EREDITA' MENDELIANA Malattie legate al sesso
MALATTIE MONOGENICHE:dovute alla mutazione di un singolo gene. Eredit semplice o mendeliana.
Monogeniche
Il gene mutato localizzato sul cromosoma X
Autosomiche
Legate all'X
Dominanti
Recessive
Malattie monogeniche Eredit legata al sesso (o X-linked)Il gene la cui mutazione determina la malattia localizzato sul cromosoma X. La maggior parte delle malattie legate all X si trasmette come carattere recessivo.
MALATTIA Frequenza per 10000 maschi Daltonismo 800 Ritardo mentale X-fragile 5 Distrofia muscolare di Duchenne 3 Emofilia A (deficit fattore VIII) 2 Emofilia B (deficit fattore IX) 0.3
Eredit legata al sesso (o X-linked) recessiva1) Il carattere si manifesta prevalentemente nei maschi.
A A X X = Femmina normale A a X X = Femmina portatrice a a X X = Femmina malata
Evento raro perch gli alleli che determinano la malattia sono poco A frequenti
X Y = Maschio normale a X Y = Maschio malato
Femmine: XXsesso omogametico
Maschi: XYsesso eterogametico
Avendo un solo cromosoma X, i maschi vengono detti EMIZIGOTIPAR1La maggior parte dei geni localizzati sull X non sono presenti sull Y e quindi i maschi hanno soltanto una copia della maggior parte dei geni Xlinked.
A X Y fenotipo A a X Y fenotipo aPAR1= regione pseudoautosomica principale PAR2= regione pseudoautosomica minore
PAR2
Una donna pu essere affetta solo se il padre affetto e la madre portatrice (o affetta):
Evento poco probabile; un eccezione la cecit ai colori in quanto la mutazione comune
Xa YPADRE MALATO
XA XaMADRE PORTATRICE SANA
XA
Xa
Xa XAXa XaXa Y XAY XaY
Xa Xa Xa YPADRE MALATO
50% maschi sani, 50% maschi affetti 50% femmine portatrici, 50% femmine affette Complessivamente: 50% figli affetti
Xa XaMADRE MALATA
Xa
Xa
Xa XaXa XaXa Y XaY XaY
Xa Xa
100% maschi affetti 100% femmine affette Complessivamente: 100% figli affetti
2) Assenza di trasmissione della malattia da padre a figlio maschio: il padre non trasmette l X ai propri figli maschi 3) Presenza in tutte le figlie dell X del padre. Tutte le figlie di un padre malato sono eterozigoti per la stessa mutazione Xa YPADRE MALATO
XA XA XA XA Xa XAXa XAXa Y XAY XAY
XA Y
XA Y
XA Xa
XA Xa
Nessun figlio maschio malato
Tutte le figlie femmine portatrici sane
4) Le femmine eterozigoti (portatrici sane) trasmettono la mutazione al 50% dei figli maschi (maschi emizigoti affetti) e al 50% delle figlie femmine (portatrici sane)
Da una femmina portatrice: - Probabilit che un figlio maschio sia malato = 1/2 - Probabilit che una figlia femmina sia portatrice= 1/2 Prima di conoscere il sesso il rischio di un figlio affetto 1/4
XA
Xa
XA XAXA XAXa Y XAY XaY E' l'incrocio che pi spesso porta alla nascita di figli affetti
Eredit X-linked recessivaXA YPADRE SANO
XA XaMADRE SANA (PORTATRICE)
GAMETI
FIGLI
FEMMINE
MASCHI
Le femmine sono tutte sane ma 1/2 portatrice
1/2 maschi malato
TRASMISSIONE DIAGONALE o A ZIG-ZAG: in genere la malattia viene trasmessa da madri eterozigoti (non affette), alla met dei figli maschi. I maschi emizigoti affetti trasmettono la mutazione a tutte le loro figlie, che sono eterozigoti obbligate e perci a rischio di trasmettere la mutazione ai loro figli (aspetto a zig-zag). Non c mai trasmissione da padre a figlio maschio.
