώμα, που αποτελεί

ενδεικτικό στοιχείο της συνύπαρξης με χρόνια θυρεοειδίτιδα.

Οι ήπιες ασυμπτωματικές περιπτώσεις οζώδους υπερπλασίας δεν απαιτούν αντιμετώπιση ενώ

μερικές φορές χρήζουν κατασταλτικής φαρμακευτικής θεραπείας με εξωγενή χορήγηση ορμονών.

Ορισμένες περιπτώσεις αντιμετωπίζονται χειρουργικά. (Rosai and Ackerman, 2004).

54

2.4 Νεοπλασματικές παθήσεις

Τα νεοπλάσματα του θυρεοειδούς αδένα, αφορούν στην πλειονότητά τους περιπτώσεις

πρωτοπαθών όγκων επιθηλιακής προέλευσης που περιλαμβάνουν το 95% των περιπτώσεων.

Παρουσιάζουν ένα ευρύ φάσμα ιστολογικών προτύπων αλλά και ποικίλη βιολογική συμπεριφορά,

διακρινόμενα σε αδενώματα και καρκινώματα Από ιστογενετική άποψη, τα επιθηλιακά

νεοπλάσματα διαιρούνται σε τρείς βασικές κατηγορίες που εξαρτώνται από τον τύπο των

εμπλεκομένων κυττάρων

1. Ογκοι με θυλακική διαφοροποίηση

2. Ογκοι από παραθυλακικά ή C κύτταρα

3. Ογκοι από θυλακικά και C κύτταρα

Νεοπλάσματα του θυρεοειδούς μπορεί να προέρχονται και από μη επιθηλιακά (στρωματικά)

στοιχεία.

Για την παθολογοανατομική ταξινόμηση των νεοπλασμάτων έχουν ληφθεί υπ´όψιν, τα

αρχιτεκτονικά πρότυπα ανάπτυξης, τα κυτταρομορφολογικά χαρακτηριστικά και η ιστογένεση.

Ιστολογική ταξινόμηση όγκων του θυρεοειδούς αδένα

● Παθολογοανατομική ταξινόμηση κατά A.F.I.P (Armed Forces Institute of Pathology (U.S.) and

Universities Associated for Research and Education in Pathology., 1991)

ΠΡΩΤΟΠΑΘΕΙΣ ΟΓΚΟΙ

Α. Επιθηλιακά νεοπλάσματα

Α1.Θυλακιοκυτταρικά νεοπλάσματα

Καλοήθη: Θυλακιώδες αδένωμα – Συνήθεις τύποι

Ποικίλοι τύποι

Κακοήθη :

Διαφοροποιημένα

Θυλακιώδες καρκίνωμα

Θηλώδες καρκίνωμα

Συνήθης τύπος

Ποικίλοι τύποι

Χαμηλής διαφοροποίησης

Νησιδοειδές καρκίνωμα ( Insular)

Αλλοι τύποι

Αδιαφοροποίητο καρκίνωμα (Αναπλαστικό)

Α2. Ογκοι από κύτταρα C (και σχετικά νευροενδοκρινή καρκινώματα)

Μυελοειδές καρκίνωμα

55

Αλλοι τύποι

Α3. Ογκοι από θυλακικά και C κύτταρα

Β. Σαρκώματα

Γ. Κακοήθη Λεμφώματα- Νεοπλάσματα αιμοποιητικού

Δ. Διάφορα

ΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΕΙΣ ΟΓΚΟΙ

ΟΓΚΟΜΟΡΦΕΣ ΑΛΛΟΙΩΣΕΙΣ

Η παρουσία κυτταρομορφολογικών χαρακτήρων σύμφωνα με τους οποίους προκύπτουν ειδικοί

τύποι και υπότυποι νεοπλασμάτων μεταξύ των όγκων της προαναφερθείσας ταξινόμησης, κυρίως

θυλακιοκυτταρικών και σε μικρότερο βαθμό από C κύτταρα, περιλαμβάνει :

Νεοπλάσματα με ογκοκυτταρικούς χαρακτήρες

Ογκοκυτταρικό αδένωμα ( Hürthle cell adenoma)

Ογκοκυτταρικό καρκίνωμα ( Hürthle cell carcinoma)

Θηλώδη ογκοκυτταρικά νεοπλάσματα ( Papillary Hürthle cell tumors)

Νεοπλάσματα με διαυγοκυτταρικούς χαρακτήρες

Νεοπλάσματα με επιδερμοειδείς χαρακτήρες

Νεοπλάσματα με βλεννώδεις χαρακτήρες

● Παθολογοανατομική ταξινόμηση νεοπλασμάτων θυρεοειδούς κατά Π.Ο.Υ (WHO) 2004

ΚΑΡΚΙΝΩΜΑΤΑ


Θυλακιώδες καρκίνωμα

Χαμηλής διαφοροποίησης καρκίνωμα

Αναπλαστικό (αδιαφοροποίητο) καρκίνωμα

Καρκίνωμα από πλακώδες επιθήλιο

Βλεννοεπιδερμοειδές καρκίνωμα

Σκληρυντικό βλεννοεπιδερμοειδές καρκίνωμα με ηωσινοφιλία

Βλεννώδες καρκίνωμα


Μικτό μυελοειδές-θυλακιοκυτταρικό καρκίνωμα

Ογκος από ατρaκτοειδή κύτταρα με διαφοροποίηση ομοιάζουσα προς θύμο

Καρκίνωμα με διαφοροποίηση προς θύμο

ΑΔΕΝΩΜΑΤΑ – ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΟΙ ΟΓΚΟΙ

Θυλακιώδες αδένωμα

Υαλοειδοποιημένος δοκιδώδης όγκος

Οξύφιλο αδένωμα (από κύτταρα Hürthle)

ΑΛΛΟΙ ΟΓΚΟΙ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΥΣ

Τεράτωμα

56

Πρωτοπαθές λέμφωμα και πλασματοκύττωμα

Εκτοπο θύμωμα

Αγγειοσάρκωμα

Ογκος από λεία μυϊκά κύτταρα

Ογκος των ελύτρων των περιφερικών νεύρων

Παραγαγγλίωμα

Μονήρης ινώδης όγκος

Ιστιοκύττωση Langerhans

Μεταστατικός όγκος

Νεοπλάσματα θυλακιοκυτταρικής διαφοροποίησης

Α. Θηλώδες καρκίνωμα

Αποτελεί τον συχνότερο τύπο κακοήθειας του θυρεοειδούς αδένα, καλύπτοντας περίπου το 80%

όλων των πρωτοπαθών καρκινωμάτων, σε περιοχές με επάρκεια ιωδίου (Schlumberger, 1998,

Williams, 1977). Το θηλώδες καρκίνωμα μπορεί να προσβάλλει οποιαδήποτε ηλικιακή ομάδα, με

μέσο όρο ηλικίας κατά την αρχική διάγνωση περίπου τα 40 έτη. Οι γυναίκες προσβάλλονται με

μεγαλύτερη συχνότητα. Παρατηρείται και σε άτομα της παιδικής ηλικίας, μολονότι σπάνιο,

αποτελώντας το 90% όλων των περιπτώσεων καρκίνου του θυρεοειδούς της συγκεκριμένης

ηλικιακής ομάδας.

Ως προς την παθογένεια του νεοπλάσματος, στο 5 - 10% των περιπτώσεων, αναφέρεται ιστορικό

έκθεσης της τραχηλικής χώρας σε ακτινοβολία ή μετά από έκθεση σε ραδιενεργό σκόνη, που έχει ως

αποτέλεσμα την δημιουργία πυρηνικών μεταλλάξεων στον φυσιολογικό θυρεοειδή αδένα.

(Schneider et al., 1980) Επίσης θεωρείται ότι, το θηλώδες καρκίνωμα παρουσιάζει αυξημένη

επίπτωση σε ασθενείς που έχουν προσβληθεί από λεμφοκυτταρική / Hashimoto θυρεοειδίτιδα

(Chesky, 1962, Ott et al., 1985 Segal et al., 1985), ενώ επισημαίνεται και ο οικογενής χαρακτήρας του

νεοπλάσματος, με εμφάνιση σε άτομα της ίδιας οικογένειας. Παράλληλα αναφέρεται ότι, σε περίπου

40% των θυρεοειδών αδένων με παρουσία θηλώδους καρκινώματος, συνυπάρχουν υπερπλαστικοί

όζοι ή αδενώματα., χωρίς προφανώς να υπάρχει σχέση μεταξύ των δύο καταστάσεων (Carcangiu et

al., 1985c)

Το νεόπλασμα παρουσιάζει αργή ανάπτυξη και το μέγεθός του ποικίλλει από μικροσκοπικό

(διάμετρος < 10 mm) μέχρι ευμεγέθη θυρεοειδική μάζα, με ή χωρίς ψηλαφητούς τραχηλικούς

λεμφαδένες. Σε ποσοστό εκτιμώμενο περίπου στο 20% των ασθενών, η παρουσία θηλώδους

καρκινώματος του θυρεοειδούς αδένα ανευρίσκεται μέσω της εντόπισης λεμφαδενικών

μεταστάσεων στον τράχηλο. Η σημαντικότερη αναλογία των θυρεοειδικών καρκίνων διαμέτρου

μικρότερης των 10 χιλιοστών, ανήκουν στον θηλώδη τύπο. Σε υψηλό ποσοστό που μπορεί να

ανέλθει μέχρι και στο 70% των ασθενών, το θηλώδες καρκίνωμα παρουσιάζει πολυεστιακότητα

στον ένα λοβό ή αμφοτερόπλευρα.

57

Το καρκίνωμα, παρά την αυξημένη συχνότητα ανεύρεσής του, που οφείλεται εν μέρει και στην

εξέλιξη των διαγνωστικών τεχνικών (υπερηχοτομογραφικός έλεγχος και υπερηχογραφικά

καθοδηγούμενη παρακέντηση με λεπτή βελόνα), παρουσιάζει συνήθως πολύ καλή πρόγνωση με

ελαττωμένη θνησιμότητα. Το ποσοστό 10ετούς επιβίωσης κυμαίνεται από 80% μέχρι 95%. Οι

απομακρυσμένες μεταστάσεις που εντοπίζονται κυρίως στους πνεύμονες είναι σπάνιες (LiVolsi,

1992)

Μακροσκοπική εικόνα:

Στην διατομή ο όγκος είναι δυνατόν να περιβάλλεται από κάψα (περίπου 10%) ή να έχει ασαφή

όρια, παρουσιάζει λευκωπή χροιά και συνήθως είναι συμπαγής με σκληρή σύσταση. Κυστική

αλλοίωση, μπορεί να υπάρχει στο 10% περίπου των περιπτώσεων.

Μικροσκοπική εικόνα :

Τα μορφολογικά ευρήματα που κυρίως χαρακτηρίζουν το θηλώδες καρκίνωμα είναι οι θηλές και

οι πυρηνικές αλλοιώσεις. Οι θηλώδεις σχηματισμοί μπορεί να συνοδεύονται από θυλακιώδεις και

ενίοτε επίσης, από συμπαγείς κυτταρικούς σχηματισμούς.. Η αναλογία μεταξύ των θηλών και των

θυλακιωδών σχηματισμών ποικίλει κατά περιπτώσεις.

Ο κλασσικός τύπος θηλώδους καρκινώματος εμφανίζει πολυάριθμες γνήσιες θηλές, ένα

μορφολογικό στοιχείο που αναγνωρίζεται εύκολα και στο οποίο στηρίχτηκε αρχικά η ονομασία του

νεοπλάσματος. Οι θηλές συνήθως είναι σύνθετες και διακλαδιζόμενες με κεντρικό αγγειοσυνδετικό

άξονα, καλυπτόμενες από κυβοειδή κύτταρα σε ένα ή περισσότερους στοίχους με απώλεια του

προσανατολισμού. Το στρώμα των θηλών είναι οιδηματώδες ή υαλοειδοποιημένο και μπορεί να

περιέχει λεμφοκύτταρα αλλά και μακροφάγα. Τα θυλάκια, που μπορεί να αποτελούν την δεύτερη

συνιστώσα του όγκου, έχουν ανώμαλο σχήμα και συχνά είναι σωληνώδη και διακλαδιζόμενα. Τα

επιθηλιακά κύτταρα που επενδύουν τις θηλές ή τα θυλάκια, παρουσιάζουν χαρακτηριστική πυρηνική

μορφολογία σημαντικής διαγνωστικής σημασίας, ώστε να αποτελεί παθογνωμονικό γνώρισμα

ακόμα και επί περιορισμένης παρουσίας ή και απουσίας της θηλώδους αρχιτεκτονικής. Τα τυπικά

πυρηνικά χαρακτηριστικά αποτελούν:

1. Πυρήνες άδειοι / διαυγείς ή δίκην θρυμματισμένης υάλου (ground glass) λόγω της χρωματίνης

που εμφανίζεται υπόπυκνη (πολύ λεπτά κοκκία) και απωθούμενη στην περιφέρεια (ετεροχρωματίνη)

δίδει την εικόνα πάχυνσης της πυρηνικής μεμβράνης. Επισημαίνεται η παρουσία πολύ μικρού

πυρηνίου. Η εικόνα αυτή είναι περισσότερο χαρακτηριστική στην ιστολογική τομή μετά από

μονιμοποίηση σε φορμόλη και εγκλεισμό σε παραφίνη και λιγότερο εμφανής σε τομή κρυοστάτη για

ταχεία βιοψία ή σε κυτταρολογικό επίχρισμα παρακέντησης με λεπτή βελόνα. (Carcangiu et al.,

1985d, Naganuma et al., 2000)

2. Ενδοπυρηνικά κυτταροπλασματικά έγκλειστα (ψευδοέγκλειστα).

Αποτελούν καταδύσεις του κυτταροπλάσματος εντός του πυρήνα και εμφανίζονται στο

μικροσκόπιο σαν μεγάλο ενδοπυρηνικό κενοτόπιο που αφορίζεται σαφώς από το πυρηνόπλασμα

με παχύ περίγραμμα. Σε αντίθεση με τους άδειους πυρήνες ( ground glass ) που είναι αποτέλεσμα

αλλοίωσης λόγω τεχνητής επίδρασης (artifact), τα ενδοπυρηνικά ψευδοέγκλειστα αναγνωρίζονται

58

εύκολα στις τομές κρυοστάτη και στο υλικό παρακέντησης με λεπτή βελόνα. (Soderstrom and

Biorklund, 1973)

3. Πυρηνική πτυχή (nuclear groove). Συχνότερα παρατηρείται σε ωοειδείς ή ατρακτοειδείς πυρήνες

και εντοπίζεται συνήθως κατά μήκος του μεγαλύτερου άξονα. Αποτελεί, όπως και τα

ψευδοέγκλειστα, την μορφολογική έκφραση αναδιπλώσεων της πυρηνικής μεμβράνης που

πλεονάζει (Chan and Saw, 1986 Deligeorgi-Politi, 1987).

Στο θηλώδες καρκίνωμα παρατηρούνται και άλλα συνοδά χαρακτηριστικά.

Το κυτταρόπλασμα συνήθως είναι μέτριο και μπορεί να εμφανίζεται διαυγές ή και λεπτοκοκκιώδες,

αλλά και έντονα οξύφιλο ώστε να ομοιάζει με κύτταρο πλακώδους επιθηλίου. Χαρακτηριστικό

εύρημα αποτελεί το ψαμμώδες σωμάτιο, που παρατηρείται στις μισές περίπου από τις περιπτώσεις,

στον άξονα της θηλής, στο ινώδες στρώμα ή μεταξύ των καρκινικών κυττάρων. Αποτελείται από

βασεόφιλες συγκεντρικές εναποθέσεις αλάτων ασβεστίου περιμετρικά μιάς πυκνωτικής εστίας, που

πιθανώτατα οφείλεται σε νέκρωση νεοπλασματικών κυττάρων. Η παρουσία ψαμμωδών σωματίων

αποτελεί σημαντική διαγνωστική ένδειξη θηλώδους καρκινώματος τόσο σε τομές παραφίνης όσο

και σε τομές κρυοστάτη ή σε κυτταρολογικά παρασκευάσματα, καθόσον δεν παρατηρούνται σε

άλλες θυρεοειδικές αλλοιώσεις παρά μόνο κατ’εξαίρεση. Τα ψαμμώδη σωμάτια πρέπει να

διαχωρίζονται από εστίες παχύρευστου κολλοειδούς ευρισκόμενου στον αυλό των θυλακίων. Σχεδόν

σε όλες τις περιπτώσεις του συνήθους τύπου θηλώδους καρκινώματος, παρατηρούνται περιοχές

δεσμοπλασίας του στρώματος είτε στο κέντρο είτε στην περιφέρεια του όγκου, ενώ στις

περισσότερες από τις μισές περιπτώσεις υπάρχει εκτεταμένη ίνωση (σκλήρυνση). Λεμφοκυτταρική

διήθηση του στρώματος, παρατηρείται περίπου στο 25% των περιπτώσεων και μπορεί να είναι

αντιδραστικής αιτιολογίας ή να αποτελεί έκφραση προϋπάρχουσας θυρεοειδίτιδας. Η πιθανή

παρουσία διάσπαρτων πολυπύρηνων γιγαντοκυττάρων, θεωρείται σαν αντίδραση στη διαρροή

κολλοειδούς.

Ανοσοϊστοχημικά ευρήματα

Στα κύτταρα του θηλώδους καρκινώματος εκφράζονται θετικά οι χρώσεις πανκερατίνης ( Pan Ker + )

. Συνήθως η έκφραση είναι CK7+ / CK20- (Bejarano et al., 2000). Υψηλότερη διαγνωστική σημασία

έχει το γεγονός ότι, τα κύτταρα του συγκεκριμένου νεοπλάσματος παρουσιάζουν ανοσοθετικότητα

στην Κυτταροκερατίνη 19 (CK19) και στην υψηλού μοριακού βάρους κερατίνη (Ker 34βΕ12) (Baloch

et al., 1999a, Cheung et al., 2001, Kragsterman, 1999). Κατά κανόνα, υπάρχει θετική έκφραση στη

θυρεοσφαιρίνη και στο αντίσωμα έναντι του θυρεοειδικού μεταγραφικού παράγοντα -1 (Thyroid

Transcription factor 1 / TTF-1) (Bejarano et al., 2000). Επίσης παρατηρείται ανοσοθετικότητα στά

αντισώματα Galectin-3 (Beesley and McLaren, 2002, Herrmann et al., 2002) και HBME-1 (Miettinen

and Karkkainen, 1996). Αρνητική έκφραση παρατηρείται, έναντι της συναπτοφυσίνης και της

χρωμογρανίνης. Η ενδοαυλική επιφάνεια των νεοπλασματικών κυττάρων καλύπτεται από

γλυκοπρωτεϊνικό υλικό που αντιδρά θετικά στις χρώσεις βλέννας και έναντι του αντιγόνου της

επιθηλιακής μεμβράνης (ΕΜΑ). Η λαμινίνη και το αντίσωμα Collagen Type IV εκφράζονται

ανοσοϊστοχημικά στο όριο του όγκου με το στρώμα.

59

Το ανοσοϊστοχημικό «προφίλ» του θηλώδους καρκινώματος είναι αρκετά διαφορετικό από εκείνο

των φυσιολογικών θυλακίων, των θυλακιωδών νεοπλασμάτων και των καλοήθων θηλών που

παρατηρούνται στη νόσο Graves ή στην οζώδη υπερπλασία. Εν τούτοις, τα θυλακικά κύτταρα επί

θυρεοειδίτιδας Hashimoto, δείχνουν παρόμοιο ανοσοϊστοχημικό «προφίλ» με εκείνο του θηλώδους

καρκινώματος, γεγονός που πρέπει να λαμβάνεται υπ´όψιν στη διαφορική διάγνωση μεταξύ των

δύο οντοτήτων. (Arif et al., 2002, Sahoo et al., 2001, Unger et al., 2003). Επιπλέον, τα

ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά χρησιμεύουν πολύ στην ταυτοποίηση του μεταστατικού θηλώδους

καρκινώματος του θυρεοειδούς

ΜΟΡΦΟΛΟΓΙΚΟΙ ΤΥΠΟΙ ΤΟΥ ΘΗΛΩΔΟΥΣ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑΤΟΣ

Εκτός από την κλασσική μορφή, υπάρχουν ορισμένοι τύποι καρκινωμάτων που εμφανίζουν κάποια

ιδιαίτερα χαρακτηριστικά. Ανάλογα με την μορφολογία των κυττάρων, το αρχιτεκτονικό πρότυπο και

την αντίδραση του στρώματος, έχουν περιγραφεί ειδικές μορφολογικές ποικιλίες.

Θηλώδες μικροκαρκίνωμα, γνωστό και ως λανθάνον (occult). Τα καρκινώματα αυτά, όπως ορίζεται

από τον ΠΟΥ, έχουν διάμετρο μικρότερη από 10 χιλιοστά. Αποτελούν ένα τυχαίο ιστολογικό εύρημα,

αρκετά συχνό (25% ή περισσότερο) σε θυρεοειδείς αδένες μετά από θυρεοειδεκτομή για άλλους

λόγους, αλλά και σε πληθυσμιακές μελέτες που στηρίζονται σε νεκροτομικό υλικό. (Yamamoto et al.,

1990). Οι περισσότερες περιπτώσεις έχουν μορφολογία ινώδους ουλής (αστεροειδής) και

αντιστοιχούν σε βλάβες που παλαιότερα τις αποκαλούσαν «λανθάνον σκληρυντικό καρκίνωμα».

Εντοπίζονται συχνά κοντά στην κάψα του θυρεοειδούς, χαρακτηρίζονται από σκλήρυνση, θηλές ή

θυλάκια με χαρακτηριστικούς πυρήνες θηλώδους καρκινώματος και μπορεί να περιβάλλονται εν

μέρει ή εξ ολοκλήρου από κάψα. Ενίοτε, το μικροθηλώδες καρκίνωμα συνοδεύεται από μεταστάσεις

σε τραχηλικούς λεμφαδένες, γενικά όμως παρουσιάζει άριστη πρόγνωση. Σε ασθενείς με ηλικία

μικρότερη των 19 ετών, έχουν περισσότερο επιθετική συμπεριφορά. Παρά το μικρό του μέγεθος, το

νεόπλασμα μπορεί μερικές φορές να αναγνωριστεί σε κυτταρολογικά παρασκευάσματα

παρακέντησης με λεπτή βελόνα. (Yang et al., 2002).

Θηλώδες καρκίνωμα περιβαλλόμενο από κάψα (encapsulated). Αποτελεί το 10% όλων των

θηλωδών καρκινωμάτων. Το αρχιτεκτονικό πρότυπο και ιδιαίτερα οι πυρηνικοί χαρακτήρες δεν

διαφέρουν από αυτούς του κλασσικού τύπου. Η κάψα μπορεί να είναι ανέπαφη ή να διηθείται. Η

πρόγνωση είναι γενικά άριστη. (Schroder et al., 1984, Evans, 1987).

Η νεοπλασματική αυτή αλλοίωση, πρέπει να διαχωρίζεται από τον υπερπλαστικό όζο που

παρουσιάζει κεντρική κυστική εκφύλιση και θηλώδεις ή ψευδοθηλώδεις προσεκβολές στο τοίχωμα.

Οι αλλοιώσεις αυτές, σε αντίθεση με τα θηλώδη καρκινώματα, χαρακτηρίζονται από λεπτόρρευστο

κενοτοπιώδες κυτταρόπλασμα, χαμηλά κυλινδρικά κύτταρα με ορθοχρωματικούς ή

υπερχρωματικούς πυρήνες.

Θυλακιώδης τύπος. Το καρκίνωμα αποτελείται εξ ολοκλήρου ή σχεδόν εξ ολοκλήρου από θυλάκια

ποικίλου μεγέθους και η διάγνωση στηρίζεται στην παρουσία των τυπικών πυρηνικών

χαρακτηριστικών του θηλώδους καρκινώματος. Συνήθως παρουσιάζει διηθητική ανάπτυξη και

θυλάκια που πληρούνται από έντονα ηωσινόφιλο κολλοειδές με οδοντωτή παρυφή, σχηματισμό

60

ινωδών δοκίδων (ιδιαίτερα στην περιφέρεια) και ψαμμώδη σωμάτια. Η βιολογική του συμπεριφορά

είναι ανάλογη με αυτή του συνήθους τύπου θηλώδους καρκινώματος και ενίοτε με μεγαλύτερη τάση

για απομακρυσμένες μεταστάσεις, ενώ διαφέρει από εκείνη του θυλακιώδους καρκινώματος. Στον

συγκεκριμένο τύπο, το καρκινικό κύτταρο παρουσιάζει δύο αντίθετες μεταξύ τους βιολογικές

ιδιότητες που αφορούν, είτε διαφοροποίηση προς εκκριτική δραστηριότητα και συνεπώς τον

σχηματισμό θυλακίων που πληρούνται από κολλοειδές, είτε αυξηση του κυτταρικού

πολλαπλασιασμού.

Όταν η μία από τις δραστηριότητες επικρατεί της άλλης, προκύπτουν δύο επιπλέον υπότυποι.

Συμπαγής : Χαρακτηρίζεται από συμπαγείς φωλεές γενικά στρογγυλού σχήματος, που ομοιάζουν με

θυλάκια πληρούμενα από κύτταρα . Διαχωρίζεται από

το νησιδοειδές καρκίνωμα και άλλους τύπους καρκινώματος χαμηλής διαφοροποίησης, καθόσον

παραμένουν τα πυρηνικά χαρακτηριστικά του θηλώδους καρκινώματος. Ο διαχωρισμός έχει μεγάλη

κλινική σημασία, επειδή η συμπεριφορά του είναι όμοια με εκείνη του θηλώδους καρκινώματος

(Nikiforov et al., 2001).

Μακροθυλακιώδης : Αποτελεί την αντίθετη περίπτωση από εκείνη του

συμπαγούς τύπου, λόγω της αυξημένης εκκριτικής δραστηριότητας που οδηγεί στη

διάταση των θυλακίων. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα, ο όγκος να ομοιάζει περισσότερο με

υπερπλαστικό όζο, παρά με νεόπλασμα θυλακιώδους αρχιτεκτονικής (Albores-Saavedra et al., 1991,

Nakamura et al., 1998).

Θυλακιώδης τύπος που περιβάλλεται από κάψα με πυρηνικούς χαρακτήρες του θηλώδους

καρκινώματος.

Γενικά, σε νεοπλάσματα θυλακιώδους αρχιτεκτονικής με εμφανή πυρηνικά χαρακτηριστικά,

χρησιμοποιείται ο όρος «θηλώδες καρκίνωμα θυλακιώδους ποικιλίας».

Όταν τα πυρηνικά χαρακτηριστικά είναι αμφίβολα, χρησιμοποιούνται αντίστοιχα οι όροι, « καλής

διαφοροποίησης καρκίνωμα μη ειδικού τύπου » αν υπάρχει διήθηση της κάψας ή «καλά

διαφοροποιημένος όγκος αβέβαιου κακοήθους δυναμικού» αν η διήθηση της κάψας αμφισβητείται

Διάχυτος σκληρυντικός τύπος. Χαρακτηρίζεται από συμμετοχή του ενός ή και των δύο λοβών που

διηθούνται διάχυτα από εκτεταμένες συμπαγείς εστίες. Παρατηρούνται, έντονη ίνωση, άφθονα

ψαμμώδη σωμάτια, πλακώδης μεταπλασία , πυκνή λεμφοκυτταρική διήθηση και λεμφαγγειακή

διήθηση. Κατά κανόνα, υπάρχουν λεμφαδενικές μεταστάσεις, συχνές πνευμονικές μεταστάσεις και

ενίοτε πολλαπλές εγκεφαλικές εστίες. Κλινικά μπορεί να εκλαμβάνεται ως θυρεοειδίτιδα Hashimoto

(Carcangiu and Bianchi, 1989, Chan et al., 1987, Fujimoto et al., 1990).

Ογκοκυτταρικός (οξύφιλος ) τύπος. Παραμένουν τα πυρηνικά χαρακτηριστικά του θηλώδους

καρκινώματος, όμως το κυτταρόπλασμα είναι άφθονο, κοκκιώδες και οξύφιλο (Berho and Suster,

1997). Το αρχιτεκτονικό πρότυπο μπορεί να είναι θηλώδες ή θυλακιώδες και ο όγκος μπορεί να

παρουσάζει διηθητική ανάπτυξη ή να περιβάλλεται από κάψα.

Στην ποικιλία αυτή συμπεριλαμβάνεται ένας ιδιαίτερος τύπος όπου παρατηρούνται, θηλώδης

αρχιτεκτονική, τυπικοί πυρηνικοί χαρακτήρες θηλώδους καρκινώματος, ογκοκυτταρικό

61

κυτταρόπλασμα και έντονη λεμφοκυτταρική διήθηση του στρώματος των θηλών, ώστε να ομοιάζει

με τον όγκο Warthin των σιελογόνων αδένων “Warthin-like thyroid tumor” (Baloch and LiVolsi,

2000).

Υψηλοκυτταρικά και κυλινδροκυτταρικά θηλώδη καρκινώματα. Αποτελούν σπάνιους τύπους με

επιθετικότερη βιολογική συμπεριφορά. Παρουσιάζουν συχνότερα εξωθυρεοειδική επέκταση σε

σύγκριση με τον συνήθη τύπο και συχνή διήθηση των λεμφικών και των αιμοφόρων αγγείων

(Sobrinho-Simoes et al., 1989, Sobrinho-Simoes et al., 1988).

Υψηλοκυτταρικός τύπος (tall cell), έχει έντονα θηλώδη αρχιτεκτονική. Οι θηλές επενδύονται από

κύτταρα με ύψος τουλάχιστον διπλάσιο του πλάτους τους και άφθονο οξύφιλο κυτταρόπλασμα. Οι

διαυγείς πυρήνες, τα ψευδοέγκλειστα και οι πυρηνικές πτυχές απουσιάζουν.

Κυλινδροκυτταρικός τύπος (columnar cell), χαρακτηρίζεται από εστιακή ανάπτυξη θηλών που

επενδύονται από υψηλά κυλινδρικά κύτταρα με ψευδοστιβάδωση και διαυγές ή κενοτοπιώδες

κυτταρόπλασμα, ομοιάζοντας με εκκριτικό ενδομήτριο. Η διαφορική διάγνωση από μεταστατικά

αδενοκαρκινώματα του ΓΕΣ ή του πνεύμονα, γίνεται ανοσοϊστοχημικά, με θετική έκφραση σε TTF-1

και θυρεοσφαιρίνη.

Ηθμοειδής ποικιλία. Χαρακτηρίζεται από ηθμοειδές πρότυπο ανάπτυξης και μοροειδείς

σχηματισμούς, που συνδυάζονται εστιακά με θηλές.

Θηλώδες καρκίνωμα του τύπου με στρώμα εν είδει περιτονιίτιδος “ Fasciitis-Like”

Στην ποικιλία αυτή, η έντονη στρωματική αντίδραση του νεοπλάσματος μπορεί να επικαλύψει την

επιθηλιακή συνιστώσα, έτσι ώστε η αλλοίωση να εκληφθεί σαν οζώδης περιτονιΐτις, ή κάποια άλλη

υπερπλαστική στρωματική αλλοίωση (Chan et al., 1991, Michal et al., 1992).

Β. Θυλακιώδες καρκίνωμα

Ως θυλακιώδες καρκίνωμα ορίζεται κατά γενική έννοια, οποιοσδήποτε κακοήθης όγκος του

θυρεοειδούς αδένα που παρουσιάζει θυλακιοκυτταρική διαφοροποίση, χωρίς τα τυπικά πυρηνικά

χαρακτηριστικά του θηλώδους καρκινώματος. Στην κατηγορία αυτή δεν συμπεριλαμβάνονται, ο

θυλακιώδης τύπος του θηλώδους καρκινώματος, το ογκοκυτταρικό (Hürthle) καρκίνωμα, το

καρκίνωμα χαμηλής διαφοροποίησης ή νησιδοειδές και το σπανιότατο μικτό μυελοειδές-

θυλακιώδες καρκίνωμα. Σύμφωνα με την προαναφερθείσα ταξινόμηση, το θυλακιώδες καρκίνωμα

χαρακτηρίζεται ουσιαστικά από την αναγνώριση διήθησης της κάψας του , ή αιμοφόρων αγγείων

(Franssila et al., 1985).

Σε περιοχές με ανεπάρκεια ιωδίου η συχνότητα της νόσου είναι μεγαλύτερη, αποτελώντας μέχρι

και το 40% των θυρεοειδικών καρκίνων. Αντίθετα, σε περιοχές με επαρκή πρόσληψη ιωδίου στη

διατροφή, η επίπτωση παρουσιάζει αύξηση όσον αφορά το θηλώδες καρκίνωμα,

συμπεριλαμβανόμενης της θυλακιώδους ποικιλίας του, ενώ αντίστοιχα παρατηρείται ελάττωση του

θυλακιώδους καρκινώματος (Harach et al., 1985).

62

Συνήθως, προσβάλει άτομα ηλικίας άνω των 50 ετών, με μεγαλύτερη συχνότητα τις γυναίκες και

παρουσιάζεται σαν μονήρης, συμπαγής, ψυχρός όζος. Το θυλακιώδες καρκίνωμα έχει έντονη τάση

για διήθηση των αιμοφόρων αγγείων και όχι των λεμφαγγείων. Χαρακτηρίζεται από μεταστάσεις με

αιματογενή διασπορά σε οστά, πνεύμονες, ήπαρ και εγκέφαλο, οι οποίες (συνηθέστερα οι οστικές)

μπορεί και να αποτελούν την πρώτη κλινική εκδήλωση.

Μακροσκοπικά ο όγκος μπορεί να είναι περιγεγραμμένος, ομοιάζοντας από αυτή την άποψη με το

θυλακιώδες αδένωμα και περιβάλλεται συνολικά ή εν μέρει από κάψα.

Η μικροσκοπική εικόνα του θυλακιώδους καρκινώματος ποικίλει σημαντικά και κυμαίνεται από καλά

διαφοροποιημένα θυλάκια μέχρι δοκιδώδες ή και συμπαγές πρότυπο ανάπτυξης. Μερικές φορές,

παρατηρείται συνδυασμός από πτωχά διαφοροποιημένα θυλάκια, ηθμοειδείς περιοχές ή

δοκιδώδεις σχηματισμούς. Συνήθως παρατηρούνται, μιτωτική δραστηριότητα και πυρηνική ατυπία,

μπορεί όμως και να απουσιάζουν, ενώ δεν παρατηρούνται ψαμμώδη σωμάτια. Τα αρχιτεκτονικά και

τα κυτταρομορφολογικά χαρακτηριστικά δεν αποτελούν αξιόπιστα κριτήρια κακοήθειας, καθόσον

μπορεί να παρατηρηθούν και σε καλοήθεις αλλοιώσεις, όπως αδενώματα και αδενωματώδεις

υπερπλασίες. Η διάγνωση κακοήθειας στηρίζεται στην παρουσία συγκεκριμένων κριτηρίων που

αφορούν την διήθηση της κάψας και των αιμοφόρων αγγείων αυτής.

Ανοσοϊστοχημικά, τα θυλακιώδη καρκινώματα αντιδρούν στα αντισώματα έναντι της

θυρεοσφαιρίνης, TTF-1, κερατίνης χαμηλού μοριακού βάρους, ΕΜΑ, και συστατικών της βασικής

μεμβράνης (λαμινίνη και κολλαγόνο τύπου IV). Η ανοσοαντίδραση έναντι των προαναφερθέντων ή

και άλλων δεικτών, δεν διαφέρει σημαντικά από εκείνη των θυλακιωδών αδενωμάτων.

Ανάλογα με τον βαθμό της διηθητικής ανάπτυξης τα θυλακιώδη καρκινώματα διακρίνονται σε

ελάχιστα διηθητικά και σε ευρέως διηθητικά καρκινώματα.

ΕΛΑΧΙΣΤΑ ΔΙΗΘΗΤΙΚΟ ΘΥΛΑΚΙΩΔΕΣ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ

Διαφέρει ελάχιστα από το θυλακιώδες αδένωμα. Περιβάλλεται από κάψα, όπου μόνο

μικροσκοπικά μπορεί να διαπιστωθεί η διήθηση αυτής ή των αγγείων της. Παρουσιάζει άριστη

πρόγνωση.

Μακροσκοπικά αποτελεί ένα περίγραπτο όγκο με συμπαγή επιφάνεια διατομής. Το πρότυπο

ανάπτυξης συνήθως ομοιάζει με εκείνο του δοκιδώδους και του άτυπου αδενώματος, ενώ η κάψα

που περιβάλλει τον όγκο είναι σχετικά παχύτερη από ότι στο αδένωμα. Εφόσον η διάγνωση

κακοήθειας εξαρτάται αποκλειστικά από την αναγνώριση διήθησης αιμοφόρων αγγείων ή / και της

κάψας, απαιτούνται πολλαπλές ιστολογικές τομές. Σε περιπτώσεις που η διήθηση είναι αμφίβολη

μπορεί να χρησιμοποιηθεί ο όρος θυλακιώδης όγκος αβέβαιου κακοήθους δυναμικού (FTUMP) .

ΕΥΡΕΩΣ ΔΙΗΘΗΤΙΚΟ ΘΥΛΑΚΙΩΔΕΣ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ

Είναι σχετικά σπανιώτερο, παρουσιάζοντας εκτεταμένη διήθηση και χειρότερη βιολογική

συμπεριφορά, που συνοδεύεται από απομακρυσμένες μεταστάσεις, συνηθέστερα σε οστά και

πνεύμονες.

63

Εμφανίζει διήθηση των αιμοφόρων αγγείων ή / και του παρακείμενου θυρεοειδικού ιστού.

Περιβάλλεται εν μέρει από κάψα, ενώ συχνά η κάψα απουσιάζει ολοκληρωτικά. Το αρχιτεκτονικό

πρότυπο ανάπτυξης ποικίλει. Αρκετοί από αυτούς τους όγκους κατατάσσονται στα πτωχά

διαφοροποιημένα καρκινώματα, όταν δεν παρατηρείται σχηματισμός θυλακίων.

Συνεπώς η διάκριση του ενός τύπου από τον άλλο θεωρείται ύψιστης σημασίας, εφόσον η

πρόγνωση του καρκινώματος εξαρτάται άμεσα από τον βαθμό διήθησης.

Γ. Θυλακιώδες αδένωμα

Το θυλακιώδες αδένωμα αφορά καλόηθες νεόπλασμα θυλακιοκυτταρικής διαφοροποίησης

περιβαλλόμενο από κάψα. Παρουσιάζεται συνήθως ως μονήρης ψηλαφητός όζος και σπανιότερα ως

πολλαπλοί όζοι. Οι περισσότεροι ασθενείς είναι ευθυρεοειδικοί ενήλικες που εμφανίζουν στο

σπινθηρογράφημα ένα «ψυχρό» όζο. Αρκετοί ασθενείς παρουσιάζουν αυξημένα επίπεδα

θυρεοσφαιρίνης ορού. Ελάχιστοι από τους όγκους έχουν σχέση με κλινικό υπερθυρεοειδισμό,

εμφανίζονται «θερμοί» στο σπινθηρογράφημα λόγω λειτουργικής αυτονομίας και ονομάζονται

τοξικά αδενώματα. (Mizukami et al., 1994b). Θεωρείται ότι αυτοί οι λειτουργικά αυτόνομοι όγκοι,

είναι συχνότεροι σε ιωδιοπενικές περιοχές (Belfiore et al., 1983)

Τα αδενώματα ποικίλουν σε μέγεθος σημαντικά, με διάμετρο κυμαινόμενη από 1 εκ μέχρι και

μεγαλύτερη των 10 εκ με συμπαγή και ομοιογενή επιφάνεια διατομής, ενώ η αιμορραγία και η

κυστική εκφύλιση δεν είναι σπάνιες. Ο όγκος χαρακτηριστικά, αφορίζεται σαφώς από το υπόλοιπο

παρέγχυμα με ινώδη κάψα, η οποία ποικίλει σε πάχος, όμως γενικά είναι λεπτή. Τόσο μακροσκοπικά

όσο και μικροσκοπικά η κάψα περιβάλλει πλήρως την νεοπλασματική εξεργασία, που απωθεί τον

παρακείμενο θυρεοειδικό ιστό από τον οποίο διαφέρει ως προς το αρχιτεκτονικό πρότυπο και την

κυτταρική μορφολογία.

Μικροσκοπικά, τα αδενώματα που συνήθως έχουν θυλακιώδη αρχιτεκτονική, μπορεί να

παρουσιάζουν ποικιλία αρχιτεκτονικών προτύπων αμιγών ή σε συνδυασμό, και ταξινομούνται σε

διαφορετικούς ιστολογικούς υποτύπους ανάλογα με το μέγεθος των θυλακίων και τον βαθμό

κυτταροβρίθειας, ως εξής:

● Απλό θυλακιώδες αδένωμα, που αποτελείται από φυσιολογικού μεγέθους θυλάκια

● Μακροθυλακιώδες ή κολλοειδές αδένωμα, αποτελούμενο από μεγάλα θυλάκια,

με άφθονο κολλοειδές, ομοιάζοντας με εκείνα των υπερπλασικών όζων.

● Μικροθυλακιώδες αδένωμα, αποτελούμενο από μικρά θυλάκια, μικρότερα εκείνων του

παρακείμενου θυρεοειδικού παρεγχύματος.

● Δοκιδώδες / συμπαγές αδένωμα. Κυτταροβριθής αλλοίωση που αναπτύσσεται κατά δοκιδώδη ή

διάχυτο(συμπαγή) τρόπο, σχηματίζοντας λίγα ή καθόλου θυλάκια. Ενίοτε αναφέρεται και ως

εμβρυϊκό λόγω της ομοιότητας προς τον θυρεοειδή αδένα του εμβρύου σε πρώϊμο στάδιο

ανάπτυξης.

Οι μορφολογικές διαφορές μεταξύ των ιστολογικών υποτύπων μπορεί να είναι

64

μεγάλες, ωστόσο η διάκριση τους δεν έχει κλινική σημασία.

Συνήθως στα θυλακιώδη αδενώματα, οι μιτώσεις είναι σπάνιες, δεν παρατηρείται πυρηνική

πολυμορφία με ατυπία, ενώ η περιβάλλουσα κάψα αποτελείται από συνδετικό ιστό και φέρει

αγγεία. Μπορεί να υπάρχουν δευτερογενείς εκφυλιστικές αλλοιώσεις όπως, αιμορραγία, οίδημα,

ίνωση, ασβέστωση, σχηματισμός οστίτη ιστού και κυστική εκφύλιση

Σε περιπτώσεις κυτταροβριθών όζων, ενίοτε μπορεί να είναι δύσκολος ο διαχωρισμός ενός

θυλακιώδους αδενώματος είτε από αδενωματώδη όζο σε έδαφος πολυοζώδους υπερπλασίας, είτε

από ελάχιστα διηθητικό θυλακιώδες καρκίνωμα, αλλά και από τον θυλακιώδη τύπο του θηλώδους

καρκινώματος. Η διαφορική διάγνωση του θυλακιώδους αδενώματος από αδενωματώδη όζο

στηρίζεται σε συγκεκριμένα χαρακτηριστικά, όπως : στην συνεχή ινώδη κάψα, στον σαφή

διαχωρισμό του ιστολογικού αρχιτεκτονικού πρότυπου που παρατηρείται επί τα εντός και εκτός της

κάψας, στην μάλλον ομοιόμορφη ιστολογική αρχιτεκτονική εσωτερικά της κάψας και την συμπίεση

του περιβάλλοντος θυρεοειδικού παρεγχύματος.

Στα κυτταροβριθή αδενώματα, σημαντικά κριτήρια αποτελούν επιπλέον, ό έλεγχος για διήθηση ή

μη της κάψας ή/και των αιμοφόρων αγγείων, αλλά και η αξιολόγηση των πυρηνικών μορφολογικών

χαρακτήρων. Ιδιαίτερη σημασία παρουσιάζουν οι περιπτώσεις διαφορικής διάγνωσης, από

υπότυπους του θηλώδους καρκινώματος και κυρίως το θηλώδες καρκίνωμα με θυλακιώδες

πρότυπο ανάπτυξης.

