Epidemiología Epidemiología Molecular de la Molecular de la Fibrosis Quística Fibrosis Quística Grupo de Investigación Fibrosis Grupo de Investigación Fibrosis Quística y otras formas de Quística y otras formas de Mucoviscidosis Mucoviscidosis
Epidemiología Epidemiología Molecular de la Molecular de la
Fibrosis QuísticaFibrosis Quística
Grupo de Investigación Fibrosis Quística y Grupo de Investigación Fibrosis Quística y otras formas de Mucoviscidosisotras formas de Mucoviscidosis
Epidemiología de la Epidemiología de la FQFQ
Enfermedad Autosómica Recesiva mas común Enfermedad Autosómica Recesiva mas común en caucásicos.en caucásicos.
Afecta 1 de cada 2.500 niños.Afecta 1 de cada 2.500 niños.
Obstrucción pulmonar crónicaObstrucción pulmonar crónica
Colonización bacteriana de las vías aéreasColonización bacteriana de las vías aéreas
Insuficiencia pancreática por bloqueo de los Insuficiencia pancreática por bloqueo de los conductos secretoriosconductos secretorios
Electrolitos en sudor elevadosElectrolitos en sudor elevados
•Introducción
•Introducción
Portadores en la población 1:20 a Portadores en la población 1:20 a 1:601:60
Matrimonios en Riesgo de 1:400 a Matrimonios en Riesgo de 1:400 a 1:3.6001:3.600
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•Cuadro Clínico
Sistema Respiratorio – ClínicaSistema Respiratorio – Clínica
Polipos nasales, sinusitis, infecciones recurrentes, Polipos nasales, sinusitis, infecciones recurrentes, bronquiolitis, bronquitis crónica, bronquiectasias.bronquiolitis, bronquitis crónica, bronquiectasias.
Bacterias que colonizan: Bacterias que colonizan: Pseudomona aeruginosa Pseudomona aeruginosa (90%), Staphilococo aureus, Haemophilus (90%), Staphilococo aureus, Haemophilus influenzae.influenzae.
Epidemiología de la Epidemiología de la FQFQ
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•Cuadro Clínico
Sistema Digestivo – ClínicaSistema Digestivo – Clínica
Insuficiencia pancreática (90%), mal Insuficiencia pancreática (90%), mal absorción de grasas y proteinas, absorción de grasas y proteinas, esteatorrea, deficiencia de vitaminas, zinc y esteatorrea, deficiencia de vitaminas, zinc y calorías, íleo meconial, pancreatitis y calorías, íleo meconial, pancreatitis y Diabetes Mellitus.Diabetes Mellitus.
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•Cuadro Clínico
Hígado y Vías Biliares – ClínicaHígado y Vías Biliares – Clínica
Colestasis crónica, inflamación, fibrosis, Colestasis crónica, inflamación, fibrosis, cirrosis e HTPcirrosis e HTP
Sistema Genitourinario – ClínicaSistema Genitourinario – Clínica
Hombres: Azoospermia y disminución del Hombres: Azoospermia y disminución del volumen del eyaculado (98%). Ausencia o volumen del eyaculado (98%). Ausencia o atrofia de la estructura de los vasos atrofia de la estructura de los vasos deferentes.deferentes.
Mujeres: Moco cervical anormal, fecundidad Mujeres: Moco cervical anormal, fecundidad afectada, mayor mortalidad materna.afectada, mayor mortalidad materna.
