대한내과학회지 : 제 73 권 부록 2 호 2007 □ 개원의 연수강좌 □ - S 794 - 만성 통증을 호소하는 환자의 치료와 접근방법 경북대학교 의학전문대학원 내과학 교실 남 언 정 Figure 1. 전형적인 피부 신경의 구조. 통증이란? 국제 통증 연구협회(International Association for the Study of Pain)에서는 통증을 실제 혹은 가상의 조 직손상과 관련된, 불쾌하고 감각적이며 감정적인 경험 으로 정의내리고 있다. 통증은 기본적으로 ‘감각’이기는 하지만 인지적인 면과 감정적인 면을 상당히 가지고 있 으며, 회피 운동반사와 자율신경계 반응의 변화와도 관 련되어 있다. 이런 특징들은 통증의 경험과 아주 밀접하 게 관련되어 있다. 통증은 급성 통증과 만성 통증으로 구분할 수 있다. 급성 통증은 수 분에서 수 시간 내에 발생하며 원인이 명확하고 강도가 심한 특성을 가지며, 대부분 질환, 염 증반응, 또는 조직 손상에 의하여 발생한다. 만성 통증 은 수 주에서 수 년간 지속될 수 있으며, 통증의 원인이 명확하지 않는 경우가 많은데, 관절염, 비관절염성 류마 티즘, 말초 신경증, 그리고 하부요통과 같은 근골격계 통증이 이에 포함된다. 만성 통증은 전 인구의 약 20% 에서 발견되며, 일반적으로 여성에서, 그리고 60세 이상 의 고령 인구에서 약 2배정도 더 잘 발생한다고 알려져 있다. 통증의 기전 1. 말초 신경계에서의 통증 기전 1) 일차성 구심 통각수용체 (Primary afferent nociceptor) 말초 신경은 일차성 구심 감각신경(primary sensory afferent neuron), 운동신경(motor neuron), 그리고 교감 신경(sympathetic postganglionic neuron)으로 이루어져 있다(그림 1). 일차성 구심 감각신경은 신경의 직경, 수 초형성(myelination), 그리고 신경전도 속도에 따라 A β, Aδ, C 신경섬유로 나누어진다. A 신경섬유는 작은 직경의 수초화된 신경이고 C 신경 섬유는 수초화되지 않은 신경으로서, Aδ와 C 신경섬유들은 피부와 내장기 관 등에 분포하고 있다. 대부분의 A와 C 신경 섬유는 통증성 감각에 최대한 반응하며, 이를 일차성 구심 통각 수용체(primary afferent nociceptor)라고 한다. 2) 말초 신경계 sensitization 염증이 있거나 손상된 조직에 강력한 자극이 반복되 거나 지속되면, 일차성 구심 통각수용체의 역치가 감소 하게 되어 작은 자극에도 활성화되기 쉽다. 염증성 매개 체인 kinin, prostaglandin, 그리고 leukotriene등이 이런 과정에 관여하며, 이를 sensitization이라고 한다. 이런 조직에서는 정상적으로 무해한 자극도 통증을 유발할 수 있는데, 이를 무해자극 통증(allodynia)이라고 한다. 3) 통각수용체에 의한 염증 반응(Nociceptor-induced inflammation) 대부분의 통각수용체는 활성화되면 조직에 있는 신 경 말단부에서 polypeptide들을 분비하게 되는데, 가장 대표적인 물질이 substance P이다. Substance P는 강력 한 혈관확장제로서, 비만세포를 활성화시켜 탈과립시키 며, 백혈구의 화학주화성 역할과 함께 염증성 매개체의 생성과 분비를 촉진시켜 염증반응을 증폭시킨다(그림 2).
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만성 통증을 호소하는 환자의 치료와 접근방법 · 통증반응은 크게 차이가 난다. 인지된 통증의 강도에 대 한 예상과 심리학적인 면들이
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한내과학회지 : 제 73권 부록2호 2007 □개원의 연수강좌□
-S 794 -
만성 통증을 호소하는 환자의 치료와 근방법
경북 학교 의학 문 학원 내과학 교실
남 언 정
Figure 1. 형 인 피부 신경의 구조.
통증이란?
국제 통증 연구 회(International Association for
the Study of Pain)에서는 통증을 실제 혹은 가상의 조
직손상과 련된, 불쾌하고 감각 이며 감정 인 경험
으로 정의내리고 있다. 통증은 기본 으로 ‘감각’이기는
하지만 인지 인 면과 감정 인 면을 상당히 가지고 있
으며, 회피 운동반사와 자율신경계 반응의 변화와도
련되어 있다. 이런 특징들은 통증의 경험과 아주 하
게 련되어 있다.
통증은 성 통증과 만성 통증으로 구분할 수 있다.