Ορισμένοι τύποι νεοπλασμάτων που διαχωρίζονται σύμφωνα με τους ιδιαίτερους μορφολογικούς

χαρακτήρες τους, έχουν σημασία στην μικροσκοπική διαφορική διάγνωση από καρκινώματα τα

οποία μπορεί να υποδύονται ιστολογικά.

1) Οξύφιλο αδένωμα (αδένωμα από κύτταρα Hürthle)

2) Άτυπο αδένωμα (atypical)

3) Αδένωμα με ανώμαλους ακανόνιστους πυρήνες (bizarre)

4) Υαλοειδοποιημένος δοκιδώδης όγκος ( hyalinizing trabecular tumor)

Τα κύρια κριτήρια για την διάγνωση κακοήθειας παραμένουν η διήθηση της κάψας και των αγγείων

και δευτερευόντως η παρουσία άφθονων μιτώσεων.

5) Σπάνιοι τύποι αδενωμάτων : διαυγοκυτταρικά θυλακιώδη αδενώματα (άφθονο γλυκογόνο στο

κυτταρόπλασμα), αδενολιπώματα ( λιπώδης μεταπλασία του στρώματος) αδενοχονδρώματα

(μεταπλασία προς χόνδρο)

Η μικροσκοπική εμφάνιση του θυλακιώδους αδενώματος συνδέεται εν μέρει με την λειτουργική

του δραστηριότητα, όπως αυτή εκτιμάται στην απεικόνιση του θυρεοειδούς αδένα με

σπινθηρογράφημα. Γενικά, τα υπερλειτουργικά (θερμά) αδενώματα είναι περισσότερο

κυτταροβριθή και τα κύτταρα τους έχουν περισσότερο κυτταρόπλασμα από τους μη λειτουργικούς

(ψυχρούς ) όγκους. Ωστόσο, είναι γνωστό ότι οι θερμοί όζοι του θυρεοειδούς, συνήθως αλλά όχι

πάντα είναι καλοήθεις (Harach et al., 2002).

65

Δ. Υαλοειδοποιημένος δοκιδώδης όγκος (hyalinizing trabecular tumor)

Αποτελεί ένα σπάνιο, μη διηθητικό θυλακιοκυτταρικής προέλευσης νεόπλασμα με

χαρακτηριστικό δοκιδώδες αρχιτεκτονικό πρότυπο και ενδοδοκιδώδη υαλοειδοποίηση. Η κακοήθης

δυναμική αυτού του όγκου είναι αβέβαιη ή τουλάχιστον πολύ χαμηλή. Τα συνώνυμά του

συμπεριλαμβάνουν τους όρους, αδένωμα θυρεοειδούς δίκην παραγαγγλιώματος, υαλοειδοποιημένο

δοκιδώδες αδένωμα, υαλοειδοποιημένο δοκιδώδες νεόπλασμα και υαλοειδοποιημένος όγκος του

θυρεοειδούς με εκσεσημασμένη συσσώρευση στο κυτταρόπλασμα μικροινιδίων ( Nikiforov, 2012 ).

Η υαλοειδής εμφάνιση των κυττάρων οφείλεται στην συσσώρευση διάμεσων ινιδίων, ενώ στον

εξωκυττάριο χώρο υπάρχει υπερβολική εναπόθεση υαλοειδοποιημένων ινών κολλαγόνου και υλικού

της βασικής μεμβράνης. Η διάταξη των δοκίδων είναι ευθεία ή στροβιλοειδής. Το αρχιτεκτονικό του

πρότυπο μπορεί να υποδύεται εκείνο του παραγαγγλιώματος και του μυελοειδούς καρκινώματος,

ενώ η πιθανή παρουσία επιμήκων πτυχώσεων της πυρηνικής μεμβράνης και ψαμμωδών σωματίων,

μπορεί να υποδύεται θηλώδες καρκίνωμα, ιδιαίτερα σε υλικό από παρακέντηση με λεπτή βελόνα

(Carney et al., 1987).

Ε. Ογκοκυτταρικά (Οξύφιλα/Hürthle) νεοπλάσματα

Οι όγκοι που περιλαμβάνονται σε αυτή την κατηγορία, αποτελούνται αποκλειστικά ή κυρίως ( >

75%) από θυλακικά κύτταρα με ογκοκυτταρικούς χαρακτήρες. Ορισμένοι ερευνητές, θεωρούν ότι οι

όγκοι αυτοί δεν συνιστούν συγκεκριμένο τύπο και τους κατατάσσουν σε μια από τις υφιστάμενες

κατηγορίες

( θηλώδη ή θυλακιώδη) ανάλογα με το πρότυπο ανάπτυξης. Αντίθετα άλλοι πιστεύουν ότι, τα

μορφολογικά και τα βιολογικά χαρακτηριστκά τους, είναι αρκετά διακριτά ώστε να θεωρούν ότι τα

νεοπλάσματα αυτά αποτελούν ιδιαίτερη οντότητα. (Carcangiu et al., 1991, Lloyd, 1997, Tallini et al.,

1992)

Μακροσκοπικά οι όγκοι είναι συνήθως μονήρεις, συμπαγείς, καστανόφαιοι. Οι περισσότεροι

περιβάλλονται εξ ολοκλήρου από κάψα. Μικροσκοπικά, το αρχιτεκτονικό πρότυπο μπορεί να είναι

θυλακιώδες, δοκιδώδες / συμπαγές ή θηλώδες, με συχνότερο το πρώτο. Τα θυλάκια, όταν είναι

μεγάλα, διαχωρίζονται από λεπτά ινοαγγειακά διαφράγματα που υποδύονται θηλώδεις

σχηματισμούς σε εφαπτόμενες τομές. Η παρουσία πυκνού κολλοειδούς μέσα στον αυλό θυλακίων

σε συγκεντρική πεταλιοειδή διάταξη, όμοια προς εκείνη των ψαμμωδών σωματίων, μπορεί να

αποτελεί διαγνωστική παγίδα. Οι πυρήνες μπορεί να εμφανίζουν πολυμορφία και μακροπυρήνια .

Οι οξύφιλοι όγκοι με θυλακιώδη ή συμπαγή / δοκιδώδη αρχιτεκτονική, που αποτελούν την

πλειονότητα, πρέπει να αξιολογούνται με κριτήρια ανάλογα εκείνων που χρησιμοποιούνται για τα

μη οξύφιλα θυλακιώδη νεοπλάσματα, δηλαδή διήθηση της κάψας ή /και των αγγείων, ώστε να

διαχωρίζεται το ογκοκυτταρικό (Hürthle) αδένωμα από το ογκοκυτταρικό καρκίνωμα. Επιπλέον, τα

κύτταρα του καρκινώματος συχνά είναι μικρότερα από εκείνα του αδενώματος, παρουσιάζοντας

66

υψηλότερη πυρηνο-κυτταροπλασματική αναλογία, ένα χαρακτηριστικό που επίσης αξιολογείται

στην εξέταση κυτταρολογικών επιχρισμάτων, ως και μιτωτική δραστηριότητα.

Η διαφορική διάγνωση συμπεριλαμβάνει, τον ογκοκυτταρικό και τον υψηλοκυτταρικό τύπο του

θηλώδους καρκινώματος, τον ογκοκυτταρικό τύπο του μυελοειδούς καρκινώματος και το

ογκοκύττωμα των παραθυρεοειδών αδένων.

Χαμηλής διαφοροποίησης καρκινώματα

Οι όγκοι αυτοί ανήκουν από άποψη μορφολογίας και βιολογικής συμπεριφοράς, στην κατηγορία

που παρεμβάλλεται μεταξύ των διαφοροποιημένων θυλακιοκυτταρικών και των αναπλαστικών

καρκινωμάτων (Guiter et al., 1999). Περιγράφονται τρείς ιστολογικοί υποτύποι καρκινώματος: το

νησιδοειδές (insular), το δοκιδώδες και το συμπαγές.

Το νησιδοειδές καρκίνωμα (insular) συνήθως είναι μακροσκοπικά διηθητικό, ωστόσο μπορεί να

περιβάλλεται και από κάψα. Τα μικροσκοπικά χαρακτηριστικά που το διακρίνουν είναι, ένα

νησιδοειδές (δίκην φωλεών) πρότυπο ανάπτυξης, συμπαγής προς μικροθυλακιώδη διαμόρφωση,

μικρά ομοιόμορφα καρκινικά κύτταρα, ποικίλου βαθμού μιτωτική δραστηριότητα και πιθανή

νέκρωση. Το νησιδοειδές αρχιτεκτονικό πρότυπο μπορεί να οδηγήσει σε εσφαλμένη διάγνωση

μυελοειδούς καρκινώματος. Ανοσοϊστοχημικά τα κύτταρα παρουσιάζουν θετική αντίδραση σε

θυρεοσφαιρίνη και TTF-1, όχι όμως σε καλσιτονίνη. Συχνά παρατηρείται εστιακή θετικότητα σε

νευροενδοκρινικούς δείκτες.

Το καρκίνωμα παρουσιάζει γενικά, επιθετική βιολογική συμπεριφορά με λεμφαδενικές και

αιματογενείς μεταστάσεις. Η πρόγνωση βελτιώνεται αν ο όγκος περιβάλλεται από κάψα.

Πιθανολογείται ότι, τα περισσότερα από αυτά τα νεοπλάσματα αφορούν περιπτώσεις χαμηλής

διαφοροποίησης κυρίως του θυλακιώδους (Pilotti et al., 1997) ή και του θηλώδους καρκινώματος,

μολονότι μπορεί να αναπτύσσονται εξ αρχής ως χαμηλής διαφοροποίησης τύποι.

Αδιαφοροποίητο (αναπλαστικό) καρκίνωμα

Το αναπλαστικό καρκίνωμα του θυρεοειδούς αδένα είναι όγκος υψηλής κακοήθειας, θεωρούμενο

ως ένα από τα πλέον θανατηφόρα κακοήθη νεοπλάσματα στον άνθρωπο. Συνήθως προσβάλλει

ασθενείς ηλικίας άνω των 60 ετών, συχνότερα σε περιοχές ενδημικής βρογχοκήλης και εμφανίζεται

ως μια μάζα στην περιοχή του θυρεοειδούς με ταχεία αύξηση σε μέγεθος, συνοδευόμενη από

πιεστικά συμπτώματα όπως, δυσφαγία, δύσπνοια και βράγχος φωνής. Κατά τον χρόνο της αρχικής

διάγνωσης, στις περισσότερες περιπτώσεις ανευρίσκεται εξωθυρεοειδική επέκταση.

Μακροσκοπικά, παρατηρείται μια συμπαγής νεοπλασματική μάζα με νεκρωτικές και αιμορραγικές

περιοχές η οποία καταλαμβάνει μεγάλο τμήμα του οργάνου, έχει διασπάσει την κάψα και

επεκτείνεται στους παρακείμενους ιστούς.

67

Ιστολογικά, ο όρος αδιαφοροποίητο ή αναπλαστικό καρκίνωμα χρησιμοποιείται στον θυρεοειδή

αδένα για δύο κύριες κατηγορίες που μερικές φορές συνυπάρχουν.

Η πρώτη κατηγορία αναφέρεται ως επιθηλιόμορφο ή επιδερμοειδές, υπό την έννοια ότι δεν

σχηματίζονται θυλάκια, θηλές ή ακόμα και δοκίδες ή κυτταρικές φωλιές, όμως τα κύτταρα του όγκου

διατηρούν την επιθηλιακή τους ταυτότητα, μορφολογικά και ανοσοϊστοχημικά. Αυτό το ιστολογικό

πρότυπο, μπορεί να συνυπάρχει με εστίες κυττάρων που παρουσιάζουν κερατινοποίηση.

Η δεύτερη κατηγορία αποτελείται στην πραγματικότητα από δύο ιστολογικά πρότυπα που συχνά

συνυπάρχουν υπό τον όρο σαρκωματοειδής τύπος (ατρακτοκυτταρικός και γιγαντοκυτταρικός) και

μπορεί να παρουσιάζουν δεσμιδωτή ή στροβιλοειδή ανάπτυξη, με έντονη διήθηση από

ουδετερόφιλα λευκοκύτταρα, αγγειοβρίθεια και μετάπλαση προς χόνδρο ή οστίτη ιστό. Η εικόνα

αυτή μπορεί να υποδύεται διάφορα σαρκώματα. Μια άλλη παραλλαγή της ατρακτοκυτταρικής

μορφής, αποτελεί η ποικιλία με ελάχιστα κύτταρα, που υποδύεται την θυρεοειδίτιδα του Riedel

λόγω της έντονης ίνωσης και υαλοειδοποίησης. Η εν λόγω οντότητα αναγνωρίζεται από τα

διάσπαρτα άτυπα κύτταρα, τις περιοχές νέκρωσης, την αγγειακή διήθηση και την ανοσοθετικότητα

στους επιθηλιακούς δείκτες.

Ανοσοϊστοχημικά, στην διαφορική διάγνωση από σαρκώματα, μελανώματα και μεγαλοκυτταρικά

λεμφώματα, η κερατίνη αποτελεί τον πλέον χρήσιμο δείκτη που εκφράζεται κατά 50 - 100% των

περιπτώσεων, σύμφωνα με διάφορες μελέτες (Carcangiu et al., 1985b, Hurlimann et al., 1987, LiVolsi

et al., 1987). Ανοσοθετικότητα στη βιμεντίνη παρουσιάζει το ατρακτοκυτταρικό στοιχείο. Επίσης

στον επιδερμοειδή τύπο μπορεί να υπάρχει εστιακά, θετικότητα στο αντιγόνο της επιθηλιακής

μεμβράνης (ΕΜΑ) και το καρκινοεμβρυϊκό αντιγόνο (CEA). Συνήθως παρατηρείται αρνητική

έκφραση στην θυρεοσφαιρίνη και στον δείκτη TTF-1, όταν το καρκίνωμα είναι καθ’ολοκληρία

αναπλαστικό.

Σχεδόν το σύνολο των αναπλαστικών καρκινωμάτων του θυρεοειδούς είναι το αποτέλεσμα της

αποδιαφοροποίησης προϋπάρχοντος καλά διαφοροποιημένου όγκου, συνήθως θηλώδους αλλά και

θυλακιώδους καρκινώματος. Όλοι οι τύποι του αναπλαστικού καρκινώματος παρουσιάζουν ταχεία

εξέλιξη με διήθηση των μυών, του οισοφάγου, της τραχείας, του δέρματος. Συχνές είναι οι

λεμφαδενικές και απομακρυσμένες μεταστάσεις. Η θνητότητα ανέρχεται στο 95% με μέση

επιβίωση περίπου έξι μήνες.


Αποτελεί ιδιαίτερο τύπο κακοήθειας του θυρεοειδούς αδένα και προέρχεται από τα

παραθυλακικά κύτταρα. Ο όγκος αντιστοιχεί στο 5-10% των κακοήθων νεοπλασμάτων του οργάνου

και μπορεί να εμφανίζεται με δύο μορφές, τη σποραδική και την οικογενή.

Η σποραδική μορφή περιλαμβάνει περίπου το 80% των περιπτώσεων, προσβάλλει κυρίως άτομα

μέσης ή μεγαλύτερης ηλικίας ( μέσος όρος, 45 έτη) και σχεδόν πάντα είναι μονήρης και ψυχρός όζος

στο σπινθηρογράφημα του θυρεοειδούς. Σπάνια το καρκίνωμα είναι υποκλινικό. (White et al., 1981).

68

Η οικογενής μορφή εμφανίζεται κλινικά σε άτομα νεότερης ηλικιακής ομάδας (μέσος όρος, 35 έτη ).

Συνολικά, περίπου το 20% των όγκων είναι οικογενείς. Η μορφή αυτή του μυελοειδούς

καρκινώματος που καθορίζεται γενετικά, μεταβιβάζεται με τον επικρατούντα σωματικό χαρακτήρα

και μπορεί να συνδυάζεται με άλλες ενδοκρινικές αλλοιώσεις, όπως το σύνδρομο πολλαπλής

ενδοκρινικής νεοπλασίας ( Multiple Endocrine Neoplasia ) ΜΕΝ τύπου 2 Α (νέοι ενήλικες ) και MEN

τύπου 2 Β (παιδιά ). Συχνά τα νεοπλάσματα αυτής της μορφής είναι πολυεστιακά και

αμφοτερόπλευρα, ενώ σχεδόν πάντα συνοδεύονται από υπερπλασία παραθυλακικών κυττάρων στο

υπόλοιπο αδενικό παρέγχυμα.

Μακροσκοπικοί χαρακτήρες του καρκινώματος

Ο όγκος στην κλασσική του μορφή, είναι συμπαγής, σχετικά περίγραπτος χωρίς να περιβάλλεται

από κάψα, με επιφάνεια διατομής κιτρινόφαιη που μπορεί να εμφανίζει πρόσφατες αιμορραγικές

διηθήσεις. Σε σπάνιες περιπτώσεις ο όγκος πιθανόν να περιβάλλεται από συνεχή ινώδη κάψα. Η

διάμετρός του ποικίλει από λίγα χιλιοστά μέχρι αρκετά εκατοστά. Το νεόπλασμα αναφέρεται ως

μυελοειδές μικροκαρκίνωμα εφόσον η διάμετρος είναι μικρότερη των 10 χιλιοστών. Συνήθως, ο

όγκος αναπτύσσεται στο μέσο ή το άνω τριτημόριο των λοβών, όπου υπερέχουν τα κύτταρα C.

Μικροσκοπικοί χαρακτήρες

Στην συνήθη μορφή, το νεόπλασμα παρουσιάζει συμπαγή ανάπτυξη στρογγυλών έως πολυγωνικών

κυττάρων με κοκκιώδες αμφίφιλο κυτταρόπλασμα και μετρίου μεγέθους πυρήνα. Διαχωρίζεται σε

φωλεές κυττάρων, από αγγειοβριθές στρώμα και υαλοειδοποιημένο κολλαγόνο με εναπόθεση

αμυλοειδούς που μπορεί να είναι άφθονο ή περιορισμένο. Το αμυλοειδές μπορεί επίσης να

απουσιάζει. Μερικές φορές υπάρχουν γιγαντοκύτταρα έναντι ξένου σώματος που φαγοκυτταρώνουν

αμυλοειδές.

Το αρχιτεκτονικό πρότυπο ποικίλει σημαντικά, όσον αφορά την αρχιτεκτονική και την κυτταρική

μορφολογία. Το νεόπλασμα μπορεί να αναπτύσσεται σαν καρκινοειδές, υπό μορφή νησίδων,

δοκίδων, αδενοειδών σχηματισμών (σωληνώδεις και θυλακιώδεις), ή με ψευδοθηλώδη

διαμόρφωση. Τα νεοπλασματικά κύτταρα μπορεί να εμφανίζουν πλασματοκυτταροειδή μορφή, να

είναι ατρακτόμορφα, ογκοκυτταροειδή, επιδερμοειδή ή με απροσδιόριστες μορφές «αναπλαστικού»

ή «γιγαντοκυτταρικού» τύπου.

Ανοσοϊστοχημικά

Τα κύτταρα του όγκου αντιδρούν στους επιθηλιακούς δείκτες όπως είναι η κερατίνη, στους γενικούς

δείκτες για τον θυρεοειδή όπως το αντίσωμα TTF-1, και σε νευροενδοκρινείς δείκτες όπως η ειδική

ενολάση (NSE), η χρωμογρανίνη , η συναπτοφυσίνη ( στο κυτταρόπλασμα υπάρχουν πάντοτε

αργυρόφιλα εκκριτικά κοκκία). Επιπλέον δείχνουν ανοσοθετικότητα στο καρκινοεμβρυϊκό αντιγόνο

(CEA), ενώ παρουσιάζουν αρνητική έκφραση στη θυρεοσφαιρίνη. Πολύ σημαντική είναι η θετική

έκφραση που παρουσιάζουν στο ειδικό προϊόν έκκρισης των κυττάρων C, την καλσιτονίνη.

Ιστοχημικά, το αμυλοειδές αντιδρά με το ερυθρό του Congo.

69

Διαφορική διάγνωση

Περιλαμβάνονται, το ογκοκυτταρικό νεόπλασμα θυλακικής προέλευσης, ορισμένοι υπότυποι του

θηλώδους καρκινώματος, το θυλακιοκυτταρικό καρκίνωμα χαμηλής διαφοροποίησης, το

παραγαγγλίωμα και οι μεταστατικοί νευροενδοκρινείς όγκοι. Επίσης, η διαφορική διάγνωση

περιλαμβάνει τον διαχωρισμό μεταστατικού μυελοειδούς καρκινώματος σε λεμφαδένα από

μεταστατικό μελάνωμα και νευροενδοκρινικό καρκίνωμα από άλλη θέση.

Προγνωστικοί παράγοντες. Το μυελοειδές καρκίνωμα διηθεί τοπικά και προκαλεί πρώϊμες

μεταστάσεις στους λεμφαδένες του τραχήλου και του μεσοθωρακίου, αλλά και σε απομακρυσμένα

όργανα με μεγαλύτερη συχνότητα σε πνεύμονες, ήπαρ και οστά. Οι μεταστάσεις μπορεί να

αποτελούν την πρώτη κλινική εκδήλωση της νόσου. Η πενταετής επιβίωση ποικίλει μεταξύ 70% και

80%. Ευνοϊκοί προγνωστικοί παράγοντες θεωρούνται, η νεαρή ηλικία, το θηλυκό φύλο, η οικογενής

μορφή, το μέγεθος του όγκου και ο περιορισμός του νεοπλάσματος στον θυρεοειδή αδένα.

Αντίθετα, η υψηλή μιτωτική δραστηριότητα, η νέκρωση και η πτωχή ανοσοϊστοχημική έκφραση στην

καλσιτονίνη ιδιαίτερα όταν συνδυάζεται με αύξηση της έκφρασης στο καρκινοεμβρυϊκό αντιγόνο

(CEA), αποτελούν ενδείξεις πτωχής πρόγνωσης (Bergholm et al., 1997, Gharib et al., 1992).

Περιπτώσεις με παρουσία C κυττάρων :

Υπερπλασία των παραθυλακικών κυττάρων. Στη διαφορική διάγνωση αυτής της προνεοπλασματικής

αλλοίωσης περιλαμβάνονται, το πρώϊμο μυελοειδές καρκίνωμα ( μικροκαρκίνωμα ) και η

αντιδραστικού τύπου υπερπλασία των κυττάρων.

Πρώϊμο μυελοειδές καρκίνωμα ( μικροκαρκίνωμα ). Αναγνωρίζεται από την εκτεταμένη ανάπτυξη

φωλεών και την καταστροφή της βασικής μεμβράνης των θυλακίων.

Αντιδραστικές ή φυσιολογικές υπερπλασίες των παραθυλακικών κυττάρων, μπορεί να

παρατηρηθούν σε ποικίλες καταστάσεις όπως, στην περιφέρεια των λοιπών νεοπλασμάτων του

θυρεοειδούς ή σε συνδυασμό με λεμφοκυτταρική θυρεοειδίτιδα.

Υπερπλασία των παραθυλακικών (C) κυττάρων

Η αλλοίωση αποτελεί πρόδρομη κατάσταση του οικογενούς μυελοειδούς καρκινώματος,

εντοπίζεται στα κεντρικά τμήματα των λοβών και μπορεί να είναι διάχυτη ή οζώδης, με

περιθυλακική ή ενδοθυλακική εντόπιση των παραθυλακικών κυττάρων. Η παρουσία περισσότερων

από έξι κύτταρα ανά θυλάκιο, προτείνεται ως ένδειξη υπερπλασίας. Λόγω της εξαιρετικής δυσκολίας

που υπάρχει στη ανεύρεση μεμονωμένων παραθυλακικών κυττάρων στις περιπτώσεις με διάχυτη

υπερπλασία, η οζώδης διαμόρφωση θεωρείται ως η μοναδική καθοριστική προκαρκινική μορφή του

οικογενούς μυελοειδούς καρκινώματος.

Τα κύτταρα της προνεοπλασματικής αλλοίωσης, παρουσιάζουν μεγαλύτερη ανοσοθετικότητα

έναντι του καρκινοεμβρυϊκού αντιγόνου(CEA) από ότι τα φυσιολογικά C κύτταρα και μικρότερη

ανοσοθετικότητα έναντι της καλσιτονίνης από εκείνα του μυελοειδούς καρκινώματος.

70

Όλες αυτές οι περιπτώσεις, πρέπει να διαχωρίζονται από τις φυσιολογικές αθροίσεις κυττάρων

που έχουν σχέση με τις αποκαλούμενες «συμπαγείς κυτταρικές φωλιές» ( solid cell nests ), οι οποίες

αντιστοιχούν σε εμβρυϊκά υπολείμματα του τελοβραγχιακού σωματίου.

Διαυγοκυτταρικοί όγκοι

Σε νεοπλάσματα του θυρεοειδούς αδένα διαφορετικού ιστολογικού τύπου, μπορούν να συμβούν

διαυγοκυτταρικές μεταβολές σαν επακόλουθο διαφόρων αιτίων που περιλαμβάνουν την παρουσία

κυτταροπλασματικών κυστιδίων (με προέλευση τα μιτοχόνδρια, την συσκευή Golgi ή το

ενδοπλασματικό δίκτυο) ή την συσσώρευση γλυκογόνου, λίπους και θυρεοσφαιρίνης. Το

ογκοκυτταρικό, ανήκει στα νεοπλάσματα που υπόκεινται περισσότερο σε δευτερογενή

διαυγοκυτταρική αλλοίωση, λόγω κυστικής διόγκωσης μιτοχονδρίων. Επίσης αναφέρονται τα

θυλακιώδη αδενώματα και καρκινώματα, ως και το θηλώδες και το αδιαφοροποίητο καρκίνωμα

λόγω συσσώρευσης γλυκογόνου. Η ανοσοαντίδραση στη θυρεοσφαιρίνη είναι συνήθως θετική.

Συνεπώς, ένα διαυγοκυτταρικό καρκίνωμα δεν αποτελεί ιδιαίτερο ιστολογικό τύπο. Η διαφορική

διάγνωση των πρωτοπαθών όγκων του θυρεοειδούς με διαυγή κύτταρα, γίνεται από νεοπλάσματα

των παραθυρεοειδών αδένων και από το μεταστατικό νεφροκυτταρικό καρκίνωμα (Carcangiu et al.,

1985a).

Όγκοι απο πλακώδη κύτταρα και βλεννώδεις

Στον θυρεοειδή αδένα μπορεί να βρίσκονται κύτταρα από πλακώδες επιθήλιο, σαν αποτέλεσμα

παραμονής υπολειμμάτων του θυρεογλωσσικού πόρου ή να προέρχονται από το βραγχιακό τόξο

(όπως επιθηλιακά κύτταρα θύμου αδένα). Επίσης, μπορεί να αποτελούν στοιχείο πλακώδους

μετάπλασης επί θυρεοειδίτιδας του Hashimoto ή επί θηλώδους καρκινώματος. Τα αμιγή πλακώδη

καρκινώματα είναι εξαιρετικά σπάνια. (LiVolsi and Merino, 1978)

Το βλεννοεπιδερμοειδές καρκίνωμα θεωρείται ότι προέρχεται από συμπαγείς φωλεές κυττάρων

(solid cell nests) ως κατάλοιπο του τελοβραγχιακού σωματίου.

Νεοπλάσματα του λεμφικού ιστού

Το κακόηθες λέμφωμα του θυρεοειδούς αδένα χαρακτηρίζεται από τη διήθηση του οργάνου υπό

νεοπλασματικών λεμφοκυττάρων. Οι περισσότερες περιπτώσεις αφορούν ηλικιωμένα άτομα, κυρίως

γυναίκες (μέση ηλικία 60 έτη). Ένα πολύ υψηλό ποσοστό πρωτοπαθών λεμφωμάτων του

θυρεοειδούς αναπτύσσονται σε έδαφος λεμφοκυτταρικής ή Hashimoto θυρεοειδίτιδας,

Οι περισσότεροι ασθενείς είναι ευθυρεοειδικοί με παρουσία ενός ή περισσότερων ψυχρών όζων

στο σπινθηρογράφημα του θυρεοειδούς. Συχνά παρατηρείται ταχεία διόγκωση του αδένα που

μπορεί να οδηγήσει σε πιεστικά φαινόμενα από την τραχεία ή τον λάρυγγα. Ο θυρεοειδής είναι

σκληρός και προσφύεται στους παρακείμενους ιστούς.

71

Μακροσκοπικά, ο όγκος έχει επιφάνεια διατομής λευκόφαιης χροιάς με σαρκώδη σύσταση και

διηθεί τον ένα ή και τους δύο λοβούς, ως πολυοζώδης ή διάχυτη μάζα. Όταν η νεοπλασματική

εξεργασία είναι εκτεταμένη, παρατηρείται διήθηση της κάψας του θυρεοειδούς αδένα.

Μικροσκοπικά, η πλειονότητα των περιπτώσεων (περίπου 60-70% όλων των πρωτοπαθών

λεμφωμάτων του θυρεοειδούς) αφορά διάχυτα μη Hodgkin λεμφώματα από μεγάλα κύτταρα Β

τύπου. Η δεύτερη μεγαλύτερη κατηγορία αφορά λεμφώματα χαμηλού βαθμού κακοήθειας

αποτελούμενα από μικρού ή ενδιαμέσου μεγέθους κύτταρα με διάχυτη ή οζώδη ανάπτυξη που

έχουν τα χαρακτηριστικά λεμφωμάτων από Β κύτταρα της οριακής ζώνης. Θεωρείται ότι οι δύο αυτοί

τύποι λεμφωμάτων του θυρεοειδούς ανήκουν στην κατηγορία MALT.

Ανοσοϊστοχημικά, όλοι οι τύποι εκφράζουν θετικά τον δείκτη CD45 (LCA), και σχεδόν το σύνολο των

δεικτών Β κυτταρικής αρχής. Τα πρωτοπαθή λεμφώματα από Τ κύτταρα, εμφανίζονται σπάνια.

Στη διαφορική διάγνωση περιλαμβάνονται:

1. Μικροκυτταρικός τύπος του μυελοειδούς καρκινώματος

2. Νησιδοειδές καρκίνωμα

3. Χρόνια λεμφοκυτταρική θυρεοειδίτιδα

4. Μεταστατικά καρκινώματα ή μελάνωμα

Το πρωτοπαθές λέμφωμα πρέπει να διαχωρίζεται από τις περιπτώσεις συμμετοχής του θυρεοειδούς

αδένα σε συστηματικό λέμφωμα.

Μεσεγχυματικοί όγκοι

Καλοήθεις μεσεχγυματικοί όγκοι του θυρεοειδούς αδένα αναφέρονται σε σπάνιες περιπτώσεις

μεμονωμένων περιστατικών τα οποία έχουν δημοσιευτεί. Οι περιπτώσεις αφορούν λίπωμα,

αιμαγγείωμα, λεμφαγγείωμα, λειομύωμα, σβάνωμα, και μονήρη ινώδη όγκο που συναντάται με

μεγαλύτερη συχνότητα.

Σαρκώματα διαφόρων τύπων έχουν επίσης δημοσιευτεί ως μεμονωμένες περιπτώσεις και αφορούν,

το ινοσάρκωμα, το λιποσάρκωμα, το λειομυοσάρκωμα, το χονδροσάρκωμα, το οστεοσάρκωμα και

τον κακοήθη όγκο των ελύτρων περιφερικών νεύρων.

Άλλοι πρωτοπαθείς όγκοι και ογκόμορφες αλλοιώσεις

Τερατώματα του θυρεοειδούς αδένα

Συνήθως εμφανίζονται στην νηπιακή και παιδική ηλικία. Η πλειονότητα των περιπτώσεων αφορά

καλοήθη κυστικά τερατώματα που μπορεί να προκαλέσουν απόφραξη των αεροφόρων οδών και

απαιτούν επείγουσα χειρουργική αντιμετώπιση.

Τα λίγα τερατώματα που έχουν περιγραφεί σε ενήλικες, είναι κακοήθη.

Ογκοι παραθυρεοειδούς. Μπορεί να αναπτυχθούν εντός του θυρεοειδικού παρεγχύματος, όπου

προκύπτουν προβλήματα διαφορικής διάγνωσης με θυλακιώδη νεοπλάσματα.

72

Αμυλοείδωση. Ο θυρεοειδής μπορεί να προσβληθεί στα πλαίσια συστηματικής νόσου ή να

αναπτύξει αμυλοειδή όγκο, που συχνά έχει σχέση με αντίδραση έναντι ξένου σώματος.

Υπολείμματα από τον θύμο και το βραγχιακό τόξο εντός του θυρεοειδούς, μπορεί να υποδύονται

πρωτοπαθή νεοπλάσματα.

Μεταστατικοί όγκοι

Η διήθηση του θυρεοειδούς αδένα από μεταστατικό νεόπλασμα, μπορεί να οφείλεται είτε σε

επέκταση κακοήθους εξεργασίας παρακείμενων οργάνων είτε σε αιματογενή ή λεμφογενή

διασπορά των όγκων απομακρυσμένων οργάνων.

Η άμεση επέκταση στον θυρεοειδή μπορεί να αφορά καρκινώματα του φάρυγγα, του λάρυγγα, της

τραχείας ή του οισοφάγου αλλά και διήθηση από παρακείμενους τραχηλικούς λεμφαδένες. Η

πλειονότητα των νεοπλασμάτων είναι πλακώδη καρκινώματα.

Σε ποσοστό περίπου 10% των ασθενών που καταλήγουν λόγω κακοήθων όγκων, ανευρίσκονται σε

νεκροτομικό υλικό αιματογενείς μεταστάσεις στον θυρεοειδή αδένα. Οι συχνότερες πρωτοπαθείς

εντοπίσεις αφορούν κατά σειρά συχνότητας, το δέρμα ( μελάνωμα), το μαστό, το νεφρό και τον

πνεύμονα, όπως φαίνεται σε δημοσιευμένες μελέτες. Οι μεταστάσεις μπορεί να είναι μονήρεις,

πολυεστιακές ή διάχυτες.

Οι μεταστατικοί όγκοι στον θυρεοειδή αδένα, σπάνια υποδύονται κλινικά ένα πρωτοπαθές

νεόπλασμα. Εξαίρεση αποτελούν οι περιπτώσεις νεφροκυτταρικού καρκινώματος, όπου η

μεταστατική εστία μπορεί να εμφανιστεί ως μάζα στον θυρεοειδή αδένα ακόμα και αρκετά έτη μετά

από νεφρεκτομή για καρκίνωμα. Η διαφορική διάγνωση αφορά πρωτοπαθείς διαυγοκυτταρικούς

όγκους του θυρεοειδούς και στηρίζεται στην παρουσία γλυκογόνου και λίπους στο κυτταρόπλασμα,

σε χρώσεις βλέννας για τον αποκλεισμό βλεννοπαραγωγών αδενοκαρκινωμάτων αλλά και σε

ανοσοϊστοχημικές χρώσεις για θυρεοσφαιρίνη και τον δείκτη TTF-1. Η χειρουργική εξαίρεση

μονήρους μεταστατικής εστίας στον θυρεοειδή αυξάνει το προσδόκιμο επιβίωσης. (Lam and Lo,

1998, Nakhjavani et al., 1997).

73

Κεφάλαιο Γ

Κυτταρολογική εξέταση υλικού παρακέντησης διά λεπτής

βελόνης (FNA)

Ιστορική αναδρομή μιας σημαντικής διαγνωστικής διαδικασίας

Η μικροσκοπική μελέτη φυσιολογικών και ανωμάλων κυττάρων του ανθρώπινου σώματος

τοποθετείται χρονικά στο πρώτο ήμισυ του δέκατου ένατου αιώνα (Koss et al., 1984). Τα κύτταρα

προέρχονται από υγρά σωματικών κοιλοτήτων, υλικό απόχρεμψης και αποξέσεις επιφανειών, είτε

από αυτόματη αποφολίδωση είτε μέσω εντυπωμάτων ή επίστρωσης του υλικού απόξεσης. Όπως

είναι γνωστό, το φωτομικροσκόπιο ανακαλύφθηκε από τον Anton van Leeuwenhoek (1632-1723)

(Keebler et al., 1977).

Η Κυτταρολογία ξεκίνησε ως ιδέα μελέτης υλικού εντυπωμάτων από τις επιφάνειες σε τομές

όγκων νεκροτομικού υλικού και στη συνέχεια εξελίχθηκε μέσω νέων μεθόδων λήψης,

μονιμοποίησης, και χρώσης των κυττάρων, επιτρέποντας την άμεση και ορθή αξιολόγηση των

κυτταρικών αλλοιώσεων, σε υλικό που λαμβάνεται με ελάχιστα τραυματική διαδικασία (Kocjan,

2010). Η αλματώδης ανάπτυξη της Κυτταρολογίας που παρατηρείται σήμερα, αποτελώντας πλέον

ένα ισχυρό διαγνωστικό εργαλείο της κλινικής ιατρικής, οφείλεται σε ένα σημαντικό παρελθόν με

σπουδαίες επιστημονικές μελέτες και ανακοινώσεις τόσο στις ΗΠΑ όσο και στην Ευρώπη. Κατά την

πρώτη δεκαετία του εικοστού αιώνα, σε δείγματα που εξετάζονται και σήμερα, περιγράφονται

αποφολιδωμένα καρκινικά κύτταρα. Οι δημοσιεύσεις των George Papanicolaou και Herbert Traut το

1941 και 1949 σηματοδότησαν την ανάπτυξη και διάδοση της αποφολιδωτικής κυτταρολογίας ως και

την έναρξη του πληθυσμιακού ελέγχου για καρκίνο του τραχήλου της μήτρας (Papanicolaou, 1941,

Papanicolaou, 1949). Σχεδόν ταυτόχρονα με τις ερευνητικές μελέτες του Γ. Παπανικολάου,

βελτιώνεται η δοκιμασία με τη χρήση βελόνας προσαρμοσμένης σε σύριγγα για εξέταση δείγματος

μέσω αναρρόφησης.

Σύμφωνα με τον A.J Webb (Webb, 1974), ο πρώτος που χρησιμοποίησε δείγματα αναρρόφησης

από όγκους μαστών για μικροσκοπική εξέταση, ήταν ο James Paget το 1853. Μέχρι το 1930,

αναφέρονται διάφοροι ερευνητές που μελέτησαν υλικό αναρρόφησης από αλλοιώσεις ιστών. Το

1904 δύο Βρετανοί χειρουργοί, οι Greig και Gray αναγνώρισαν τρυπανοσωμίαση σε υλικό

αναρρόφησης λεμφαδένων. Το 1912 ο Hirschfeld και το 1921 ο Guthrie από το νοσοκομείο John

Hopkins της Βαλτιμόρης διέγνωσαν λέμφωμα σε υλικό αναρρόφησης από λεμφαδένες.

74

Το 1930, οι H.E.Martin και E.B.Ellis, δημοσίευσαν για πρώτη φορά τις αρχικές παρατηρήσεις τους

που ξεκίνησαν το 1926 στο νοσοκομείο Memorial Hospital for Cancer της Νέας Υόρκης,

αναφερόμενοι στη μικροσκοπική εξέταση υλικού επίστρωσης πάνω σε αντικειμενοφόρες πλάκες, το

οποίο είχε ληφθεί μέσω αναρρόφησης με βελόνα 18 gauge προσαρμοσμένης σε σύριγγα 20 ml, από

ψηλαφητούς όγκους 65 ασθενών (Martin and Ellis, 1930). Ο λόγος αυτού του τρόπου προσέγγισης

των αλλοιώσεων ήταν ότι, ο Dr James Ewing διευθυντής Παθολογικής Ανατομικής στο νοσοκομείο

Memorial κατά τη δεκαετία του 1920, διαφωνούσε στη λήψη βιοψίας μέσω ερευνητικής

εγχειρητικής τομής, θεωρώντας ότι αυτή η διαδικασία συνέβαλε στη διασπορά της νόσου. Όμως, οι

χειρουργοί Martin και Coley δίσταζαν να προχωρήσουν σε θεραπεία των ασθενών τους χωρίς

τεκμηριωμένη διάγνωση. Η αναρροφητική βιοψία επιλέχθηκε ως εναλλακτική λύση με μικρή τομή

του υπερκείμενου δέρματος της βλάβης και αναρρόφηση με βελόνα 18 gauge. Ακολουθούσε

επίστρωση σε αντικειμενοφόρους πλάκες του αναρροφούμενου υλικού, ξήρανση στον αέρα και

χρώση με Αιματοξυλίνη-Ηωσίνη. Εφόσον υπήρχαν ιστοτεμαχίδια τα τοποθετούσαν σε απορροφητικό

χαρτί και τα μονιμοποιούσαν σε φορμόλη για λήψη τομών. Τις αρχικές παρατηρήσεις των δύο

ερευνητών ακολούθησε μια νεώτερη επιστημονική δημοσίευση από τον παθολογοανατόμο Fred W.

Stewart (Stewart, 1933), βασιζόμενη στη μελέτη επιχρισμάτων υλικού από 2500 όγκους ασθενών

μέσω αναρρόφησης με βελόνα 18 gauge. Ο συγγραφέας του άρθρου σχολιάζει τις ενδείξεις και τη

χρησιμότητα της μεθόδου στη διάγνωση όγκων αλλά και την προσοχή που απαιτείται για την

αποφυγή ορισμένων διαγνωστικών παγίδων. Αναφερόμενος στο υλικό αναρρόφησης από τον

Θυρεοειδή αδένα σε 45 δείγματα, σχολιάζει την δυσκολία της ερμηνείας των μικροσκοπικών

ευρημάτων στα επιχρίσματα θεωρώντας την τεχνική ως μη ικανοποιητική, ενώ αντίθετα οι

λεμφαδένες, ο μαστός και οι όγκοι μαλακών μορίων θεωρούνται κύριοι στόχοι της βιοψίας με

αναρρόφηση δια βελόνας.

Το 1931 στο Βερολίνο ο EP Mannheim που αφ’ενός παρακολουθούσε το ερευνητικό έργο του

Hirschfeld και αφ’ετέρου γνώριζε το έργο των Martin και Ellis, ανακοίνωσε τα ευρήματα του σε

υλικό 43 όγκων που αναρροφήθηκαν από τον ίδιο με λεπτή βελόνα. Στην συνέχεια, ενώ η

αποφολιδωτική κυτταρολογία υιοθετήθηκε και εξελίχθηκε στις ΗΠΑ, η τεχνική της αναρροφητικής

βιοψίας σχεδόν εγκαταλήφθηκε για αρκετά έτη, μέχρι τις δεκαετίες του 1960 και 1970. Αντίθετα

στην Ευρώπη, στη διάρκεια των δεκαετιών του 1940 και του 1950, αναπτύχθηκε μία νέα σχολή

αναρροφητικής βιοψίας βασιζόμενη στην χρήση λεπτής βελόνας, ίσως επηρεασμένη από το έργο

του Mannheim. Πρωτοπόροι της μεθόδου θεωρούνται, ο Ολλανδός αιματολόγος Paul Lopez Cardozo

και ο Σουηδός παθολόγος Nils Söderström ο οποίος δημοσίευσε ένα επιστημονικό άρθρο,

αναφερόμενος στη βιοψία με αναρρόφηση δια λεπτής βελόνης σε θυρεοειδή αδένα και σε

σιαλογόνους αδένες (Soderstrom, 1952). Τόσο ο πρώτος όσο και ο δεύτερος ερευνητής

ασχολούμενοι με την αιματολογία, εφάρμοσαν αιματολογικές τεχνικές για την μελέτη των

επιχρισμάτων.