Esempi di casi in cui la femmina SICURAMENTE PORTATRICE della mutazione recessiva X-Linked:
Inattivazione del cromosoma X(lyonizzazione)Meccanismo di compensazione del dosaggio genico nelle femmine (XX) -Avviene precocemente (circa 20 cellule). - Normalmente un fenomeno casuale: si inattiva 50% XM e 50% XP. - L inattivazione paterna o materna si mantiene nelle successive divisioni mitotiche (processo clonale). - Fenomeno prettamente somatico: nei tessuti germinali, per una corretta gametogenesi, si esprimono entrambi i cromosomi X.
L organismo femminile un MOSAICO di due tipi cellulari che hanno un inattivazione differenziale del cromosoma X.
Inattivazione del cromosoma XPAR1Assicura che nel sesso femminile e maschile sia presente la stessa quantit di prodotti codificati da geni presenti sul cromosoma X. Non coinvolge i geni localizzati nella regione PAR1 e PAR2 del cromosoma X che hanno una controparte sul cromosoma Y. I cromosomi X inattivi sono riconoscibili come masserelle scure note come corpi di Barr . Il numero di corpi di Barr uguale al numero dei cr. X meno uno.
PAR2 MASCHI EMIZIGOTI COSTITUZIONALMENTE FEMMINE EMIZIGOTI FUNZIONALMENTE
Eterozigote estremaDonna portatrice malata (XAXa):Femmina eterozigote in cui si manifesta una malattia recessiva legata all X a causa di una inattivazione non casuale dell X. L inattivazione preferenziale dell X che porta l allele selvatico (non mutato) avviene in una percentuale di cellule superiore al 50%. La prevalenza dell X mutato attivo d origine ad alcuni aspetti del quadro clinico. Fenomeno osservabile nella distrofia muscolare di Duchenne, nell emofilia A ed in altre malattie recessive legate all X.
G B A Duchenne
Distrofia muscolare di Duchennev Debolezza muscolare progressiva v Onset fra 2-4 anni di et v >95% nella sedia a rotelle dall et di 12 anni v Morte a 15-25 anni v Ritardo mentale variabile v Frequente coinvolgimento cardiaco v Deformit ossee v Alte concentrazioni di creatinin-fosfochinasi (cpk) v Assenza di distrofina nel muscolo
La distrofina fa parte di un complesso di proteine che attraversando la membrana collega i filamenti di actina del citoscheletro con la matrice extracellulare.
Gene della DistrofinaDNA: 2 milioni di bp, 79 esoni DNA: bp, Proteina: 3685 aminoacidi, localizzata all interno della Proteina: membrana plasmatica Mutazioni: nel 55% delle DMD Mutazioni: nel 70% delle DMB Il resto rappresentato da mutazioni puntiformi delezioni
Esone:
Delezioni nella parte centrale del gene della distrofina associate alle distrofie muscolari di Becker (BMD) e Duchenne (DMD). Delezioni che danno frameshift causano DMD (letale), mentre delezioni nonframeshift causano BMD (meno grave). Western blot non rileva distrofina nelle biopsie di muscolo in pazienti DMD, ma distrofina di peso molecolare ridotto in pazienti BMD.
Strachan
Eredit legata all X recessivagli affetti sono quasi sempre maschi. i genitori di solito sono sani, la madre portatrice normalmente asintomatica. lo stato di portatrice della madre e certo se ha fratelli o parenti maschi affetti. le femmine possono essere affette se il padre malato e la madre portatrice, o occasionalmente come risultato di una inattivazione non casuale. non c mai trasmissione maschio-maschio.
X-LINKED DOMINANTEXY XX
XX
XX
XX
XX
XY
XY
XX
XX
XX
XX
XX
XY
XX
Y-LINKED
EREDIT MENDELIANAI caratteri mendeliani vengono ereditati secondo cinque schemi principali: v Autosomica dominante v Autosomica recessiva v Legata al cromosoma X, recessiva v Legata al cromosoma X, dominante v Legata al cromosoma Y. Non esistono malattie legate all Y.