성 통증은 수 분에서 수 시간 내에 발생하며 원인이
명확하고 강도가 심한 특성을 가지며, 부분 질환, 염
증반응, 는 조직 손상에 의하여 발생한다. 만성 통증
은 수 주에서 수 년간 지속될 수 있으며, 통증의 원인이
명확하지 않는 경우가 많은데, 염, 비 염성 류마
티즘, 말 신경증, 그리고 하부요통과 같은 근골격계
통증이 이에 포함된다. 만성 통증은 인구의 약 20%
에서 발견되며, 일반 으로 여성에서, 그리고 60세 이상
의 고령 인구에서 약 2배정도 더 잘 발생한다고 알려져
있다.
통증의 기
1. 말 신경계에서의 통증 기
1) 일차성 구심 통각수용체(Primary afferent nociceptor)
말 신경은 일차성 구심 감각신경(primary sensory
afferent neuron), 운동신경(motor neuron), 그리고 교감
신경(sympathetic postganglionic neuron)으로 이루어져
있다(그림 1). 일차성 구심 감각신경은 신경의 직경, 수
형성(myelination), 그리고 신경 도 속도에 따라 A
β, Aδ, C 신경섬유로 나 어진다. A 신경섬유는 작은
직경의 수 화된 신경이고 C 신경 섬유는 수 화되지
않은 신경으로서, Aδ와 C 신경섬유들은 피부와 내장기
등에 분포하고 있다. 부분의 A와 C 신경 섬유는
통증성 감각에 최 한 반응하며, 이를 일차성 구심 통각
수용체(primary afferent nociceptor)라고 한다.
2) 말 신경계 sensitization
염증이 있거나 손상된 조직에 강력한 자극이 반복되
거나 지속되면, 일차성 구심 통각수용체의 역치가 감소
하게 되어 작은 자극에도 활성화되기 쉽다. 염증성 매개
체인 kinin, prostaglandin, 그리고 leukotriene등이 이런
과정에 여하며, 이를 sensitization이라고 한다. 이런
조직에서는 정상 으로 무해한 자극도 통증을 유발할
수 있는데, 이를 무해자극 통증(allodynia)이라고 한다.
3) 통각수용체에 의한 염증 반응(Nociceptor-induced
inflammation)
부분의 통각수용체는 활성화되면 조직에 있는 신
경 말단부에서 polypeptide들을 분비하게 되는데, 가장
표 인 물질이 substance P이다. Substance P는 강력
한 확장제로서, 비만세포를 활성화시켜 탈과립시키
며, 백 구의 화학주화성 역할과 함께 염증성 매개체의
생성과 분비를 진시켜 염증반응을 증폭시킨다(그림 2).
-남언정 : 만성 통증을 호소하는 환자의 치료와 근방법-
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Figure 2. 일차성 구심 통각수용체의 활성화 기 . 유해한 자극에 의하여 조직이 손상받게 되면 조직의 산성화가 심해지고
prostaglandin, bradykinin 등이 생성·분비됨. 자극에 의해 활성화된 신경말단에서 substance P와 같은 물질이 분비되어 염
증반응을 더욱 증폭시킴. PG, prostaglandin; BK, bradykinin; SP, substance P.
Figure 3. 척수와 연 통증.
2. 추 신경계에서의 통증 기
1) 척수와 연 통증(referred pain)
일차성 구심 감각신경은 dorsal root를 통하여 척수로
들어가 척수의 회백질부분의 dorsal horn에서 다른 신경
들과 시냅스를 형성한다(그림 3). 이때, 여러 감각 신경
들이 하나의 척수 통증 달 신경과 시냅스를 형성하는
'convergence 상'이 나타나는데, 이 과정에서 연 통
증이 나타날 수 있다. 즉, 척수 신경은 피부에서 오는 자
극에 의하여 가장 활성화되는데, 만약 심부 조직에서 온
자극에 의하여 활성화되면, 그 척수신경이 지배하는
역의 피부가 아 것으로 오인하게 되는 것이다.
2) 통증 달경로와 통증조
일차성 구심 감각신경과 시냅스를 형성한 척수신경
은 spinothalamic tract를 따라서 시상으로 통증신호를
달한다. 시상은 우리 몸의 상을 장해두는 요한
기 으로서 뇌와 우리 신체의 각 부 와의 신호를 연결
하는 요한 부 이다. 를 들면, 팔이나 다리가 단
되었을 때, 시상은 아직 단된 팔이나 다리의 상을
장해 두고 있기 때문에 Phantom pain이 나타날 수 있
다. 시상에서 다시 뇌피질로 신호가 달되는데,
somato- sensory cortex로 달되어 통증의 치, 정도,
특성을 악하게 되며, 두엽 등으로 달되어 통증에
한 감정 인 반응을 유도하게 된다(그림 4A).