75

Η παρακέντηση με λεπτή βελόνη στη διαχείριση των ασθενών με

οζώδεις παθήσεις του θυρεοειδούς αδένα

Από τα τέλη της δεκαετίας του 1940, άρχισαν να δημοσιεύονται άρθρα στην ιατρική βιβλιογραφία

σχολιάζοντας ότι, η συχνότητα εμφάνισης του θυρεοειδικού καρκίνου σε χειρουργηθέντες όζους

ήταν 20-30% και ότι τα ευρήματα αυτά αφορούσαν το σύνολο του πληθυσμού με οζώδη

βρογχοκήλη (Cerise et al., 1952, Cole et al., 1949). Αρκετοί ερευνητές είχαν αντίθετη άποψη,

αναφερόμενοι στην χαμηλή συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του θυρεοειδούς ως αιτία θανάτου σε

νεκροτομικό υλικό και έτσι προέκυψε μία αντιγνωμία όσον αφορά τον πραγματικό κίνδυνο από την

παρουσία οζώδους αλλοίωσης στον θυρεοειδή αδένα.

Στην διάρκεια της δεκαετίας του 1950 είχε διαμορφωθεί η σχεδόν ομόφωνη άποψη, ότι τα

ποσοστά νοσηρότητας και θνησιμότητας από τον καρκίνο του θυρεοειδούς δεν δικαιολογούσαν

την χειρουργική εξαίρεση όλων των θυρεοειδικών όζων (Miller, 1955). Σήμερα, ο κλινικός

προβληματισμός εστιάζεται στον τρόπο επιλογής των ασθενών που χρήζουν χειρουργικής εξαίρεσης,

δηλαδή την διαγνωστική μέθοδο που καθορίζει τον κίνδυνο παρουσίας νεοπλάσματος σε

συγκεκριμένο όζο του θυρεοειδούς αδένα.

Κατά τις δεκαετίες 1960 και 1970 οι κλινικοί γιατροί στις ΗΠΑ αντελήφθησαν ότι οι

ραδιοϊσοτοπικές ή οι υπερηχοτομογραφικές απεικονιστικές τεχνικές μπορούσαν να απαλλάξουν

από τη χειρουργική εξαίρεση ένα ποσοστό των όζων που δεν υπερέβαινε το 10-20%. Ωστόσο

νωρίτερα, στη δεκαετία του 1950, στις Σκανδιναβικές χώρες η προσοχή είχε ήδη στραφεί στην

χρήση της λεπτής βελόνας για την αναρρόφηση κυτταρολογικού δείγματος από θυρεοειδικούς όζους

(Soderstrom, 1952), προσεγγίζοντας έτσι την πιθανή παθολογοανατομική διάγνωση. Στα επόμενα

περίπου 25 έτη, οι αναφορές σχετικά με την λήψη κυτταρολογικού δείγματος από οζώδεις

αλλοιώσεις του θυρεοειδούς δεν προκαλούσαν μεγάλο ενδιαφέρον στις χώρες της Βόρειας

Αμερικής, για δύο κυρίως λόγους. Αφ’ενός, υπήρχε ή άποψη ότι η κυτταρολογία δεν θα μπορούσε να

θέσει διάγνωση σε μία αλλοίωση όπου ήταν απαραίτητο να εξετασθούν αρκετές ιστολογικές τομές

για τον καθορισμό της και αφ’ετέρου η χρώση Giemsa που χρησιμοποιούσαν οι Ευρωπαίοι, δεν

ήταν δημοφιλής κυτταρολογική χρώση μεταξύ των Αμερικανών κυτταρολόγων, οι οποίοι είχαν

εξοικειωθεί με τις χρωστικές τεχνικές κατά Παπανικολάου (Kini, 1996). Στα μέσα της δεκαετίας του

1970, Καναδοί ερευνητές ανακοίνωσαν την εμπειρία τους από την ερμηνεία των ευρημάτων σε 103

περιπτώσεις οζωδών αλλοιώσεων του θυρεοειδούς με αναρρόφηση δια βελόνης 22-gauge

προσαρμοσμένης σε σύριγγα 20-ml και χρώση των επιχρισμάτων με την αιματολογική μέθοδο May-

Grünwald Giemsa (MGG) (Crockford and Bain, 1974).

Συγχρόνως, επιστημονικές ομάδες από το Κλήβελαντ και την Βοστώνη (ΗΠΑ) είχαν αξιολογήσει

δείγματα, με βιοψία μέσω βελόνας μεγαλύτερης διαμέτρου. Η πρώτη μελέτη στις ΗΠΑ που

αναφέρεται στο συνδυασμό και σύγκριση των δύο τρόπων λήψης υλικού, δηλαδή αναρρόφηση με

λεπτή βελόνα (FNA) και αναρρόφηση με βελόνα βιοψίας (aspiration-needle biopsy/ ANB και cutting-

76

needle biopsy/CNB ) ανακοινώνεται το 1979 και προτείνει την χρήση της παρακέντησης-

αναρρόφησης με λεπτή βελόνα (FNA) ως μέθοδο διαλογής όλων των όζων του θυρεοειδούς αδένα,

συνεπικουρούμενη από την αναρροφητική βιοψία με μεγαλύτερης διαμέτρου βελόνα σε όσες

περιπτώσεις είναι δυνατόν, συγκρίνοντας το υψηλότερο κόστος και τη νοσηρότητα που παρουσιάζει

η διαγνωστική λοβεκτομή (Miller et al., 1979).

Στην Ελλάδα, οι παρακεντήσεις με λεπτή βελόνη του θυρεοειδούς αδένα, άρχισαν να

πραγματοποιούνται στις αρχές της δεκαετίας του 1980 (Δεληγεώργη-Πολίτη, 2000) και οι πρώτες

επιστημονικές μελέτες που δημοσιεύονται στην διεθνή βιβλιογραφία αναφέρονται αντίστοιχα σε

διαγνωστικά κριτήρια του θηλώδους καρκινώματος και της λεμφοκυτταρικής θυρεοειδίτιδας

(Deligeorgi- Politi, 1987, Tseleni-Balafouta et al., 1989).

Σε μία ευρεία πληθυσμιακή μελέτη που έγινε στις ΗΠΑ, οι κλινικά εμφανείς όζοι βρέθηκαν σε

ποσοστό 6,4% στις γυναίκες και 1,5% αντίστοιχα στους άνδρες (Gharib et al., 2006). Η χρήση της

υπερηχοτομογραφίας για την αξιολόγηση θυρεοειδικών και μη παθήσεων της τραχηλικής χώρας

κατά τις δύο προηγούμενες δεκαετίες, είχε σαν αποτέλεσμα την δραματική αύξηση της συχνότητας

ανεύρεσης των υποκλινικών θυρεοειδικών όζων, στο γενικό πληθυσμό. Επιπλέον, σε 20% μέχρι 48%

των ασθενών με μονήρη ψηλαφητή αλλοίωση, βρέθηκαν περισσότεροι όζοι όταν ακολουθούσε

υπερηχοτομογραφική διερεύνηση του τραχήλου (Tan and Gharib, 1997).

Η κλινική σημασία της διαγνωστικής διερεύνησης των θυρεοειδικών όζων, εκτός από τις λίγες

περιπτώσεις όπου παρατηρούνται τοπικά πιεστικά φαινόμενα ή συμπτώματα υπερθυρεοειδισμού,

έγκειται κυρίως στην ανάγκη αποκλεισμού της παρουσίας κακοήθους νεοπλάσματος, ανεξάρτητα

από το μέγεθος τους. Από το σύνολο των θυρεοειδικών όζων, 90- 95% είναι καλοήθεις και

αντιστοιχούν σε ποικίλες παθήσεις του αδένα. Οι υπόλοιποι αφορούν κακοήθεις αλλοιώσεις.

Καλοήθεις οζώδεις αλλοιώσεις

-Αδενωματώδης όζος ( οζώδης υπερπλασία )

-Κολλοειδής όζος

-Θυλακιώδες αδένωμα

-Κύστη απλή του θυρεοειδούς

-Νόσος του Graves

-Χρόνια λεμφοκυτταρική θυρεοειδίτις (αυτοάνοσος / Hashimoto)

-Υποξεία εστιακή θυρεοειδίτις (κοκκιωματώδης)

-Συγγενείς ανωμαλίες (ανωμαλίες στη διάπλαση του αδένα)

Κακοήθεις οζώδεις αλλοιώσεις

-Θηλώδες καρκίνωμα

-Θυλακιώδες καρκίνωμα / καρκίνωμα από κύτταρα Hürthle (οξύφιλο )

-Μυελοειδές καρκίνωμα

-Χαμηλής Διαφοροποίησης καρκίνωμα ( Νησιδοειδές )

-Αδιαφοροποίητο (αναπλαστικό) καρκίνωμα

-Πρωτοπαθές λέμφωμα του θυρεοειδούς

77

-Μεταστατικοί όγκοι στον θυρεοειδή

Πριν από 25 περίπου έτη, λίγες περιπτώσεις καρκίνου του θυρεοειδούς είχαν διαγνωσθεί

κυτταρολογικά. Σήμερα, η παρακέντηση με λεπτή βελόνα, αποτελεί διαγνωστική μέθοδο πρώτης

γραμμής λόγω της μεγάλης αποτελεσματικότητας στην προεγχειρητική διάγνωση των αλλοιώσεων

και χρησιμοποιείται ως διαδικασία διαλογής για τον διαχωρισμό των όζων που απαιτούν

χειρουργική αντιμετώπιση από εκείνους όπου η εξαίρεση τους, δεν αποτελεί απαραίτητο

θεραπευτικό χειρισμό.

Η αξιολόγηση των θυρεοειδικών όζων θεωρείται από τις σημαντικότερες προκλήσεις στην

Κυτταρολογία. Η εισαγωγή της παρακέντησης με λεπτή βελόνα (FNA) στην κλινική διερεύνηση,

αποτελεί αναμφίβολα την πλέον διαθέσιμη δοκιμασία διαλογής ασθενών με όζους του

θυρεοειδούς. Επιπλέον, μπορεί να είναι διαγνωστική για ορισμένες παθήσεις όπως, κολλοειδής

βρογχοκήλη, θυρεοειδίτιδα Hashimoto, Θηλώδες καρκίνωμα, Θυλακιώδες καρκίνωμα υψηλού

βαθμού κακοήθειας, Μυελοειδές καρκίνωμα, Αναπλαστικό καρκίνωμα, Λέμφωμα από μεγάλα

κύτταρα (υψηλής κακοήθειας) και μεταστατικό καρκίνωμα. Ο αυξανόμενος αριθμός παρακεντήσεων

που παρατηρείται παγκόσμια, αποδίδεται στην επιτυχία της μεθόδου. Η ευρεία χρήση της FNA ως

διαγνωστικό εργαλείο πρώτης γραμμής, έχει ελαττώσει τον αριθμό των ασθενών που χρειάζονται

χειρουργική αντιμετώπιση περισσότερο από 50%. Επιπλέον έχει αυξήσει την ανεύρεση κακοήθειας

σε παρασκευάσματα θυρεοειδεκτομής κατά δύο έως τρείς φορές (Clark and Facquin, 2005).

Ενδείξεις για FNA θυρεοειδούς αδένα

Οποιοσδήποτε ασθενής με παρουσία ψηλαφητού η υποκλινικού όζου στον θυρεοειδή αδένα,

είναι υποψήφιος για κυτταρολογική εξέταση με παρακέντηση δια λεπτής βελόνας. Ο ασθενής

πρέπει να αξιολογείται κλινικά ώστε να καθορίζεται η ανάγκη υποβολής σε FNA. Οι όζοι που

ανακαλύπτονται με την ψηλάφηση συνήθως έχουν διάμετρο τουλάχιστον 10mm και ως εκ τούτου

είναι μείζονος κλινικής σημασίας (Cibas et al., 2008). Πριν από την λήψη της απόφασης για την

διενέργεια FNA απαιτούνται :

1. Λήψη πλήρους ιστορικού του ασθενούς

2. Κλινική εξέταση των τραχηλικών λεμφαδένων

3. Μέτρηση επιπέδων TSH ορού

4. Υπερηχογραφικός έλεγχος του θυρεοειδούς και σπινθηρογράφημα (εφ’όσον κριθεί σκόπιμο)

Κύρια ένδειξη για FNA αποτελεί ο μονήρης ψυχρός όζος. Η πιθανότητα κακοήθειας αυξάνει, όταν

στο ιστορικό και την κλινική εξέταση περιλαμβάνονται:

1.Προηγηθείσα έκθεση σε ακτινοβολία της περιοχής κεφαλής-τραχήλου ή και ολόκληρου του

σώματος

2.Οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του θυρεοειοδούς (γενικώς)

3.Οικογενειακό ιστορικό Μυελοειδούς καρκινώματος ή σύνδρομο MEN 2

4.Ταχεία αύξηση μεγέθους προϋπάρχοντος όζου

78

5.Οζος συμπαγής πολύ σκληρής σύστασης

6.Καθήλωση όζου στους παρακείμενους ιστούς

7.Τραχηλική λεμφαδενοπάθεια

8.Επίμονο βράγχος φωνής, παράλυση φωνητικής χορδής, δυσφαγία ή δύσπνοια

9.Ηλικία <20 ή > 70 έτη

10.Φύλο άρρεν

Ο πολυοζώδης αδένας (πολυοζώδης βρογχοκήλη), συνήθως δεν δημιουργεί κλινική υποψία

καρκινώματος, κυρίως όταν, δεν παρατηρείται μεταβολή των όζων για μεγάλη χρονική περίοδο ή

παρατηρείται πολύ μικρή αύξηση μεγέθους, σε ασθενείς χωρίς ιστορικό έκθεσης σε ακτινοβολία της

τραχηλικής χώρας. Εφ’ όσον σε κάποιον συγκεκριμένο όζο παρατηρηθεί σημαντική αύξηση

μεγέθους σε μικρό χρονικό διάστημα, αν επικρατεί εμφανώς έναντι των υπολοίπων, ή αν μεταβληθεί

η δομή και ή σύσταση του υπερηχοτομογραφικά, τότε η υποβολή του ασθενούς σε FNA κρίνεται

απαραίτητη. Κάτω από αυτές τις συνθήκες δεν υπάρχει διαφορά σχετικά με την πιθανότητα

παρουσίας καρκίνου μεταξύ των ασθενών με μονήρη όζο ή με πολυοζώδη αλλοίωση (Suen, 1996)

Η FNA θεωρείται επίσης διαγνωστικά χρήσιμη σε ασθενείς με ιστορικό αυτοάνοσης πάθησης

του αδένα , εφ’όσον παρατηρηθεί οζώδης αλλοίωση. Η οζώδης αλλοίωση σε περιπτώσεις

θυρεοειδίτιδας Hashimoto, μπορεί να υποδύεται κλινικά ή απεικονιστικά, ένα νεόπλασμα. Ωστόσο,

ένα θυρεοειδικό καρκίνωμα ή λέμφωμα μπορεί να συνυπάρχει με λεμφοκυτταρική / Hashimoto

θυρεοειδίτιδα. Στις περιπτώσεις αυτές το διαγνωστικό αποτέλεσμα της FNA είναι κλινικά

σημαντικό.

Οι ασθενείς με οζώδη θυρεοειδική νόσο είναι στην πλειονότητα ευθυρεοειδικοί. Μικρό ποσοστό

των μονήρων όζων μπορεί να είναι αυτόνομα λειτουργικά αδενώματα (τοξικά) ή προέχοντες θερμοί

όζοι σε πολυοζώδη βρογχοκήλη (τοξική οζώδης βρογχοκήλη), οπότε μπορεί να συνδέονται με κλινικό

υπερθυρεοειδισμό. Στην περίπτωση της αυτοάνοσης θυρεοειδίτιδας, η οζώδης αλλοίωση μπορεί να

συνοδεύεται από υποθυρεοειδισμό. Σήμερα, η ευρεία διάδοση της εφαρμογής των υπερήχων

στην απεικονιστική προσέγγιση των θυρεοειδικών παθήσεων έδωσε την δυνατότητα της ανίχνευσης

μη ψηλαφητών όζων του θυρεοειδούς, της εκτίμησης του μεγέθους και της σύστασης του όζου αλλά

και την δυνατότητα διενέργειας κατευθυνόμενης παρακέντησης με λεπτή βελονα. (Papini, 2002,

Cochand-Priollet et al., 1994)

Διαδικασία της FNA θυρεοειδούς αδένα

Η προετοιμασία του ασθενούς πριν από την έναρξη της διαδικασίας έχει σημασία, εφόσον η καλή

συνεργασία του με τον διενεργούντα την παρακέντηση, συντελεί στη λήψη επαρκούς δείγματος από

την περιοχή της αλλοίωσης . Ο ασθενής πρέπει να ενημερωθεί για την μικρή δυσφορία την οποία θα

αισθανθεί κατά την εισαγωγή της βελόνης και επιπλέον για τις πιθανές ελαφρές επιπλοκές που

πιθανά να προκύψουν κατά τη διάρκεια ή μετά την ολοκλήρωση της παρακέντησης, ώστε να είναι

σύμφωνος με τη διενέργεια της συγκεκριμένης ιατρικής πράξης.

79

Πιθανές επιπλοκές

Συχνότερη επιπλοκή είναι η δημιουργία αιματώματος. Στις περισσότερες περιπτώσεις οφείλεται

σε ρήξη της κάψας, που πιθανόν να συμβεί εάν ο ασθενής καταπιεί, ομιλήσει ή κινηθεί όσο χρόνο

βρίσκεται η βελόνα μέσα στον αδένα. Ο άξονας της βελόνης πρέπει να περιορίζεται σταθερά σε μια

μικρή περιοχή για κάθε πέρασμα, χωρίς να χρησιμοποιείται περιστροφική κίνηση, ώστε να

αποφεύγεται τραυματισμός του ιστού με επακόλουθο την αιμορραγία. Δεύτερη πιθανή επιπλοκή

θεωρείται το λιποθυμικό επεισόδιο, το οποίο αντιμετωπίζεται με άμεση διακοπή της διαδικασίας και

προσπάθεια ανάνηψης του ασθενούς.

Σπάνια θεωρείται η πιθανότητα εισαγωγής της βελόνης μέσα στη τραχεία. Το στοιχείο αυτό

επιβεβαιώνεται από τη παρουσία στα επιχρίσματα κροσσωτών κυττάρων αναπνευστικού επιθηλίου.

Σημαντική αντένδειξη για την παρακέντηση με λεπτή βελόνη αποτελούν οι αιματολογικές

διαταραχές, κυρίως επειδή ο θυρεοειδής αδένας είναι ένα αγγειοβριθές όργανο. Στις περιπτώσεις

αυτές, χρειάζεται να προηγηθεί τουλάχιστον μία εβδομάδα πριν από την FNA, η κατάλληλη

προετοιμασία του ασθενούς .

Λήψη του υλικού

Μετά από την εντόπιση της οζώδους αλλοίωσης, ο ασθενής τοποθετείται σε ύπτια θέση με

έκταση της κεφαλής και του τραχήλου υποβοηθούμενη από ένα μαξιλάρι. Εφόσον η τοποθέτηση

αυτή δεν είναι δυνατή, η διαδικασία μπορεί επίσης να διενεργηθεί με τον ασθενή σε καθιστική

θέση. Από τον εξεταζόμενο ζητείται να καταπιεί, ώστε ο θυρεοειδής αδένας να μετακινηθεί και να

γίνει αντιληπτός με τη ψηλάφηση σε σχέση με τα υπόλοιπα ανατομικά μόρια της περιοχής. Ο αδένας

ψηλαφείται στην ανατομική αύλακα που σχηματίζεται μεταξύ του στερνοκλειδομαστοειδούς και

της τραχείας. Το δέρμα της περιοχής εισόδου της βελόνης, καθαρίζεται με τεμάχιο γάζας ή βαμβάκι

εμποτισμένα σε διάλυμα αλκοόλης. Η χορήγηση τοπικής αναισθησίας δεν είναι απαραίτητη. Ο όζος

ακινητοποιείται μεταξύ του δείκτη και του μέσου δακτύλου της αριστερής χειρός, ενώ στον ασθενή

δίδεται εντολή για αναστολή της κατάποσης. Με τη δεξιά χείρα, επιχειρείται η εισαγωγή βελόνης

που είναι προσαρμοσμένη σε πλαστική σύριγγα 10-20 ml για την άσκηση αρνητικής πίεσης, η οποία

μπορεί να υποστηρίζεται από συσκευή αναρρόφησης Για τη λήψη του υλικού χρησιμοποιούνται

βελόνες μικρού διαμετρήματος που κυμαίνεται από 21 έως 27 gauge και μήκους έως 1 1/2 ίντσες.

Η βελόνα εισάγεται στον όζο χωρίς να επιχειρείται συγχρόνως αναρρόφηση και αφού επιβεβαιωθεί

ότι το άκρο της ευρίσκεται στο εσωτερικό της αλλοίωσης, εφαρμόζεται αρνητική πίεση για την

αναρρόφηση υλικού. Επιπλέον, χωρίς σημαντική μεταβολή της κατεύθυνσής της, η βελόνα κινείται

προς τα πίσω και προς τα εμπρός μέσα στον όζο. Με τη κίνηση αυτή υποβοηθείται η απόσπαση

κυτταρικού υλικού το οποίο στη συνέχεια αναρροφάται μέσα στον αυλό και σε λίγα δευτερόλεπτα

το υλικό της παρακέντησης εμφανίζεται στο αντίθετο άκρο της βελόνας. Στο σημείο αυτό, πριν

αποσυρθεί η βελόνα από τον όζο, το έμβολο της σύριγγας αφήνεται, άρεται η άσκηση αρνητικής

πίεσης και στη συνέχεια η βελόνα αποσύρεται. Παράλληλα, χρησιμοποιώντας έν τεμάχιο γάζας,

80

ασκείται μέτριου βαθμού πίεση στο σημείο της παρακέντησης προς αποφυγή δημιουργίας

αιματώματος. Για την προπαρασκευή επιχρισμάτων, η σύριγγα αποσυνδέεται από τη βελόνα και ο

αυλός της πληρούται από αέρα σύροντας το έμβολο προς τα έξω. Στη συνέχεια, η βελόνα

επανασυνδέεται στη σύριγγα και εφαρμόζοντας θετική πίεση μέσω του εμβόλου, το υλικό

προωθείται προς την έξοδο ώστε να τοποθετηθεί με τη μορφή σταγόνας επάνω σε κάθε μία από τις

αντικειμενοφόρους πλάκες.

Εναλλακτική μέθοδο λήψης υλικού από τον όζο, αποτελεί η τεχνική χωρίς αναρρόφηση, η οποία

μπορεί να εφαρμοστεί κυρίως σε επιφανειακές οζώδεις αλλοιώσεις. Η βελόνα εισάγεται στον όζο

τρείς έως τέσσερεις φορές με τον τρόπο που κρατείται ένα μολύβι, χωρίς να είναι προσαρμοσμένη

σε σύριγγα. Μόλις το υλικό της παρακέντησης εμφανιστεί στο άλλο άκρο, η βελόνα αποσύρεται και

συνδέεται με σύριγγα η οποία έχει γεμίσει από αέρα, προκειμένου το υλικό να προωθηθεί επάνω σε

αντικειμενοφόρες πλάκες. Η μέθοδος αυτή στηρίζεται στην αναρρόφηση υλικού μέσω της

τριχοειδούς πίεσης και αποδίδει επιχρίσματα με λιγότερο αίμα.

Επεξεργασία των δειγμάτων

Συνήθως, διενεργούνται 2 έως 4 παρακεντήσεις από διαφορετικές θέσεις ανά όζο και για κάθε

μία παρακέντηση προπαρασκευάζονται 2 ή περισσότερες αντικειμενοφόροι πλάκες για τη

μικροσκοπική αξιολόγηση του υλικού.

Υπάρχουν διάφορες επιλογές ως προς τη μέθοδο επεξεργασίας των δειγμάτων του υλικού

παρακέντησης. Μεταξύ των δημοφιλέστερων μεθόδων που εφαρμόζονται, είναι :

- άμεση παρασκευή επιχρισμάτων μέσω της επίστρωσης του υλικού σε αντικειμενοφόρες πλάκες

- προπαρασκευή επιχρισμάτων μετά από επεξεργασία του υλικού με κυτταροφυγόκεντρο

- εγκλεισμός του υλικού σε κύβους παραφίνης, για λήψη τομών με μικροτόμο

- τεχνική παρασκευασμάτων λεπτής επίστρωσης (κυτταρολογία υγρής φάσης).

Στις ως άνω μεθόδους, διαπιστώνονται τόσο πλεονεκτήματα όσο και μειονεκτήματα (Πίνακας 4)

Τεχνική άμεσης επίστρωσης του υλικού

Συνήθως, η ποσότητα του υλικού αναρρόφησης αντιστοιχεί στον όγκο του αυλού της βελόνας

(περίπου 200 μl ), εκτός εάν πρόκειται για κυστική αλλοίωση. Ολόκληρη η ποσότητα του υλικού

προωθείται επάνω σε αντικειμενοφόρους πλάκες, τοποθετώντας μία σταγόνα (περίπου 50 μl ) σε

κάθε ένα πλακίδιο. Στη συνέχεια, το υλικό επιστρώνεται με τη βοήθεια δεύτερου πλακιδίου το οποίο

εφάπτεται μέσω της ακμής του στο πρώτο, ώστε να σχηματίζεται γωνία 30ο προκειμένου το

επίχρισμα να είναι όσο το δυνατόν λεπτότερο.

Αμέσως μετά την προπαρασκευή των επιχρισμάτων, το υλικό είτε μονιμοποιείται με 95ο αιθυλική

αλκοόλη είτε αφήνεται να στεγνώσει στον αέρα. Εφόσον το υλικό προέρχεται από κυστική

αλλοίωση, φυγοκεντρείται ώστε να γίνει επίστρωση του ιζήματος. Τα μονιμοποιημένα επιχρίσματα

προορίζονται για τη χρώση κατά Παπανικολάου, ενώ τα αποξηραμένα επιχρίσματα είναι κατάλληλα

για τις αιματολογικές χρώσεις Diff-Quik ή May Grünwald Giemsa. Συνήθως παρασκευάζεται ίσος

αριθμός επιχρισμάτων και για τις δύο χρωστικές μεθόδους, καθόσον έχει διαπιστωθεί ότι, για τη

81

μορφολογική αξιολόγηση των δειγμάτων. η μία χρώση αποτελεί συμπληρωματική της άλλης. Οι

αιματολογικές χρώσεις, αφ’ενός παρέχουν τη δυνατότητα της ταχείας διαγνωστικής αξιολόγησης

αμέσως μετά τη λήψη του δείγματος και αφ’ετέρου συντελούν στην αναγνώριση του κολλοειδούς,

του αμυλοειδούς αλλά και συγκεκριμένων κυτταροπλασματικών χαρακτηριστικών. Η χρώση κατά

Παπανικολάου, αναδεικνύει τα μορφολογικά χαρακτηριστικά των κυτταρικών πυρήνων.

Επεξεργασία του υλικού με κυτταροφυγόκεντρο

Το υλικό που παραμένει στον αυλό της βελόνας, μπορεί να χρησιμοποιηθεί για επιπλέον

διαγνωστική ανάλυση, εφόσον ακολουθήσει έκπλυση με ισότονο υδατικό διάλυμα NaCl ( 0,9% ) ή

με διάλυμα Hanks (Hanks’ balanced salt solution). Το δείγμα που προκύπτει τοποθετείται σε

κυτταροφυγόκεντρο.

Εγκλεισμός του υλικού σε κύβο παραφίνης.

Σε περιπτώσεις όπου χρειάζεται να γίνει ανοσοκυτταροχημική διερεύνηση, διενεργούνται επιπλέον

δύο ή τρία περάσματα του όζου και ολόκληρο το υλικό έκπλυσης της βελόνης εγκλείεται σε κύβο

παραφίνης, για την παρασκευή τομών μικροτόμου.

Τεχνική κυτταρολογίας υγρής φάσης

Τα παρασκευάσματα λεπτής επίστρωσης των δειγμάτων υγρής φάσης, γίνονται συνεχώς

δημοφιλέστερα επειδή η προπαρασκευή επιχρισμάτων με τη συμβατική μέθοδο απαιτεί ένα βαθμό

επιδεξιότητας, και η μεταφορά των πλακιδίων μπορεί να είναι προβληματική. Επιπλέον, η άμεση

μονιμοποίηση του δείγματος σε ειδικό διάλυμα και η αυτοματοποιημένη τεχνική επίστρωσης,

αφενός εμποδίζουν τη δημιουργία κυτταρικών αλλοιώσεων λόγω κακής επίστρωσης ( artifacts ) ή

κακής μονιμοποίησης των επιχρισμάτων και αφετέρου επιτρέπουν τη συγκέντρωση του υλικού σε

ένα πλακίδιο μικροσκόπησης. Μολονότι η ποιότητα των παρασκευασμάτων υγρής φάσης δεν είναι

στη πραγματικότητα κατώτερη εκείνης των άμεσων επιχρισμάτων, θα πρέπει να σημειωθεί ότι, οι

μορφολογικοί χαρακτήρες των κυττάρων παρουσιάζουν διαφορές συγκρίνοντας τις δύο τεχνικές.

Επιπλέον, τα διαγνωστικά κριτήρια των αλλοιώσεων του θυρεοειδούς αδένα σύμφωνα με τις

μελέτες που έχουν γίνει μέχρι την προηγούμενη δεκαετία, στηρίζονται περισσότερο σε

παρασκευάσματα συμβατικής επίστρωσης.

Αξιολόγηση μορφολογικών κριτηρίων στα επιχρίσματα

Η διαγνωστική προσέγγιση των παθήσεων του θυρεοειδούς σε υλικό παρακέντησης με λεπτή

βελόνα, στηρίζεται στην αντικειμενική αξιολόγηση των μικροσκοπικών ευρημάτων στα

επιχρίσματα. Η παρουσία επαρκούς κυτταρικού πληθυσμού στο δείγμα (Πίνακες 5 και 6), αποτελεί

προϋπόθεση για τεκμηριωμένη κυτταρολογική διάγνωση (Kini, 1996, Clark and Faquin, 2005). Η

αξιολόγηση της πυρηνικής μορφολογίας και των αρχιτεκτονικών προτύπων έχει πρωταρχική

σημασία. Επιπλέον αξιοποιούνται διαγνωστικά, η μορφολογία του κυτταροπλάσματος και το

υπόστρωμα. Κατά συνέπεια, στα επιχρίσματα εκτιμάται ο συνδυασμός των επί μέρους παραμέτρων

που αφορούν :

82

● Υπόστρωμα : παρουσία κολλοειδούς,αμυλοειδούς, αίματος, ινικής, νέκρωσης / κυτταρικών ρακών

● Κυτταρικότητα : χαρακτηρίζεται ως χαμηλή, μέτρια ή υψηλή, ανάλογα με τον αριθμό των

επιθηλιακών και μη επιθηλιακών κυττάρων

● Κυτταρική διάταξη: η αρχιτεκτονική των κυτταρικών αθροίσεων και τα μεμονωμένα κύτταρα

αντιστοιχούν στην υποκείμενη ιστολογική οντότητα.

Μονοεπίπεδη κυτταρική άθροιση (ταπήτιο)

Τα κύτταρα διατάσσονται σε μονοστοιβάδα, ενίοτε με μικρή αλληλοεπικάλυψη, έχουν ομοιόμορφη

κατανομή μέσα στην ομάδα με διακριτά κυτταρικά όρια και παρουσιάζουν την εικόνα

μελισσοκηρήθρας.

Συγκύτιο άθροιση με ανώμαλη διάταξη των κυττάρων, αλληλοεπικάλυψη των πυρήνων και μη

διακριτά κυτταροπλασματικά όρια.

Μικροθυλάκιο Εχει δακτυλιοειδή δομή αποτελούμενη από 12 ή λιγότερα κύτταρα που συχνά

διατάσσονται γύρω από εναπόθεση κολλοειδούς.

Μακροθυλάκιο Εχει σφαιροειδή δομή με ή χωρίς κεντρικό κολλοειδές. Συνήθως αποτελείται από 20

ή περισσότερα κύτταρα

Θηλώδης άθροιση Συνήθως η κυτταρική διάταξη είναι τρισδιάστατη. Ενίοτε διακρίνεται κεντρικός

αγγειοσυνδετικός άξονας

Μεμονωμένα κύτταρα

- Επιθηλιακής προέλευσης

- Ιστιοκύτταρα/μακροφάγα/ πολυπύρηνα γιγαντοκύτταρα

- Κύτταρα λεμφικού ιστού

- Φλεγμονώδη κύτταρα (εκτός λεμφικής σειράς)

- Ινοβλάστες

● Mορφολογία κυττάρων: αξιολογείται το μέγεθος των κυττάρων και ειδικά του πυρήνα, η

ποσότητα και η μορφή του κυτταροπλάσματος, η κυτταροπλασματική μεμβράνη και η σχέση

πυρήνα/κυτταροπλάσματος. Στην αξιολόγηση του πυρήνα, εκτιμάται η δομή της χρωματίνης και της

πυρηνικής μεμβράνης, η παρουσία ή μη πυρηνίου και το μέγεθός του, ως και παρουσία ειδικών

μορφολογικών χαρακτηριστικών με διαγνωστική σημασία.

Στα φυσιολογικά θυλακικά κύτταρα, ο πυρήνας έχει ομαλό περίγραμμα, είναι στρογγυλός με

μέγεθος ώριμου λεμφοκυττάρου, περιέχει δυσδιάκριτο πυρήνιο και παρουσιάζει ομαλά

κατανεμημένη λεπτοκοκκιώδη χρωματίνη. Μερικές φορές παρατηρούνται γυμνοί πυρήνες σε

μέγεθος λεμφοκυττάρου. Συνήθως το κυτταρόπλασμα είναι εύθραυστο χωρίς σαφή όρια.

Διαχωρισμός κυτταρολογικών δειγμάτων

Εφόσον το δείγμα κριθεί επαρκές, οι περιπτώσεις διαχωρίζονται ανάλογα με το επικρατούν

στοιχείο του επιχρίσματος (Clark and Faquin, 2005).

83

Κολλοειδές

Η παρουσία άφθονου κολλοειδούς, αποτελεί σημαντικό κριτήριο καλοήθειας, και συνήθως

αντιστοιχεί σε κολλοειδείς και αδενωματώδεις όζους.

Το κολλοειδές σχηματίζει ένα λεπτόρρευστο υμένιο με ρωγμές πάνω στην επιφάνεια της

αντικειμενοφόρου πλάκας ή ανευρίσκεται ως πυκνές εναποθέσεις. Με την χρώση κατά

Παπανικολάου προσλαμβάνει γκριζοπράσινη έως πορτοκαλί χροιά, ενώ με την χρώση Diff-Quik ή

May Grünwald Giemsa (MGG) η χροιά είναι ροζ προς βιολετί. Η πρόσμιξη αίματος καθιστά

δυσχερέστερη την αναγνώρισή του καθόσον προσομοιάζει προς αιμορραγικό υγρό με υψηλή

περιεκτικότητα σε πρωτεΐνες. Το παχύρρευστο κολλοειδές πρέπει να διακρίνεται από το αμυλοειδές

( σε χρώση MGG το αμυλοειδές βάφεται έντονα μωβ και σε χρώση Παπανικολάου έντονα γκρί ) και

από τα ιστοτεμαχίδια κολλαγόνου που παρουσιάζουν ινιδώδη υφή (Orell, 1992)

Υπεροχή του επιθηλιακού στοιχείου

Στα επιχρίσματα που περιέχουν άφθονα κύτταρα θυλακικού επιθηλίου, η πιθανότητα παρουσίας

νεοπλάσματος εγείρεται, ανάλογα με την υπάρχουσα ποσότητα κολλοειδούς Σε σημαντική παρουσία

κολλοειδούς, η πιθανότητα νεοπλασματικής αλλοίωσης ελαττώνεται. Σις αντίθετες περιπτώσεις,

επιβάλλεται η λεπτομερής μικροσκόπηση σε μεγάλη μεγέθυνση, για την αξιολόγηση των

μορφολογικών χαρακτήρων των επιθηλιακών κυττάρων. Εφ´όσον δεν αναγνωριστούν πυρηνικά

χαρακτηριστικά θηλώδους καρκινώματος, η διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει τις αλλοιώσεις που

αφορούν κυτταροβριθή αδενωματώδη όζο, θυλακιώδες νεόπλασμα, όπως επίσης και άλλα

νεοπλάσματα μη θυλακικής προέλευσης

Υπεροχή των ιστιοκυττάρων

Στα επιχρίσματα παρατηρούνται κυρίως μακροφάγα κύτταρα. Οι περισσότερες

κυστικές αλλοιώσεις του θυρεοειδούς αδένα αφορούν εκφύλιση υπερπλαστικών όζων

(υπόστροφες αλλοιώσεις). Η διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει επίσης, το θηλώδες καρκίνωμα με

κυστική αλλοίωση. Συνεπώς στις περιπτώσεις αυτές, είναι σημαντικό

να υπάρχει στο δείγμα αντιπροσωπευτικό στοιχείο από την επιθηλιακή συνιστώσα της αλλοίωσης,

ώστε να μπορεί να αποκλειστεί το θηλώδες καρκίνωμα.

Υπεροχή του φλεγμονώδους στοιχείου

Η κατηγορία αυτή περιλαμβάνει επιχρίσματα στα οποία επικρατούν τα φλεγμονώδη

κύτταρα. Αφορά ένα φάσμα παθήσεων από την χρόνια λεμφοκυτταρική ή Hashimoto

θυρεοειδίτιδα, μέχρι την υποξεία θυρεοειδίτιδα και την θυρεοειδίτιδα του Riedel.

Σε επιχρίσματα με λεμφοκυτταρικό πληθυσμό και ιδιαίτερα όταν αναγνωρίζονται άτυπα

λεμφοκύτταρα, αρχικά πρέπει να αποκλειστεί η πιθανότητα λεμφώματος.

84

1 Αλλοιώσεις με καλοήθεις μορφολογικούς χαρακτήρες

Οζώδης υπερπλασία (Οζώδης κολλοειδής βρογχοκήλη)

Μορφολογία επιθηλιακών κυττάρων : επικρατούν μικρά θυλακικά κύτταρα με ένα στρογγυλό

κεντρικό πυκνωτικό πυρήνα (υποπλαστικά) και ελάχιστο κυτταρόπλασμα ή λίγο μεγαλύτερα

κύτταρα (υπερπλαστικά) με περισσότερο κυτταρόπλασμα και μεγαλύτερο πυρήνα που διατηρεί

λεπτοκοκκιώδη, ομαλά κατανεμημένη χρωματίνη. Εφόσον υπάρχει υπερεκκριτική δραστηριότητα, το

κυτταρόπλασμα μπορεί να παρουσιάζει κενοτοπίωση που διακρίνεται κάτωθεν της

κυτταροπλασματικιής μεμβράνης. Στην περίπτωση όπου τα θυλακικά κύτταρα υφίστανται οξύφιλη

τροπή, προκύπτουν τα χαρακτηριστικά κύτταρα Hürthle (Orell, 1992).

Κυτταρική διάταξη : τα θυλακικά κύτταρα ανευρίσκονται μεμονωμένα ή διατάσσονται σε ομάδες.

Οι κυτταρικές αθροίσεις παρουσιάζουν δομή άθικτων μακροθυλακίων ή μονοεπίπεδη ομαλή

διάταξη (ταπήτια) ομοιόμορφων κυττάρων, που αποτελούν τμήματα μακροθυλακίων.

Κολλοειδές : συνήθως είναι μέτριο έως άφθονο και προσδιορίζεται από άμορφες σταγονοειδείς

εναποθέσεις ή ως λεπτόρρευστο διαφανές υπόστρωμα με φυσαλίδες και γραμμοειδείς ρωγμές.

Μακροφάγα κύτταρα ανευρίσκονται συχνά. Πιθανόν να περιέχουν κοκκία αιμοσιδηρίνης

(σιδηροφάγα)

Στρωματικό στοιχείο: ιστοτεμάχια ινιδώδους υλικού παρακείμενα των επιθηλιακών αθροίσεων.

Αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα

Συνήθως, σε ασθενείς με ιστορικό χρόνιας λεμφοκυτταρικής θυρεοειδίτιδας διενεργείται FNA όταν

διαπιστώνεται η παρουσία μονήρους ή πολλαπλών ψυχρών όζων.

ΜΗ ΕΙΔΙΚΗ ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΘΥΡΕΟΕΙΔΙΤΙΔΑ

● Μικτός πληθυσμός από άφθονα λεμφοειδή κύτταρα. Αρκετά συχνά αναγνωρίζεται εικόνα

βλαστικού κέντρου

●Λεμφοϊστιοκυτταρικές αθροίσεις

● Ελάχιστα φυσιολογικά ή υπερπλαστικά κύτταρα θυλακικού επιθηλίου

● Απουσία κολλοειδούς

ΚΛΑΣΣΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΘΥΡΕΟΕΙΔΙΤΙΔΑΣ HASHIMOTO

● Κύτταρα Hürthle

● Μικτός πληθυσμός λεμφοκυττάρων και πλασματοκύτταρα

● Απουσία ή παρουσία ελάχιστου κολλοειδούς

85

Υποξεία (κοκκιωματώδης) θυρεοειδίτιδα

●Μεγάλα πολυπύρηνα γιγαντοκύτταρα

●Επιθηλιοειδή κύτταρα (ιστιοκύτταρα)

●Ουδετερόφιλα λευκοκύτταρα, λεμφοκύτταρα και μακροφάγα κύτταρα

2 Θυλακιώδεις αλλοιώσεις αμφίβολης μορφολογίας, με

πιθανότητα να παρουσιάσουν ζήτημα διαφορικής

διάγνωσης

Οζώδης αλλοίωση επί εδάφους νόσου του Graves

Στις περισσότερες περιπτώσεις Νόσου του Graves υπάρχει διάχυτη βρογχοκήλη που δεν αποτελεί

ένδειξη για FNA και επιβεβαιώνεται κλινικοεργαστηριακά. Δείγματα από FNA εξετάζονται μόνο σε

ασθενείς με μονήρεις ψυχρούς όζους. Η συνήθης κυτταρολογική εικόνα, λόγω της κυτταροβρίθειας,

της απουσίας κολλοειδούς και ενίοτε της πυρηνικής ατυπίας, μπορεί να θέσει πρόβλημα διαφορικής

διάγνωσης από νεοπλασματική αλλοίωση. Συνήθως παρατηρούνται:

● Κυτταροβριθή επιχρίσματα με χαρακτήρες όμοιους προς εκείνους της οζώδους υπερπλασίας

● Κύτταρα θυλακικού επιθηλίου που διατάσσονται σε μεγάλες διακλαδιζόμενες

επίπεδες ομάδες αλλά και σε μικροθυλάκια. Πιθανά να παρατηρηθούν κυτταρικές

αθροίσεις με θηλώδη δομή.

● Κυτταρόπλασμα μέτριο έως άφθονο λεπτοκοκκιώδες, με περιφερικά κενοτόπια που περιέχουν

κολλοειδές (εκκριτικά κενοτόπια).

● Πυρήνες συνήθως στρογγυλοί, υπερχρωματικοί ή φυσαλιδώδεις. Μπορεί να ποικίλουν σε

μέγεθος ή να παρουσιάζουν πλειομορφισμό και να περιέχουν μεγάλο πυρήνιο. Ενίοτε

παρατηρούνται εστιακά, διαύγαση της χρωματίνης και σπάνιες ενδοπυρηνικές πτυχώσεις

● Υπόστρωμα συνήθως με παρουσία λεπτόρρευστου κολλοειδούς και ποικίλου αριθμού

λεμφοκυττάρων.

Συνήθως, η διαφορική διάγνωση αφορά το θηλώδες καρκίνωμα.

Κυτταροβριθής αδενωματώδης όζος

Επιχρίσματα υψηλής κυτταροβρίθειας με ελάχιστο κολλοειδές. Παρατηρούνται λίγα μικροθυλάκια

που συνήθως δεν υπερβαίνουν το 10% αναλογικά με τον αριθμό των μακροθυλακίων, η αναγνώριση

των οποίων αποτελεί ουσιαστικό κριτήριο για την διάγνωση (Clark and Faquin, 2005).

Εστιακή παρουσία κυτταρολογικής ατυπίας. Συνήθως, η ατυπία οφείλεται σε ογκοκυτταρική τροπή

των θυλακικών κυττάρων, που συμβαίνει συχνά στην οζώδη βρογχοκήλη. Επίσης ενοχοποιείται, η

86

παρουσία ατρακτοειδών κυττάρων που αντιστοιχούν σε αντιδραστικά στρωματικά στοιχεία ή η

μορφολογία θυλακικών κυττάρων που επενδύουν περιοχές κυστικής εκφύλισης.