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•Exámenes de Laboratorio
Glándulas sudoríparas – ClínicaGlándulas sudoríparas – Clínica
Altas concentraciones de NaAltas concentraciones de Na++ y CL y CL- - en el sudoren el sudor
Escarcha de SalEscarcha de Sal
>> 60 mEq/L Na 60 mEq/L Na++
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•Patología
Páncreas – Patogenia (85-90%)Páncreas – Patogenia (85-90%)
•Falla de la producción de Agua y Falla de la producción de Agua y BicarbonatoBicarbonato
•Aumento de la viscosidadAumento de la viscosidad
•Bloqueo ductalBloqueo ductal
•Dilatación, ruptura y derrame enzimático Dilatación, ruptura y derrame enzimático acinaracinar
•Mal absorción con esteatorreaMal absorción con esteatorrea
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•Patología
Pulmón – PatogeniaPulmón – Patogenia
•Susceptibilidad a infeccionesSusceptibilidad a infecciones
•Alteración del moco, pobre drenaje Alteración del moco, pobre drenaje pulmonarpulmonar
•Sobrevida (de acuerdo a infecciones)Sobrevida (de acuerdo a infecciones)
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•Genética
Herencia Autosómica RecesivaHerencia Autosómica Recesiva
Enfermedad multisistémica y progresivaEnfermedad multisistémica y progresiva
Mutación: Efecto protector contra EDAMutación: Efecto protector contra EDA
Sobrevida: 28 años (5 años más en el Sobrevida: 28 años (5 años más en el Hombre)Hombre)
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NH2 COOH
GEN CFTR
CFTR Dominios TM NBF R Dominio TM NBF
0 50 100 150 200 250kb
1 2 3 4 5 7 9 10 11 13 14b 16 18 19 20 21 22 6a 8 12 14a 15 17a 23
6b 17b 24
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NORMAL NO SÍNTESIS
G542X
394 del TT
BLOQUEO
PROCESAMIENTO
F508
N1303K
Consecuencias de las Mutaciones
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Consecuencias de las Mutaciones
BLOQUEO
REGULACIÓN
G551D
G12495
CONDUCTANCIA
R117H
R347P
SÍNTESIS
REDUCIDA
A456E
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Reacción de PCR Mutación F508
95pb
98pb
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P C R
R177H DF508 R553X W1282X N1303K
exon 4 exon 10 exon 11 exon 20 exon 21
A T T C T A G C T A T G
T A A G A T C G A T A C
A T T C T A G C T
T A A G A T C G A
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PACIENTES
W1282X/N1303K
F508/F508
R117H/G542X
Normal
Mutante
R11
7H
DF
508
R55
3X
W12
82X
N13
03K
G54
2X
Normal
Mutante
Normal
Mutante
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SONDA
DOT BLOT COMPARACIÓN
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Mutación (%) Población con la prevalencia
más alta F508 (66.0) Europa (78%) Colombia (39%)
G542X (2.4) Españoles G551D (1.6) I ngleses N1303K (1.3) I talianos W1282X (1.2) J udios-Askhenazi R553X (0.7) Alemanes
621+1G->T (0.7) Franco-Canadienses 1717-1G->A (0.6) I talianos
R117H (0.3) R1162X (0.3) I talianos R347P (0.2)
1811+1,6KbA->G (6.0) Colombia
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RESTREPO, C.M. et al. CFTR mutations in three latin American countries. Am. J. Med. Genet. 91(4): 277-9, 2000
F508 39.6%
No F508 8.3%
Desconocidas 53.1%
Chile 27.8%
Brasil 47%
Argentina 60.2
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KEYEUX, G. , GARAVITO, P., SANCHEZ, D. et al , Estudios moleculares en pacientes colombianos con Fibrosis quística. Acta Médica Colombiana, 22 (4), 167-173, 1997.
Santander 66.6%
Caldas 64,3%
Antioquia 57.7%
Valle 45.5%
Bogotá 45 %
Bolívar 25%
F508
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MUTACION BOGOTA ANTIOQUIA BOLIVAR VALLE SANTANDER CALDAS OTROSN=38 N=17 N=10 N=12 N=2 N=5 N=8
% % % % % % %
DF508 40,8 47,1 25 41,7 50 60 431811+1.6KbA->G 10,5 0 10 4,2 0 0 6,3G542X 5,3 0 0 8,3 0 0 6,3S549R 3,9 2,9 0 0 0 0 0W1282X 1,3 0 0 4,2 0 0 0R1162X 0 0 10 0 0 0 0A559T 0 2,9 0 0 0 0 0Y1092X 0 0 5 0 0 0 0R334W 0 0 0 4,2 0 0 01215delG 1,3 0 0 0 0 0 02185insC 0 0 0 0 0 0 6,32789+5G->A 0 0 0 4,2 0 0 03120+1G->A 0 0 5 0 0 0 03849+1G->A 1,3 0 0 0 0 0 0R1066C 1,3 0 0 0 0 0 0N1303K 0 2,9 0 0 0 0 03500-2A->G * 0 2,9 0 0 0 0 01323insC * 0 0 5 0 0 0 0H609R 0 0 0 0 0 0 6,3No identificada 34,2 41,2 40 33,3 50 40 37,5
Keyeux et al (2000) , CF mutations in patients from Colombia: Implications of the mutational spectrum for localand regional molecular diagnosis programs.Human Mutation (submitted)
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Gradiente europeo para la mutación Gradiente europeo para la mutación F508F508
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Gradiente europeo para la mutación Gradiente europeo para la mutación F508 y G551DF508 y G551D
Epidemiología de la Epidemiología de la FQFQ
38 Mutaciones en Colombia (n=116 pacientes)38 Mutaciones en Colombia (n=116 pacientes)H. Mateus y cols. (2.004) Identificación de mutaciones desconocidas y correlación Genotipo-Fenotipo en Fibrosis H. Mateus y cols. (2.004) Identificación de mutaciones desconocidas y correlación Genotipo-Fenotipo en Fibrosis
Quística (Datos No Publicados).Quística (Datos No Publicados).