3 Αλλοιώσεις ύποπτης κυτταρομορφολογίας

Μορφολογικά κριτήρια

Ο διαχωρισμός των καλοήθων από τα κακοήθη νεοπλάσματα θυλακιώδους αρχιτεκτονικής,

συμπεριλαμβανόμενων εκείνων του ογκοκυτταρικού τύπου (Hürthle), δεν είναι εφικτός σε υλικό

παρακέντησης με λεπτή βελόνα. Τόσο οι καλοήθεις όσο και οι κακοήθεις όζοι παρουσιάζουν

παρόμοιους μορφολογικούς χαρακτήρες στα κυτταρολογικά δείγματα (Baloch et al., 2002). Από τις

περιπτώσεις οι οποίες στην κυτταρολογική διάγνωση αναφέρονται ως «θυλακιώδες νεόπλασμα»,

ένα ποσοστό 20-30% αποδεικνύεται ιστολογικά ότι αφορά θυλακιώδες καρκίνωμα, ενώ η

πλειονότητα αντιστοιχεί σε θυλακιώδη αδενώματα και κυτταροβριθείς αδενωματώδεις όζους

(Baloch et al., 2002).

Θυλακιώδες νεόπλασμα

Τα κυτταρολογικά διαγνωστικά κριτήρια περιλαμβάνουν:

● Υψηλή κυτταροβρίθεια. Συνήθως άφθονες ισομεγέθεις επιθηλιακές ομάδες

● Κολλοειδές ελάχιστο ή καθόλου

● Επικρατεί η μικροθυλακιώδης ή δοκιδώδης αρχιτεκτονική, κυρίως σε τρισδιάστατες συγκυτιακές

ομάδες με πυρηνική αλληλοεπικάλυψη (στιβάδωση) και συνωστισμό. Ωστόσο, μπορεί να υπάρχει

και συνδυασμός αρχιτεκτονικών προτύπων

● Συνήθως διακρίνεται ομοιόμορφη αύξηση του κυτταρικού μεγέθους.

● Σε ορισμένες περιπτώσεις παρατηρείται πυρηνική ατυπία, που ωστόσο δεν αποτελεί διαγνωστικό

κριτήριο κακοήθειας, καθόσον μπορεί να παρατηρηθεί επίσης σε καλοήθεις οζώδεις αλλοιώσεις. Η

έντονη πυρηνική ατυπία και οι μιτώσεις παρατηρούνται σπάνια

Σε ορισμένα θυλακιώδη νεοπλάσματα μπορεί να παρατηρηθούν πυρηνικές πτυχές και πυρηνικά

ψευδοέγκλειστα που πιθανά να οδηγήσουν σε εσφαλμένη διάγνωση θηλώδους καρκινώματος. Αυτό

μπορεί να συμβεί σε περιπτώσεις που αφορούν το υαλοειδοποιημένο δοκιδώδες αδένωμα

(hyalinizing trabecular adenoma).

87

Ογκοκυτταρικό (Hürthle) Νεόπλασμα

Τα θυλακιώδη νεοπλάσματα από οξύφιλα κύτταρα (Hürthle, ογκοκύτταρα) συνήθως αποδίδουν

υψηλής κυτταρικότητας επιχρίσματα που αποτελούνται από αμιγή κυτταρικό πληθυσμό οξύφιλων

κυττάρων. Η παρουσία στο ίδιο δείγμα φυσιολογικών θυλακικών κυττάρων και οξύφιλων κυττάρων

συνηγορεί περισσότερο προς οζώδη υπερπλασία (Gonzalez et al., 1993). Τα κύτταρα διατάσσονται

είτε σε μονοστοιβάδες και θυλακιώδεις σχηματισμούς, είτε μεμονωμένα, διάσπαρτα στο επίχρισμα

(Kini et al., 1981)

Κυτταρική ατυπία αναγνωρίζεται συχνά σε νεοπλάσματα από κύτταρα Hürthle, με την μορφή της

αύξησης του πυρηνικού μεγέθους κατά θέσεις, της πολυπυρήνωσης, της πυρηνικής πολυμορφίας

και των μακροπυρηνίων. Ωστόσο, εικόνα ικανού βαθμού πυρηνικής ατυπίας μπορεί επίσης να

παρατηρηθεί σε επιχρίσματα από οζώδεις αλλοιώσεις με κύτταρα Hürthle, που αναπτύσσονται σε

έδαφος λεμφοκυτταρικής θυρεοειδίτιδας ή Νόσου του Graves. Οι πυρήνες των νεοπλασματικών

αλλοιώσεων είναι περισσότερο ομοιόμορφοι από εκείνους που παρατηρούνται σε περιπτώσεις

θυρεοειδίτιδας Hashimoto (Kini et al., 1981, Renshaw, 2002). Επιπλέον, η παρουσία μονοστοιβάδων

από οξύφιλα κύτταρα είναι περισσότερο συμβατή με αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα. Κριτήρια

συνηγορητικά νεοπλασματικού όζου αποτελούν, η διάταξη σχετικά ομοιόμορφων οξύφιλων

κυττάρων σε συγκύτια με ασαφές περίγραμμα, η διαταραχή του προσανατολισμού, η χαλαρή

συνοχή μεταξύ των κυττάρων και η παρουσία πολλών γυμνών πυρήνων στο υπόστρωμα.

Διαφορική διάγνωση ογκοκυτταρικών αλλοιώσεων

Τα κύτταρα Hürthle (ογκοκύτταρα, οξύφιλα ή κύτταρα Ascanazy), ανευρίσκονται στα επιχρίσματα

υλικού FNA από ποικίλες νεοπλασματικές και υπερπλαστικές οζώδεις αλλοιώσεις με θυλακιώδη

αρχιτεκτονική αλλά και σε θυρεοειδίτιδες. Στα κυτταρολογικά παρασκευάσματα, παρουσιάζουν

χαρακτηριστική μορφολογία που αφορά τόσο το κυτταρόπλασμα όσο και τον πυρήνα. Τα κύτταρα

είναι πολυγωνικά με άφθονο λεπτοκοκκιώδες κυτταρόπλασμα, έχουν πορφυρή χροιά στις χρώσεις

Romanowsky (May- Grünwald Giemsa / Diff Quic) και πράσινη ή πορτοκαλί στη χρώση κατά

Παπανικολάου (οξύφιλο). Διακρίνεται αύξηση του πυρηνικού μεγέθους, ανισομεγέθεια, συχνά

διπυρήνωση και προέχον πυρήνιο.

Ογκοκυτταρικές αλλοιώσεις κυτταρολογικά καλοήθεις

Θυρεοειδίτιδα Hashimoto: τα κύτταρα Hürthle συνυπάρχουν με άφθονα λεμφοκύτταρα,

αποτελώντας σημαντικό διαγνωστικό στοιχείο της αλλοίωσης

Οζώδης βρογχοκήλη : τα κύτταρα Hürthle συνυπάρχουν με κολλοειδές και ομάδες τυπικών

θυλακικών κυττάρων σε μακροθυλάκια, υποδεικνύοντας ογκοκυτταρική τροπή επί υπερπλαστικής

οζώδους βρογχοκήλης.

Κυτταρομορφολογικοί χαρακτήρες :

- ετερογένεια κυτταρικού πληθυσμού

- συνήθως καλή κυτταρική συνοχή και διάταξη σε ταπήτια (ογκοκύτταρα)

88

- πιθανότητα κυτταρικού πλειομορφισμού (ποικιλία μεγέθους)

- απουσία μακροπυρηνίου

Ογκοκυτταρικές αλλοιώσεις κυτταρολογικά ύποπτες

Η αποκλειστική ή σχεδόν αποκλειστική παρουσία ογκοκυτταρικού πληθυσμού στα επιχρίσματα,

ενισχύει την πιθανότητα παρουσίας νεοπλασματικού όζου. Η ταξινόμηση των κυτταρολογικών

ευρημάτων στην ύποπτη διαγνωστική κατηγορία, οδηγεί σε χειρουργική εξαίρεση του όζου, για να

προσδιοριστεί παθολογοανατομικά εάν πρόκειται για ογκοκυτταρικό αδένωμα ή καρκίνωμα

Κυτταρομορφολογικοί χαρακτήρες :

- επίχρισμα συνήθως υψηλής κυτταροβρίθειας

- μονομορφία κυτταρικού πληθυσμού (κύτταρα Hürthle)

- μεμονωμένα κύτταρα, λόγω απώλειας της κυτταρικής συνοχής και σπανιώτερα χαλαρές κυτταρικές

αθροίσεις ή κυτταρικοί σωροί με συνωστισμό των πυρήνων

- παρουσία μακροπυρηνίου

- έκκεντρη θέση του πυρήνα (πλασματοκυτταροειδής) και διπυρήνωση αποτελούν συχνό εύρημα

- ελάχιστη παρουσία ή απουσία κολλοειδούς

- απουσία λεμφοκυττάρων και φυσιολογικών θυλακικών κυττάρων

Από την κατηγορία των ογκοκυτταρικών νεοπλασμάτων θυλακιώδους αρχιτεκτονικής πρέπει να

διαχωρίζονται νεοπλασματικές παθήσεις που παρουσιάζουν παρόμοια κυτταρομορφολογία.

Η διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει:

Θηλώδες καρκίνωμα του θυρεοειδούς (ογκοκυτταρική ποικιλία και υψηλοκυτταρική ποικιλία)

Αμφότερες οι περιπτώσεις παρουσιάζουν κυτταρικό πληθυσμό με μορφολογία ογκοκυτταρικού

τύπου. Ωστόσο, υπάρχουν κριτήρια που διαφοροποιούν

μεταξύ τους το θηλώδες καρκίνωμα από το ογκοκυτταρικό νεόπλασμα.

1.Η χαρακτηριστική πυρηνική μορφολογία του θηλώδους καρκινώματος (πυρηνικές πτυχές, διαυγείς

και ωοειδείς πυρήνες αλληλοεπικαλυπτόμενοι ή αλληλοαπωθούμενοι, κυτταροπλασματικά

ψευδοέγκλειστα), απουσιάζει από το ογκοκυτταρικό νεόπλασμα

2. Το αρχιτεκτονικό πρότυπο του ογκοκυτταρικού νεοπλάσματος (μεμονωμένα κύτταρα) διαφέρει

από την διάταξη των κυττάρων στο θηλώδες καρκίνωμα.

Ενίοτε, τα νεοπλάσματα από κύτταρα Hürthle μπορεί να έχουν προέχουσα θηλώδη αρχιτεκτονική

που δυσκολεύει περισσότερο τον διαχωρισμό από το θηλώδες καρκίνωμα και ιδιαίτερα από τον

υψηλοκυτταρικό τύπο. Ομως και στην περίπτωση αυτή τα πυρηνικά χαρακτηριστικά αποτελούν

διαφοροδιαγνωστικό κριτήριο.

Μυελοειδές καρκίνωμα του θυρεοειδούς

Τόσο το μυελοειδές καρκίνωμα όσο και το ογκοκυτταρικό νεόπλασμα χαρακτηρίζονται από

την παρουσία στα επιχρίσματα μεμονωμένων κυττάρων με πλασματοκυτταροειδή μορφολογία.

Ειδικότερα, στις περιπτώσεις μυελοειδούς καρκινώματος ογκοκυτταρικού τύπου η ομοιότητα με

κύτταρα Hürthle είναι σημαντική. Επιπλέον, και στους δύο όγκους πιθανόν να υπάρχουν,

πολυπυρήνωση και ενδοπυρηνικά ψευδοέγκλειστα.

89

Στον διαχωρισμό μεταξύ των δύο νεοπλασματικών αλλοιώσεων, σημαντικό μορφολογικό κριτήριο

αποτελεί η παρουσία προέχοντος κεντρικού πυρηνίου στα περισσότερα από τα κύτταρα του

ογκοκυτταρικού νεοπλάσματος, ενώ αντίθετα στο μυελοειδές καρκίνωμα αποτελεί σπάνιο εύρημα.

Τα κυτταροπλασματικά κοκκία σε χρώσεις Romanowsky, είναι ερυθρά στις περιπτώσεις

μυελοειδούς καρκινώματος και μπλέ όταν αφορούν τα κύτταρα Hürthle, τα οποία επιπλέον

παρουσιάζουν αντίστοιχα ανοσοθετικότητα ή αρνητική έκφραση σε χρώση θυρεοσφαιρίνης και

καλσιτονίνης, που αποτελεί και

την πλέον καθοριστική μέθοδο διαχωρισμού των δύο νεοπλασμάτων. Σημειώνεται ότι, και οι δύο

όγκοι

μπορεί να είναι ανοσοθετικοί στο αντίσωμα TTF-1.

Μεταστατικό νεφροκυτταρικό καρκίνωμα

Συνήθως αναφέρεται το ιστορικό, στους ασθενείς με καρκίνωμα του νεφρού. Η πλέον ασφαλής

μέθοδος διαχωρισμού των δυο νεοπλασμάτων είναι η εφαρμογή ανοσοκυτταροχημικών χρώσεων

για

θυρεοσφαιρίνη και TTF-1, όπου αμφότερες είναι θετικές στα ογκοκυτταρικά νεοπλάσματα

και αρνητικές στο νεφροκυτταρικό καρκίνωμα.

Αδένωμα παραθυρεοειδούς

Οι περιπτώσεις αδενωμάτων με ογκοκυτταρικά χαρακτηριστικά πρέπει να συμπεριλαμβάνονται

στη

διαφορική διάγνωση των νεοπλασμάτων Hürthle, τα οποία έχουν αρκετά μεγαλύτερους πυρήνες,

συχνότερα προέχοντα πυρήνια, την τάση να διατάσσονται ως μεμονωμένα κύτταρα και θετική

έκφραση στην ανοσοκυτταροχημική χρώση για θυρεοσφαιρίνη. Επιπλέον κλινικά, αναφέρεται

ιστορικό υπερασβεσταιμίας στους ασθενείς.

● Κυτταρολογικά ευρήματα στα επιχρίσματα από αδένωμα παραθυρεοειδούς :

- Συνήθως κυτταροβριθές δείγμα

- Απουσία κολλοειδούς

- Συμπαγείς αθροίσεις μικρών κυττάρων που συνωστίζονται

- Λίγα μικροαδένια

- Στρογγυλοί πυρήνες με αδροκοκκώδη χρωματίνη

- Ογκοκυτταρικό ή διαυγές κυτταρόπλασμα

● Ανοσοκυτταροχημικό προφίλ : Θυρεοσφαιρίνη (-), Παραθορμόνη (+), Χρωμογρανίνη (+) (Clark and

Faquin, 2005).

90

4 Μορφολογικά κριτήρια κακόηθων αλλοιώσεων


Η παρακέντηση με λεπτή βελόνα κατέχει σημαντική θέση στη διάγνωση του θηλώδους

καρκινώματος. Το συγκεκριμένο νεόπλασμα είναι το μοναδικό μεταξύ των κακοηθειών του

θυρεοειδούς που μπορεί να διαγνωστεί κυτταρολογικά με βάση την πυρηνική μορφολογία των

κυττάρων (Πίνακας 7), ανεξάρτητα από τους κυτταροπλασματικούς χαρακτήρες και το αρχιτεκτονικό

πρότυπο) (Baloch et al., 2008). Η δυνατότητα αυτή αφορά τις περισσότερες περιπτώσεις θηλώδους

καρκινώματος. Ωστόσο, ορισμένοι υπότυποι του νεοπλάσματος μπορεί να προκαλούν διαγνωστικές

δυσκολίες. (Oertel, 1997, Kini, 1996)

Μικροσκοπικά ευρήματα

● Συνήθως το δείγμα είναι κυτταροβριθές και τα νεοπλασματικά κύτταρα διατάσσονται σε θηλώδεις

ομάδες ή τρισδιάστατες αθροίσεις, σε μονοεπίπεδες ομάδες ή και μεμονωμένα. Στα περισσότερα

δείγματα συνδυάζονται περισσότερα του ενός πρότυπα.

● Στο υπόστρωμα του επιχρίσματος πιθανά να υπάρχουν, κολλοειδές, μακροφάγα κύτταρα και

ιστοτεμαχίδια στρωματικού ιστού. Αρκετά συχνά παρατηρούνται πολυπύρηνα γιγαντοκύτταρα.

- Συνήθως το κολλοειδές είναι πυκνό και ανευρίσκεται με την μορφή στρογγυλών ή ωοειδών

εναποθέσεων. Σε ορισμένες περιπτώσεις, το κολλοειδές σχηματίζει σχοινοειδείς ταινίες που

συνδέουν πολλές κυτταρικές ομάδες και ορισμένοι συγγραφείς προσδίδουν τον όρο ,« κολλοειδές

δίκην μασημένης μαστίχας ή chewing gum »

- Τα μακροφάγα κύτταρα, μπορεί να ανευρίσκονται σε ποικίλους αριθμούς, ανάλογα με τη

συμμετοχή του κυστικού στοιχείου του όγκου στο υλικό της παρακέντησης.

- Τα στρωματικά στοιχεία, παρατηρούνται ως νηματοειδές ηωσινόφιλο υλικό που περιβάλλεται ή όχι

από κύτταρα

● Τα νεοπλασματικά κύτταρα παρουσιάζουν αύξηση μεγέθους, είναι κυρίως ωοειδούς σχήματος,

ενώ μπορεί, επίσης, να είναι στρογγυλά

● Το κυτταρόπλασμα συνήθως είναι ηωσινόφιλο σε παρασκευάσματα με χρώσεις Romanowsky, ενώ

σε παρασκευάσματα μονιμοποιημένα σε αλκοόλη και χρωσθέντα κατά Παπανικολάου το

κυτταρόπλασμα συνήθως διακρίνεται ελάχιστα.

● Οι χαρακτήρες των πυρήνων αποτελούν παθογνομωνικό εύρημα για την διάγνωση του

θηλώδους καρκινώματος.

Συνήθως παρουσιάζουν επιμήκυνση, ανώμαλη πάχυνση της πυρηνικής μεμβράνης, διαύγαση της

χρωματίνης, πτύχωση και παρουσία ψευδοεγκλείστων. Τα πυρήνια συνήθως είναι μικρά με έκκεντρη

θέση. Στις περισσότερες περιπτώσεις, οι πτυχώσεις εκτείνονται σε όλο το μήκος του μεγαλύτερου

πυρηνικού άξονα. Τα πυρηνικά ψευδοέγκλειστα ποικίλουν σε μέγεθος και αριθμό και

καταλαμβάνουν κεντρική θέση ή εμφανίζονται έκκεντρα. Το περίγραμμα των εγκλείστων, συνήθως

είναι περίγραπτο και ευδιάκριτο.

91

Παρουσία χαρακτήρων ομοίων προς ενδοπυρηνικές πτυχές ή ψευδοέγκλειστα σε άλλες καλοήθεις

και κακοήθεις αλλοιώσεις του θυρεοειδούς αδένα

- Αδενωματώδης όζος

- Θυρεοειδίτιδα Hashimoto

- Υαλοειδοποιημένο Δοκιδώδες Αδένωμα

- Ογκοκυτταρικά νεοπλάσματα (διαχωρισμός από ογκοκυτταρικό τύπο θηλώδους Ca)

- Μυελοειδές καρκίνωμα

Ιδιαίτερα μικροσκοπικά ευρήματα σε υπότυπους του καρκινώματος

Θυλακιώδης τύπος του θηλώδους καρκινώματος (FVPTC)

Η ερμηνεία των χαρακτήρων του νεοπλάσματος σε κυτταρολογικά επιχρίσματα, μπορεί να είναι

δυσχερής. Σε ορισμένες περιπτώσεις, όπου απουσιάζουν τα πυρηνικά χαρακτηριστικά του θηλώδους

καρκινώματος, οι αλλοιώσεις μπορεί να εκληφθούν ως υπερπλαστικοί όζοι.

Συνήθη μικροσκοπικά ευρήματα στα επιχρίσματα :

● Τα νεοπλασματικά κύτταρα διατάσσονται σε μονοεπίπεδες ομάδες και σε θυλακιώδεις

σχηματισμούς.

● Παρουσία πυκνού κολλοειδούς σε ποσοστό που ποικίλει, εν τούτοις σε πολύ μικρότερη ποσότητα

από ότι στον κλασσικό τύπο του θηλώδους καρκινώματος.

● Τα κύτταρα παρουσιάζουν επιμήκεις πυρήνες, διαύγαση της χρωματίνης και πάχυνση της

πυρηνικής μεμβράνης , ενώ η παρουσία επιμήκων πυρηνικών πτυχών και πυρηνικών

ψευδοεγκλείστων είναι σπάνια.. Εν τούτοις, η διαύγαση της χρωματίνης και η παχεία πυρηνική

μεμβράνη, παρατηρείται πάντοτε. (El Hag and Kollur, 2004, Wu et al., 2003, Baloch et al., 1999b,

Zacks et al., 1998, Mesonero et al., 1998).

Υψηλοκυτταρικός τύπος (tall cell) του θηλώδους καρκινώματος

Παρουσιάζει επιθετική βιολογική συμπεριφορά και μπορεί να σχετίζεται με τοπικές υποτροπές,

και απομακρυσμένες μεταστάσεις. Η πιθανότητα αναγνώρισης του συγκεκριμένου τύπου σε

δείγματα παρακέντησης με λεπτή βελόνα, συνεισφέρει σημαντικά στη διαγνωστική διερεύνηση.

Συνήθη μικροσκοπικά ευρήματα στα επιχρίσματα :

● Επιμήκη κύτταρα με σαφές κυτταροπλασματικό όριο, κοκκιώδες ηωσινόφιλο κυτταρόπλασμα και

ποικίλου μεγέθους πυρήνες που παρουσιάζουν μορφολογικούς χαρακτήρες θηλώδους


● Τα πυρηνικά χαρακτηριστικά, συνήθως υπάρχουν σε αφθονία στα επιχρίσματα, συγκρινόμενα με

εκείνα που παρατηρούνται στον κλασσικό τύπο του νεοπλάσματος. Οι επιμήκεις πυρηνικές πτυχές

και τα πυρηνικά ψευδοέγκλειστα αναγνωρίζονται με ευχέρεια.

Η μορφή αυτή του θηλώδους καρκινώματος, μπορεί να συγχέεται με τα ογκοκυτταρικά

νεοπλάσματα, λόγω της μορφολογίας του κυτταροπλάσματος. Συνεπώς, η προσπάθεια αναγνώρισης

των πυρηνικών χαρακτηριστικών του θηλώδους καρκινώματος διευκολύνει σημαντικά στην

διαφορική διάγνωση μεταξύ των δύο νεοπλασμάτων (Bocklage et al., 1997, Solomon et al., 2002).

92

Θηλώδες καρκίνωμα προσομοιάζον με τον όγκο Warthin των σιελογόνων αδένων (Warthin-like)

Στα επιχρίσματα, πιθανόν να παρατηρηθούν ιστοτεμαχίδια με θηλώδη διαμόρφωση ή κυτταρικές

ομάδες που διηθούνται από λεμφοκύτταρα και πλασματοκύτταρα. Επιπλέον, τα νεοπλασματικά

κύτταρα έχουν κυτταροπλασματικούς χαρακτήρες ογκοκυττάρων και πυρηνική μορφολογία

θηλώδους καρκινώματος του θυρεοειδούς.

Η εικόνα που παρατηρείται στα επιχρίσματα αυτού του τύπου καρκινώματος, μπορεί να συγχέεται

με εκείνη της χρόνιας λεμφοκυτταρικής θυρεοειδίτιδας. Η διαφορική διάγνωση στηρίζεται, στην

ανεύρεση κυττάρων με ευδιάκριτους πυρήνες θηλώδους καρκινώματος που τα διαχωρίζουν από τα

κύτταρα Hürthle (Fadda et al., 1998, Vasei et al., 1998).

Χαμηλής διαφοροποίησης καρκίνωμα

Το νησιδιακό καρκίνωμα (insular), αντιπροσωπεύει την κλασσική μορφή των χαμηλά

διαφοροποιημένων καρκινωμάτων του θυρεοειδούς. Τα επιχρίσματα συνήθως είναι κυτταροβριθή,

αποτελούμενα από συνωστιζόμενες αθροίσεις θυλακικών κυττάρων λίγα μικροθυλάκια και

πιθανώς μεμονωμένα κύτταρα σε υπόστρωμα με ελάχιστο κολλοειδές ή χωρίς κολλοειδές. Οι

κυτταρικές αθροίσεις μπορεί να είναι αρκετά μεγάλες και σφαιρικές (φωλεές) ή δοκιδώδεις, με

πιθανή παρουσία ινώδους περιβλήματος. Τα κύτταρα είναι μικρά και σχετικώς μονόμορφα ή ενίοτε

πλασματοκυτταροειδή, με ελάχιστο εύθραυστο κυτταρόπλασμα και υψηλή πυρηνική/

κυτταροπλασματική αναλογία. Διακρίνονται πυρήνες εν γένει στρογγυλοί, με βαθυχρωμασία και

κοκκίωση της χρωματίνης. Τα πυρήνια είναι δυσδιάκριτα. Επιπλέον, η παρουσία νεκρωτικού

υποστρώματος, νεκρωτικών αλλοιώσεων στα κύτταρα και μιτώσεων, αποτελούν κυτταρολογικές

ενδείξεις που συνηγορούν στη διάγνωση του χαμηλά διαφοροποιημένου ή νησιδιακού

καρκινώματος, επιχειρώντας τον διαχωρισμό από την κατάταξή του γενικά ως θυλακιώδες

νεόπλασμα. (Clark and Facquin, 2005)

Στην διαφορική διάγνωση περιλαμβάνονται :

1.Θυλακιώδες νεόπλασμα

2.Μυελοειδές καρκίνωμα

3.Θηλώδες καρκίνωμα

4.Αδιαφοροποίητο καρκίνωμα

5.Μεταστατικό καρκίνωμα

Γενικά στο νησιδοειδές καρκίνωμα, δεν διακρίνονται πυρήνες με στικτή διάταξη της χρωματίνης

δίκην «αλατοπίπερου» και αμυλοειδές που παρατηρούνται στο μυελοειδές καρκίνωμα, δεν υπάρχει

η χαρακτηριστική πυρηνική μορφολογία του θηλώδους καρκινώματος, ούτε διακρίνεται ή έντονη

πυρηνική ατυπία του αδιαφοροποίητου καρκινώματος. Ανοσοκυτταροχημικά, διαχωρίζεται από το

μυελοειδές καρκίνωμα ή το μεταστατικό καρκίνωμα μέσω της έντονα θετικής έκφρασης στη

θυρεοσφαιρίνη και της αρνητικής έκφρασης στην καλσιτονίνη.

93

Αδιαφοροποίητο (Αναπλαστικό) καρκίνωμα

Στα επιχρίσματα, συνήθως δεν υπάρχουν διαγνωστικές δυσκολίες, λόγω του έντονου κυτταρικού

πλειομορφισμού και των εμφανών χαρακτήρων κακοήθειας.

Σε υπόστρωμα με νέκρωση και φλεγμονή, παρατηρούνται επιθηλιοειδή και ατρακτοειδή καρκινικά

κύτταρα, ως και γιγαντοκύτταρα του τύπου των οστεοκλαστών με αναπλαστικούς χαρακτήρες. Τα

κύτταρα συνήθως διηθούνται από ουδετερόφιλα πολυμορφοπύρηνα λευκοκύτταρα.

Σε ορισμένες περιπτώσεις που συνοδεύονται από εκσεσημασμένη νέκρωση και σκλήρυνση,

πιθανά να προκύψει μη διαγνωστικό δείγμα στο υλικό της FNA.

Κυτταρομορφολογικοί χαρακτήρες (Clark and Facquin, 2005)

● Συνήθως υπερκυτταρικό επίχρισμα

● Εμφανώς κακοήθεις πυρηνικοί χαρακτήρες

- πυρηνικός πλειομορφισμός

- ευμεγέθεις πυρήνες με ανώμαλη πυρηνική μεμβράνη

- συσσωρεύσεις χρωματίνης

- μακροπυρήνια

- άτυπες μιτωτικές μορφές

- ψευδοέγκλειστα (ενίοτε)

● Ο τύπος των κακοήθων κυττάρων ποικίλει (επιδερμοειδή,ατρακτοειδή, πολυπύρηνα

γιγαντοκύτταρα ή συνδυασμός αυτών)

● Συνήθως τα κύτταρα είναι μεμονωμένα και σε σωρούς

● Πιθανά να παρατηρηθεί διαφοροποίηση προς πλακώδη κύτταρα συμπεριλαμβάνοντας τον

σχηματισμό κερατίνης.

● Σε ορισμένες περιπτώσεις με αφθονία κυτταρικού υλικού, πιθανόν να παρατηρηθεί κυτταρολογική

ένδειξη διαφοροποιημένου καρκινώματος (θηλώδες ή θυλακιώδες)


Στις περισσότερες περιπτώσεις δειγμάτων με επάρκεια υλικού, τα επιχρίσματα είναι κυτταροβριθή

και χαρακτηρίζονται από πληθυσμό επιθηλιακών κυττάρων χωρίς συνοχή και σφαιροειδείς

σχηματισμούς αμυλοειδούς. Το πρότυπο που επικρατεί είναι εκείνο των μεμονωμένων κυττάρων,

μολονότι μπορεί να υπάρχουν κυτταρικές αθροίσεις και ενίοτε θηλώδεις ή επιπλέον θυλακιώδεις και

ψευδοθυλακιώδεις σχηματισμοί. Οι πυρήνες είναι ωοειδείς ή επιμήκεις με χαρακτηριστική

αδροκοκκώδη δίκην «αλατοπίπερου» χρωματίνη, ενδεικτική νευροενδοκρινούς διαφοροποίησης. Τα

πυρήνια είναι συνήθως μικρά και δυσδιάκριτα και σπανίως μπορεί να είναι ευδιάκριτα και

ηωσινόφιλα.. Ενίοτε παρατηρούνται κύτταρα με πυρηνικό ψευδοέγκλειστο (Πίνακας 8). Συνήθως το

κυτταρόπλασμα είναι μέτριο προς άφθονο, λεπτό, κοκκιώδες, ηωσινόφιλο.

94

Οι συνήθεις τύποι περιλαμβάνουν, πλασματοκυτταροειδείς μορφές κυττάρων με έκκεντρη θέση

του πυρήνα και πολυγωνικά κύτταρα ογκοκυτταρικής μορφής, ενώ έχουν παρατηρηθεί και υπότυποι

από διαυγή κύτταρα, μικρά κύτταρα, γιγαντοκύτταρα και επιδερμοειδή κύτταρα.

Τύποι μυελοειδούς καρκινώματος

- Πλασματοκυτταροειδής

- Ογκοκυτταρικός

- Γιγαντοκυτταρικός

- Ατρακτοειδής

- Αναπλαστικός

- Μικροκυτταρικός

- Διαυγοκυτταρικός

- Θηλώδης ή Θυλακιώδης (αμιγής ή μικτός)

- Με επικράτηση του αμυλοειδούς

Μολονότι δεν έχει κλινική σημασία, η αναγνώριση των ποικίλων υποτύπων μυελοειδούς

καρκινώματος σε κυτταρολογικά δείγματα, θεωρείται ότι βοηθά στην αποφυγή διαγνωστικού

σφάλματος (Πίνακας 9). Ανοσοκυτταροχημικά, εκτός της καλσιτονίνης, παρατηρείται θετική έκφραση

στο καρκινοεμβρυϊκό αντιγόνο, στη χρωμογρανίνη, στη συναπτοφυσίνη και στο CD56

Στο 80% των περιπτώσεων μυελοειδούς καρκινώματος ανευρίσκεται αμυλοειδές ως άμορφο

πυκνό υλικό στο υπόστρωμα , που ομοιάζει αρκετά με το πυκνό κολλοειδές όπως φαίνεται σε

επιχρίσματα με την χρώση κατά Παπανικολάου. Ο διαχωρισμός μεταξύ των δύο είναι ευχερής με την

ειδική κυτταροχημική χρώση ερυθρού του Κογκό.

Οι περιπτώσεις όπου το καρκίνωμα είναι υποκυτταρικό και περιέχει κυρίως αμυλοειδές, πρέπει να

διαχωρίζονται από την αμυλοειδή βρογχοκήλη μέσω προσεκτικής διερεύνησης για την παρουσία

νευροενδοκρινικών κυττάρων.

Η μέτρηση των επιπέδων καλσιτονίνης ορού στους ασθενείς, μπορεί να επιβεβαιώσει τη διάγνωση

μυελοειδούς καρκινώματος, σε περιπτώσεις όπου η κυτταρικότητα του δείγματος είναι

περιορισμένη.

Λέμφωμα

Στα επιχρίσματα, το λέμφωμα από μεγάλα κύτταρα Β τύπου αναγνωρίζεται με σχετική ευχέρεια

ενώ αντίθετα, η κυτταρολογική διάγνωση λεμφωμάτων χαμηλού βαθμού κακοήθειας από μικρού ή

ενδιαμέσου μεγέθους κύτταρα είναι αρκετά δυσκολώτερη.

Στην πρώτη περίπτωση, τα επιχρίσματα είναι κυτταροβριθή αποτελούμενα από μεγάλα άτυπα

λεμφοειδή κύτταρα, διάσπαρτα. Τα κύτταρα συνήθως είναι δύο έως τρείς φορές μεγαλύτερα από τα

ώριμα λεμφοκύτταρα. Διακρίνονται πυρήνες υποχρωματικοί με ευδιάκριτα πυρήνια. Οι γυμνοί

πυρήνες και τα σφαιροειδή σωματίδια που αναγνωρίζονται στο υπόστρωμα, διευκολύνουν

95

μορφολογικά τον αποκλεισμό επιθηλιακών νεοπλασμάτων. Είναι εμφανής η απουσία θυλακικών

κυττάρων στα περισσότερα επιχρίσματα.

Στα λεμφώματα χαμηλού βαθμού κακοήθειας από μικρού ή ενδιαμέσου μεγέθους κύτταρα, ο

πληθυσμός των λεμφοειδών κυττάρων στα επιχρίσματα είναι ετερογενής και αποτελείται από μικρά

λεμφοκύτταρα, πλασματοκύτταρα, ανοσοβλάστες και μεγάλα λεμφοειδή κύτταρα. Τα επιχρίσματα

είναι κυτταροβριθή και γενικά απουσιάζουν τα μακροφάγα. Η επιβεβαίωση της διάγνωσης

επιτυγχάνεται μέσω της ανοσοκυτταροχημείας, της κυτταρομετρίας ροής και μοριακών τεχνικών,

που μπορούν να εφαρμοστούν στο υλικό της παρακέντησης με λεπτή βελόνα.

96

Κεφάλαιο Δ

Κυτταρολογία Υγρής Φάσης

Η διαγνωστική ακρίβεια της κυτταρολογικής εξέτασης στηρίζεται σημαντικά στη τεχνική που

χρησιμοποιείται για την επεξεργασία των δειγμάτων. Η υψηλή ποιότητα των επιχρισμάτων

εξαρτάται από την επιλογή μίας παρασκευστικής τεχνικής που αφενός ελαχιστοποιεί την απώλεια

υλικού και αφετέρου διατηρεί τα μορφολογικά χαρακτηριστικά των κυττάρων, ώστε να

επιτυγχάνεται αξιόπιστη διάγνωση Η μέθοδος της επίστρωσης σε λεπτή στοιβάδα με τεχνική υγρής

φάσης, αποτελεί μία νέα διαδικασία, η οποία ήδη εφαρμόζεται σε πολλά κυτταρολογικά εργαστήρια

με σκοπό τη βελτίωση της διαγνωστικής δυνατότητας που παρέχεται μέσω της συγκεκριμένης

τεχνικής, συγκριτικά με τις διαγνωστικές δυνατότητες της συμβατικής μεθόδου επίστρωσης των

δειγμάτων. Η τεχνική της κυτταρολογίας υγρής φάσης χρησιμοποιήθηκε αρχικά στην διαδικασία της

επεξεργασίας δειγμάτων από τον τράχηλο της μήτρας για την εξέταση κατά Παπανικολάου, με

έκπλυση όλου του ληφθέντος υλικού της σπάτουλας ή της βούρτσας σε φιαλίδιο με μονιμοποιητικό

διάλυμα αλκοόλης. Η νέα τεχνική άρχισε να χρησιμοποιείται με στόχο, την άριστη μονιμοποίηση και

καλύτερη διατήρηση των κυττάρων, την δυνατότητα ομοιόμορφης κατανομής σε λεπτή επίστρωση

και την ελαχιστοποίηση της επικάλυψης των διαγνωστικών κυττάρων από αίμα, φλεγμονώδη

στοιχεία ή βλέννα, ώστε να ελαττωθεί το ποσοστό της κυτταρολογικής υποεκτίμησης των

επιχρισμάτων λόγω χαμηλής ποιότητας. Επιπλέον, στόχος ήταν να ελαττωθεί ο χρόνος

μικροσκόπησης λόγω της μεγαλύτερης ευκρίνειας των κυτταρικών χαρακτηριστικών και του

μικρότερου πεδίου ελέγχου, αλλά και η δυνατότητα εφαρμογής ανοσοκυτταροχημικών χρώσεων ή

μοριακών διαγνωστικών τεχνικών σε κυτταρικό υλικό από το ίδιο δείγμα.

Από την Διεύθυνση Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) των ΗΠΑ έχουν πιστοποιηθεί δύο συστήματα

Κυτταρολογίας Υγρής Φάσης (liquid- based cytology /LBC), τα οποία εφαρμόζονται στα

περισσότερα εργαστήρια (Hoda, 2007) :

● Μέθοδος Surepath® (Becton Dickinson/ Tripath, Burlington ,USA ) είναι πιστοποιημένη από το

1999. Το δείγμα συλλέγεται σε φιαλίδιο που περιέχει μονιμοποιητικό διάλυμα με βάση την

αιθανόλη. Στο εργαστήριο πραγματοποιείται ομογενοποίηση του εναιωρήματος μέσω της διόδου

από ένα σωλήνα που περιέχει κύλινδρο σακχαρόζης με διαβαθμισμένη πυκνότητα, ώστε να

επιτευχθεί ελάττωση του αίματος και των φλεγμονωδών στοιχείων. Το τελικό κυτταρικό εναιώρημα

καταλήγει με καθίζηση λόγω βαρύτητας πάνω σε μία αντικειμενοφόρο πλάκα, όπου σχηματίζεται

κυκλική περιοχή διαμέτρου 13mm με κυτταρικό υλικό σε μονοεπίπεδη επίστρωση.

● Μέθοδος ThinPrep® (Hologic, Marlborough, USA)

Η τεχνική υγρής φάσης ThinPrep®, άρχισε να πραγματοποιείται από την εταιρεία Cytyc

Corporation μετά το 1987, αποδίδοντας κύτταρα ευδιάκριτα σε καθαρό υπόστρωμα,

97

περιοριζόμενα σε μία καθορισμένη περιοχή. Ετσι προέκυψε μία βελτιωμένη παρασκευαστική

τεχνική, αρχικά σε κολποτραχηλικά επιχρίσματα. Η μέθοδος ThinPrep® πιστοποιήθηκε το 1996, για

να χρησιμοποιείται επιπλέον σε μη γυναικολογικά κυτταρολογικά δείγματα συμπεριλαμβανομένων

εκείνων από παρακέντηση με λεπτή βελόνα.

Η τεχνική περιλαμβάνει την άμεση συλλογή του δείγματος σε ένα φιαλίδιο που περιέχει

συγκεκριμένο ρυθμιστικό μονιμοποιητικό διάλυμα με βάση τη μεθανόλη (CytoLyt®), το οποίο

περιέχει αιμολυτικούς και βλεννολυτικούς παράγοντες. Στην συνέχεια το δείγμα φυγοκεντρείται,

απορρίπτεται το υπερκείμενο υγρό και το ίζημα μεταφέρεται σε ένα δεύτερο φιαλίδιο με διάλυμα

μεθανόλης (PreservCyt®). Το φιαλίδιο τοποθετείται σε συσκευή επεξεργασίας, όπου ένας κύλινδρος

ο οποίος στο ένα άκρο φέρει πολυκαρβονικό λεπτό φίλτρο, εισάγεται στο διάλυμα και

περιστρέφεται ήπια. Η ανάδευση δημιουργεί ένα μικρό ρεύμα που κατανέμει τα κύτταρα τυχαία

μέσα στο υγρό. Ακολούθως, εφαρμόζεται κενό αέρος στον κύλινδρο. Τα ερυθροκύτταρα και

φλεγμονώδη κύτταρα που περισσεύουν διέρχονται μέσω των πόρων του φίλτρου ως απόβλητα ενώ

τα διαγνωστικά κύτταρα προσκολλώνται στην επιφάνειά του. Το λογισμικό του μηχανήματος

ρυθμίζει ηλεκτρονικά την πυκνότητα των στοιχείων στο φίλτρο. Όταν η συλλογή κυττάρων είναι

επαρκής ώστε να προκύπτει επίχρισμα, η εφαρμογή του κενού αέρος στο φίλτρο παύει να

υφίσταται. Στην συνέχεια ο κύλινδρος εξέρχεται από το φιαλίδιο, αντιστρέφεται και πιέζεται

ελαφρά επάνω σε μία θετικά φορτισμένη αντικειμενοφόρο πλάκα, όπου εφαρμόζεται ήπια θετική

εξωτερική πίεση ώστε να διασφαλιστεί η προσκόλληση των κυττάρων στο πλακίδιο. Με τον τρόπο

αυτό προκύπτει ένα επίχρισμα σε κυκλική περιοχή διαμέτρου 20 χιλιοστών με ομοιόμορφη

κατανομή των κυττάρων που εμπεριέχονται στο δείγμα (Zahniser and Sullivan, 1996). Η διαδικασία

ολοκληρώνεται όταν η αντικειμενοφόρος πλάκα εμβαπτισθεί σε διάλυμα αιθανόλης 95%, εφόσον

ακολουθήσει η χρώση κατά Παπανικολάου για τη μικροσκοπική αξιολόγηση.

Εφαρμογή της τεχνικής κυτταρολογίας υγρής φάσης

ThinPrep® σε δείγματα FNA θυρεοειδούς

Ο αριθμός των παρακεντήσεων με λεπτή βελόνα που διενεργούνται τόσο παγκόσμια όσο και στην

Ελλάδα ως αρχική διαγνωστική διαδικασία στη διερεύνηση των όζων, έχει αυξηθεί εντυπωσιακά.

Επιπλέον, παρατηρείται αύξηση των απαιτήσεων από τα κυτταρολογικά εργαστήρια όσον αφορά

την διασφάλιση της διαγνωστικής επάρκειας των δειγμάτων και της υψηλής ποιότητας των

κυτταρολογικών επιχρισμάτων. Η μέθοδος της υγρής φάσης δείχνει ότι ανταποκρίνεται σε αυτή την

ανάγκη, αφού το σύνολο του υλικού της βελόνης μπορεί να συγκεντρωθεί, μετά από την έκπλυση

του αυλού της σε φιαλίδιο με μονιμοποιητικό διάλυμα και να προωθηθεί στο εργαστήριο. Εφόσον η

ειδικότητα και η ευαισθησία που αφορούν τόσο τη συμβατική επίστρωση όσο και την τεχνική υγρής

φάσης δεν διαφέρουν σημαντικά μεταξύ των δύο μεθόδων (Afify et al., 2001), στα πλεονεκτήματα

της τεχνικής ThinPrep ® προσμετρώνται :

98

1. Η απλοποιημένη διαδικασία συλλογής του υλικού της FNA θυρεοειδούς σε ένα φιαλίδιο

μονιμοποιητικού διαλύματος μετά από έκπλυση της βελόνας

2. Η δυνατότητα μικροσκόπησης του υλικού σε μία αντικειμενοφόρο πλάκα αντί των αρκετών

επιχρισμάτων της συμβατικής επίστρωσης (Cochand-Priollet et al., 2003), που έχει σαν αποτέλεσμα

την ελάττωση του συνολικού χρόνου εξέτασης του δείγματος (Stamataki et al., 2008)

3.Η άριστη διατήρηση των κυττάρων που οφείλεται στην άμεση και επαρκή μονιμοποίηση, ως και η

ελάττωση των στοιχείων αιμορραγικής πρόσμιξης

4. Η ελάττωση τόσο του αριθμού των περιπτώσεων με ανεπαρκή επιχρίσματα όσο και των

περιπτώσεων με ακαθόριστες διαγνώσεις (Fadda et al., 2006b).

5. Η δυνατότητα διενέργειας ειδικών διαγνωστικών τεχνικών (ανοσοκυτταροχημικές χρώσεις,

μοριακές τεχνικές, κυτταρομετρία ροής),σε υλικό από το υπόλοιπο του δείγματος (Cochand-Priollet

et al., 2003, Fadda et al., 2006b)

Στα μειονεκτήματα της μεθόδου αναφέρονται :

1. Η τροποποίηση της κυτταρικής μορφολογίας, που οφείλεται στην τεχνική μονιμοποίησης και

απαιτεί μακρόχρονη εκπαίδευση των κυτταρολόγων όταν αποφασίζουν να αλλάξουν την μέθοδο

επεξεργασίας των δειγμάτων από συμβατική σε κυτταρολογία υγρής φάσης.

2. Η αδυναμία άμεσης αξιολόγησης του υλικού της FNA με ταχεία χρώση, όταν η υγρή φάση

χρησιμοποιείται ως αποκλειστική μέθοδος προπαρασκευής επιχρισμάτων (Afify et al., 2001).

Διαγνωστική ορολογία σε δείγματα FNA θυρεοειδούς

Οι οζώδεις αλλοιώσεις, δημιουργούν ενίοτε κλινικά διλήμματα ως προς τον τρόπο διαχείρησης

των ασθενών. Παρόλο που η εξέταση υλικού με παρακέντηση δια λεπτής βελόνης αποτελεί την

πλέον αποτελεσματική μέθοδο προεγχειρητικής διάγνωσης, σε ποσοστά περίπου 60% και 15%

(συνολικά 70-80%) οι αλλοιώσεις αναφέρονται αντίστοιχα ως καλοήθεις ή κακοήθεις (Yoder et al.,

2006), με 92% αρνητική προγνωστική αξία για τις καλοήθεις διαγνώσεις και 100% θετική

προγνωστική αξία για την κακοήθεια. Στο υπόλοιπο 20% των όζων, το κυτταρολογικό αποτέλεσμα

είναι ακαθόριστο (Rabaglia et al., 2010). Τα ανεπαρκή (μη διαγνωστικά) αποτελέσματα αποτελούν

περίπου το 10% των περιπτώσεων.

Ο σημαντικότερος ρόλος οποιουδήποτε διαγνωστικού σχήματος είναι ο σαφής καθορισμός της

βλάβης, ώστε να παρέχεται η δυνατότητα εφαρμογής της διαγνωστικής πληροφορίας με σταθερό

και αναπαραγώγιμο τρόπο στην κλινική πρακτική για τον

κατάλληλο χειρισμό του ασθενούς. Επιπλέον σημαντικά θεωρούνται, η ικανότητα του σχήματος να

παρέχει την δυνατότητα ελέγχου των αποτελεσμάτων, να βελτιώνει τη διαγνωστική διαδικασία, να

αναφέρει τον σχετικό κίνδυνο κακοήθειας που υποκρύπτεται, ανάλογα με τη διαγνωστική κατηγορία

στην οποία ταξινομούνται τα κυτταρολογικά ευρήματα και να μπορεί να συγκριθεί με άλλα

99

διαγνωστικά σχήματα που χρησιμοποιούνται διεθνώς. Επίσης, σημαντικό πλεονέκτημα για κάποιο

διαγνωστικό σχήμα, αποτελεί η δυνατότητα αναπαραγωγιμότητας των διαγνωστικών κατηγοριών

του μεταξύ διαφορετικών παρατηρητών που εξετάζουν τα επιχρίσματα (The Royal College of

Pathologists. Guidance on the reporting of thyroid cytology specimens, 2009.)

Από τη δεκαετία του 1970, το υλικό FNA του θυρεοειδούς αδένα, αρχίζει να αποτελεί αντικείμενο

δημοσίευσης επιστημονικών μελετών. Εκτοτε, εμφανίζονται στη βιβλιογραφία ποικίλες διαγνωστικές

ορολογίες. Μέχρι σήμερα η ευρεία εφαρμογή ενός ενιαίου διαγνωστικού συστήματος ταξινόμησης

των αλλοιώσεων, δεν έχει επιτευχθεί διεθνώς. Ωστόσο, έχουν προταθεί διάφορα σχήματα, είτε από

επιστημονικές μελέτες που στηρίζονται σε προσωπική ή νοσοκομειακή εμπειρία των συγγραφέων

και προτείνουν τη χρήση 3 έως 6 (ή περισσότερων) διαγνωστικών κατηγοριών (Wang, 2006, Redman

et al., 2006), είτε από επιστημονικές οργανώσεις (Cooper et al., 2006, Wartofsky, 2009, Gharib et al.,

2006). Το 1996, η κλινική οργάνωση “Papanicolaou Society of Cytopathology” και το 2006 οι

οργανώσεις “American Thyroid Association” και “American Association of Clinical Endocrinologists ”

δημοσίευσαν αντίστοιχα, κατευθυντήριες οδηγίες για τη διαδικασία της FNA θυρεοειδούς και την

ερμηνεία των αποτελεσμάτων της. Οι οδηγίες επισήμαιναν την ανάγκη, αφ’ενός της αναφοράς της

επάρκειας του δείγματος και αφ’ετέρου της χρήσης σύντομης και σαφούς ορολογίας, ώστε να

επιτρέπεται μία υψηλού βαθμού επικοινωνία μεταξύ του γιατρού κυτταρολόγου που ερμηνεύει το

δείγμα και του κλινικού γιατρού ο οποίος παραλαμβάνει η κυτταρολογική έκθεση. (Πίνακας 10 )

Από το 2007 προτείνεται η εφαρμογή δύο νεότερων συστημάτων ταξινόμησης των

κυτταρολογικών ευρημάτων της FNA θυρεοειδούς. Στο Ηνωμένο Βασίλειο έχει καθιερωθεί η

ορολογία την οποία προτείνει ο οργανισμός “British Thyroid Association(BTA) / Royal College of

Pathologists(RCoP)” αποτελούμενη από ένα σύστημα που ταξινομεί τα κυτταρολογικά ευρήματα σε

πέντε κατηγορίες. (Πίνακας 11). Παράλληλα,το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου (NCI) των ΗΠΑ προτείνει

την εφαρμογή της ορολογίας ενός νέου συστήματος ταξινόμησης που αναφέρεται ως “The

Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology (TBSRTC) ” και αποτελείται από έξι

διαγνωστικές κατηγορίες (Baloch et al., 2008). Η φιλοσοφία του συστήματος κατά Bethesda είναι

ότι, κάθε διαγνωστική κατηγορία υποκρύπτει αναλογικά ένα ποσοστό κινδύνου κακοήθειας,

συσχετίζοντας παράλληλα αυτή την πληροφορία με την οδηγία για την κατάλληλη κλινική

διαχείρηση του ασθενούς (Cibas and Ali, 2009) (Πίνακας 12 )

Μετά από ευρεία συζήτηση που έγινε το 2009 μεταξύ μελών της Ευρωπαϊκής Ομοσπονδίας

Κυτταρολογικών Εταιρειών (European Federation of Cytology Societies) (Kocjan et al., 2010), η

εφαρμογή του εν λόγω διαγνωστικού συστήματος βρίσκεται υπό εξέταση σε αρκετές Ευρωπαϊκές

χώρες (Cochand-Priollet et al., 2011). Στην Ελλάδα, η διαγνωστική ορολογία κατά Bethesda

χρησιμοποιείται προαιρετικά από το 2010, εν αναμονή της έκδοσης εθνικών κατευθυντήριων

οδηγιών.

100

Ανάλυση της διαγνωστικής σημασίας του συστήματος TBSRTC

Το δείγμα της FNA, πρέπει να αντιπροσωπεύει απαραίτητα την υποκείμενη οζώδη βλάβη,

προκειμένου να παρέχεται αξιόπιστη διαγνωστική πληροφορία. Ο βαθμός κυτταρικότητας ενός

δείγματος, εξαρτάται όχι μόνο από την τεχνική της αναρρόφησης του υλικού αλλά και από τη φύση

της αλλοίωσης, που αφορά τόσο την αναλογία μεταξύ κυτταρικών στοιχείων και κολλοειδούς όσο

και την συμπαγή ή κυστική σύσταση του όζου.

Ανεπαρκή δείγματα (μη διαγνωστικά) / TBS I

Στις περιπτώσεις αυτές, επιβάλλεται η επανάληψη της διαδικασίας λήψης υλικού

1.Ο αριθμός των επιθηλιακών κυττάρων είναι μικρότερος του καθορισμένου κριτηρίου επάρκειας,

δηλαδή < 6 αθροίσεις ανά επίχρισμα με 10 κύτταρα ανά ομάδα.

2.Απουσία θυλακικών κυττάρων ή ακυτταρικό δείγμα.

3.Ανεπαρκής χρώση των επιχρισμάτων ή άφθονα στοιχεία αίματος που αποκρύπτουν την κυτταρική

μορφολογία

4.Εκφυλιστικές κυτταρικές αλλοιώσεις λόγω κακής μονιμοποίησης, ή παχείας επίστρωσης του

υλικού.

Αρνητικό για κακοήθεια / TBS II

Η διαγνωστική κατηγορία περιλαμβάνει τις αλλοιώσεις που συναντώνται συχνότερα στην

κυτταρολογική εξέταση των όζων του θυρεοειδούς. Καλύπτει ένα φάσμα αλλοιώσεων με όμοιους

κυτταρομορφολογικούς χαρακτήρες, οι οποίες ταξινομούνται ιστολογικά, ως υπερπλαστικοί

(αδενωματώδεις) ή κολλοειδείς, όζοι ή θυλακιώδη αδενώματα (κυρίως του μακροθυλακιώδους

τύπου). Η διάκριση μεταξύ αυτών των ιστολογικών αλλοιώσεων δεν είναι εφικτή κυτταρολογικά,

όμως έχει σημασία η διαγνωστική τους ταξινόμηση, καθόσον ο κίνδυνος να υποκρύπτουν κακοήθεια

δεν υπερβαίνει το 3%.

Στην ίδια διαγνωστική κατηγορία, ταξινομούνται και οι περιπτώσεις φλεγμονωδών παθήσεων του

θυρεοειδούς. Η χρόνια λεμφοκυτταρική /Hashimoto, αποτελεί τον συχνότερο τύπο θυρεοειδίτιδας

που ανευρίσκεται σε κυτταρολογικά δείγματα, σε περιπτώσεις οζώδους αλλοίωσης. Οι υπόλοιποι

τύποι θυρεοειδίτιδας ( Κοκκιωματώδης ή Υποξεία, Οξεία και Riedel´s )δεν συναντώνται συχνά σε

κυτταρολογικά δείγματα, καθόσον η διάγνωση είναι συνήθως κλινική και η παρακέντηση με λεπτή

βελόνα διενεργείται μόνον όταν η οζώδης αλλοίωση πιθανολογεί την ύπαρξη κακοήθειας.

Στην κατηγορία αυτή τα μικροσκοπικά ευρήματα ποικίλουν ανά περίπτωση και

περιλαμβάνουν : ομαλές μονοεπίπεδες ομάδες θυλακικών κυττάρων, ελάχιστα

μικροθυλάκια, λίγα ογκοκύτταρα (κύτταρα οξύφιλα ή Hürthle), απουσία πυρηνικής ατυπίας,

φλεγμονώδη κύτταρα, ιστιοκύτταρα, κολλοειδές και ινοβλάστες.

Ατυπία απροσδιόριστης σημασίας ή θυλακιώδης βλάβη απροσδιόριστης σημασίας / TBS III

( Atypia of Undetermined Significance “AUS” )

101

Η διαγνωστική κατηγορία αφορά δείγματα που περιέχουν κύτταρα με άτυπη διάταξη ή /και άτυπη

πυρηνική μορφολογία. Τα μικροσκοπικά ευρήματα δεν πληρούν τα κριτήρια που απαιτούνται ώστε

τα δείγματα να ταξινομηθούν ως ύποπτα ή θετικά για κακοήθεια. Ωστόσο, ο βαθμός ατυπίας είναι

σημαντικός τόσο που δεν μπορεί να αποδοθεί με βεβαιότητα σε καλοήθεις παθήσεις. Εκτιμάται ότι

σε ποσοστό 5-15% οι περιπτώσεις αφορούν κακοήθεια. Τα αναφερόμενα ευρήματα, εκφράζουν την

ετερογένεια αυτής της κατηγορίας.

Θυλακιώδες νεόπλασμα - υποψία για θυλακιώδες ή Hürthle νεόπλασμα / TBS IV

Τα μορφολογικά κριτήρια για την ταξινόμηση στη συγκεκριμένη κατηγορία, αφορούν τόσο την

διαταραχή της αρχιτεκτονικής (κυρίως μικροθυλάκια με πυρηνικό συνωστισμό) και τους πυρήνες

(ποικίλου βαθμού ατυπία ) όσο και την σπανιότητα ή την απουσία κολλοειδούς.

Τα δείγματα είναι κυτταροβριθή, ενώ είναι αδύνατος κυτταρομορφολογικά ο διαχωρισμός της

καλοήθους αλλοίωσης με θυλακιώδη αρχιτεκτονική (αδένωμα) από ένα θυλακιώδες καρκίνωμα.

Αποτελεί ειδική διαγνωστική ταξινόμηση και αφορά όλα τα νεοπλάσματα με θυλακιώδες

αρχιτεκτονικό πρότυπο καθώς και τα νεοπλάσματα από κύτταρα Hürthle ( αποκλειστική ή σχεδόν

αποκλειστική παρουσία ογκοκυττάρων στο επίχρισμα). Στην κατάταξη δεν συμπεριλαμβάνονται, η

ογκοκυτταρική και η θυλακιώδης ποικιλία του θηλώδους καρκινώματος , εφόσον αναγνωριστούν τα

ειδικά πυρηνικά χαρακτηριστικά του νεοπλάσματος. Το ποσοστό κακοήθειας στις περιπτώσεις

αυτές, είναι 15-30%.

Υποψία για κακοήθεια / TBS V

Για τα περισσότερα πρωτοπαθή κακοήθη νεοπλάσματα του θυρεοειδούς αδένα, υπάρχουν

συγκεκριμένα μικροσκοπικά μορφολογικά χαρακτηριστικά και επομένως αναγνωρίζονται εύκολα στα

κυτταρολογικά επιχρίσματα. Μολονότι τα κυτταρολογικά χαρακτηριστικά του θηλώδους και του

μυελοειδούς καρκινώματος ή του λεμφώματος είναι καθορισμένα, σε κάποια δείγματα τα κριτήρια

μπορεί να είναι ποσοτικά ή /και ποιοτικά ανεπαρκή για την οριστική διάγνωση κακοήθειας.

Τα αίτια που προκαλούν την διαγνωστική αμφιβολία περιλαμβάνουν, αραιοκυτταρικά ή

εκφυλισμένα δείγματα, κάποιο ασυνήθη τύπο θηλώδους ή μυελοειδούς καρκινώματος και την

αλληλοεπικάλυψη μορφολογικών κριτηρίων μεταξύ κακοήθων και καλοήθων αλλοιώσεων του

θυρεοειδούς. Συνεπώς, δημιουργείται η ανάγκη ώστε όλες αυτές οι περιπτώσεις να κατατάσσονται

σε χωριστή κατηγορία όπου η κακοήθεια θεωρείται περισσότερο πιθανή. Ο σκοπός διαχωρισμού

της « ύποπτης » από την « θετική για κακοήθεια » κατηγορίας είναι, να διατηρηθεί η πολύ υψηλή

θετική προγνωστική αξία της δεύτερης χωρίς να διακινδυνεύεται η συνολική ευαισθησία της FNA

(Ali and Cibas, 2010). Στην ύποπτη κατηγορία ο υποκρυπτόμενος κίνδυνος κακοήθειας ανέρχεται

μέχρι και 75%.

Θετικό για κακοήθεια / TBS VI

Η πιθανότητα κακοήθειας στους ασθενείς αυτούς, κυμαίνεται μεταξύ 97-99%.

Περιλαμβάνονται οι περιπτώσεις, θηλώδους καρκινώματος με τους ποικίλους τύπους του,

μυελοειδούς καρκινώματος, καρκινώματος χαμηλής διαφοροποίησης ή νησιδιακού (insular),

αναπλαστικού καρκινώματος, λεμφώματος (NHL) από μεγάλα κύτταρα και μεταστατικών όγκων. Στις

102

περιπτώσεις αυτές, τα αντίστοιχα κυτταρολογικά μορφολογικά κριτήρια είναι επαρκή, ώστε να

επιτρέψουν την ανάλογη διαγνωστική ταξινόμηση κατά TBSRTC.

Πίνακες

ΠΙΝΑΚΑΣ 1: παθολογικές αλλοιώσεις με παρουσία λεμφοκυττάρων στον θυρεοειδή αδένα

Περιπτώσεις αυτοάνοσης αιτιολογίας

● Διάχυτη τοξική βρογχοκήλη (νόσος Graves)

● Οζώδης τοξική βρογχοκήλη

● Αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα (Hashimoto, Ατροφία του ιδιοπαθούς μυξοιδήματος )

Περιπτώσεις με αμφίβολη αυτοάνοση αιτιολογία

● μη τοξική οζώδης βρογχοκήλη

● θυρεοειδίτις από ακτινοβολία

● θυρεοειδίτις από φάρμακα

● περινεοπλασματική θυρεοειδίτις

Μη αυτοάνοσες θυρεοειδικές αλλοιώσεις

● Υποξεία κοκκιωματώδης θυρεοειδίτις

● Νόσος του Riedel

● Ουλώδης φάση της οξείας θυρεοειδίτιδας ,

μετατραυματική ή μετεγχειρητική

● Υπολείμματα τελοβραγχιακού σωματίου

● Θύμος / θύμωμα

● Πιθανά υπολείματα βραγχιακής κύστης

● Κακόηθες Λέμφωμα

ΠΙΝΑΚΑΣ 2: παθήσεις με Hürthle κύτταρα όπου απαιτείται διαφορική διάγνωση (Kini, 1996)

1. Οξύφιλα (Hürthle) νεοπλάσματα

2. Οξύφιλοι όζοι ( υπόστροφες ή μη νεοπλασματικές αλλοιώσεις)

● Αυτοάνοση (Hashimoto´s) θυρεοειδίτις

● Υπερπλασία (αδενωματώδης βρογχοκήλη)

● Νόσος του Graves

103

ΠΙΝΑΚΑΣ 3 : Κύριοι τύποι υπερπλαστικών αλλοιώσεων του θυλακικού επιθηλίου

ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΠΑΘΟΓΕΝΕΤΙΚΟΣ

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ

ΙΣΤΟΠΑΘΟΛΟΓΙΑ

(ΜΟΡΦΟΛΟΓΙΑ)

ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΗ ΚΑΤΑΣΤΑΣΗ

ΔΥΣΟΡΜΟΝΟΓΕΝΕΤΙΚΗ

ΒΡΟΓΧΟΚΗΛΗ (ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ)

Γενετική

διαταραχή μεταβολισμού των

ορμονών

Οζώδης (συχνότερα)

ή διάχυτη υπερπλασία

Υποθυρεοειδισμός

ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ GRAVES αυτοάνοσος Διάχυτη υπερπλασία Υπερθυρεοειδισμός

ΟΖΩΔΗΣ ΥΠΕΡΠΛΑΣΙΑ

Ενδημική βρογχοκήλη έλλειψη ιωδίου Οζώδης υπερπλασία μετά από

μια παροδική φάση διάχυτης

υπερπλασίας

Συνήθως ευθυρεοειδικό άτομο

και ενίοτε υποθυρεοειδισμός

Σποραδική βρογχοκήλη άγνωστη αιτιολογία Οζώδης υπερπλασία Συνήθως ευθυρεοειδικό άτομο,

ενίοτε υπερθυρεοειδισμός ή

υποθυρεοειδισμός

Rosai J.Thyroid gland. In: Rosai and Ackerman's surgical pathology. 9 th ed. St. Louis: Mosby; 2004, 524

ΠΙΝΑΚΑΣ 4 : Πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα των ποικίλων παρασκευαστικών τεχνικών

ΜΕΘΟΔΟΣ / ΧΡΩΣΗ ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΜΕΙΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ

Αμεση Επίστρωση

Ξήρανση και χρώσεις Diff-Quik

ή May Grünwald Giemsa

Μονιμοποίηση σε αιθανόλη

Χρώση κατά Pap

Ανάδειξη κολλοειδούς & αμυλοειδούς

Ταχεία αξιολόγηση υλικού

Ανάδειξη πυρηνικών χαρακτηριστικών

Περιορισμένη δυνατότητα αξιολόγησης πυρήνων

Απαιτείται επιδεξιότητα στην επίστρωση

Δυσκολία αναγνώρισης λεπτόρρευστου κολλοειδούς

Κυτταροφυγόκεντρος


Συγκέντρωση υλικού -

Ανάδειξη πυρηνικών χαρακτηριστικών

Απώλεια λεπτόρρευστου κολλοειδούς

Εγκλεισμός σε παραφίνη

Χρώση Αιματοξυλίνης-Ηωσίνης

Δυνατότητα ανοσοκυτταροχημείας

Περιορισμός αξιολόγησης του συνολικού υλικού λόγω

παραμονής στον κύβο παραφίνης

Παρασκευάσματα

λεπτής επίστρωσης (Υγρή φάση)


Αυτοματοποιημένη επίστρωση

Ευκολία μεταφοράς δειγμάτων

Μείωση αριθμού πλακιδίων

Απώλεια λεπτόρρευστου κολλοειδούς

Μεταβολή πυρηνικής μορφολογίας

Μικρότερο μέγεθος κυτταρικών αθροίσεων

Essentials in Cytopathology. D.P Clark and W.C Faquin: Thyroid Cytopathology, Springer, 2005

104

ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΚΥΤΤΑΡΟΛΟΓΙΚΩΝ ΔΕΙΓΜΑΤΩΝ

Πίνακας 5: Πιθανά αίτια ανεπαρκών δειγμάτων

1 Σκληρυντικές αλλοιώσεις

Ινώδης μορφή της θυρεοειδίτιδας Hashimoto

Θυρεοειδίτιδα Riedel’s

Νεοπλάσματα με εκσεσημασμένη δεσμοπλασία

2 Παχεία, ινώδης, σκληρυντική, αποτιτανωμένη κάψα

3 Ευμεγέθεις αλλοιώσεις με κυστική εκφύλιση

4 Χρονίζουσες κυστικές αλλοιώσεις

5 Νεκρωτικές αλλοιώσεις, Απόστημα, Εμφρακτο, Νέκρωση του όγκου

6 Εντόνως αγγειοβριθή νεοπλάσματα

7 Σφάλμα λήψης του δείγματος- ανεπιτυχής είσοδος της βελόνης στην αλλοίωση

8 Εσφαλμένη τεχνική λήψης- υπερβολική ή ανεπαρκής αναρρόφηση

Πίνακας 6: Οδηγίες για την εκτίμηση της επάρκειας του υλικού FNA

1 Απαιτείται η ελάχιστη παρουσία 5-6 θυλακιοκυτταρικών ομάδων, κάθε μία περιέχοντας τουλάχιστον 10 κύτταρα

2 Δείγματα με άφθονο κολλοειδές και ελάχιστα θυλακικά κύτταρα, θεωρούνται ως κατώτερα του κριτηρίου επάρκειας,

αλλά συνηγορητικά καλοήθους κολλοειδούς όζου

3 Δείγματα αποτελούμενα αποκλειστικά από μακροφάγα κύτταρα και στοιχεία κυστικού περιεχόμενου, θεωρούνται

μη διαγνωστικά

4 Ποσοστό μη διαγνωστικών δειγμάτων > 20% πιθανά αποτελεί ένδειξη εσφαλμένης τεχνικής στην λήψη του υλικού και

στην παρασκευή επιχρισμάτων

5 Οποιοδήποτε δείγμα περιέχει άτυπα κύτταρα δεν πρέπει να θεωρείται ανεπαρκές

Πίνακας 7: Διαγνωστικά κυτταρολογικά κριτήρια θηλώδους καρκινώματος

Μείζονα κριτήρια

- Κυτταροβρίθεια

-Μονοεπίπεδες κυτταρικές αθροίσεις με πυρηνικό συνωστισμό και αποδιοργάνωση αρχιτεκτονικής

- Ευμεγέθης, ωοειδής και ανώμαλος πυρήνας

-Εκκεντρα, συχνά πολλαπλά, πυρήνια

-Λεπτή / ωχρή χρωματίνη(πυρηνική διαύγεια)

- Πυρηνικές πτυχές κατά τον επιμήκη άξονα

-Ενδοπυρηνικά κυτταροπλασματικά ψευδοέγκλειστα

Δευτερεύοντα κριτήρια

- Θηλώδης αρχιτεκτονική

- Μονοεπίπεδα συγκύτια

- Πυκνό, επιδερμοειδούς τύπου κυτταρόπλασμα

- Κολλοειδές δίκην μαστίχας

- Ψαμμώδη σωμάτια

-Πολυπύρηνα γιγαντοκύτταρα

-Ιστιοκυτταροειδή κύτταρα

Thyroid cytopathology in: Essentials in Cytopathology, Clark and Facquin, 2005

105

Πίνακας 8: Διαγνωστικά κυτταρολογικά κριτήρια μυελοειδούς καρκινώματος

Μείζονα κριτήρια

●Μονόμορφος πληθυσμός μεμονωμένων κυττάρων

●Χρωματίνη δίκην «αλατοπίπερου»

●Αμυλοειδές στο υπόστρωμα

●Συνήθεις κυτταρικές μορφές

- πλασματοκυτταροειδής

- ατρακτοειδής

- πολυγωνική

Ελάσσονα κριτήρια

●Κυτταροβριθές επίχρισμα

●Απουσία κολλοειδούς

●Πυρηνικά ψευδοέγκλειστα

●Διπυρήνωση και πολυπυρήνωση

●Ερυθρά νευροεκκριτικά κοκκία (χρώσεις MGG/ Diff-Quik)


Πίνακας 9 Διαφορική διάγνωση μυελοειδούς καρκινώματος

1 Συχνότερες περιπτώσεις

- Ογκοκυτταρικά (Hürthle) νεοπλάσματα

2 Ενδοθυρεοειδικές αλλοιώσεις

- Αδιαφοροποίητο καρκίνωμα

- Θηλώδες καρκίνωμα

- Νησιδιακό(insular) καρκίνωμα

- Αμυλοειδής βρογχοκήλη

3 Μεταστατικοί όγκοι

- Κακόηθες μελάνωμα

- Πλασματοκύττωμα

- Ατρακτοκυτταρικό καρκίνωμα

- Νεφροκυτταρικό καρκίνωμα

- Μικροκυτταρικό καρκίνωμα

- Νευροενδοκρινικό καρκίνωμα


106

ΣΥΝΟΠΤΙΚΗ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΣΥΣΤΗΜΑΤΩΝ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗΣ ΟΡΟΛΟΓΙΑΣ

Πίνακας 10: Ποικίλα διαγνωστικά συστήματα ταξινόμησης FNA θυρεοειδούς

Papanicolaou Society of Cytopathology Task Force on Standards

of Practice, 1997

1. Ανεπαρκές/ Μη ικανοποιητικό δείγμα

2. Αρνητικό για κακοήθεια

3. Παρουσία ατύπων κυττάρων

4. Υποπτο για κακοήθεια

5. Θετικό για κακοήθεια

Diagnostic Terminology Scheme Proposed by American Thyroid

Association, 2006

1. Ανεπαρκές δείγμα

2. Θετικό για κακοήθεια

3. Απροσδιόριστης διαγνωστικής σημασίας

κύτταρα

● Υποπτο για νεόπλασμα

● Υποπτο για καρκίνωμα


Diagnostic Terminology Scheme Proposed by American

Association of Clinical Endocrinologists & Associazione Medici

Endocrinologi, 2006


2. Υποπτο ή Θετικό για κακήθεια

3. Θυλακιώδες νεόπλασμα

4. Μη διαγνωστικό δείγμα /υπερηχοτομογραφικά

ύποπτο.

Baloch et al. Diagn. Cytopathol. 2008; 36: 425- 437.

Πίνακας 11: Διαγνωστικό σύστημα κατά BTA/RCoP

Ανεπαρκές για διάγνωση Thy1

Thy 1c Κυστικό υγρό (μόνο μακροφάγα)

Μη νεοπλασματική αλλοίωση Thy 2

Thy 2c Κυστικό υγρό με κολλοειδές

Πιθανό νεόπλασμα Thy 3f Θυλακιώδες νεόπλασμα

Thy 3a Ατυπία κυττάρων

Υποπτο για κακοήθεια Thy 4

Κακοήθεια Thy 5

British Thyroid Association RCoP. Guidelines for the management of thyroid cancer, 2nd edn. Report of the Thyroid Cancer

Guidelines Update Group. London: RCP 2007

107

Πίνακας 12: Διαγνωστικό σύστημα κατά Bethesda (TBSRTC) 2009

ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΚΑΤΗΓΟΡΙΑ ΚΙΝΔΥΝΟΣ

ΚΑΚΟΗΘΕΙΑΣ (%)

ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΗ ΔΙΑΧΕΙΡΗΣΗ

ΑΣΘΕΝΟΥΣ

Μη διαγνωστικό δείγμα (Ανεπαρκές) /TBS Ι --- Επανάληψη FNA

Καλοήθης αλλοίωση /TBS ΙΙ 0-3 Κλινική παρακολούθηση

Ατυπία απροσδιόριστης σημασίας ή θυλακιώδης βλάβη

απροσδιόριστης σημασίας / TBS ΙΙI (AUS)

~ 5-15

Επανάληψη FNA

Θυλακιώδες νεόπλασμα - υποψία για θυλακιώδες ή Hürthle

νεόπλασμα / TBS IV

15-30 Λοβεκτομή

Υποψία για κακοήθεια / TBS V 60-75 Λοβεκτομή ή

ολική θυρεοειδεκτομή

Κακοήθεια / TBS VI 97-99 Ολική θυρεοειδεκτομή

The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology: Definitions, Criteria and Explanatory

Notes. Editors Syed Z. Ali & Edmund S. Cibas N. York USA 2010

108

ΙΙ. ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ

109

Εισαγωγή

Η επίπτωση του καρκίνου του θυρεοειδούς αδένα στον γενικό πληθυσμό υπολογίζεται σε

μία ετήσια συχνότητα που κυμαίνεται από 1 μέχρι 10 περιπτώσεις ανά 100.000, ενώ η αντίστοιχη

αναλογία σε ασθενείς με οζώδεις αλλοιώσεις ανέρχεται μέχρι 5% (Orlandi et al., 2005), (Wartofsky,

2010). Από μελέτες που έγιναν στην Βόρεια Αμερική, αναφέρεται ότι η ανεύρεση ψηλαφητών όζων

του θυρεοειδούς ποικίλει στον πληθυσμό σε ποσοστό 3-7% (Gharib et al., 2006). Ωστόσο,

νεκροτομικά και υπερηχοτομογραφικά στοιχεία δείχνουν ότι, η συχνότητα της παρουσίας όζων σε

κλινικώς υγιή άτομα υπολογίζεται περίπου στο 50% (Gharib et al., 2006). Παρά την αυξημένη

συχνότητα, η πλειονότητα στους ενήλικες αφορά καλοήθεις αλλοιώσεις. Ωστόσο, ποσοστό 3-16%

των ασθενών που υποβάλλονται σε θυρεοειδεκτομή για καλοήθη πάθηση, παρουσιάζουν κατά την

παθολογοανατομική εξέταση κακοήθεις αλλοιώσεις που συνήθως αφορούν μικροθηλώδη

καρκινώματα (Miccoli et al., 2006), τα περισσότερα των οποίων θεωρούνται μικρής κλινικής

σημασίας. Εφόσον το ποσοστό των όζων που υποκρύπτουν κακοήθεια είναι περίπου 5%, η εξαίρεση

όλων δεν είναι απαραίτητη. Συνεπώς, ο κατάλληλος χειρισμός των ασθενών απαιτεί την ανάγκη

εφαρμογής μίας αποτελεσματικής διαγνωστικής δοκιμασίας, για την προεγχειρητική αξιολόγηση των

ψυχρών όζων.

Η παρακέντηση με λεπτή βελόνα του θυρεοειδούς, θεωρείται υψίστης σημασίας για την

επιλογή των ασθενών που χρήζουν θυρεοειδεκτομής και εμπλέκεται στην διαγνωστική διαδικασία

από την 10ετία του 1950 (Webb, 2001). Η μέθοδος πληρεί τις απαιτήσεις (Oertel et al., 2002),

παρουσιάζοντας υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα, 57-98% και 70-100% αντίστοιχα. Η διεξαγωγή

της υπό υπερηχογραφική καθοδήγηση ενισχύει την ευαισθησία της. Σημαντικό στοιχείο αποτελεί το

γεγονός ότι, πριν από την καθιέρωσή της ως εξέταση ρουτίνας, το ποσοστό των κακοήθων όζων που

εξαιρέθηκαν, έφθανε μέχρι 14% (Hamberger et al., 1982) ενώ μετά την εισαγωγή της στην

καθημερινή πρακτική, το αντίστοιχο ποσοστό ανήλθε στο 50% (Yassa et al., 2007).

Οι ψυχροί όζοι του θυρεοειδούς αδένα απαντώνται αρκετά συχνά και στον ελληνικό

πληθυσμό. Η διάκριση της καλοήθειας από την κακοήθεια με τη βοήθεια της κυτταρολογικής

εξέτασης, φτάνει σε πολύ υψηλά ποσοστά όταν η λήψη και η αξιολόγηση του υλικού γίνεται από

έμπειρους ιατρούς. Εν τούτοις, τα ψευδώς θετικά ή τα ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα είναι

δυνατόν να αποδοθούν όχι μόνο σε επιχρίσματα πτωχής κυτταρικότητας αλλά και σε εσφαλμένη

εκτίμηση των μορφολογικών χαρακτηριστικών των κυττάρων του επιχρίσματος. Η κυτταρολογική

αξιολόγηση είναι μία χρονοβόρα διαδικασία στηριζόμενη κατά περιπτώσεις σε υποκειμενικά

κριτήρια, δεδομένου ότι μετρητικές διαδικασίες δεν έχουν εισαχθεί στην καθημερινή διαγνωστική

πρακτική, στα επιχρίσματα που παρασκευάζονται με τη συμβατική τεχνική επίστρωσης. Για να

διατηρήσει η FNA του θυρεοειδούς το χαρακτηρισμό της ως απλή διαγνωστική δοκιμασία με την

110

μεγαλύτερη ευαισθησία και ειδικότητα, απαιτείται συνεχώς η εξασφάλιση επιχρισμάτων που

παρέχουν δυνατότητες υψηλής διαγνωστικής ακρίβειας. Αυτό θα εξαρτηθεί από την επιλογή μίας

μεθόδου παρασκευής επιχρισμάτων που διατηρεί ευκρινείς τους κυτταρομορφολογικούς

χαρακτήρες στο υλικό και παρέχει την δυνατότητα ερμηνείας των διαγνωστικών κριτηρίων με σαφή,

σταθερό και αναπαραγώγιμο τρόπο. Τόσο η επιλογή μίας τυποποιημένης τεχνικής επεξεργασίας των

δειγμάτων όσο και η χρήση συστηματοποιημένης διαγνωστικής ορολογίας, διαδραματίζουν

σημαντικό ρόλο στην ασφαλή απόδοση της σημασίας των κυτταρολογικών ευρημάτων στους

κλινικούς γιατρούς που εμπλέκονται στη θεραπευτική αντιμετώπιση του ασθενούς.

Η μέθοδος της Κυτταρολογίας Υγρής Φάσης ThinPrep® αποτελεί μία σύγχρονη και ευρέως

αποδεκτή τεχνική παρασκευής επιχρισμάτων τόσο σε δείγματα αποφολιδωτικής Κυτταρολογίας όσο

και σε δείγματα υλικού παρακέντησης με λεπτή βελόνα. Είναι σχεδιασμένη έτσι, ώστε να διατηρεί

τους μορφολογικούς χαρακτήρες των κυττάρων και να αντιπαρέρχεται αρκετούς παράγοντες που

περιορίζουν την δυνατότητα της κυτταρολογικής αξιολόγησης σε συμβατικά επιχρίσματα. Επιπλέον,

ο τρόπος συλλογής μονιμοποίησης και φύλαξης των δειγμάτων, τα καθιστά κατάλληλα για την

εφαρμογή ανοσοχρώσεων και μοριακών τεχνικών.

Σκοπός

Η παρούσα μελέτη στοχεύει στην ανάπτυξη μιας μεθοδολογίας για την αντικειμενοποίηση της

διαγνωστικής διαδικασίας σε δείγματα FNA θυρεοειδούς αδένα και περιλαμβάνει δυο στάδια:

1. Τον καθορισμό και την αξιολόγηση τυποποιημένων τεχνικών Κυτταρολογίας υγρής φάσης και

μετρήσεων των κυτταρικών χαρακτηριστικών λειτουργικής κυτταρολογίας που μπορεί να είναι

σημαντικά για τη διάγνωση.

2. Την αξιολόγηση των χαρακτηριστικών αυτών με στατιστικές μεθόδους, προκειμένου να παρέχεται

μια αντικειμενική διαγνωστική πρόταση.

Παράλληλα, επιχειρείται η εξέταση της δυνατότητας εφαρμογής μοριακής διερεύνησης στα

δείγματα.

Υλικό και μέθοδοι

Το υλικό της μελέτης αποτελούν 500 ασθενείς με ψηλαφητές ή υποκλινικές οζώδεις αλλοιώσεις

του θυρεοειδούς αδένα, διαμέτρου από 0,5 εκ έως 5 εκ (μέση τιμή 1,66 εκ). Περιλαμβάνονται, 424

111

γυναίκες και 76 άνδρες, ηλικίας 13 έως 85 ετών (μέση τιμή 48,95 έτη). Η επιλογή των περιπτώσεων

έγινε από ένα σύνολο 4208 ασθενών, με κριτήριο την ύπαρξη παθολογοανατομικής διάγνωσης μετά

από χειρουργική εξαίρεση των αλλοιώσεων. Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε παρακέντηση με λεπτή

βελόνα υπό υπερηχογραφική καθοδήγηση (US-FNA) από τον Ιανουάριο 2005 μέχρι τον Δεκέμβριο

2011. Σε όλες τις περιπτώσεις, η λήψη του υλικού και η εξέταση των δειγμάτων διεξήχθησαν

αντίστοιχα, στο τμήμα υπερήχων του Ακτινολογικού Εργαστηρίου και στο Κυτταρολογικό Εργαστήριο

του Γενικoύ Νοσοκομείου Ηρακλείου «Βενιζέλειο- Πανάνειο». Η μορφολογική αξιολόγηση αφορά

επιχρίσματα που παρασκευάστηκαν με την μέθοδο υγρής φάσης ThinPrep® και πραγματοποιήθηκε

στο Γενικό Νοσοκομείο Ηρακλείου «Βενιζέλειο-Πανάνειο». Η επαναξιολόγηση των επιχρισμάτων

έγινε από δύο τουλάχιστον Κυτταρολόγους ανεξάρτητα, στο Γενικό Νοσοκομείο Ηρακλείου

«Βενιζέλειο-Πανάνειο» και στο Εργαστήριο Διαγνωστικής Κυτταρολογίας του Πανεπιστημιακού

Γενικού Νοσοκομείου Αθηνών «ΑΤΤΙΚΟΝ».

Η λήψη του υλικού έγινε με βελόνη 22 G ή 23 G X 1 ½´´ προσαρμοσμένη σε σύριγγα 10 ml. Στους

ασθενείς παρακεντήθηκαν, ένας ή περισσότεροι όζοι, εντοπιζόμενοι στον ίδιο λοβό, σε δύο

διαφορετικούς λοβούς, ή στον ισθμό. Σε κάθε συγκεκριμένη οζώδη αλλοίωση, πραγματοποιήθηκαν

συνήθως δύο έως τρείς διαβάσεις της βελόνας υπό διαφορετική γωνία, ανάλογα με το μέγεθος και

τους απεικονιστικούς χαρακτήρες του όζου. Μετά την αναρρόφηση του υλικού και την ανάσυρση της

βελόνας από την αλλοίωση, ακολούθησε αποχωρισμός από την σύριγγα, πλήρωση του αυλού της

σύριγγας από ειδικό μονιμοποιητικό διάλυμα με βάση τη μεθανόλη (CytoLyt® Hologic) και

επανασύνδεση της βελόνης. Στη συνέχεια, πραγματοποιήθηκε έκπλυση της βελόνης, πιέζοντας το

έμβολο, ώστε το σύνολο του αναρροφηθέντος υλικού να προωθηθεί στο φιαλίδιο με το υπόλοιπο

διάλυμα. Τα δείγματα απεστάλησαν στο Κυτταρολογικό Εργαστήριο, συνοδευόμενα από

παραπεμπτικό σημείωμα με τα στοιχεία του ασθενούς, την εντόπιση, τις διαστάσεις, και τους

απεικονιστικούς χαρακτήρες της αλλοίωσης. Κάθε δείγμα καταχωρήθηκε στο αρχείο του

εργαστηρίου με συγκεκριμένο αριθμό πρωτοκόλλου.

Η επεξεργασία του υλικού για την παρασκευή επιχρισμάτων, ακολούθησε τις οδηγίες της τεχνικής

κυτταρολογίας υγρής φάσης ThinPrep® (Zahniser and Sullivan, 1996).

Ο χρόνος παραμονής του υλικού στο μονιμοποιητικό διάλυμα CytoLyt® ήταν τουλάχιστον 60´

αποσκοπώντας στην αιμόλυση των αιμορραγικών προσμίξεων και την άριστη μονιμοποίηση των

κυττάρων. Ακολουθούσε φυγοκέντρηση του δείγματος ( 3500/ λεπτό Χ 10΄), έλεγχος του ιζήματος

και απόρριψη του υπερκείμενου υγρού. Εφόσον η διαύγαση του ιζήματος δεν ήταν ικανοποιητική

λόγω ανεπαρκούς αιμόλυσης, η διαδικασία επαναλαμβάνετο προσθέτοντας νέα ποσότητα

διαλύματος CytoLyt® στο φιαλίδιο φυγοκέντρησης. Στην συνέχεια, το ίζημα μεταφερόταν μέσω

αναρρόφησης με πιπέττα στο φιαλίδιο του δεύτερου μονιμοποιητικού διαλύματος (PreservCyt®

Hologic). Ακολουθούσε τοποθέτηση του εναιωρήματος στην αυτόματη συσκευή επίστρωσης

κυττάρων (ThinPrep 2000 Automated Slide Technique) για να ολοκληρωθεί η διαδικασία παρασκευής

κυτταρολογικών επιχρισμάτων. Από κάθε ένα φιαλίδιο PreservCyt® παρασκευάστηκε μία

αντικειμενοφόρος πλάκα με συγκέντρωση του υλικού σε καθορισμένη κυκλική περιοχή διαμέτρου

112

20 χιλιοστών. Ακολουθούσε αυτόματη εμβάπτισή της σε διάλυμα αιθανόλης 95% ώστε να

προχωρήσει η διαδικασία της χρώσης των κυττάρων του επιχρίσματος. Το υπόλοιπο υλικό παρέμεινε

στο φιαλίδιο διαλύματος PreservCyt® προς φύλαξη, προκειμένου να χρησιμοποιηθεί για επιπλέον

παρασκευή αντικειμενοφόρων πλακών εφόσον ήταν αναγκαία η επανάληψη της διαδικασίας, για

ανοσοκυτταροχημική εξέταση του υλικού, ή για μοριακή διερεύνηση του δείγματος.. Για την

μορφολογική αξιολόγηση των επιχρισμάτων, χρησιμοποιήθηκε αποκλειστικά η χρώση κατά

Παπανικολάου που πραγματοποιήθηκε σε αυτόματο μηχάνημα χρώσης και επικάλυψης (Leica CV

5030), στο σύνολο των περιπτώσεων. Η μικροσκόπηση των υλικών έγινε με αντικειμενικούς φακούς

Χ10 και Χ40.