Mutación Cromosomas PorcentajeF508 68 29,3
621+1G>T 11 4,7G542X
1811+1,6 A>G124
5,21,7
R334W 2 0,9N1303K 2 0,9W1282X 2 0,9R1162X 2
0,40,4
Desconocida 126 54,3Total 232 100
S549NS549R
11
0,93120+1G>A 1 0,4
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621+1G621+1G>>TT
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Incidencia de la Fibrosis Quística en el Incidencia de la Fibrosis Quística en el MundoMundoWHO (2.002) The Molecular Genetic Epidemiology of Cystic WHO (2.002) The Molecular Genetic Epidemiology of Cystic
Fibrosis.Fibrosis.
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Tasa de detección de mutaciones del gen Tasa de detección de mutaciones del gen CFTRCFTRWHO (2.002) The Molecular Genetic Epidemiology of Cystic Fibrosis.WHO (2.002) The Molecular Genetic Epidemiology of Cystic Fibrosis.
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Fibrosis QuísticaFibrosis Quística– Frecuencia de portadores de la mutación Frecuencia de portadores de la mutación
F508F508Jay, Manuela y cols. (2.004). Validación de la técnica de Jay, Manuela y cols. (2.004). Validación de la técnica de
identificación de portadores de la mutación identificación de portadores de la mutación F508 (datos no F508 (datos no publicados)publicados)
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Fibrosis QuísticaFibrosis Quística– Frecuencia de portadores de la mutación Frecuencia de portadores de la mutación
F508F508Jay, Manuela y cols. (2.004). Validación de la técnica de Jay, Manuela y cols. (2.004). Validación de la técnica de
identificación de portadores de la mutación identificación de portadores de la mutación F508 (datos no F508 (datos no publicados)publicados)
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DEPARTAMENTO REGION n%
POBLACIÓNFRECUENCIA
ACUMULADA PORTADORES
FRECUENCIA DE PORTADORES POR REGIÓN
Antioquia, Caldas, QuindíoCentro - Occidente
81 17,02% 3,89% 3 3,70%
Bogotá, Cundinamarca, Boyacá, Tolima y Santander
Centro - Oriente
179 37,61% 54,62% 2 1,12%
Bolívar, Atlántico y Magdalena
Costa norte 64 13,45% 68,07% 1 1,56%
Valle, Cauca y NariñoSur - Occidente
51 10,71% 78,78% 0 0,00%
Meta, Casanare y Guaviare
Sur - Oriente 101 21,22% 100,00% 0 0,00%
TOTAL 476 100,00% 100,00% 6 0,84%
ConclusionesConclusiones– El 29% de los afectados con Fibrosis Quística El 29% de los afectados con Fibrosis Quística
presentan la mutación presentan la mutación F508 en la población F508 en la población colombiana.colombiana.
– El análisis de 38 mutaciones permite El análisis de 38 mutaciones permite identificar solo el 45% de los afectados identificar solo el 45% de los afectados
– El El 54% de las mutaciones causantes de 54% de las mutaciones causantes de Fibrosis Quística son desconocidasFibrosis Quística son desconocidas
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ConclusionesConclusiones– 621+1G>T es la tercera en frecuencia entre 621+1G>T es la tercera en frecuencia entre
los afectados y posiblemente se debe a un los afectados y posiblemente se debe a un efecto fundadorefecto fundador..
– Es factible el Tamizaje Masivo de la mutación Es factible el Tamizaje Masivo de la mutación F508 mediante el análisis de grupos de 10 F508 mediante el análisis de grupos de 10 personas por PCR.personas por PCR.
– Los portadores de la mutación Los portadores de la mutación F508 son F508 son más frecuentes en Antioquia y el Eje más frecuentes en Antioquia y el Eje Cafetero (resultados preliminares n=476)Cafetero (resultados preliminares n=476)
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– Genoveva KeyeuxGenoveva Keyeux– Heidi Eliana MateusHeidi Eliana Mateus– Manuela JayManuela Jay– Angela Myers (Roche Molecular Systems)Angela Myers (Roche Molecular Systems)– Mayuli RosalesMayuli Rosales– Carlos M. Restrepo (Carlos M. Restrepo ([email protected]@cable.net.co))
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