Μορφολογική αξιολόγηση

Για την επάρκεια του δείγματος σε κάθε περίπτωση, προϋπόθεση ήταν η παρουσία στο επίχρισμα

τουλάχιστον 6 ομάδων θυλακικών κυττάρων, που περιελάμβαναν 10 ή περισσότερα κύτταρα ανά

ομάδα (Guidelines of the Papanicolaou Society of Cytopathology for the Examination of Fine-Needle

Aspiration Specimens From Thyroid Nodules, 1996). Τα μικροσκοπικά στοιχεία που χρησιμοποιούνται

για την κυτταρολογική διάγνωση, όπως, το υπόστρωμα, η κυτταρικότητα, οι πυρηνικοί χαρακτήρες,

οι κυτταροπλασματικοί χαρακτήρες και η κυτταρική αρχιτεκτονική, καταγράφηκαν σε βάση

δεδομένων Microsoft Excel για στατιστική ανάλυση. Στην ίδια βάση δεδομένων, καταγράφηκαν οι

ανά ασθενή αντιστοιχούσες κυτταρολογική και παθολογοανατομική διάγνωση.

Για την επικρατούσα κυτταρική αρχιτεκτονική αξιολογήθηκαν, η μακροθυλακιώδης, η

μικροθυλακιώδης και ή θηλώδης διαμόρφωση ως και η διάταξη ( μονοεπίπεδη ή τρισδιάστατη) των

κυττάρων. Επιπλέον εκτιμήθηκαν, ο πυρηνικός προσανατολισμός και η σχέση μεταξύ των πυρήνων

μέσα στις ομάδες. Οι πυρήνες αξιολογήθηκαν τόσο ως προς το μέγεθος, συγκρινόμενοι με εκείνο

των λεμφοκυττάρων του περιφερικού αίματος ή των ερυθροκυττάρων, όσο και ως προς τους

χαρακτήρες (πυρηνική μεμβράνη, δομή χρωματίνης, παρουσία ή απουσία κυτταροπλασματικών

ψευδοέγκλειστων και πυρηνικής πτυχής). Επιπλέον εκτιμήθηκε η ομοιομορφία ή ο πολυμορφισμός

των πυρήνων.

Διαγνωστική ονοματολογία

Για την ταξινόμηση των κυτταρολογικών απαντήσεων χρησιμοποιήθηκε η διαγνωστική ορολογία

και τα κριτήρια του τυποποιημένου 6-βάθμιου συστήματος TBSRTC (Ali and Cibas, 2010), (Theoharis

et al., 2009) (Cochand-Priollet et al., 2011) (Kocjan et al., 2010). Το συστημα TBSRTC επιλέχτηκε για

την συσχέτιση κυτταρολογικής-παθολογοανατομικής διάγνωσης στο σύνολο των ασθενών της

μελέτης

Συσχέτιση κυτταρολογικής-παθολογοανατομικής διάγνωσης

Για να προσδιοριστεί η αξιοπιστία της τεχνικής κυτταρολογίας υγρής φάσης, έγινε συσχέτιση της

κυτταρολογικής με την παθολογοανατομική διάγνωση. Οι ασθενείς, για στατιστικούς λόγους,

113

διαιρέθηκαν σε τρείς υποομάδες σύμφωνα με τις παθολογοανατομικές διαγνώσεις, οι οποίες

αντιστοιχούσαν σε καλοήθεις μη νεοπλασματικούς όζους, σε αδενώματα και σε κακοήθη

νεοπλάσματα.

Οι υποομάδες των ασθενών συσχετίστηκαν ξεχωριστά με κάθε μία από τις διαγνωστικές

κατηγορίες του συστήματος TBSRTC.

Στατιστική επεξεργασία

Με βάση τα αποτελέσματά μας υπολογίστηκαν παράμετροι περιγραφικής στατιστικής, η

ευαισθησία, η ειδικότητα, η προγνωστική αξία του θετικού αποτελέσματος, η προγνωστική αξία του

αρνητικού αποτελέσματος και η συνολική διαγνωστική ακρίβεια της μεθόδου.

Για την αξιολόγηση της αναπαραγωγιμότητας των μορφολογικών κριτηρίων έγινε σύγκριση των

αποτελεσμάτων με επαναξιολόγηση των επιχρισμάτων από δύο παρατηρητές τυφλά. Η

αναπαραγωγιμότητα των μορφολογικών κριτηρίων μεταξύ των δύο παρατηρητών και η συσχέτιση

των αποτελεσμάτων με την ιστολογική διάγνωση, ελέγχθηκαν με στατιστική δοκιμασία k-statistics.

Η απόδοση της κυτταρολογικής με βάση την ιστολογική διάγνωση, αξιολογήθηκε από την καμπύλη

ROC. Η σύγκριση των αποτελεσμάτων της κυτταρολογικής ως προς την ιστολογική διάγνωση,

εκτελέσθηκε συγκρίνοντας τις δύο περιοχές κάτωθεν της καμπύλης μέσω της δοκιμασίας z-statistics.

Η στατιστική επεξεργασία πραγματοποιήθηκε με την βοήθεια του λογισμικού IBM SPSS Statistics

v.19 (IBM Corporation, New York U.S.A)

Ανοσοκυτταροχημική και μοριακή διερεύνηση

Από το υλικό που παρέμενε στο φιαλίδιο του διαλύματος PreserveCyt®

επιστρώθηκαν επιπλέον

επιχρίσματα στη συσκευή TP 2000, προκειμένου να εφαρμοστεί ανοσοκυτταροχημική διερεύνηση

μέσω αυτοματοποιημένης τεχνικής ανοσοχρώσης. Αξιολογήθηκε η έκφραση τεσσάρων

μονοκλωνικών αντισωμάτων, σε επιλεγμένες περιπτώσεις με κυτταρολογική διάγνωση κατά TBS ΙΙ,

TBS III, TBS V και TBS VI. Ο αριθμός των περιπτώσεων που διερευνήθηκαν διαφέρει ανά αντίσωμα,

καθόσον στα επιχρίσματα που επιστρώθηκαν από κάθε δείγμα, εφαρμόστηκε σειρά προτεραιότητας

στις ανοσοχρώσεις ως εξής : Cytokeratin 19, HBME-1 και Galectin 3 (Cheung et al., 2001), (Coli et al.,

2007), (Nga et al., 2008), (Hashimoto et al., 2011). Η διερεύνηση της έκφρασης για Calcitonin

αφορούσε περιπτώσεις ασθενών με κυτταρολογική διάγνωση κατά TBS V ή TBS VI και ιστολογική

διάγνωση μυελοειδούς καρκινώματος. Η τεχνική της ανοσοχρώσης πραγματοποιήθηκε σε αυτόματο

μηχάνημα Bond™ Max system, LEICA, στο Γενικό Νοσοκομείο Ηρακλείου « Βενιζέλειο-Πανάνειο ».

Σε 160 περιπτώσεις έγινε μοριακή διερεύνηση στο υπόλειμμα του υλικού. Ανιχνεύθηκε η

παρουσία της μεταλλαγής του ογκογονιδίου BRAF V600E (GTG > GAG) που χαρακτηρίζει το θηλώδες

καρκίνωμα του θυρεοειδούς (Nikiforov, 2012). Η επιλογή των ασθενών έγινε με βάση την ιστολογική

διάγνωση σε δείγματα με προεγχειρητική κυτταρολογική διάγνωση αδενωματώδους υπερπλασίας

(κατά TBS II), ατυπίας θυλακικών κυττάρων ακαθόριστης σημασίας (κατά TBS ΙΙΙ), υποψίας για

κακοήθεια (κατά TBS V) και θετική για θηλώδες καρκίνωμα (κατά TBS VI). Για τη διαδικασία,

114

απομονώθηκε DNA με την τεχνική της αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (real time PCR), που

χρησιμοποιήθηκε για τον πολλαπλασιασμό περιοχής η οποία περιλαμβάνει το εξώνιο 15 του

ογκογονιδίου BRAF για την μεταλλαγμένη και την φυσιολογικού τύπου αλληλουχία. Η διερεύνηση

των δειγμάτων πραγματοποιήθηκε στη Μονάδα Μοριακής Κυτταρολογίας του Εργαστηρίου

Διαγνωστικής Κυτταρολογίας ΕΚΠΑ του ΠΓΝ «ΑΤΤΙΚΟΝ».

Αποτελέσματα

Σύμφωνα με το διαγνωστικό σύστημα TBSRTC 2009, τα αποτελέσματα έχουν ως εξής: ανεπαρκές

για διάγνωση (TBS I) σε 15(3%) ασθενείς, αρνητικό για κακοήθεια (TBS II) σε 245(49%) ασθενείς,

κυτταρική ατυπία απροσδιόριστης σημασίας (TBS III / AUS ) σε 47(9.4%) ασθενείς, υποψία για

θυλακιώδες νεόπλασμα (TBS IV) σε 6(1.2%) ασθενείς, ύποπτο για κακοήθεια (TBS V ) σε 53 (10.6%)

ασθενείς και θετικό για κακοήθεια (TBS VI) σε 134(26.8%) ασθενείς. Στον πίνακα 1, παρατίθεται η

κυτταρολογική διάγνωση σε σχέση με τον ιστολογικό τύπο της οζώδους αλλοίωσης και ο

υπολογισμός της κακοήθειας που αναλογεί ανά κατηγορία κατά Bethesda στους ασθενείς της

μελέτης.

Πίνακας 1: Συσχέτιση της κυτταρολογικής διάγνωσης με την ιστολογία της οζώδους αλλοίωσης. Ποσοστό κακοήθειας ανά

διαγνωστική κατηγορία κατά TBSRTC 2009

ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

ΚΥΤΤΑΡΟΛΟΓΙΑ Καλοήθεια/

Αδένωμα

ΘΚ

ΜΚ ΘΔΚ ΧΔΚ ΑΚ ΛΕΜΦ Ασθενείς Κακοήθεια

%

TBS I 10 4 1 15 (3%) 33.33%

TBS II 236 7 2 245 (49%) 3.67%

TBS III (AUS) 36 9 1 1 47 (9.4%) 23.40%

TBS IV 4 2 6 (1.2%) 33.33%

TBS V 2 49 2 53 (10.6%) 96.23%

TBS VI 1 125 6 1 1 134 (26.8%) 99.25%

289 196 11 1 1 1 1 500 42.20%

ΘΚ = θηλώδες καρκίνωμα , ΜΚ = μυελοειδές καρκίνωμα

ΘΔΚ = θυλακιώδες καρκίνωμα ΧΔΚ = χαμηλής διαφοροποίησης καρκίνωμα

ΑΚ = αναπλαστικό καρκίνωμα ΛΕΜΦ = λέμφωμα

ΑΝΕΠΑΡΚΕΣ ΓΙΑ ΔΙΑΓΝΩΣΗ (TBS I),

Από τους 15 ασθενείς, σε 10 περιπτώσεις διαγνώστηκε ιστολογικά καλοήθης οζώδης αλλοίωση, ενώ

στις υπόλοιπες 5 περιπτώσεις, διαγνώστηκε κακοήθεια που αφορούσε 4 θηλώδη και 1 μυελοειδές

καρκίνωμα.

Διαγνωστικά κριτήρια: από την μελέτη των επιχρισμάτων προκύπτει ότι σε 2 περιπτώσεις τα

δείγματα είναι ακυτταρικά. Στις υπόλοιπες 13 περιπτώσεις, είτε απουσιάζει το επιθηλιακό στοιχείο,

115

είτε δεν πληρούνται τα κριτήρια επάρκειας, εφόσον το σύνολο των κυτταρικών ομάδων στα

επιχρίσματα είναι μικρότερο από έξι. Συγκεκριμένα, σε 7 περιπτώσεις παρατηρούνται σπάνια

μεμονωμένα κύτταρα και ανά 2 περιπτώσεις αντίστοιχα, σπάνια μακροθυλάκια ή μικροθυλάκια, ενώ

σε 7 και 6 περιπτώσεις αντίστοιχα, παρατηρήθηκαν αποκλειστικά, μακροφάγα κύτταρα ή λίγα

στοιχεία κολλοειδούς.

ΑΡΝΗΤΙΚΟ ΓΙΑ ΚΑΚΟΗΘΕΙΑ (TBS II)

Από 245 περιπτώσεις, σε 236 ασθενείς η κυτταρολογική συμφωνεί με την παθολογοανατομική

διάγνωση και περιλαμβάνει υπερπλαστικούς (κολλοειδείς / αδενωματώδεις) όζους και αλλοιώσεις

αυτοάνοσης θυρεοειδίτιδας. Στην ίδια διαγνωστική κατηγορία ταξινομήθηκαν οι 7 από τις 11

περιπτώσεις ασθενών με θυλακιώδες ή άτυπο θυλακιώδες αδένωμα, ως και 7 ασθενείς με θηλώδες

καρκίνωμα μονοεστιακό ή πολυεστιακό (διαμέτρου μέχρι 1,5 εκ) σε ένα λοβό ή αμφοτερόπλευρα,

που συνυπήρχε με υπερπλαστικούς όζους και/ή αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα. Τέλος,σε 2 περιπτώσεις

μυελοειδούς καρκινώματος διαμέτρου 0,2 και 0,5 εκ αντίστοιχα, που συνυπήρχαν με υπερπλαστικές

αλλοιώσεις η κυτταρολογική διάγνωση ήταν αρνητική για κακοήθεια.

ΑΤΥΠΙΑ ΑΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΤΗΣ ΣΗΜΑΣΙΑΣ (TBS III/ AUS).

Σε 47 δείγματα, η διάγνωση δόθηκε κυτταρολογικά ως ατυπία με απροσδιόριστη σημασία, λόγω

αδυναμίας αποκλεισμού της κακοήθειας. Στις περιπτώσεις αυτές δεν υπήρχαν σαφή διαγνωστικά

κριτήρια. Η ιστολογική διάγνωση αφορούσε 11 (23.40%) περιπτώσεις με κακοήθεια και 36 (76,60

%) περιπτώσεις με καλοήθη οζώδη αλλοίωση. Στους ασθενείς με κακοήθεια περιλαμβάνονται, 9

θηλώδη καρκινώματα, τα 4 από αυτά της θυλακιώδους ποικιλίας και 2 περιπτώσεις θυλακιώδους

καρκινώματος και μη Hodgkin Β-λεμφώματος (mantle cell) αντίστοιχα,, που αμφότερες συνυπήρχαν

με καλοήθεις πολυοζώδεις βλάβες του αδένα. Στους 36 ασθενείς με καλοήθεια, οι όζοι αφορούσαν

σε 32 περιπτώσεις αδενωματώδη υπερπλασία η/και αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα (κυρίως του τύπου

Hashimoto), ενώ 4 περιπτώσεις αφορούσαν αντίστοιχα, αλλοιώσεις σε έδαφος νόσου του Graves και

κοκκιωματώδη θυρεοειδίτιδα.

ΥΠΟΨΙΑ ΓΙΑ ΘΥΛΑΚΙΩΔΕΣ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑ (TBS IV)

Από τις 6 συνολικά περιπτώσεις, σε 2 ασθενείς η ιστολογική διάγνωση ήταν κακοήθης και αφορούσε

θηλώδη καρκινώματα θυλακιώδους τύπου. Οι υπόλοιπες 4 περιπτώσεις, διαγνώστηκαν ιστολογικά

ως θυλακιώδη αδενώματα

ΥΠΟΠΤΟ ΓΙΑ ΚΑΚΟΗΘΕΙΑ (TBS V).

Σε 53 συνολικά ασθενείς η κυτταρολογική διάγνωση ήταν ύποπτη για κακοήθεια. Σε 51(96.22%)

περιπτώσεις η ιστολογική εξέταση επιβεβαίωσε την παρουσία κακοήθους νεοπλάσματος. Οι

περιπτώσεις αυτές, αφορούσαν 49 θηλώδη καρκινώματα ( 20 από αυτά πολυεστιακά) και 2

μυελοειδή καρκινώματα. Οι υπόλοιπες 2 περιπτώσεις αφορούσαν αντίστοιχα, ένα κυτταροβριθή

αδενωματώδη όζο και ένα επικρατούντα όζο σε έδαφος θυρεοειδίτιδας Hashimoto.

Στους ασθενείς με πολυεστιακό θηλώδες καρκίνωμα, αναγνωρίστηκαν από δύο μέχρι και εννέα

εστίες στον ένα ή σε αμφότερους τους λοβούς, με μέση τιμή διαμέτρου της μεγαλύτερης εστίας 0,87

116

εκ. ( εύρος 0,4-1,4 ). Στις υπόλοιπες περιπτώσεις η μέση τιμή μεγέθους της νεοπλασματικής εστίας

είναι 1,20 εκ ( εύρος 0,4- 2,4 ).

Κατά την παθολογοανατομική εξέταση του εγχειρητικού παρασκευάσματος, παρατηρήθηκε

συνύπαρξη με υπερπλαστικούς όζους ή/και παρουσία αυτοάνοσης θυρεοειδίτιδας σε 35 από τις 49

περιπτώσεις θηλώδους καρκινώματος.

Σε 12 από τις 49 περιπτώσεις αναγνωρίστηκε ιστολογικά, η θυλακιώδης ποικιλία του καρκινώματος

και σε δύο ασθενείς αντίστοιχα, αναγνωρίστηκε η ποικιλία με στρώμα εν είδει περιτονιΐτιδος και η

ποικιλία τύπου Warthin. Στους 2 ασθενείς με μυελοειδές καρκίνωμα, το μέγεθος της εστίας ήταν 1,6

εκ και 0,6 εκ αντίστοιχα.

ΘΕΤΙΚΟ ΓΙΑ ΚΑΚΟΗΘΕΙΑ (TBS VI).

Η κυτταρολογική διάγνωση ήταν θετική για κακοήθεια σε 134 περιπτώσεις. Η ιστολογική εξέταση

επιβεβαίωσε την παρουσία κακοήθειας σε 133 (99.25%) ασθενείς, και αφορούσε 125 θηλώδη

καρκινώματα μέσου μεγέθους 1,24 εκ ( εύρος 0,4- 2,7 εκ), με πολυεστιακή ανάπτυξη σε 45

περιπτώσεις, 6 μυελοειδή καρκινώματα μέσου μεγέθους 2,3 εκ ( εύρος 0,9-5,5 εκ), 1 καρκίνωμα

χαμηλής διαφοροποίησης και 1 αναπλαστικό καρκίνωμα, μεγέθους 1,1 εκ και 3,7 εκ αντίστοιχα. Η

ασυμφωνία μεταξύ κυτταρολογικής και παθολογοανατομικής διάγνωσης, που παρατηρήθηκε σε 1

περίπτωση με κυτταρολογική διάγνωση θηλώδους καρκινώματος, αφορούσε την παρουσία

οξύφιλου όζου σε έδαφος θυρεοειδίτιδας Hashimoto.

Τα αποτελέσματα της αξιολόγησης των μικροσκοπικών ευρημάτων παρατίθενται στους πίνακες 2,

3 και 4 που ακολουθούν.

ΠΙΝΑΚΑΣ 2: Αξιολόγηση στοιχείων διαγνωστικής σημασίας σε σχέση με την κατάταξη TBSRTC 2009 ( % )

TBS Μέτρια έως υψηλή

κυτταρικότητα

Απουσία / Σπάνιο

κολλοειδές

Αρκετό έως άφθονο

κολλοειδές

Πολυπύρηνα γιγαντοκύτταρα

II 49,05 25,77 88,51 11,11

III 8,33 7,22 4,60 8,08

IV 1,43 1,03 2,30 0

V 9,76 15,46 2,32 16,16

VI 31,43 50,52 2,27 64,65

ΠΙΝΑΚΑΣ 3 Αξιολόγηση επικρατούσας κυτταρικής αρχιτεκτονικής σε σχέση με την κατάταξη TBSRTC 2009 ( % )

TBS Μακρο

θυλάκια

Μικρο

θυλάκια

Μονο επίπεδη

διάταξη

Θηλώδης

ομάδα

Μεμονωμένα

κύτταρα

Συνωστισμός

πυρήνων.

Ανώμαλος

προσανατολισμός

πυρήνων

II 88,73 35,19 56,73 0,64 53,57 - -

III 7,98 26,85 8,17 4,49 12,14 1,67 -

IV 0,94 5,56 0,72 - 1,43 - -

V 1,88 12,04 8,65 22,44 7,86 19,17 17,22

VI 0,47 20,37 25,72 72,44 25,00 79,17 82,76

117

ΠΙΝΑΚΑΣ 4 Αξιολόγηση πυρηνικής μορφολογίας σε σχέση με την κατάταξη TBSRTC 2009 ( % )

TBS Μέγεθος

πυρήνα

Χ 1-2

Μέγεθος

πυρήνα

Χ 3+

Διαύγαση

με

απώθηση

χρωματίνης

στην

περιφέρεια

Λεπτοκοκκιώδης

χρωματινη/

ομαλή κατανομή

Εντονος

πλειομορφισμός

Ανώμαλη

πυρηνική

μεμβράνη

Επιμήκης

πτύχωση

Ενδοπυρηνικό

κυτταροπλασματικό

ψευδοέγκλειστο

II 61,52 1,75 0,86 88,48

III 9,62 8,77 0,85 5,76 3,08 0,93

IV 1,52 0,82

V 9,11 15,79 18,80 3,70 16,55 18,46 12,15

VI 18,23 73,68 79,49 1,23 100 83,45 78,46 86,92

Συσχέτιση κυτταρολογικής- παθολογοανατομικής διάγνωσης

Από τους 500 ασθενείς, σε 211 περιπτώσεις η ιστολογική διάγνωση αφορούσε κακοήθεια , ενώ στις

υπόλοιπες

289 περιπτώσεις βρέθηκε καλοήθης οζώδης αλλοίωση (συμπεριλαμβανωμένων των θυλακιωδών

αδενωμάτων).

Στις 278 περιπτώσεις με καλοήθη μη νεοπλασματική αλλοίωση περιλαμβάνονται: 181 περιπτώσεις με

υπερπλαστικούς όζους (οζώδης-πολυοζώδης βρογχοκήλη), 35 περιπτώσεις λεμφοκυτταρικής/Hashimoto

θυρεοειδίτιδας, 51 περιπτώσεις όπου συνυπήρχαν μονήρεις ή πολλαπλοί υπερπλαστικοί όζοι με

αλλοιώσεις αυτοάνοσης θυρεοειδίτιδας, 3 περιπτώσεις νόσου του Graves, 2 περιπτώσεις ταυτόχρονης

προσβολής του αδένα από τη νόσο του Graves και από αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα, 3 περιπτώσεις

κοκκιωματώδους θυρεοειδίτιδας, 1 περίπτωση όπου συνυπήρχε αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα με αδένωμα

παραθυρεοειδούς και τέλος, 2 περιπτώσεις συνύπαρξης αυτοάνοσης θυρεοειδίτιδας με υπερπλασία

παραθυλακικών κυττάρων. Στους ασθενείς αυτής της γενικής ομάδας, εμπεριέχονται 61 περιπτώσεις όπου

βρέθηκε μικροσκοπική εστία θηλώδους καρκινώματος, αποτελώντας τυχαίο εύρημα της ιστολογικής

εξέτασης των παρασκευασμάτων θυρεοειδεκτομής. Σε 59 περιπτώσεις του μικροθηλώδους καρκινώματος,

η διάμετρος της εστίας ήταν από 0,1 μέχρι 0,6 εκ και μόνο σε 2 περιπτώσεις ήταν μεγαλύτερη των 0,6

εκατοστόμετρων.

Σε 11 ασθενείς αντιστοιχούν, 6 περιπτώσεις θυλακιώδους αδενώματος και 5 περιπτώσεις άτυπου

θυλακιώδους αδενώματος. Σε τρείς ασθενείς το αδένωμα συνυπήρχε με υπερπλαστικούς όζους και σε

μία περίπτωση, η ιστολογική εξέταση έδειξε την ταυτόχρονη παρουσία άτυπου αδενώματος, οζώδους

υπερπλασίας και λεμφοκυτταρικής θυρεοειδίτιδας.

Σε 211 ασθενείς με κακοήθεια, περιλαμβάνονται : 196 περιπτώσεις θηλώδους καρκινώματος, 11

περιπτώσεις μυελοειδούς καρκινώματος και από 1 περίπτωση αντίστοιχα, θυλακιώδους καρκινώματος,

χαμηλής διαφοροποίησης καρκινώματος, αδιαφοροποίητου (αναπλαστικού) καρκινώματος και μη Hodgkin

λεμφώματος Β κυτταρικής αρχής από κύτταρα του μανδύα ( Mantle Cell Lymphoma). Στους ασθενείς με

θηλώδες καρκίνωμα αντιστοιχούν 29 περιπτώσεις θυλακιώδους τύπου, 3 περιπτώσεις του τύπου θηλώδους

καρκινώματος περιβαλλόμενου από κάψα (encapsulated), από μία περίπτωση αντίστοιχα, του τύπου με

118

στρώμα εν είδει περιτονιΐτιδος, του τύπου δίκην Warthin και του οξύφιλου τύπου και 161 περιπτώσεις

κλασσικού θηλώδους καρκινώματος.

Πίνακας 5 : Συσχέτιση κυτταρολογικής και παθολογοανατομικής διάγνωσης

ΚΥΤΤΑΡΟΛΟΓΙΑ ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΑΣΘΕΝΕΙΣ

Ταξινόμηση κατά

Bethesda

Καλοήθης μη νεοπλασματική

οζώδης αλλοίωση

Θυλακιώδες

Αδένωμα

Κακοήθεια

TBS I 10 0 5 15

TBS II 229 7 9 245

TBS III 36 0 11 47

TBS IV 0 4 2 6

TBS V 2 0 51 53

TBS VI 1 0 133 134

278 11 211 500

ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗΣ ΑΚΡΙΒΕΙΑΣ

Ο υπολογισμός της συνολικής διαγνωστικής ακρίβειας της μεθόδου ( Overall Accuracy ) έγινε, θεωρώντας

τις περιπτώσεις ασθενών με μικροθηλώδες καρκίνωμα (LiVolsi, 2004) ως αληθώς θετικές, στις κατηγορίες

TBS V και TBS VI. Οι περιπτώσεις με ανεπαρκή δείγματα (TBS I) δεν λαμβάνονται υπόψη. Σε 185 και 276

ασθενείς, υπάρχει αντίστοιχα αληθώς θετική και αληθώς αρνητική διάγνωση. Σε 3 (1,08%) ασθενείς, η

διάγνωση είναι ψευδώς θετική ενώ σε 21 (10,19%) ασθενείς, η διάγνωση είναι ψευδώς αρνητική

Αληθώς θετικό (TP) Αληθώς αρνητικό (TN) Ψευδώς θετικό (FP) Ψευδώς αρνητικό (FN) ΣΥΝΟΛΟ

185 276 3 21 485

Ευαισθησία (Sensitivity) 89.81%

Ειδικότητα (Specificity) 98.92%

Θετική προγν. αξία (PPV) 98.40%

Αρνητική προγν. αξία (NPV) 92.93%

Αναλογία ψευδώς θετικών (FPR)

1.08%

Αναλογία ψευδώς αρνητικών (FNR)

10.19%

Διαγνωστική ακρίβεια (OA) 95.05%

119

ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΤΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΜΟΤΗΤΑΣ ΤΩΝ ΜΟΡΦΟΛΟΓΙΚΩΝ ΚΡΙΤΗΡΙΩΝ ΤΗΣ ΤΕΧΝΙΚΗΣ

ΚΥΤΤΑΡΟΛΟΓΙΑΣ ΥΓΡΗΣ ΦΑΣΗΣ

Α. Στατιστική δοκιμασία με Kappa Statistics για τη συσχέτιση των αποτελεσμάτων μεταξύ των δύο

παρατηρητών

Ο ποιοτικός χαρακτηρισμός της τιμής του k είναι σύμφωνα με τον πίνακα :

Τιμή κ Συμφωνία παρατηρητών

< 0 Φτωχή (Poor)

0.0 – 0.20 Ελαφριά (Slight)

0.21 – 0.40 Καλή (Fair)

0.41 – 0.60 Μέτρια (Moderate)

0.61 – 0.80 Σημαντική (substantial)

0.81 – 1.00 Εξαιρετική (Almost perfect)

Εκτίμηση της τιμής k (Landis and Koch, 1977)

Πρώτη προσέγγιση ανάλυσης των αποτελεσμάτων

Αφού εξαιρεθούν τα ακατάλληλα δείγματα (κατηγορία TBS I ) ο πίνακας συσχέτισης των δύο παρατηρητών

είναι

Παρατηρητής 2

Σύνολο TBS II TBS III TBS IV TBS V TBS VI

Παρατηρητής 1 TBS II 242 10 2 9 5 268

TBS III 3 33 2 16 0 54

TBS IV 0 2 2 0 0 4

TBS V 0 2 0 28 47 77

TBS VI 0 0 0 0 82 82

Σύνολο 245 47 6 53 134 485

Πίνακας 6: Συσχέτιση των απαντήσεων των δύο παρατηρητών

Η στατιστική ανάλυση δείχνει ότι: k=0.687, Standard Error (SE) = 0.026 με p<0.001 (δηλαδή υπάρχει

σημαντική συμφωνία μεταξύ των δύο παρατηρητών).

Αν λάβουμε υπόψη και το Σφάλμα (με βάση τον τύπο : k± 1.96SE) προκύπτει ότι η k=(0.636-0.738) που

δηλώνει επίσης ότι έχουμε σημαντική συμφωνία μεταξύ των δύο παρατηρητών

Δεύτερη προσέγγιση ανάλυσης των αποτελεσμάτων

Αφού εξαιρεθούν τα ακατάλληλα δείγματα και αν ομαδοποιήσουμε τις κατηγορίες TBS II, TBS III και TBS IV

και τις θεωρήσουμε ως ενιαία απάντηση που παραπέμπει σε καλοήθη περίπτωση (κατηγορία 0) και τις

κατηγορίες TBS V και TBS VI ως ενιαία απάντηση που παραπέμπει σε κακόηθες περιστατικό (κατηγορία 1),

τότε προκύπτει ο πίνακας συσχέτισης που ακολουθεί (πίνακας 7):

120

Παρατηρητής 2

Σύνολο Κατηγορία 0 Κατηγορία 1

Παρατηρητής 1 Κατηγορία 0 296 30 326

Κατηγορία 1 2 157 159

Σύνολο 298 187 485

Πίνακας 7: Συσχέτιση των απαντήσεων των δύο παρατηρητών όταν χρησιμοποιούνται ενοποιημένες κατηγορίες

Με αυτή τη μέθοδο η στατιστική ανάλυση δείχνει ότι: k=0.857, Standard Error(SE) = 0.024 με

p<0.001 (δηλαδή υπάρχει εξαιρετική συμφωνία μεταξύ των δύο παρατηρητών).

Β. Καμπύλες ROC συσχέτισης των αποτελεσμάτων των δύο παρατηρητών με την ιστολογική

διάγνωση

Η καμπύλη ROC για τον πρώτο παρατηρητή εμφανίζεται στο σχήμα που ακολουθεί:

Σχήμα 1: Καμπύλη ROC για τον πρώτο παρατηρητή (AUC=0.812 SE=0.022)

Αντίστοιχα η καμπύλη ROC για τον δεύτερο παρατηρητή εμφανίζεται στο σχήμα 2

Σχήμα 2: Καμπύλη ROC για τον δεύτερο παρατηρητή (AUC=0.865 SE=0.019)

121

Η σύγκριση των περιοχών κάτω από τις καμπύλες ROC (Area Under Curve =AUC) με τη βοήθεια του

τεστ z δείχνει: διαφορά= -0.053, z=-1.823 S.E.= 0.0291 με p=0.0683, δηλαδή p>0.01, συνεπώς η

διαγνωστική ακρίβεια των δύο παρατηρητών όσον αφορά και στην ιστολογική διάγνωση δεν

διαφέρει στατιστικά σημαντικά.

ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΤΗΣ ΕΚΦΡΑΣΗΣ ΤΩΝ ΜΟΝΟΚΛΩΝΙΚΩΝ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΩΝ ΜΕΤΑ ΑΠΟ

ΑΝΟΣΟΚΥΤΤΑΡΟΧΗΜΙΚΗ ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΤΩΝ ΔΕΙΓΜΑΤΩΝ

Cytokeratin19 (CK19)

Από 183 περιπτώσεις με κυτταρολογική διάγνωση κατά TBS III, TBS V και TBS VI εξαιρέθηκαν 21

δείγματα λόγω ανεπάρκειας υλικού ή τεχνικού σφάλματος κατά την διαδικασία της ανοσοχρώσης.

Οι 149(91,9%) από τις 162 περιπτώσεις παρουσιάζουν θετική έκφραση στο αντίσωμα σε αναλογία

του επιθηλιακού κυτταρικού πληθυσμού από 80-100% και αφορούν ασθενείς με ιστολογική

διάγνωση θηλώδους καρκινώματος. Σε όλες τις περιπτώσεις κακοήθειας που αφορούν μυελοειδές

καρκίνωμα, η έκφραση του αντισώματος ήταν αρνητική.

Σε 17 περιπτώσεις καλοήθειας (TBS ΙΙ), παρατηρήθηκε εστιακή θετική έκφραση του αντισώματος

CK19 και αντιστοιχούν σε παρουσία τροποποιημένων θυλακικών κυττάρων που αφορούν κυρίως

ασθενείς με αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα και λιγότερο περιπτώσεις αδενωματώδους υπερπλασίας.

HBME-1

Σε 140 ασθενείς με κυτταρολογική διάγνωση κατά TBS V ή TBS VI και ιστολογική διάγνωση

θηλώδους καρκινώματος, θετική έκφραση παρατηρήθηκε σε 131 περιπτώσεις (93,5%). Από 90

ασθενείς με ιστολογική διάγνωση καλοήθειας, 6 (6,6%) έδειξαν θετική έκφραση εστιακά σε αναλογία

μέχρι 10% του κυτταρικού πληθυσμού στο δείγμα και αφορούν περιπτώσεις με θυρεοειδίτιδα

Hashimoto.

Συνέκφραση CK19 και HBME-1. Σε 106(96,3%) από 110 περιπτώσεις με συνδυασμό των δύο

μονοκλωνικών αντισωμάτων, υπάρχει θετική συνέκφραση, και αφορούν θηλώδη καρκινώματα.

Galectin-3

Οι περιπτώσεις που μελετήθηκαν είναι περιορισμένες αριθμητικά λόγω εξάντλησης του

κυτταρικού πληθυσμού στα δείγματα από την προηγηθείσα παρασκευή επιχρισμάτων για χρώση

κατά Παπανικολάου και ανοσοχρώσεις CK19 και HBME-1. Από 34 περιπτώσεις κακοήθειας (TBS V ή

TBS VI) που συνολικά αφορούν θηλώδη καρκινώματα, σε 31 ασθενείς (91,17%) η έκφραση του

αντισώματος ήταν θετική.

Calcitonin.

Στις 8 περιπτώσεις ασθενών με κυτταρολογική διάγνωση κατά TBS V ή TBS VI και ιστολογική

διάγνωση μυελοειδούς καρκινώματος, παρατηρήθηκε θετική έκφραση στο σύνολο των

νεοπλασματικών κυττάρων του επιχρίσματος από κάθε μία περίπτωση που διερευνήθηκε

ανοσοκυτταροχημικά.

122

ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΤΗΣ ΜΕΤΑΛΛΑΓΗΣ V600E ΤΟΥ ΓΟΝΙΔΙΟΥ BRAF

Τα αποτελέσματα της μοριακής διερεύνησης στα 160 δείγματα δείχνουν ότι :

Από 141 περιπτώσεις με ιστολογική διάγνωση θηλώδους καρκινώματος, σε 2 δείγματα το DNA δεν

ήταν επαρκές για μοριακή ανάλυση. Από τους υπόλοιπους 139 ασθενείς, σε 92 (66,18%) δείγματα

ανιχνεύτηκε μεταλλαγή V600E, ενώ σε 47( 33,81%) ασθενείς δεν βρέθηκε μεταλλαγή (Without

Translocation). Επίσης δεν ανιχνεύθηκε μεταλλαγή σε 14 ασθενείς με αδενωματώδεις όζους ή/και

αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα, σε 2 ασθενείς με θυλακιώδες νεόπλασμα, σε 2 περιπτώσεις μυελοειδούς

καρκινώματος και 1 περίπτωση αναπλαστικού καρκινώματος.

Από τις 139 περιπτώσεις θηλώδους καρκινώματος, η κυτταρολογική διάγνωση κατά Bethesda σε

συσχέτιση με την παρουσία μεταλλαγής BRAF V600E έχει ως εξής :

Απο 17 περιπτώσεις με TBS III η μεταλλαγή ανιχνεύτηκε σε 6 (35,29%) ασθενείς

Από 45περιπτώσεις με TBS V η μεταλλαγή ανιχνεύτηκε σε 28 (60,86%) ασθενείς

Από 75 περιπτώσεις με TBS VI η μεταλλαγή ανιχνεύτηκε σε 58 (77,33%) ασθενείς

Σε 2 ασθενείς με κυτταρολογική διάγνωση TBS II δεν ανιχνεύτηκε μεταλλαγή.

Πίνακας 8 : Συσχέτιση μεταλλαγής γονιδίου BRAF με θηλώδες καρκίνωμα θυρεοειδούς

ΚΥΤΤΑΡΟΛΟΓΙΑ ΜΟΡΙΑΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ Ασθενείς

ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΗ

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

TBS II TBS III TBS IV TBS V TBS VI BRAF

W T *

BRAF

V600E

Αδενωματώδης

υπερπλασία/

Θυρεοειδίτιδα

10 2 2 14 0 14

Θυλακιώδες

νεόπλασμα

1 1 2 0 2

Θηλώδες

καρκίνωμα

2 17 45 75 47 92 139

Μυελοειδές

καρκίνωμα

2 2 0 2

Αναπλαστικό

καρκίνωμα

1 1 0 1

BRAF V600E 0 6 0 28 58 66 92 158

* Χωρίς μεταλλαγή (Without Translocation)

123

Συζήτηση

Η εισαγωγή της τεχνικής Κυτταρολογίας Υγρής Φάσης σε αρκετά διαγνωστικά κέντρα για την

επεξεργασία γυναικολογικών (επιχρίσματα τραχήλου μήτρας ) και μη γυναικολογικών δειγμάτων,

παρουσιάζει προοδευτικά αυξανώμενη συχνότητα. Σε υλικά FNA διαφόρων οργάνων μεταξύ των

οποίων και ο θυρεοειδής αδένας, η μέθοδος χρησιμοποιείται είτε σε συνδυασμό με συμβατική

επίστρωση του δείγματος, είτε ως αποκλειστική τεχνική προπαρασκευής επιχρισμάτων.

Τα αποτελέσματα από δημοσιευμένες μελέτες αρκετών εργαστηρίων όπου έχει χρησιμοποιηθεί η

μέθοδος Υγρής Φάσης ThinPrep® (Hologic, Marlborough, MA), είναι συγκρίσιμα με εκείνα της

συμβατικής μεθόδου (Scurry and Duggan, 2000), (Cochand-Priollet et al., 2003), (Afify et al., 2001),

(Zhang et al., 2001). Στο σύνολο των ως άνω μελετών, η σύγκριση έγινε μετά από διαχωρισμό του

υλικού της FNA θυρεοειδούς και επίστρωση σε αντικειμενοφόρους πλάκες με την χρήση αμφοτέρων

των μεθόδων. Σε ορισμένες από αυτές τις μελέτες, αφ’ενός αναφέρεται απώλεια του κολλοειδούς

στα επιχρίσματα ThinPrep®, και αφ’ετέρου σχολιάζεται η ανάγκη τροποποίησης των

κυτταρολογικών κριτηρίων, καθόσον οι μορφολογικοί χαρακτήρες παρουσιάζουν κάποιες διαφορές

από εκείνους που παρατηρούνται σε συμβατικά επιχρίσματα (Afify et al., 2001), (Zhang et al., 2001).

Σε άλλη μελέτη (Nasuti et al., 2001) όπου αξιολογείται η διαγνωστική ακρίβεια των επιχρισμάτων

ThinPrep® σε μη γυναικολογικά δείγματα γενικά, οι συγγραφείς αναγνωρίζουν ότι η μέθοδος έχει

ορισμένα πλεονεκτήματα έναντι της συμβατικής επίστρωσης. Συγκεκριμένα αναφέρεται, η παρουσία

καθαρού υποστρώματος απαλλαγμένου από αιμορραγικά ή φλεγμονώδη στοιχεία, ώστε να

επιτυγχάνεται ταχύτερη μικροσκόπηση, αλλά και η δυνατότητα διεξαγωγής ανοσοκυτταροχημικών

και μοριακών διαγνωστικών τεχνικών από το ίδιο υλικό που παραμένει για φύλαξη στο φιαλίδιο.

Ωστόσο, αναφέρουν ότι παρατήρησαν, αφ’ενός μειωμένη κυτταρικότητα στα επιχρίσματα και

αφ’ετέρου απώλεια της ευκρίνειας ως προς τις πυρηνικές λεπτομέρειες, συμπεραίνοντας τελικά ότι,

η χρήση της μεθόδου ThinPrep® ως αποκλειστική προπαρασκευαστική τεχνική, μπορεί να μειώσει

την διαγνωστική αξία της FNA, ειδικά σε δείγματα θυρεοειδούς, λόγω περιορισμένης δυνατότητας

της μορφολογικής ερμηνείας των πυρηνικών χαρακτήρων.

Σε μελέτη τριών πανεπιστημιακών εργαστηρίων από τις ΗΠΑ για τη διαγνωστική ακρίβεια των

παρασκευασμάτων λεπτής στοιβάδας σε FNA θυρεοειδούς (Frost et al., 1998), ερευνάται ο βαθμός

διατήρησης των αρχιτεκτονικών προτύπων στις επιθηλιακές αθροίσεις και αναφέρεται ότι η

παρουσία των μικροθυλακίων, της κυτταρικής διάταξης δίκην μελισσοκηρήθρας και της θηλώδους

αρχιτεκτονικής παρατηρήθηκε με την ίδια συχνότητα στα επιχρίσματα αμφότερων των τεχνικών.

Επίσης, σε δύο επιπλέον μελέτες (Zhang et al., 2001), (Tulecke and Wang, 2004) αναφέρεται ότι σε

παρακευάσματα κυτταρολογίας υγρής φάσης, τα μικροθυλάκια, οι θηλώδεις ομάδες, η διάταξη

δίκην μελισσοκηρήθρας, τα ευρήματα κυστικής αλλοίωσης, τα τροποποιημένα κύτταρα του τύπου

Hürthle και η παρουσία κολλοειδούς, αναγνωρίζονται με ευκολία.

124

Σε μελέτη Ελλήνων ερευνητών (Malle et al., 2006) αναφέρεται ότι η κυτταρολογία υγρής φάσης,

αυξάνει την διαγνωστική ακρίβεια της FNA θυρεοειδούς σχεδόν στο σύνολο των νεοπλασματικών

και μη νεοπλασματικών παθήσεων και παρουσιάζει χαμηλό ποσοστό ανεπαρκών δειγμάτων,

αποτελώντας μία ασφαλή εναλλακτική μέθοδο ως προς την συμβατική, για την προπαρασκευή των

δειγμάτων.

Νεότερη δημοσίευση από το Εργαστήριο Διαγνωστικής Κυτταρολογίας του Πανεπιστημιακού

Νοσοκομείου «Αττικόν» (Stamataki et al., 2008) που αφορά την εξέταση 252 δειγμάτων FNA

θυρεοειδούς από 157 ασθενείς με ιστολογική διάγνωση, αναφέρει τη χρησιμοποίηση της τεχνικής

ThinPrep® ως αποκλειστικής προπαρασκευαστικής μεθόδου. Στην μελέτη αναφέρεται ότι η

διαγνωστική ακρίβεια είναι 97,52% και επιπλέον ότι, τα μορφολογικά διαγνωστικά κριτήρια

παρουσιάζουν ελάχιστες διαφορές συγκρινόμενα με εκείνα που παρατηρούνται σε επιχρίσματα

συμβατικής κυτταρολογίας.

Πρόσφατα δεδομένα από την διεθνή βιβλιογραφία, που αφορούν την ανίχνευση καρκίνου του

θυρεοειδούς σε υλικό παρακεντήσεων με λεπτή βελόνα, αναφέρουν ευαισθησία στην διάγνωση

κακοήθειας μεταξύ 65% και 98%, ειδικότητα από 76% έως 100%, με αναλογία ψευδώς αρνητικών και

ψευδώς θετικών διαγνώσεων 0-5% και 0-5,7% αντίστοιχα (The Royal College of Pathologists ).

Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης, εφαρμόζοντας την τεχνική ThinPrep® ως

αποκλειστική μεθόδο επεξεργασίας των δειγμάτων, επετεύχθησαν τόσο υψηλή ευαισθησία στην

ανίχνευση της κακοήθειας όσο και χαμηλό ποσοστό ψευδώς θετικών διαγνώσεων, με τη συνολική

διαγνωστική ακρίβεια της κυτταρολογικής εξέτασης να ανέρχεται σε 95,05%. Σε 3 περιπτώσεις

καλοήθων αλλοιώσεων, η ψευδώς ύποπτη ή θετική για κακοήθεια κυτταρολογική διάγνωση,

αποδόθηκε στην παρουσία άτυπης κυτταρικής διάταξης (κυρίως στον πυρηνικό συνωστισμό), σε

κυτταροπλασματικές μεταβολές και σε άτυπους πυρηνικούς χαρακτήρες, μολονότι δεν υπήρχαν

επιμήκεις πυρηνικές πτυχές ή πυρηνικά ψευδοέγκλειστα. Η μεγαλύτερη αναλογία (>60%) της

θυρεοειδίτιδας Hashimoto, που διαγνώστηκε παθολογοανατομικά στις περιπτώσεις αυτές,

καταδεικνύει ότι, η πυρηνική διαύγαση και οι ογκοκυτταρικοί χαρακτήρες του θυλακικού επιθηλίου,

που παρατηρούνται ορισμένες φορές σε αυτοάνοσες περιπτώσεις, πιθανόν να επηρεάσουν την

κυτταρολογική διάγνωση (Berho and Suster, 1995), (Montone et al., 2008). Το ζήτημα σχετικά με τη

συμμετοχή των μικροθηλωδών καρκινωμάτων, που ανευρίσκονται τυχαία σε παρασκευάσματα

θυρεοειδεκτομής, (LiVolsi, 2004) στη μέτρηση του ποσοστού κακοήθειας, δεν έχει ακόμα λυθεί

οριστικά. Ορισμένες μελέτες τα συμπεριλαμβάνουν (Wu et al., 2012) , άλλες δεν τα υπολογίζουν στις

μετρήσεις (Faquin and Baloch, 2010), ενώ το θέμα δεν διευκρινίζεται στη μελέτη των Rabaglia και

συν (Rabaglia et al., 2010). Στην παρούσα μελέτη, για τον υπολογισμό της συνολικής διαγνωστικής

ακρίβειας της μεθόδου συμπεριλαμβάνονται τα μικροθηλώδη καρκινώματα που εντοπίζονται μόνο

στην περιοχή της παρακέντησης, πρακτική που έχει επίσης υιοθετηθεί από τους Jo και συν (Jo et al.,

2010).

Σημαντικά μειονεκτήματα της παρακέντησης με λεπτή βελόνα αποτελούν, αφ’ενός το

απρόβλεπτο ποσοστό ανεπαρκών δειγμάτων και αφ’ετέρου οι απαντήσεις με ατυπία

125

απροσδιόριστης διαγνωστικής σημασίας, που αμφότερα αποδυναμώνουν την αποτελεσματικότητα

της. To αποδεκτό ποσοστό ανεπαρκών δειγμάτων σε ένα Κυτταρολογικό εργαστήριο, πρέπει να είναι

λιγότερο από 15% (Guidelines of the Papanicolaou Society of Cytopathology, 1996). Τα ανεπαρκή

δείγματα αντιστοιχούσαν στο 3% των ασθενών που περιελήφθησαν στη μελέτη μας. Σε αναλογία

80,48% του συνόλου των επαρκών δειγμάτων παρατηρήθηκε μέτρια έως υψηλή κυτταρικότητα. Το

δεδομένο αυτό οφείλεται στην εφαρμογή της τεχνικής υγρής φάσης που ελαττώνει τα ανεπαρκή

δείγματα, επειδή η έκλπυση της βελόνης αντικαθιστά την συμβατική επίστρωση η οποία ευθύνεται

συνήθως για την απώλεια διαγνωστικού κυτταρικού υλικού στην αντικειμενοφόρο πλάκα. Οι

διαγνώσεις με κυτταρολογική ατυπία απροσδιόριστης σημασίας, συνήθως οφείλονται στην

παρουσία ασαφούς πυρηνικής μορφολογίας των κυττάρων σε επιχρίσματα με αιμορραγική

πρόσμιξη και σε εκφυλιστικές κυτταρικές αλλοιώσεις. Στους ασθενείς της παρούσας μελέτης, η

αναλογία των απροσδιόριστων κυτταρολογικών διαγνώσεων ( TBS III) δεν υπερβαίνει το 9,4% λόγω

της άριστης μονιμοποίησης και συντήρησης του υλικού, ως και της αιμόλυσης που επιτυγχάνεται με

το διάλυμα CytoLyt®.

Η παρουσία κολλοειδούς στα επιχρίσματα κατέχει σημαντικό ρόλο στη διαγνωστική διαδικασία.

Στα υλικά της μελέτης μας, σε αναλογία 88,51% των δειγμάτων που αντιστοιχούν σε καλοήθεις μη

νεοπλασματικές αλλοιώσεις, παρατηρήθηκε αρκετό έως άφθονο κολλοειδές. Η σπανιότητα ή

απουσία κολλοειδούς που παρατηρήθηκε στο 25,77% των καλοήθων περιπτώσεων, αντιστοιχεί σε

ασθενείς με αδενωματώδεις όζους, αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα και θυλακιώδες αδένωμα. Σε ασθενείς

με κακοήθεις όζους, το κολλοειδές σχεδόν απουσίαζε στο 65,98% συνολικά των περιπτώσεων, ενώ

ήταν αρκετό έως άφθονο μόνο στο 4,59% των περιπτώσεων. Η αιμολυτική δυνατότητα του

μονιμοποιητικού διαλύματος CytoLyt®, επέτρεψε τον διαχωρισμό του κολλοειδούς από τα

αιμορραγικά στοιχεία, διατηρώντας εμφανή την παρουσία του στις ανάλογες περιπτώσεις.

Οσον αφορά την αρχιτεκτονική των κυτταρικών αθροίσεων, στο 96.71% των ασθενών με

καλοήθεις όζους αναγνωρίστηκε ομαλή μακροθυλακιώδης δομή. Στις περιπτώσεις κακοήθειας, σε

αναλογία 94,88% που αφορούσαν θηλώδες καρκίνωμα, η αρχιτεκτονική ήταν θηλώδης, ενώ

παράλληλα στο 98,34% και 100% παρατηρήθηκε αντίστοιχα πυρηνικός συνωστισμός και ανώμαλος

πυρηνικός προσανατολισμός. Αντίθετα, επιθηλιακές ομάδες με θηλώδη διαμόρφωση, βρέθηκαν στο

0,64% και 4,49% των ασθενών με διάγνωση καλοήθειας και ατυπίας απροσδιόριστης σημασίας

αντίστοιχα. Σε όλες τις περιπτώσεις καλοήθων όζων με θέσεις θηλώδους υπερπλασίας, απουσίαζε η

πυρηνική ατυπία. Στους ασθενείς με αμφίβολη κυτταρολογική διάγνωση, η παρουσία θηλώδους

αρχιτεκτονικής και πυρηνικής ατυπίας στα επιχρίσματα, δεν πληρούσαν το σύνολο των

αντικειμενικών κριτηρίων κακοήθειας. Η θυλακιώδης αρχιτεκτονική των επιθηλιακών ομάδων και η

απουσία τυπικών πυρηνικών χαρακτηριστικών σε ασθενείς με ιστολογική διάγνωση θηλώδους

καρκινώματος θυλακιώδους ποικιλίας, εμπόδισαν την κυτταρολογική διάγνωση θηλώδους


Οι σταθεροί χαρακτήρες των κυττάρων που επιτυγχάνονται με την άμεση μονιμοποίηση του

υλικού στην υγρή φάση, μας επέτρεψαν να εκτιμήσουμε το μέγεθός τους και ιδιαίτερα εκείνο των

126

πυρήνων, λαμβάνοντας ως στοιχείο αναφοράς τα ώριμα λεμφοκύτταρα του περιφερικού αίματος ή

τα ακέραια ερυθρά αιμοσφαίρια. Το μέγεθος των πυρήνων των επιθηλιακών κυττάρων, βρέθηκε ότι

είναι ίσο έως διπλάσιο εκείνου των ώριμων λεμφοκυττάρων στο 71,14% των περιπτώσεων συνολικά

με καλοήθη ή αμφίβολη κυτταρολογική διάγνωση . Αντίθετα σε ποσοστό 89,47%, που αντιστοιχεί

στο σύνολο των ύποπτων η κακοήθων περιπτώσεων, το μέγεθος των πυρήνων ήταν τριπλάσιο έως

και πενταπλάσιο

Η αξιολόγηση των πυρηνικών χαρακτήρων αποτελεί σημαντικό μορφολογικό κριτήριο για την

διαγνωστική διερεύνηση των όζων. Σε όλες τις περιπτώσεις με κυτταρολογική διάγνωση θηλώδους

καρκινώματος (Clark and Facquin, 2005), (Zhang et al., 2001),οι συγκεκριμένοι μορφολογικοί

χαρακτήρες ήταν εμφανείς σε διαφορετική αναλογία και συνδυασμούς. Η διαύγαση των πυρήνων

με απώθηση της χρωματίνης στην περιφέρεια (πάχυνση περιγράμματος), ο πολυμορφισμός και η

ανώμαλη πυρηνική μεμβράνη παρατηρήθηκαν σε αναλογία 98,29%, 100% και 100% των

περιπτώσεων αντίστοιχα. Η πτύχωση της μεμβράνης κατά τον επιμήκη άξονα του πυρήνα και η

παρουσία κυτταροπλασματικού ενδοπυρηνικού ψευδοέγκλειστου που αποτελούν παθογνωμονικά

ευρήματα, αναγνωρίστηκαν αντίστοιχα στο 78,46% και 86,92% των ασθενών με προεγχειρητική

διάγνωση θηλώδους καρκινώματος. Επιπλέον, όλα τα μυελοειδή καρκινώματα ως και αμφότερες οι

περιπτώσεις καρκινωμάτων χαμηλής διαφοροποίησης και αναπλαστικού, πληρούσαν τα

διαγνωστικά κυτταρολογικά κριτήρια που αναφέρονται σε δημοσιευμένες εργασίες (Forrest et al.,

1998), (Mehdi et al., 2010).

H εξαιρετική συμφωνία που διαπιστώθηκε μεταξύ των δύο παρατηρητών στη συσχέτιση των

απαντήσεων τους με τις διαγνωστικές κατηγορίες κατά TBSRTC 2009 αποδεικνύει την μεγάλη

δυνατότητα αναπαραγωγιμότητας των μορφολογικών κριτηρίων σε επιχρίσματα FNA θυρεοειδούς

με την τεχνική κυτταρολογίας υγρής φάσης ThinPrep®. Επιπλέον, από την συσχέτιση των

αποτελεσμάτων με την ιστολογική διάγνωση, αποδεικνύεται ότι υπάρχει συμφωνία και στη

διαγνωστική ακρίβεια μεταξύ των δύο παρατηρητών.

ΑΝΟΣΟΚΥΤΤΑΡΟΧΗΜΙΚΕΣ ΧΡΩΣΕΙΣ Στις περισσότερες μελέτες, η αξιολόγηση των

ανοσοϊστοχημικών δεικτών σε δείγματα FNA θυρεοειδούς έχει γίνει σε τομές μικροτόμου μετά από

έγκλειση του υλικού σε κύβους παραφίνης (cell block) (Chhieng et al., 1997), (Collet and Fajac, 2006),

(Nasser et al., 2000), (Kim et al., 2006), (Khurana et al., 2003). Ωστόσο, ορισμένοι ερευνητές

απέδειξαν ότι η ανοσοχρώση μπορεί να εφαρμοστεί επιτυχώς και σε μη χρωματισμένα πλακίδια

υγρής φάσης (συνήθως πλακίδια ThinPrep®) (Rossi et al., 2005), (Fadda et al., 2006a), (Leung and

Bedard, 1996) ή κατόπιν αποχρωματισμού των επιχρισμάτων μετά από προηγηθείσα χρώση Diff-

Quik, Αιματοξυλίνη-Ηωσίνη ή χρώση Παπανικολάου. Το θηλώδες καρκίνωμα και οι ποικιλίες του,

που αποτελούν περισσότερο του 85% όλων των κακοηθειών του θυρεοειδούς, ενίοτε παρουσιάζουν

δυσκολία ως προς τον διαχωρισμό από κυτταροβριθείς αδενωματώδεις όζους ή από περιπτώσεις

θυρεοειδίτιδας Hashimoto. Τα αποτελέσματα από δημοσιευμένες μελέτες (Saleh et al., 2010)

δείχνουν ότι, οι κακοήθεις όγκοι εκφράζουν τα αντισώματα galectin-3, HBME-1 και CK19 πολύ

περισσότερο από τους καλοήθεις όζους με ευαισθησία που κυμαίνεται από 83,3% μέχρι 87%.

127

Παράλληλα ο συνδυασμός των αντισωμάτων HBME-1 και CK19 παρέχει την μεγαλύτερη διαγνωστική

χρησιμότητα στη διάκριση του θηλώδους καρκινώματος από τις καλοήθεις απομιμήσεις του (Nasr et

al., 2006).

Σε δείγματα της παρούσας μελέτης, όπου ήταν δυνατόν να εφαρμοστεί ανοσοχρώση,

επιβεβαιώθηκε η σημασία της συνέκφρασης CK19 και HBME-1 στην ανίχνευση του θηλώδους

καρκινώματος. Επιπλέον, από την ανάλυση των αποτελεσμάτων, διαπιστώθηκε ότι η εφαρμογή

ανοσοκυτταροχημικών τεχνικών είναι εφικτή σε δείγματα υγρής φάσης FNA θυρεοειδούς. Η

δυνατότητα αξιολόγησης της έκφρασης αντισωμάτων με ήδη αναγνωρισμένη διαγνωστική σημασία

σε τομές παραφίνης προσφέρεται και στα επιχρίσματα, ώστε σε συνδυασμό με την αξιολόγηση των

μορφολογικών χαρακτηριστικών στο ίδιο δείγμα να παρέχεται μια αντικειμενική διαγνωστική

πρόταση.

ΜΟΡΙΑΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ Η μεταλλαγή του γονιδίου BRAF είναι η συχνότερη γονιδιακή μεταβολή στο

θηλώδες καρκίνωμα του θυρεοειδούς αδένα. Κατά κανόνα όλες οι μεταλλαγές αντιστοιχούν σε

μετάθεση της βάσης θυμίνη προς αδενίνη του νουκλεοτιδίου 1799 που οδηγεί σε αντικατάσταση

του αμινοξέως βαλίνη (valine) από γλουταμινικόν άλας (glutamate) στο κωδικόνιο 600 (V600E). Η

μεταλλαγή BRAF V600E (GTG > GAG) παρουσιάζει υψηλή συχνότητα στο θηλώδες καρκίνωμα και

έχει παρατηρηθεί σε ποσοστό 50%-80% των περιπτώσεων του καρκινώματος (Adeniran et al., 2011),

ενώ ανευρίσκεται με μικρότερη συχνότητα σε χαμηλά διαφοροποιημένα και αναπλαστικά

καρκινώματα που προέρχονται από θηλώδες καρκίνωμα (Nikiforova et al., 2003). Η μεταλλαγή

παρατηρείται συνήθως στα κλασσικά θηλώδη καρκινώματα και στην ποικιλία από υψηλά κύτταρα

ενώ είναι σπανιώτερη στην θυλακιώδη ποικιλία (Nikiforova et al., 2003). Η παρουσία της μεταλλαγής

φαίνεται ότι συνδέεται με επιθετικότερη συμπεριφορά του νεοπλάσματος, όπως εξωθυρεοειδική

επέκταση, υποτροπή και μακρυνές μεταστάσεις (Nikiforov, 2012). Η γονιδιακή μεταλλαγή δεν

παρατηρείται σε καλοήθεις όζους.

Η ανάλυση της μεταλλαγής BRAF V600E μπορεί να πραγματοποιηθεί και σε κυτταρολογικά

δείγματα, είτε από πλακίδια συμβατικής επίστρωσης όπου η εξαγωγή του DNA γίνεται αποσπώντας

κύτταρα μετά την αφαίρεση της καλυπτρίδας (Marchetti et al., 2009), είτε άμεσα από κύτταρα του

δείγματος της FNA (Jin et al., 2006), (Kim et al., 2010). Σε μελέτη 157 ασθενών με αμφίβολη (TBS III

ήTBS V) και θετική (TBS VI) κυτταρολογική διάγνωση, όπου το υλικό προς διερεύνηση προέρχεται

από το υγρό έκπλυσης της βελόνης παρακέντησης (Adeniran et al., 2011), αναφέρεται ότι σε

ποσοστό 40,8% των περιπτώσεων βρέθηκε μεταλλαγή BRAF V600E. Η παρουσία της μεταλλαγής

αντιστοιχούσε στο 84% και 17% των ασθενών με θετική και αμφίβολη κυτταρολογική διάγνωση

αντίστοιχα. Πρόσφατη μελέτη (Chang et al., 2012) με δείγματα κυτταρολογίας υγρής φάσης

ThinPrep® αναφέρεται σε 191 ασθενείς, από τους οποίους οι 126 είχαν ιστολογικά επιβεβαιωμένο

θηλώδες καρκίνωμα του θυρεοειδούς και οι υπόλοιποι 65 είχαν καλοήθεις αλλοιώσεις ή

καρκινώματα διαφορετικών ιστολογικών τύπων. Στην μελέτη αυτή, όταν τα αποτελέσματα της

ανάλυσης για μεταλλαγή BRAF V600E εξετάζονται από κοινού με την κυτταρολογική διάγνωση, η

128

ευαισθησία για την διάγνωση θηλώδους καρκινώματος αυξάνεται σε ποσοστό 84% έναντι του

71,4% που ισχύει όταν εξετάζεται μόνο το παρασκεύασμα της υγρής φάσης.

Από τα αποτελέσματα της μελέτης μας αποδεικνύεται ότι, η δυνατότητα ανίχνευσης της

μεταλλαγής V600E του γονιδίου BRAF σε αναλογίες 54,83% και 77,33% στους ασθενείς με

αμφίβολη και θετική κυτταρολογική διάγνωση αντίστοιχα, ενισχύει σημαντικά τον διαγνωστικό ρόλο

της παρακέντησης με λεπτή βελόνα του θυρεοειδούς αδένα σε πληθυσμό γενικού νοσοκομείου,

όταν τα δείγματα εξετάζονται με την τεχνική της υγρής φάσης.

Συμπεράσματα

Η αντικειμενοποίηση της διαγνωστικής διαδικασίας στα δείγματα παρακέντησης με λεπτή βελόνα

του θυρεοειδούς αδένα, αποτελεί την σημαντικότερη συνιστώσα για την επίτευξη αξιόπιστης

προεγχειρητικής διάγνωσης στους ασθενείς με ψυχρούς όζους. Η αυξανόμενη συχνότητα ανεύρεσης

όζων στον γενικό πληθυσμό επιβάλλει την εφαρμογή μεθόδων που συμβάλλουν προς αυτή την

κατεύθυνση με τελικό στόχο την ορθή κλινική διαχείρηση των ασθενών.

Η κυτταρολογία υγρής φάσης ThinPrep®,παρουσιάζει συγκεκριμένα πλεονεκτήματα έναντι των

συμβατικών επιχρισμάτων, που την αναδεικνύουν ως κατάλληλη εναλλακτική μέθοδο επεξεργασίας

των δειγμάτων FNA θυρεοειδούς.

Με την συλλογή μέχρι και 100% του υλικού στο φιαλίδιο που περιέχει το κατάλληλο

μονιμοποιητικό διάλυμα, ολόκληρο το δείγμα μπορεί να αξιοποιηθεί διαγνωστικά. Επιπλέον,

ελαττώνεται ο αριθμός των ανεπαρκών δειγμάτων λόγω της έκπλυσης της βελόνης στο

μονιμοποιητικό διάλυμα Η μεταφορά των δειγμάτων στο εργαστήριο είναι εύκολη και η

προπαρασκευή των επιχρισμάτων είναι πλήρως αυτοματοποιημένη.

Η άμεση μονιμοποίηση του υλικού διατηρεί την μορφολογία των κυττάρων και εμποδίζει τις

εκφυλιστικές αλλοιώσεις. Το γεγονός αυτό συντελεί ώστε να υπάρχει η δυνατότητα ελάττωσης των

ασαφών κυτταρολογικών διαγνώσεων, λόγω καλύτερης αξιολόγησης των επιθηλιακών ή μη

κυττάρων, αλλά και λόγω της απαλλαγής των επιχρισμάτων από τις συσσωρεύσεις ινικής, όταν

υπάρχει αιμορραγική πρόσμιξη.

Η ηλεκτρονικά προγραμματισμένη ανάδευση του υλικού ομοιογενοποιεί το κυτταρικό εναιώρημα

και η εφαρμογή της τυποποιημένης τεχνικής φίλτρου για την διαδικασία επίστρωσης του υλικού,

δημιουργεί ένα μονοεπίπεδο επίχρισμα με ισομερή κατανομή του κυτταρικού πληθυσμού. Με

αυτόν τον τρόπο αποκτούμε αντιπροσωπευτική κυτταρολογική εικόνα της αλλοίωσης που

παρακεντάται.

Η ελάττωση του αριθμού των αντικειμενοφόρων πλακών που εξετάζονται ανά όζο

129

( Κυτταρολογία υγρής φάσης περίπου 1-2 επιχρίσματα έναντι της συμβατικής κυτταρολογίας που

εξετάζει από 2 μέχρι 20 επιχρίσματα με μέσο όρο τα 5) μειώνει τον συνολικό χρόνο μικροσκόπησης

για την εκτίμηση και την ερμηνεία των κυτταρομορφολογικών χαρακτήρων.

Επιπλέον, η παρουσία σταθερών κυτταρικών χαρακτηριστικών στα επιχρίσματα κυτταρολογίας

υγρής φάσης, αφ’ενός προάγει την αντικειμενοποίηση της διαγνωστικής διαδικασίας και αφ’ετέρου

παρέχει σημαντική δυνατότητα αναπαραγωγιμότητας των μορφολογικών κριτηρίων όταν τα

επιχρίσματα εξετάζονται ανεξάρτητα, από διαφορετικούς παρατηρητές. Τα υψηλά ποσοστά

ευαισθησίας, ειδικότητας και διαγνωστικής ακρίβειας που παρατηρήθηκαν στο υλικό της μελέτης

μας, αποδεικνύουν ότι η μέθοδος κυτταρολογίας υγρής φάσης ThinPrep® παρέχει στους κλινικούς

γιατρούς ασφαλή πληροφόρηση για την φύση της οζώδους αλλοίωσης του ασθενούς. Παράλληλα, η

δυνατότητα για την πραγματοποίηση ανοσοκυτταροχημικών χρώσεων και μοριακής διερεύνησης

στο ίδιο δείγμα, ενισχύει τον διαγνωστικό ρόλο της κυτταρολογικής εξέτασης υλικού αλλοιώσεων

του θυρεοειδούς αδένα.

Σήμερα η FNA θυρεοειδούς αδένα, μετά από μία 60ετή πορεία προοδευτικής βελτίωσης στο

ερευνητικό πεδίο και στην κλινική εφαρμογή, αποτελεί μία διαγνωστική μέθοδο πρώτης γραμμής,

ευρείας αποδοχής. Η τεχνική της κυτταρολογίας υγρής φάσης με τεκμηριωμένη υψηλή διαγνωστική

ακρίβεια αποτελεί πολύτιμο εργαλείο στην διαδικασία διερεύνησης των ασθενών με καλοήθεις και

κακοήθεις οζώδεις αλλοιώσεις, συμβάλοντας καταλυτικά στη διαχείρηση και στην αντιμετώπιση των

περιπτώσεων ενός γενικού νοσοκομείου.

130

Περίληψη

Εισαγωγή : Η παρακέντηση με λεπτή βελόνα του θυρεοειδούς, θεωρείται υψίστης σημασίας για την

επιλογή των ασθενών που χρήζουν θυρεοειδεκτομής. Η κυτταρολογική αξιολόγηση στηρίζεται κατά

περιπτώσεις σε υποκειμενικά κριτήρια, δεδομένου ότι μετρητικές διαδικασίες δεν έχουν εισαχθεί

στην καθημερινή διαγνωστική πρακτική, στα επιχρίσματα που παρασκευάζονται με τη συμβατική

τεχνική επίστρωσης.

Σκοπός : Στην παρούσα μελέτη διερευνήθηκαν οι δυνατότητες της μεθόδου κυτταρολογίας υγρής

φάσης σε υλικό παρακέντησης με λεπτή βελόνη (FNA) όζων του θυρεοειδούς αδένα. Η

αντικειμενοποίηση της διαγνωστικής διαδικασίας και η παροχή αξιόπιστης προεγχειρητικής

διαγνωστικής πρότασης για τον σχεδιασμό της κατάλληλης αντιμετώπισης των ασθενών, αποτέλεσε

τον σκοπό της μελέτης μας.

Υλικό και μέθοδοι: Μελετήθηκαν 500 ασθενείς 13 έως 85 ετών (μέση τιμή: 48,95 έτη) με διάμετρο

όζων από 0,5 εκ έως 5 εκ (μέση τιμή 1,66 εκ). Οι περιπτώσεις επιλέχθηκαν με κριτήριο την ύπαρξη

ιστολογικής επιβεβαίωσης από ένα σύνολο 4208 ασθενών που υποβλήθηκαν σε FNA υπό

υπερηχογραφική καθοδήγηση (US-FNA) από το 2005 μέχρι το 2011. Τα επιχρίσματα

παρασκευάστηκαν σύμφωνα με την τεχνική ThinPrep® και εχρώσθησαν κατά Παπανικολάου. Οι

μορφολογικοί χαρακτήρες αξιολογήθηκαν από δύο τουλάχιστον έμπειρους παρατηρητές,

εφαρμόζοντας τη διαγνωστική ταξινόμηση του συστήματος κατά Bethesda (TBSRTC). Τα

μικροσκοπικά ευρήματα που αφορούσαν την κυτταρικότητα, τους πυρηνικούς και

κυτταροπλασματικούς χαρακτήρες, την αρχιτεκτονική των κυτταρικών αθροίσεων και το υπόστρωμα

καταγράφηκαν σε ηλεκτρονική βάση δεδομένων. Οι ασθενείς υποδιαιρέθηκαν σε τρείς κατηγορίες

ανάλογα με την ιστολογική διάγνωση. Εγινε συσχέτιση κυτταρολογικής-ιστολογικής διάγνωσης. Η

αναπαραγωγιμότητα των διαγνωστικών κριτηρίων αναλύθηκε στατιστικά. Επιπλέον, σε επιλεγμένες

περιπτώσεις, υπολογίστηκε η δυνατότητα εφαρμογής επικουρικών μεθόδων στο υλικό που

παρέμενε στο φιαλίδιο, εκτιμώντας ανοσοκυτταροχημικά την έκφραση τεσσάρων μονοκλωνικών

αντισωμάτων και διερευνώντας μοριακά το ογκογονίδιο BRAF.

Αποτελέσματα: Η διαγνωστική ακρίβεια της μεθόδου ήταν 95,05%, με ευαισθησία και ειδικότητα

89,81% 98,92%., αντίστοιχα. Η δοκιμασία με Kappa Statistics για τη συσχέτιση των αποτελεσμάτων

μεταξύ των δύο παρατηρητών έδειξε ότι υπάρχει εξαιρετική συμφωνία (p<0.001 ). Οι καμπύλες

ROC για τη συσχέτιση των αποτελεσμάτων των δύο παρατηρητών με την ιστολογική διάγνωση,

έδειξαν ότι, η διαγνωστική ακρίβεια των δύο παρατηρητών όσον αφορά και στην ιστολογική

διάγνωση δεν διαφέρει στατιστικά σημαντικά (p>0.01). Παρατηρήθηκε ανοσοθετικότητα >80% για το

θηλώδες καρκίνωμα σε Ck 19, HBME-1, και Galectin-3 και 100% για το μυελοειδές καρκίνωμα στο

αντίσωμα calcitonin. Σε 160 επιλεγμένες περιπτώσεις, ανιχνεύτηκε η μεταλλαγή του ογκογονιδίου

131

BRAF V600E, κατά 54,83% και 77,33% σε ασθενείς με αμφίβολη και κακοήθη κυτταρολογική

διάγνωση, αντίστοιχα, αφορώντας το θηλώδες καρκίνωμα.

Συμπεράσματα: Η παρουσία σταθερών κυτταρικών χαρακτηριστικών στα επιχρίσματα υγρής φάσης,

προσφέρει σημαντική δυνατότητα αναπαραγωγιμότητας των μορφολογικών κριτηρίων, προάγει την

αντικειμενοποίηση της διαγνωστικής διαδικασίας και παρέχει υψηλή διαγνωστική ακρίβεια.

Παράλληλα, η δυνατότητα εφαρμογής επικουρικών τεχνικών στο δείγμα, ενισχύει τον διαγνωστικό

ρόλο της FNA θυρεοειδούς, συμβάλλοντας αποφασιστικά στην αντιμετώπιση ασθενών γενικού

νοσοκομείου, με οζώδεις παθήσεις του θυρεοειδούς αδένα

132

Summary

Background: Thyroid fine needle aspiration, is considered of paramount importance for the

appropriate management of nodular thyroid lesions. The cytologic evaluation is supported at cases in

subjective criteria since standardized processes have not been imported in the daily diagnostics

practice, in samples prepared with the conventional technique of smearing.

Objective: The role of liquid based cytology, as an exclusive cytopreparatory method in thyroid fine

needle aspiration samples, was investigated. The objectification of the diagnostic process, providing a

reliable preoperative diagnostic proposal for an appropriate management of nodular thyroid lesions,

was the aim of this investigation.

Materials and Methods: Five hundred patients, aged 13 to 85 years (mean: 48.95 years) with

nodules measured from 0.5 to 5 cm (average : 1.66 cm) were studied. All cases were selected on the

basis of histopathologic diagnosis existing from a total of 4208 patients, submitted in thyroid fine

needle aspiration under ultrasound-guidance from 2005 to 2011. All aspirates were prepared

according to the ThinPrep® technique. The smears were Papanicolaou stained. The diagnostic

features were evaluated by two experienced cytopathologists and the reports were issued according

to the Bethesda classification for reporting thyroid cytopathology (TBSRTC). The microscopic findings

related to the smear cellularity, the cytoplasmic and nuclear characters, as well as the architecture of

the cell groups and the background, were recorded in an electronic database. Patients were

subdivided into three categories depending on the histological diagnosis. The reproducibility of

diagnostic criteria , was statistically analyzed. The possibility of performing ancillary techniques , was

also estimated. In selected cases the residual material, was used in preparing more slides, in order to

evaluate the expression of 4 monoclonal antibodies. Moreover, 160 cases were submitted in

molecular investigation for detecting the BRAF V600E proto-oncogene.

Results: The overall diagnostic accuracy was 95,05%, with 89,81% and 98,92% sensitivity and

specificity, respectively . The Kappa Statistics test correlating the reports between two observers

showed that, there is an almost perfect agreement (p<0.001 ). Correlating the cytological reporting of

two observers with the histological diagnosis, the ROC curves showed that outstanding accuracy of

the observers concerning histological diagnosis does not differ statistically significantly (p>0.01).

Ιmmunoreactivity was observed >80% in cases of papillary carcinoma for Ck 19, HBME-1, and

Galectin-3. Immunostain for calcitonin was positive 100% in cases of medullary carcinoma. The BRAF

mutation was detected in 54,83% and 77.33% of patients with borderline and malignant cytological

diagnosis respectively, concerning papillary carcinoma.

Conclusions: According to our study, LBC method by the presence of stable cell morphology in

smears, provides reproducibility of the morphological criteria, promotes objectification of the

diagnostic process, showing also a high overall accuracy. Moreover, the possibility of performing

133

ancillary techniques in the samples, enhances the diagnostic role of thyroid FNA, contributing

decisively in the appropriate management of nodular thyroid lesions in a General Hospital.

Key Words: thyroid, thyroid carcinoma, fine-needle aspiration, cytopathology, histopathology,

reporting system, reproducibility, liquid based cytology.

134

Παράρτημα εικόνων

135

Υπερπλαστικός (αδενωματώδης) όζος

136

Υπερπλαστικός (αδενωματώδης) όζος

137

138

ΘΗΛΩΔΕΣ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ

Ενδοπυρηνικά ψευδοέγκλειστα

Πυρηνική πτύχωση

Ψαμμώδες σωμάτιο

139

ΘΗΛΩΔΕΣ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ

Πυρηνικός συνωστισμός

Θηλώδης αρχιτεκτονική

140

ΜΥΕΛΟΕΙΔΕΣ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ

Αμυλοειδές

141

142

Βιβλιογραφία

ADENIRAN, A. J., THEOHARIS, C., HUI, P., PRASAD, M. L., HAMMERS, L., CARLING, T., UDELSMAN, R. &

CHHIENG, D. C. 2011. Reflex BRAF testing in thyroid fine-needle aspiration biopsy with equivocal and

positive interpretation: a prospective study. Thyroid, 21, 717-23.

ADLER, M. & FREEMAN, J. L. 1991. Hurthle cell carcinoma of the thyroglossal duct. Head Neck, 13,

446-9.

AFIFY, A. M., LIU, J. & AL-KHAFAJI, B. M. 2001. Cytologic artifacts and pitfalls of thyroid fine-needle

aspiration using ThinPrep: a comparative retrospective review. Cancer, 93, 179-86.

AGUIRRE, A., DE LA PIEDRA, M., RUIZ, R. & PORTILLA, J. 1991. Ectopic thyroid tissue in the

submandibular region. Oral Surg Oral Med Oral Pathol, 71, 73-6.

ALBORES-SAAVEDRA, J., GOULD, E., VARDAMAN, C. & VUITCH, F. 1991. The macrofollicular variant of

papillary thyroid carcinoma: a study of 17 cases. Hum Pathol, 22, 1195-205.

ALI, S. Z. & CIBAS, E. S. 2010. The Bethesda system for reporting thyroid cytopathology : definitions,

criteria, and explanatory notes, New York, Springer.

ALLARD, R. H. B. 1982. The thyroglossal cyst. Head Neck Surg 5, 134-146.

AREY, L. B. 1965. Developmental anatomy: a textbook and laboratory manual of embryology,

Philadelphia,, Saunders.

ARIF, S., BLANES, A. & DIAZ-CANO, S. J. 2002. Hashimoto's thyroiditis shares features with early

papillary thyroid carcinoma. Histopathology, 41, 357-62.

ARMED FORCES INSTITUTE OF PATHOLOGY (U.S.) & UNIVERSITIES ASSOCIATED FOR RESEARCH AND

EDUCATION IN PATHOLOGY. 1991. Atlas of tumor pathology. Third series, Washington, Armed Forces

Institute of Pathology.

BALOCH, Z. W., ABRAHAM, S., ROBERTS, S. & LIVOLSI, V. A. 1999a. Differential expression of

cytokeratins in follicular variant of papillary carcinoma: an immunohistochemical study and its

diagnostic utility. Hum Pathol, 30, 1166-71.

BALOCH, Z. W., FLEISHER, S., LIVOLSI, V. A. & GUPTA, P. K. 2002. Diagnosis of "follicular neoplasm": a

gray zone in thyroid fine-needle aspiration cytology. Diagn Cytopathol, 26, 41-4.

BALOCH, Z. W., GUPTA, P. K., YU, G. H., SACK, M. J. & LIVOLSI, V. A. 1999b. Follicular variant of

papillary carcinoma. Cytologic and histologic correlation. Am J Clin Pathol, 111, 216-22.

BALOCH, Z. W. & LIVOLSI, V. A. 2000. Warthin-like papillary carcinoma of the thyroid. Arch Pathol Lab

Med, 124, 1192-5.

BALOCH, Z. W., LIVOLSI, V. A., ASA, S. L., ROSAI, J., MERINO, M. J., RANDOLPH, G., VIELH, P., DEMAY,

R. M., SIDAWY, M. K. & FRABLE, W. J. 2008. Diagnostic terminology and morphologic criteria for

cytologic diagnosis of thyroid lesions: a synopsis of the National Cancer Institute Thyroid Fine-Needle

Aspiration State of the Science Conference. Diagn Cytopathol, 36, 425-37.

BARBESINO,G.,2000. The genetics of Hashimoto disease. Endocrinol Metab Clin North Am 29,

143

357-374.

BAUGHMAN, R. A. 1972. Lingual thyroid and lingual thyroglossal tract remnants. A clinical and

histopathologic study with review of the literature. Oral Surg Oral Med Oral Pathol, 34, 781-99.

BEAHRS, O. H., MCCONAHEY, W. M. & WOOLNER, L. B. 1957. Invasive fibrous thyroiditis (Riedel's

struma). J Clin Endocrinol Metab, 17, 201-20.

BEESLEY, M. F. & MCLAREN, K. M. 2002. Cytokeratin 19 and galectin-3 immunohistochemistry in the

differential diagnosis of solitary thyroid nodules. Histopathology, 41, 236-43.

BEJARANO, P. A., NIKIFOROV, Y. E., SWENSON, E. S. & BIDDINGER, P. W. 2000. Thyroid transcription

factor-1, thyroglobulin, cytokeratin 7, and cytokeratin 20 in thyroid neoplasms. Appl

Immunohistochem Mol Morphol, 8, 189-94.

BELFIORE, A., SAVA, L., RUNELLO, F., TOMASELLI, L. & VIGNERI, R. 1983. Solitary autonomously

functioning thyroid nodules and iodine deficiency. J Clin Endocrinol Metab, 56, 283-7.

BERGHOLM, U., BERGSTROM, R. & EKBOM, A. 1997. Long-term follow-up of patients with medullary

carcinoma of the thyroid. Cancer, 79, 132-8.

BERHO, M. & SUSTER, S. 1995. Clear nuclear changes in Hashimoto's thyroiditis. A clinicopathologic

study of 12 cases. Ann Clin Lab Sci, 25, 513-21.

BERHO, M. & SUSTER, S. 1997. The oncocytic variant of papillary carcinoma of the thyroid: a

clinicopathologic study of 15 cases. Hum Pathol, 28, 47-53.

BLOCK, M. A. & WYLIE, J. A. 1966. Does benign thyroid tissue occur in the lateral part of the neck ?

Am. J. Surg, 112, 476-481.

BOCKLAGE, T., DITOMASSO, J. P., RAMZY, I. & OSTROWSKI, M. L. 1997. Tall cell variant of papillary

thyroid carcinoma: cytologic features and differential diagnostic considerations. Diagn Cytopathol, 17,

25-9.

BROWN, R. A., AL-MOUSSA, M. & BECK, J. 1986. Histometry of normal thyroid in man. J Clin Pathol,

39, 475-82.

BURMAN, K. D., ADLER, R. A. & WARTOFSKY, L. 1975. Hemiagenesis of the thyroid gland. Am J Med,

58, 143-6.

CARCANGIU, M. L. & BIANCHI, S. 1989. Diffuse sclerosing variant of papillary thyroid carcinoma.

Clinicopathologic study of 15 cases. Am J Surg Pathol, 13, 1041-9.

CARCANGIU, M. L., BIANCHI, S., SAVINO, D., VOYNICK, I. M. & ROSAI, J. 1991. Follicular Hurthle cell

tumors of the thyroid gland. Cancer, 68, 1944-53.

CARCANGIU, M. L., SIBLEY, R. K. & ROSAI, J. 1985a. Clear cell change in primary thyroid tumors. A

study of 38 cases. Am J Surg Pathol, 9, 705-22.

CARCANGIU, M. L., STEEPER, T., ZAMPI, G. & ROSAI, J. 1985b. Anaplastic thyroid carcinoma. A study of

70 cases. Am J Clin Pathol, 83, 135-58.

CARCANGIU, M. L., ZAMPI, G., PUPI, A., CASTAGNOLI, A. & ROSAI, J. 1985c. Papillary carcinoma of the

thyroid. A clinicopathologic study of 241 cases treated at the University of Florence, Italy. Cancer, 55,

805-28.

144

CARCANGIU, M. L., ZAMPI, G. & ROSAI, J. 1985d. Papillary thyroid carcinoma: a study of its many

morphologic expressions and clinical correlates. Pathol Annu, 20 Pt 1, 1-44.

CARNEY, J. A., MOORE, S. B., NORTHCUTT, R. C., WOOLNER, L. B. & STILLWELL, G. K. 1975. Palpation

thyroiditis (multifocal granulomatour folliculitis). Am J Clin Pathol, 64, 639-47.

CARNEY, J. A., RYAN, J. & GOELLNER, J. R. 1987. Hyalinizing trabecular adenoma of the thyroid gland.

Am J Surg Pathol, 11, 583-91.

CERISE, E. J., RANDALL, S. & OCHSNER, A. 1952. Carcinoma of the thyroid and nontoxic nodular goiter.

Surgery, 31, 552-61.

CHAN, J. K., CARCANGIU, M. L. & ROSAI, J. 1991. Papillary carcinoma of thyroid with exuberant

nodular fasciitis-like stroma. Report of three cases. Am J Clin Pathol, 95, 309-14.

CHAN, J. K. & SAW, D. 1986. The grooved nucleus. A useful diagnostic criterion of papillary carcinoma

of the thyroid. Am J Surg Pathol, 10, 672-9.

CHAN, J. K., TSUI, M. S. & TSE, C. H. 1987. Diffuse sclerosing variant of papillary carcinoma of the

thyroid: a histological and immunohistochemical study of three cases. Histopathology, 11, 191-201.

CHANG, H., LEE, H., YOON, S. O., KIM, H., KIM, A. & KIM, B. H. 2012. BRAF(V600E) mutation analysis of

liquid-based preparation-processed fine needle aspiration sample improves the diagnostic rate of

papillary thyroid carcinoma. Hum Pathol, 43, 89-95.

CHESKY 1962. Cancer of the thyroid associated with Hashimoto’s disease: an analysis of forty-eight

cases Am Surg 28, 678-685.

CHEUNG, C. C., EZZAT, S., FREEMAN, J. L., ROSEN, I. B. & ASA, S. L. 2001. Immunohistochemical

diagnosis of papillary thyroid carcinoma. Mod Pathol, 14, 338-42.

CHHIENG, D. C., ROSS, J. S. & MCKENNA, B. J. 1997. CD44 immunostaining of thyroid fine-needle

aspirates differentiates thyroid papillary carcinoma from other lesions with nuclear grooves and

inclusions. Cancer, 81, 157-62.

CIBAS, E. S., ALEXANDER, E. K., BENSON, C. B., DE AGUSTIN, P. P., DOHERTY, G. M., FAQUIN, W. C.,

MIDDLETON, W. D., MILLER, T., RAAB, S. S., WHITE, M. L. & MANDEL, S. J. 2008. Indications for thyroid

FNA and pre-FNA requirements: a synopsis of the National Cancer Institute Thyroid Fine-Needle

Aspiration State of the Science Conference. Diagn Cytopathol, 36, 390-9.

CIBAS, E. S. & ALI, S. Z. 2009. The Bethesda System For Reporting Thyroid Cytopathology. Am J Clin

Pathol, 132, 658-65.

CLARK & FACQUIN 2005. Thyroid Cytopathology, Springer.

CLARK, D. P. & FAQUIN, W. C. 2005. Thyroid Cytopathology, New York, Springer.

COCHAND-PRIOLLET, B., GUILLAUSSEAU, P. J., CHAGNON, S., HOANG, C., GUILLAUSSEAU-SCHOLER, C.,

CHANSON, P., DAHAN, H., WARNET, A., TRAN BA HUY, P. T. & VALLEUR, P. 1994. The diagnostic value

of fine-needle aspiration biopsy under ultrasonography in nonfunctional thyroid nodules: a

prospective study comparing cytologic and histologic findings. Am J Med, 97, 152-7.

145

COCHAND-PRIOLLET, B., PRAT, J. J., POLIVKA, M., THIENPONT, L., DAHAN, H., WASSEF, M. &

GUILLAUSSEAU, P. J. 2003. Thyroid fine needle aspiration: the morphological features on ThinPrep

slide preparations. Eighty cases with histological control. Cytopathology, 14, 343-9.

COCHAND-PRIOLLET, B., SCHMITT, F. C., TOTSCH, M. & VIELH, P. 2011. The bethesda terminology for

reporting thyroid cytopathology: from theory to practice in europe. Acta Cytol, 55, 507-11.

COLE, W. H., MAJARAKIS, J. D. & SLAUGHTER, D. P. 1949. Incidence of carcinoma of the thyroid in

nodular goiter. J Clin Endocrinol Metab, 9, 1007-11.

COLI, A., BIGOTTI, G., PARENTE, P., FEDERICO, F., CASTRI, F. & MASSI, G. 2007. Atypical thyroid

nodules express both HBME-1 and Galectin-3, two phenotypic markers of papillary thyroid carcinoma.

J Exp Clin Cancer Res, 26, 221-7.

COLLET, J. F. & FAJAC, A. 2006. [Galectin-3 immunodetection in thyroid fine-needle aspirates:

technical procedure and results]. Ann Pathol, 26, 347-51.

COOPER, D. S., DOHERTY, G. M., HAUGEN, B. R., KLOOS, R. T., LEE, S. L., MANDEL, S. J., MAZZAFERRI, E.

L., MCIVER, B., SHERMAN, S. I. & TUTTLE, R. M. 2006. Management guidelines for patients with

thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid, 16, 109-42.

CROCKFORD, P. M. & BAIN, G. O. 1974. Fine-needle aspiration biospy of the thyroid. Can Med Assoc J,

110, 1029-32.

DAVIES, T. F. & KENDLER, D. L. 1993. Mechanisms of human autoimmune thyroid disease--1992.

Monogr Pathol, 103-17.

DAYAN, C. M. & DANIELS, G. H. 1996. Chronic autoimmune thyroiditis. N Engl J Med, 335, 99-107.

DE LELLIS, R. A. & WOLFE, H. J. 1981. The pathobiology of the human calcitonin (C)-cell: a review.

Pathol Annu, 16, 25-52.

DELELLIS, R. A., MAY, L., TASHJIAN, A. H., JR. & WOLFE, H. J. 1978. C-cell granule heterogeneity in

man. An ultrastructural immunocytochemical study. Lab Invest, 38, 263-9.

DELIGEORGI-POLITI, H, 1987. Nuclear crease as a cytodiagnostic feature of papillary thyroid

carcinoma in fine-needle aspiration biopsies

Diagn Cytopathol 3, 307-310.

EL HAG, I. A. & KOLLUR, S. M. 2004. Benign follicular thyroid lesions versus follicular variant of

papillary carcinoma: differentiation by architectural pattern. Cytopathology, 15, 200-5.

EVANS, H. L. 1987. Encapsulated papillary neoplasms of the thyroid. A study of 14 cases followed for a

minimum of 10 years. Am J Surg Pathol, 11, 592-7.

FADDA 1999. Dyshormonogenetic goiter pathology. Int J Surg Pathol 7, 125-132.

FADDA, G., MULE, A., ZANNONI, G. F., VINCENZONI, C., ARDITO, G. & CAPELLI, A. 1998. Fine needle

aspiration of a warthin-like thyroid tumor. Report of a case with differential diagnostic criteria vs.

other lymphocyte-rich thyroid lesions. Acta Cytol, 42, 998-1002.

FADDA, G., ROSSI, E. D., MULE, A., MIRAGLIA, A., VECCHIO, F. M. & CAPELLI, A. 2006a. Diagnostic

efficacy of immunocytochemistry on fine needle aspiration biopsies processed by thin-layer cytology.

Acta Cytol, 50, 129-35.

146

FADDA, G., ROSSI, E. D., RAFFAELLI, M., MULE, A., PONTECORVI, A., MIRAGLIA, A., LOMBARDI, C. P. &

VECCHIO, F. M. 2006b. Fine-needle aspiration biopsy of thyroid lesions processed by thin-layer

cytology: one-year institutional experience with histologic correlation. Thyroid, 16, 975-81.

FALCONIERI, G., DELLA LIBERA, D. & ZANELLA, M. 2001. Papillary thyroid carcinoma of the

thyroglossal duct cyst: comparative cytohistologic and immunochemical study of 2 new cases and

review of the literature. Int J Surg Pathol, 9, 65-71.

FAQUIN, W. C. & BALOCH, Z. W. 2010. Fine-needle aspiration of follicular patterned lesions of the

thyroid: Diagnosis, management, and follow-up according to National Cancer Institute (NCI)

recommendations. Diagn Cytopathol, 38, 731-9.

FISHER, D. A. & DUSSAULT, J. H. 1974. Development of the Mammalian Thyroid Gland. In: GREER, M.

A. & SOLOMON, D. H. (eds.) Handbook of Physiology. The Thyroid American Physiological Soc.

FORREST, C. H., FROST, F. A., DE BOER, W. B., SPAGNOLO, D. V., WHITAKER, D. & STERRETT, B. F. 1998.

Medullary carcinoma of the thyroid: accuracy of diagnosis of fine-needle aspiration cytology. Cancer,

84, 295-302.

FRANK, T. S., LIVOLSI, V. A. & CONNOR, A. M. 1987. Cytomegalovirus infection of the thyroid in

immunocompromised adults. Yale J Biol Med, 60, 1-8.

FRANSSILA, K. O. 1985. Anderson’s Pathology St Louis , Missuri

Mosby Co.

FRANSSILA, K. O., ACKERMAN, L. V., BROWN, C. L. & HEDINGER, C. E. 1985. Follicular carcinoma.

Semin Diagn Pathol, 2, 101-22.

FRANTZ, V. K., FORSYTHE, R., HANFORD, J. M. & ROGERS, W. M. 1942. Lateral Aberrant Thyroids. Ann

Surg, 115, 161-83.

FRIEDMAN, N. B. 1949. Cellular involution in the thyroid gland; significance of Hurthle cells in

myxedema, exhaustion atrophy, Hashimoto's disease and the reactions to irradiation, thiouracil

therapy and subtotal resection. J Clin Endocrinol Metab, 9, 874-82.

FROST, A. R., SIDAWY, M. K., FERFELLI, M., TABBARA, S. O., BRONNER, N. A., BROSKY, K. R. &

SHERMAN, M. E. 1998. Utility of thin-layer preparations in thyroid fine-needle aspiration: diagnostic

accuracy, cytomorphology, and optimal sample preparation. Cancer, 84, 17-25.

FUJIMOTO, Y., OBARA, T., ITO, Y., KODAMA, T., AIBA, M. & YAMAGUCHI, K. 1990. Diffuse sclerosing

variant of papillary carcinoma of the thyroid. Clinical importance, surgical treatment, and follow-up

study. Cancer, 66, 2306-12.

GHARIB, H., MCCONAHEY, W. M., TIEGS, R. D., BERGSTRALH, E. J., GOELLNER, J. R., GRANT, C. S., VAN

HEERDEN, J. A., SIZEMORE, G. W. & HAY, I. D. 1992. Medullary thyroid carcinoma: clinicopathologic

features and long-term follow-up of 65 patients treated during 1946 through 1970. Mayo Clin Proc,

67, 934-40.

GHARIB, H., PAPINI, E., VALCAVI, R., BASKIN, H. J., CRESCENZI, A., DOTTORINI, M. E., DUICK, D. S.,

GUGLIELMI, R., HAMILTON, C. R., JR., ZEIGER, M. A. & ZINI, M. 2006. American Association of Clinical

147

Endocrinologists and Associazione Medici Endocrinologi medical guidelines for clinical practice for the

diagnosis and management of thyroid nodules. Endocr Pract, 12, 63-102.

GHOSSEIN, R. A., ROSAI, J. & HEFFESS, C. 1997. Dyshormonogenetic Goiter: A Clinicopathologic Study

of 56 Cases. Endocr Pathol, 8, 283-292.

GIBSON, W. C., PENG, T. C. & CROKER, B. P. 1981. C-cell nodules in adult human thyroid. A common

autopsy finding. Am J Clin Pathol, 75, 347-50.

GONZALEZ, J. L., WANG, H. H. & DUCATMAN, B. S. 1993. Fine-needle aspiration of Hurthle cell lesions.

A cytomorphologic approach to diagnosis. Am J Clin Pathol, 100, 231-5.

GREEN, W. L. 1987. The Thyroid New York, Elsevier.

GREENBERG 1970. Juvenile chronic lympocytic thyroiditis. Clinical, Laboratory and histological

correlations. J Clin Endocrinol Metab 30, 293-301.

GREENSPAN, F. 1991. Basic and Clinical Endocrinology, Norwalk, Connecticut, USA, Appleton & Lange.

GUITER, G. E., AUGER, M., ALI, S. Z., ALLEN, E. A. & ZAKOWSKI, M. F. 1999. Cytopathology of insular

carcinoma of the thyroid. Cancer, 87, 196-202.

HAMBERGER, B., GHARIB, H., MELTON, L. J., 3RD, GOELLNER, J. R. & ZINSMEISTER, A. R. 1982. Fine-

needle aspiration biopsy of thyroid nodules. Impact on thyroid practice and cost of care. Am J Med,

73, 381-4.

HARACH, H. R. 1988. Solid cell nests of the thyroid. J Pathol, 155, 191-200.

HARACH, H. R., ESCALANTE, D. A., ONATIVIA, A., LEDERER OUTES, J., SARAVIA DAY, E. & WILLIAMS, E.

D. 1985. Thyroid carcinoma and thyroiditis in an endemic goitre region before and after iodine

prophylaxis. Acta Endocrinol (Copenh), 108, 55-60.

HARACH, H. R., SANCHEZ, S. S. & WILLIAMS, E. D. 2002. Pathology of the autonomously functioning

(hot) thyroid nodule. Ann Diagn Pathol, 6, 10-9.

HARACH, H. R. & WILLIAMS, E. D. 1983. Fibrous thyroiditis--an immunopathological study.

Histopathology, 7, 739-51.

HARADA, T., NISHIKAWA, Y. & ITO, K. 1972. Aplasia of one thyroid lobe. Am J Surg, 124, 617-9.

HASHIMOTO, K., MORIMOTO, A., KATO, M., TOMINAGA, Y., MAEDA, N., TSUZUKI, T., YOKOI, T. &

NAGASAKA, T. 2011. Immunocytochemical analysis for differential diagnosis of thyroid lesions using

liquid-based cytology. Nagoya J Med Sci, 73, 15-24.

HEGEDUS, L., KARSTRUP, S. & RASMUSSEN, N. 1986. Evidence of cyclic alterations of thyroid size

during the menstrual cycle in healthy women. Am J Obstet Gynecol, 155, 142-5.

HEGEDUS, L., PERRILD, H., POULSEN, L. R., ANDERSEN, J. R., HOLM, B., SCHNOHR, P., JENSEN, G. &

HANSEN, J. M. 1983. The determination of thyroid volume by ultrasound and its relationship to body

weight, age, and sex in normal subjects. J Clin Endocrinol Metab, 56, 260-3.

HENZEN-LOGMANS, S. C., MULLINK, H., RAMAEKERS, F. C., TADEMA, T. & MEIJER, C. J. 1987.

Expression of cytokeratins and vimentin in epithelial cells of normal and pathologic thyroid tissue.

Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol, 410, 347-54.

148

HERRMANN, M. E., LIVOLSI, V. A., PASHA, T. L., ROBERTS, S. A., WOJCIK, E. M. & BALOCH, Z. W. 2002.

Immunohistochemical expression of galectin-3 in benign and malignant thyroid lesions. Arch Pathol

Lab Med, 126, 710-3.

HODA, R. S. 2007. Non-gynecologic cytology on liquid-based preparations: A morphologic review of

facts and artifacts. Diagn Cytopathol, 35, 621-34.

HOYES, A. D. & KERSHAW, D. R. 1985. Anatomy and development of the thyroid gland. Ear Nose

Throat J, 64, 318-33.

HSI, E. D., SINGLETON, T. P., SVOBODA, S. M., SCHNITZER, B. & ROSS, C. W. 1998. Characterization of

the lymphoid infiltrate in Hashimoto thyroiditis by immunohistochemistry and polymerase chain

reaction for immunoglobulin heavy chain gene rearrangement. Am J Clin Pathol, 110, 327-33.

HUANG, W. & KUKES, G. D. 1999. Hashimoto's thyroiditis: an organ-specific autoimmune disease--

pathogenesis and recent developments. Lab Invest, 79, 1175-80.

HURLIMANN, J., GARDIOL, D. & SCAZZIGA, B. 1987. Immunohistology of anaplastic thyroid carcinoma.

A study of 43 cases. Histopathology, 11, 567-80.

INGBAR, S. H. 1985 The Thyroid Gland. In: JD, W. & DW, F. (eds.) Williams Textbook of Endocrinology

7th ed. Philadelphia: W.B Saunders Co.

JIN, L., SEBO, T. J., NAKAMURA, N., QIAN, X., OLIVEIRA, A., MAJERUS, J. A., JOHNSON, M. R. & LLOYD,

R. V. 2006. BRAF mutation analysis in fine needle aspiration (FNA) cytology of the thyroid. Diagn Mol

Pathol, 15, 136-43.

JO, V. Y., STELOW, E. B., DUSTIN, S. M. & HANLEY, K. Z. 2010. Malignancy risk for fine-needle

aspiration of thyroid lesions according to the Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology.

Am J Clin Pathol, 134, 450-6.

KANTELIP 1986. Intracardiac ectopic thyroid

Hum Pathol 17, 1293-1296.

KEEBLER, C. M., REAGAN, J. W., AMERICAN SOCIETY OF CLINICAL PATHOLOGISTS. & NATIONAL

COMMITTEE FOR CAREERS IN MEDICAL TECHNOLOGY. 1977. A Manual of cytotechnology, Chicago,

American Society of Clinical Pathologists.

KHURANA, K. K., TRUONG, L. D., LIVOLSI, V. A. & BALOCH, Z. W. 2003. Cytokeratin 19

immunolocalization in cell block preparation of thyroid aspirates. An adjunct to fine-needle aspiration

diagnosis of papillary thyroid carcinoma. Arch Pathol Lab Med, 127, 579-83.

KIM, M. J., KIM, H. J., HONG, S. J., SHONG, Y. K. & GONG, G. 2006. Diagnostic utility of galectin-3 in

aspirates of thyroid follicular lesions. Acta Cytol, 50, 28-34.

KIM, S. W., LEE, J. I., KIM, J. W., KI, C. S., OH, Y. L., CHOI, Y. L., SHIN, J. H., KIM, H. K., JANG, H. W. &

CHUNG, J. H. 2010. BRAFV600E mutation analysis in fine-needle aspiration cytology specimens for

evaluation of thyroid nodule: a large series in a BRAFV600E-prevalent population. J Clin Endocrinol

Metab, 95, 3693-700.

KINI, S. 1996. Guides to clinical aspiration biopsy, New York, Igaku-Shoin.

149

KINI, S. R., MILLER, J. M. & HAMBURGER, J. I. 1981. Cytopathology of Hurthle cell lesions of the thyroid

gland by fine needle aspiration. Acta Cytol, 25, 647-52.

KLINCK, G. H., OERTEL, J. E. & WINSHIP, T. 1970. Ultrastructure of normal human thyroid. Lab Invest,

22, 2-22.

KNECHT, H., SAREMASLANI, P. & HEDINGER, C. 1981. Immunohistological findings in Hashimoto's

thyroiditis, focal lymphocytic thyroiditis and thyroiditis de Quervain. Comparative study. Virchows

Arch A Pathol Anat Histol, 393, 215-31.

KOCJAN 2010. Diagnostic Cytopathology Churchill Livingstone, Elsevier.

KOCJAN, G., COCHAND-PRIOLLET, B., DE AGUSTIN, P. P., BOURGAIN, C., CHANDRA, A., DANESHBOD,

Y., DEERY, A., DUSKOVA, J., ERSOZ, C., FADDA, G., FASSINA, A., FIRAT, P., JIMENEZ-AYALA, B.,

KARAKITSOS, P., KOPEREK, O., MATESA, N., POLLER, D., THIENPONT, L., RYSKA, A., SCHENCK, U.,

SAUER, T., SCHMITT, F., TANI, E., TOIVONEN, T., TOTSCH, M., TRONCONE, G., VASS, L. & VIELH, P.

2010. Diagnostic terminology for reporting thyroid fine needle aspiration cytology: European

Federation of Cytology Societies thyroid working party symposium, Lisbon 2009. Cytopathology, 21,

86-92.

KOSS, L. G., WOYKE, S. & OLSZEWSKI, W. O. 1984. Aspiration biopsy : cytologic interpretation and

histologic bases, New York, Igaku-Shoin.

KRAGSTERMAN 1999. Cytokeratin 19 expression in papillary thyroid carcinoma. Appl

Immunohistochem 7, 186-192.

KURATA, A., OHTA, K., MINE, M., FUKUDA, T., IKARI, N., KANAZAWA, H., MATSUNAGA, M., IZUMI, M.

& NAGATAKI, S. 1984. Monoclonal antihuman thyroglobulin antibodies. J Clin Endocrinol Metab, 59,

573-9.

LAM, K. Y. & LO, C. Y. 1998. Metastatic tumors of the thyroid gland: a study of 79 cases in Chinese

patients. Arch Pathol Lab Med, 122, 37-41.

LANDIS, J. R. & KOCH, G. G. 1977. The measurement of observer agreement for categorical data.

Biometrics, 33, 159-74.

LAROCHELLE, D., ARCAND, P., BELZILE, M. & GAGNON, N. B. 1979. Ectopic thyroid tissue--a review of

the literature. J Otolaryngol, 8, 523-30.

LEUNG, S. W. & BEDARD, Y. C. 1996. Immunocytochemical staining on ThinPrep processed smears.

Mod Pathol, 9, 304-6.

LIVOLSI, V. 2004. WHO Classification of tumours, Lyon, IARC Press.

LIVOLSI, V. A. 1990a. Pathology of the Thyroid, W.B.Saunders Company.

LIVOLSI, V. A. 1990b. Surgical pathology of the thyroid, Philadelphia, Saunders.

LIVOLSI, V. A. 1992. Papillary neoplasms of the thyroid. Pathologic and prognostic features. Am J Clin

Pathol, 97, 426-34.

LIVOLSI, V. A., BROOKS, J. J. & ARENDASH-DURAND, B. 1987. Anaplastic thyroid tumors.

Immunohistology. Am J Clin Pathol, 87, 434-42.

150

LIVOLSI, V. A. & MERINO, M. J. 1978. Squamous cells in the human thyroid gland. Am J Surg Pathol, 2,

133-40.

LLOYD 1997. Oncocytic tumors of the thyroid gland. Adv Anat Pathol 4, 306-310.

MALLE, D., VALERI, R. M., PAZAITOU-PANAJIOTOU, K., KIZIRIDOU, A., VAINAS, I. & DESTOUNI, C. 2006.

Use of a thin-layer technique in thyroid fine needle aspiration. Acta Cytol, 50, 23-7.

MARCHETTI, I., LESSI, F., MAZZANTI, C. M., BERTACCA, G., ELISEI, R., COSCIO, G. D., PINCHERA, A. &

BEVILACQUA, G. 2009. A morpho-molecular diagnosis of papillary thyroid carcinoma: BRAF V600E

detection as an important tool in preoperative evaluation of fine-needle aspirates. Thyroid, 19, 837-

42.

MARTIN, H. E. & ELLIS, E. B. 1930. Biopsy by Needle Puncture and Aspiration. Ann Surg, 92, 169-81.

MCMILLAN, P. J., HOOKER, W. M. & DEPTOS, L. J. 1974. Distribution of calcitonin-containing cells in

the human thyroid. Am J Anat, 140, 73-9.

MEHDI, G., MAHESHWARI, V., ANSARI, H. A., SADAF, L. & KHAN, M. A. 2010. FNAC diagnosis of

medullary carcinoma thyroid: A report of three cases with review of literature. J Cytol, 27, 66-8.

MELANDER, A., WESTGREN, U., SUNDLER, F. & ERICSON, L. E. 1975. Influence of histamine- and 5-

hydroxytryptamine-containing thyroid mast cells on thyroid blood flow and permeability in the rat.

Endocrinology, 97, 1130-7.

MESONERO, C. E., JUGLE, J. E., WILBUR, D. C. & NAYAR, R. 1998. Fine-needle aspiration of the

macrofollicular and microfollicular subtypes of the follicular variant of papillary carcinoma of the

thyroid. Cancer, 84, 235-44.

MICCOLI, P., MINUTO, M. N., GALLERI, D., D'AGOSTINO, J., BASOLO, F., ANTONANGELI, L., AGHINI-

LOMBARDI, F. & BERTI, P. 2006. Incidental thyroid carcinoma in a large series of consecutive patients

operated on for benign thyroid disease. ANZ J Surg, 76, 123-6.

MICHAL, M., CHLUMSKA, A. & FAKAN, F. 1992. Papillary carcinoma of thyroid with exuberant nodular

fasciitis-like stroma. Histopathology, 21, 577-9.

MIETTINEN, M. & KARKKAINEN, P. 1996. Differential reactivity of HBME-1 and CD15 antibodies in

benign and malignant thyroid tumours. Preferential reactivity with malignant tumours. Virchows Arch,

429, 213-9.

MILLER, J. M. 1955. Carcinoma and thyroid nodules; the problem in an endemic goiter area. N Engl J

Med, 252, 247-51.

MILLER, J. M., HAMBURGER, J. I. & KINI, S. 1979. Diagnosis of thyroid nodules. Use of fine-needle

aspiration and needle biopsy. JAMA, 241, 481-4.

MIZUKAMI, Y., MICHIGISHI, T., KAWATO, M., SATO, T., NONOMURA, A., HASHIMOTO, T. &

MATSUBARA, F. 1992. Chronic thyroiditis: thyroid function and histologic correlations in 601 cases.

Hum Pathol, 23, 980-8.

MIZUKAMI, Y., MICHIGISHI, T., NONOMURA, A., NAKAMURA, S. & ISHIZAKI, T. 1994a. Pathology of

chronic thyroiditis: a new clinically relevant classification. Pathol Annu, 29 Pt 1, 135-58.

151

MIZUKAMI, Y., MICHIGISHI, T., NONOMURA, A., YOKOYAMA, K., NOGUCHI, M., HASHIMOTO, T.,

NAKAMURA, S. & ISHIZAKI, T. 1994b. Autonomously functioning (hot) nodule of the thyroid gland. A

clinical and histopathologic study of 17 cases. Am J Clin Pathol, 101, 29-35.

MONTONE, K. T., BALOCH, Z. W. & LIVOLSI, V. A. 2008. The thyroid Hurthle (oncocytic) cell and its

associated pathologic conditions: a surgical pathology and cytopathology review. Arch Pathol Lab

Med, 132, 1241-50.

NAGANUMA, H., MURAYAMA, H., OHTANI, N., TAKAYA, K., MORI, Y., SAKAI, N. & KAKUDO, K. 2000.

Optically clear nuclei in papillary carcinoma of the thyroid: demonstration of one of the fixation

artifacts and its practical usefulness. Pathol Int, 50, 113-8.

NAKAMURA, T., MORIYAMA, S., NARIYA, S., SANO, K., SHIROTA, H. & KATO, R. 1998. Macrofollicular

variant of papillary thyroid carcinoma. Pathol Int, 48, 467-70.

NAKHJAVANI, M. K., GHARIB, H., GOELLNER, J. R. & VAN HEERDEN, J. A. 1997. Metastasis to the

thyroid gland. A report of 43 cases. Cancer, 79, 574-8.

NASR, M. R., MUKHOPADHYAY, S., ZHANG, S. & KATZENSTEIN, A. L. 2006. Immunohistochemical

markers in diagnosis of papillary thyroid carcinoma: Utility of HBME1 combined with CK19

immunostaining. Mod Pathol, 19, 1631-7.

NASSER, S. M., PITMAN, M. B., PILCH, B. Z. & FAQUIN, W. C. 2000. Fine-needle aspiration biopsy of

papillary thyroid carcinoma: diagnostic utility of cytokeratin 19 immunostaining. Cancer, 90, 307-11.

NASUTI, J. F., TAM, D. & GUPTA, P. K. 2001. Diagnostic value of liquid-based (Thinprep) preparations

in nongynecologic cases. Diagn Cytopathol, 24, 137-41.

NGA, M. E., LIM, G. S., SOH, C. H. & KUMARASINGHE, M. P. 2008. HBME-1 and CK19 are highly

discriminatory in the cytological diagnosis of papillary thyroid carcinoma. Diagn Cytopathol, 36, 550-6.

NIKIFOROV, Y. 2012. Diagnostic pathology and molecular genetics of the thyroid, Philadelphia,

Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins Health.

NIKIFOROV, Y. E., ERICKSON, L. A., NIKIFOROVA, M. N., CAUDILL, C. M. & LLOYD, R. V. 2001. Solid

variant of papillary thyroid carcinoma: incidence, clinical-pathologic characteristics, molecular

analysis, and biologic behavior. Am J Surg Pathol, 25, 1478-84.

NIKIFOROVA, M. N., KIMURA, E. T., GANDHI, M., BIDDINGER, P. W., KNAUF, J. A., BASOLO, F., ZHU, Z.,

GIANNINI, R., SALVATORE, G., FUSCO, A., SANTORO, M., FAGIN, J. A. & NIKIFOROV, Y. E. 2003. BRAF

mutations in thyroid tumors are restricted to papillary carcinomas and anaplastic or poorly

differentiated carcinomas arising from papillary carcinomas. J Clin Endocrinol Metab, 88, 5399-404.

NORRIS, E. H. 1918. The early morphogenesis of the human thyroid gland. Am J Anat, 24, 443-65

NUSSBAUM, M., BUCHWALD, R. P., RIBNER, A., MORI, K. & LITWINS, J. 1981. Anaplastic carcinoma

arising from median ectopic thyroid (thyroglossal duct remnant). Cancer, 48, 2724-8.

O'TOOLE, K., FENOGLIO-PREISER, C. & PUSHPARAJ, N. 1985. Endocrine changes associated with the

human aging process: III. Effect of age on the number of calcitonin immunoreactive cells in the

thyroid gland. Hum Pathol, 16, 991-1000.

152

OERTEL, Y. C. 1997. Fine-Needle Aspiration in the Evaluation of Thyroid Neoplasms. Endocr Pathol, 8,

215-224.

OERTEL, Y. C., BURMAN, K., BOYLE, L., RINGEL, M., WARTOFSKY, L., SHMOOKLER, B., YEGANEH, F. &

VAN NOSTRAND, D. 2002. Integrating fine-needle aspiration into a daily practice involving thyroid

disorders: the Washington Hospital Center approach. Diagn Cytopathol, 27, 120-2.

ORELL, S. R. 1992. Manual and atlas of fine needle aspiration cytology, Endinburgh ; New York,

Churchill Livingstone.

ORLANDI, A., PUSCAR, A., CAPRIATA, E. & FIDELEFF, H. 2005. Repeated fine-needle aspiration of the

thyroid in benign nodular thyroid disease: critical evaluation of long-term follow-up. Thyroid, 15, 274-

8.

OSAMMOR, J. Y. 1990. Intralaryngotracheal thyroid. J Laryngol Otol 104, 733-736.

OTT, R. A., CALANDRA, D. B., MCCALL, A., SHAH, K. H., LAWRENCE, A. M. & PALOYAN, E. 1985. The

incidence of thyroid carcinoma in patients with Hashimoto's thyroiditis and solitary cold nodules.

Surgery, 98, 1202-6.

PAPANICOLAOU G. N., 1941. The diagnostic value of vaginal smears in carcinoma of the uterus. Am J

Ob Gyn, 42, 193-206.

PAPANICOLAOU, G. N. 1949. Cytologic diagnosis of uterine cancer by examination of vaginal and

uterine secretions. Am J Clin Pathol, 19, 301-8.

PAPINI 2002. Risk of malignancy in nonpalpable thyroid nodules: predictive value of ultrasound and

color-Doppler features. J Clin Endocrinol Metab, 87, 1941-1946.

PEARCE, E. N., FARWELL, A. P. & BRAVERMAN, L. E. 2003. Thyroiditis. N Engl J Med, 348, 2646-55.

PILOTTI, S., COLLINI, P., MARIANI, L., PLACUCCI, M., BONGARZONE, I., VIGNERI, P., CIPRIANI, S.,

FALCETTA, F., MICELI, R., PIEROTTI, M. A. & RILKE, F. 1997. Insular carcinoma: a distinct de novo entity

among follicular carcinomas of the thyroid gland. Am J Surg Pathol, 21, 1466-73.

RABAGLIA, J. L., KABBANI, W., WALLACE, L., HOLT, S., WATUMULL, L., PRUITT, J., SNYDER, W. H. &

NWARIAKU, F. E. 2010. Effect of the Bethesda system for reporting thyroid cytopathology on

thyroidectomy rates and malignancy risk in cytologically indeterminate lesions. Surgery, 148, 1267-72;

discussion 1272-3.

RACHEDI, A. A.-. 1983. Immunocytochemical localization of Katacalcin, a calcium-lowering hormone

cleaved from the human calcitonin precursor. J Clin Endocrinol Metab 57, 680-682

RAPAPORT 1991. Pathophysiology of Hashimoto’s thyroiditis and Hypothyroidism

Annu Rev Med 42, 91-96.

REAUME, C. E. & SOFIE, V. L. 1978. Lingual thyroid. Review of the literature and report of a case. Oral

Surg Oral Med Oral Pathol, 45, 841-5.

REDMAN, R., YODER, B. J. & MASSOLL, N. A. 2006. Perceptions of diagnostic terminology and

cytopathologic reporting of fine-needle aspiration biopsies of thyroid nodules: a survey of clinicians

and pathologists. Thyroid, 16, 1003-8.

153

REINHOFF, W. F. 1930 Contribution Embryol. Carneg. Inst. Contribution Embryol. Carneg. Inst. . Gross

and microscopic structure of thyroid gland in man. Contribution Embryol. Carneg. Inst. , 21, 99-123.

RENSHAW, A. A. 2002. Hurthle cell carcinoma is a better gold standard than Hurthle cell neoplasm for

fine-needle aspiration of the thyroid: defining more consistent and specific cytologic criteria. Cancer,

96, 261-6.

ROMAN, S. H., GREENBERG, D., RUBINSTEIN, P., WALLENSTEIN, S. & DAVIES, T. F. 1992. Genetics of

autoimmune thyroid disease: lack of evidence for linkage to HLA within families. J Clin Endocrinol

Metab, 74, 496-503.

ROSAI, J. & ACKERMAN, L. V. 2004. Rosai and Ackerman's surgical pathology, Edinburgh ; New York,

Mosby.

ROSSI, E. D., RAFFAELLI, M., MINIMO, C., MULE, A., LOMBARDI, C. P., VECCHIO, F. M. & FADDA, G.

2005. Immunocytochemical evaluation of thyroid neoplasms on thin-layer smears from fine-needle

aspiration biopsies. Cancer, 105, 87-95.

ROTH, L. M. 1965. Inclusions of non-neoplastic thyroid tissue within cervical lymphnodes

Cancer, 18, 105-111

SACHS, M. K., DICKINSON, G. & AMAZON, K. 1988. Tuberculous adenitis of the thyroid mimicking

subacute thyroiditis. Am J Med, 85, 573-5.

SAHOO, S., HODA, S. A., ROSAI, J. & DELELLIS, R. A. 2001. Cytokeratin 19 immunoreactivity in the

diagnosis of papillary thyroid carcinoma: a note of caution. Am J Clin Pathol, 116, 696-702.

SALEH, H. A., JIN, B., BARNWELL, J. & ALZOHAILI, O. 2010. Utility of immunohistochemical markers in

differentiating benign from malignant follicular-derived thyroid nodules. Diagn Pathol, 5, 9.

SARAVANAN, P. & DAYAN, C. M. 2001. Thyroid autoantibodies. Endocrinol Metab Clin North Am, 30,

315-37, viii.

SAUK, J. J., JR. 1970. Ectopic lingual thyroid. J Pathol, 102, 239-43.

SCHLUMBERGER, M. J. 1998. Papillary and follicular thyroid carcinoma. N Engl J Med, 338, 297-306.

SCHNEIDER, A. B., PINSKY, S., BEKERMAN, C. & RYO, U. Y. 1980. Characteristics of 108 thyroid cancers

detected by screening in a population with a history of head and neck irradiation. Cancer, 46, 1218-

27.

SCHRODER, S., BOCKER, W., DRALLE, H., KORTMANN, K. B. & STERN, C. 1984. The encapsulated

papillary carcinoma of the thyroid. A morphologic subtype of the papillary thyroid carcinoma. Cancer,

54, 90-3.

SCURRY, J. P. & DUGGAN, M. A. 2000. Thin layer compared to direct smear in thyroid fine needle

aspiration. Cytopathology, 11, 104-15.

SEGAL, K., BEN-BASSAT, M., AVRAHAM, A., HAR-EL, G. & SIDI, J. 1985. Hashimoto's thyroiditis and

carcinoma of the thyroid gland. Int Surg, 70, 205-9.

SHEPARD, T. H. 1967. Onset of function in the human fetal thyroid: biochemical and radioautographic

studies from organ culture. J Clin Endocrinol Metab, 27, 945-58.

SINGER, P. A. 1991. Thyroiditis. Acute, subacute, and chronic. Med Clin North Am, 75, 61-77.

154

SOBIN, J. R. A. L. H. 1992. Anatomy of the normal thyroid gland. AFIP, , Third series, 2-4

SOBRINHO-SIMOES, M., NESLAND, J. M. & JOHANNESSEN, J. V. 1988. Columnar-cell carcinoma.

Another variant of poorly differentiated carcinoma of the thyroid. Am J Clin Pathol, 89, 264-7.

SOBRINHO-SIMOES, M., SAMBADE, C., NESLAND, J. M. & JOHANNESSEN, J. V. 1989. Tall cell papillary

carcinoma. Am J Surg Pathol, 13, 79-80.

SODERSTROM, N. 1952. Puncture of goiters for aspiration biopsy. Acta Med Scand, 144, 237-44.

SODERSTROM, N. & BIORKLUND, A. 1973. Intranuclear cytoplasmic inclusions in some types of thyroid

cancer. Acta Cytol, 17, 191-7.

SOLOMON, A., GUPTA, P. K., LIVOLSI, V. A. & BALOCH, Z. W. 2002. Distinguishing tall cell variant of

papillary thyroid carcinoma from usual variant of papillary thyroid carcinoma in cytologic specimens.

Diagn Cytopathol, 27, 143-8.

SOLOMON, J. R. & RANGECROFT, L. 1984. Thyroglossal-duct lesions in childhood. J Pediatr Surg, 19,

555-61.

SOUCY, P. & PENNING, J. 1984. The clinical relevance of certain observations on the histology of the

thyroglossal tract. J Pediatr Surg, 19, 506-9.

STAMATAKI, M., ANNINOS, D., BROUNTZOS, E., GEORGOULAKIS, J., PANAYIOTIDES, J., CHRISTONI, Z.,

PEROS, G. & KARAKITSOS, P. 2008. The role of liquid-based cytology in the investigation of thyroid

lesions. Cytopathology, 19, 11-8.

STEWART, F. W. 1933. The Diagnosis of Tumors by Aspiration. Am J Pathol, 9, 801-812 3.

SUEN 1996. Guidelines of the Papanicolaou Society of Cytopathology for the Examination of Fine-

Needle Aspiration Specimens From Thyroid Nodules. Diagnostic Cytopathololgy 15, 84-89.

SUGIYAMA, S. 1967. Histological studies of the human thyroid gland observed from the viewpoint of

its postnatal development. Ergeb Anat Entwicklungsgesch, 39, 1-71.

SUGIYAMA, S. 1971. The embryology of the human thyroid gland including ultimobranchial body and

others related. Ergeb Anat Entwicklungsgesch, 44, 3-111.

TALLINI, G., CARCANGIU, M. L. & ROSAI, J. 1992. Oncocytic neoplasms of the thyroid gland. Acta

Pathol Jpn, 42, 305-15.

TAN, G. H. & GHARIB, H. 1997. Thyroid incidentalomas: management approaches to nonpalpable

nodules discovered incidentally on thyroid imaging. Ann Intern Med, 126, 226-31.

THEOHARIS, C. G., SCHOFIELD, K. M., HAMMERS, L., UDELSMAN, R. & CHHIENG, D. C. 2009. The

Bethesda thyroid fine-needle aspiration classification system: year 1 at an academic institution.

Thyroid, 19, 1215-23.

TSELENI-BALAFOUTA, S., KYROUDI-VOULGARI, A., PAIZI-BIZA, P. & PAPACHARALAMPOUS, N. X. 1989.

Lymphocytic thyroiditis in fine-needle aspirates: differential diagnostic aspects. Diagn Cytopathol, 5,

362-5.

TULECKE, M. A. & WANG, H. H. 2004. ThinPrep for cytologic evaluation of follicular thyroid lesions:

correlation with histologic findings. Diagn Cytopathol, 30, 7-13.

155

UCHIYAMA, Y., MURAKAMI, G. & OHNO, Y. 1985. The fine structure of nerve endings on rat thyroid

follicular cells. Cell Tissue Res, 242, 457-60.

UNGER, P., EWART, M., WANG, B. Y., GAN, L., KOHTZ, D. S. & BURSTEIN, D. E. 2003. Expression of p63

in papillary thyroid carcinoma and in Hashimoto's thyroiditis: a pathobiologic link? Hum Pathol, 34,

764-9.

VASEI, M., KUMAR, P. V., MALEKHOSEINI, S. A. & KADIVAR, M. 1998. Papillary Hurthle cell carcinoma

(Warthin-like tumor) of the thyroid. Report of a case with fine needle aspiration findings. Acta Cytol,

42, 1437-40.

WALFISH, P. G., WALL, J. R. & VOLPÉ, R. 1985. Autoimmunity and the thyroid, Orlando, Academic

Press.

WANG, H. H. 2006. Reporting thyroid fine-needle aspiration: literature review and a proposal. Diagn

Cytopathol, 34, 67-76.

WARTOFSKY, L. 2009. Highlights of the American Thyroid Association Guidelines for patients with

thyroid nodules or differentiated thyroid carcinoma: the 2009 revision. Thyroid, 19, 1139-43.

WARTOFSKY, L. 2010. Increasing world incidence of thyroid cancer: increased detection or higher

radiation exposure? Hormones (Athens), 9, 103-8.

WEBB, A. J. 1974. Through a glass darkly. (The development of needle aspiration biopsy). Bristol Med

Chir J, 89, 59-68.

WEBB, A. J. 2001. Early microscopy: history of fine needle aspiration (FNA) with particular reference

to goitres. Cytopathology, 12, 1-6.

WHITE, I. L., VIMADALAL, S. D., CATZ, B., VAN DE VELDE, R. & LAGANGA, T. 1981. Occult medullary

carcinoma of thyroid: an unusual clinical and pathologic presentation. Cancer, 47, 1364-8.

WIGHT, P. A. 1986. Hemiagenesis of the thyroid gland in the quail (Coturnix coturnix japonica). J Comp

Pathol, 96, 235-6.

WILLIAMS 1977. Thyroid cancer in an iodine rich area: a histopathological study. Cancer, 39, 215-222.

WILLIAMS, E. D., TOYN, C. E. & HARACH, H. R. 1989. The ultimobranchial gland and congenital thyroid

abnormalities in man. J Pathol, 159, 135-41.

WOLFE, H. J., DELELLIS, R. A., VOELKEL, E. F. & TASHJIAN, A. H., JR. 1975. Distribution of calcitonin-

containing cells in the normal neonatal human thyroid gland: a correlation of morphology with

peptide content. J Clin Endocrinol Metab, 41, 1076-81.

WU, H. H., JONES, J. N., GRZYBICKI, D. M. & ELSHEIKH, T. M. 2003. Sensitive cytologic criteria for the

identification of follicular variant of papillary thyroid carcinoma in fine-needle aspiration biopsy.


WU, H. H., ROSE, C. & ELSHEIKH, T. M. 2012. The Bethesda system for reporting thyroid

cytopathology: An experience of 1,382 cases in a community practice setting with the implication for

risk of neoplasm and risk of malignancy. Diagn Cytopathol, 40, 399-403.

YAMAMOTO, Y., MAEDA, T., IZUMI, K. & OTSUKA, H. 1990. Occult papillary carcinoma of the thyroid.

A study of 408 autopsy cases. Cancer, 65, 1173-9.

156

YANG, G. C., LIVOLSI, V. A. & BALOCH, Z. W. 2002. Thyroid microcarcinoma: fine-needle aspiration

diagnosis and histologic follow-up. Int J Surg Pathol, 10, 133-9.

YASSA, L., CIBAS, E. S., BENSON, C. B., FRATES, M. C., DOUBILET, P. M., GAWANDE, A. A., MOORE, F.

D., JR., KIM, B. W., NOSE, V., MARQUSEE, E., LARSEN, P. R. & ALEXANDER, E. K. 2007. Long-term

assessment of a multidisciplinary approach to thyroid nodule diagnostic evaluation. Cancer, 111, 508-

16.

YODER, B. J., REDMAN, R. & MASSOLL, N. A. 2006. Validation of a five-tier cytodiagnostic system for

thyroid fine needle aspiration biopsies using cytohistologic correlation. Thyroid, 16, 781-6.

ZACKS, J. F., DE LAS MORENAS, A., BEAZLEY, R. M. & O'BRIEN, M. J. 1998. Fine-needle aspiration

cytology diagnosis of colloid nodule versus follicular variant of papillary carcinoma of the thyroid.


ZAHNISER, D. J. & SULLIVAN, P. J. 1996. CYTYC Corporation. Acta Cytol, 40, 37-44.

ZAJAC, J. D., PENSCHOW, J., MASON, T., TREGEAR, G., COGHLAN, J. & MARTIN, T. J. 1986.

Identification of calcitonin and calcitonin gene-related peptide messenger ribonucleic acid in

medullary thyroid carcinomas by hybridization histochemistry. J Clin Endocrinol Metab, 62, 1037-43.

ZAK, F. G. & LAWSON, W. 1972. Glomic (paraganglionic) tissue in the larynx and capsule of the thyroid

gland. Mt Sinai J Med, 39, 82-90.

ZHANG, Y., FRASER, J. L. & WANG, H. H. 2001. Morphologic predictors of papillary carcinoma on fine-

needle aspiration of thyroid with ThinPrep preparations. Diagn Cytopathol, 24, 378-83.

ΜΠΑΡΜΠΑΤΗ, K. 1993. Αρχεία Παθολογικής Ανατομικής,, 7, 7-14.

ΠΑΠΑΔΗΜΗΤΡΊΟΥ, Κ. 1990 Ειδική παθολογική Ανατομική, Ιατρικές Εκδόσεις Λίτσας.

ΔΕΛΗΓΕΩΡΓΗ-ΠΟΛΊΤΗ, Ε.-. 2000. Ατλας και εγχειρίδιο των παθήσεων του θυρεοειδούς με FNA βιοψία

Αθήνα.