비슷한 손상을 입더라도 개체와 개체의 환경에 따라
통증반응은 크게 차이가 난다. 인지된 통증의 강도에
한 상과 심리학 인 면들이 통증 달 경로의 활성도
를 조 할 수 있으며 이를 '통증조 '이라고 한다. 그
하나가 시상하부- 뇌(midbrain)-연수(medulla)를 연결
하는 회로이다(그림 4B). 이런 회로에는 opioid 수용체
가 존재하며, opioid 약제를 사용하면 통증이 감소되는
것도 바로 이런 이유 때문이다. 이뿐만 아니라, 이 회로
에는 enkephalin과 endorphin과 같은 내부 opioid 펩타
이드도 같이 존재하고 있어, 통증을 증폭시키거나 감소
시킬 수 있다.
통증의 분류
일반 으로, 통증은 통각성(nociceptive), 염증성
(inflammatory), 신경병성(neuropathic), 그리고 기능성
(functional) 통증으로 나뉘어질 수 있다(그림 5). 통각성
통증은 열, 추 , 물리 ․화학 자극 등의 유해한 자
극에 의해서 발생한다. 통각은 유해한 환경에서 생존하
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Figure 4. 추 신경계의 통증 달경로와 통증조 기. A, 통각 신호의 달 체계. B, 통증 조 네트워크
Figure 5. 네 가지 종류의 통증.
기 해 매우 요한 기 이며, 다른 자극들보다도 훨씬
강력하여 개체에게 즉각 인 주의를 기울여서 한
행동을 취하게 한다.
염증성 통증은 감염, 종양, 는 자가면역학 기
등 다양한 원인으로 인하여 조직이 손상될 때 발생하는
통증이다. 조직이 손상되면, 다양한 화학매개체들이 손
상된 조직이나 염증성 세포에서 분비되어 사이토카인,
성장인자, kinin, 그리고 각종 이온들이 풍부한 환경이
형성된다. 일부의 염증성 매개체들은 통각수용체를 자
극하여 통증을 유발하며 다른 매개체들은 somato-
sensory nervous system의 감수성을 증가시켜 통증 경
로를 활성화시킨다. 그 결과, 조직 손상이 치유될 때까
지 염증부 의 움직임이나 을 이게 되어 더 이상
의 조직손상을 막고 조직회복에 도움이 되게 한다.
신경병성 통증은 당뇨병성 다발성 신경염, 상포진
후 신경통, 는 수근 증후군(carpal tunnel syndro-
me) 등의 포착신경병증(entrapment neuropathy)과 같
은 말 신경계의 손상이나 뇌졸 이나 척수손상(특히,
spinothalamic pathway나 시상) 등의 추신경계 손상
에 의해서 발생될 수 있다. 추 신경계 손상에 의한 신
경병성 통증은 매우 심한 경향을 보이며, 여러 가지 치
료에도 효과가 은 경우가 많다. 신경병성 통증은 작열
감(burning), 림(tingling), 는 기자극과 같은 통증
으로 느껴지며, 아주 가벼운 에 의해서도 통증이 유
발될 수 있다. 환자가 통증을 느끼는 부 에 이상감각
(paresthesia) 불유쾌한 이상감각(dysesthesia)이 동
반된다. 그리고, 통증을 유발하지 않는 자극에 통증을
느끼는 무해자극 통증(allodynia)과 통증을 유발하는 자
극에 통증을 더욱더 강하게 느끼는 통각과민반응
(hyperpathia)도 나타난다.
기능성 통증은 신경계 손상 없이 신경계의 비정상
인 반응이나 기능에 의하여 발생한다. 이런 기능성 통증
에는 섬유근육통(fibromyalgia), 과민성 장 증후군, 긴
장성 두통 등이 포함된다. 섬유근육통은 말 신경계와
추 신경계의 sensitization이 여한다고 알려져 있다.
만성 통증의 약물치료
만성 통증의 치료에는 약물치료, 침술치료, 국소
기 자극치료, 그리고 수술 치료 등이 있다. 약
(placebo) 치료도 일부의 환자에서 효과가 있다고 한다.
정신치료, 긴장이완 약물병용치료, biofeedback, 그리
고 행동치료 등도 만성 통증의 치료로서 이용된다.
약물치료에 사용되는 진통제는 크게 마약성과 비마
약성 약제로 구분된다. 재까지 비암성 통증의 치료는
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Target Drug Proposed action
Inflammation; peripheral sensitization NSAID
Corticosteroids (systemic or local)
Antiprostaglandin
Vascular and cellular effects
Neuropathic pain; central sensitization Tricyclic antidepressants
Anticonvulsants
Local anesthetics (oral)
Neuropeptide antagonisits*
NMDA receptor antagonists*
Effects on monoamine (serotonin and
norepinephrine (noradrenaline))-mediated
central pathways
Suppression of paroxysmal discharges
Non-depolarizing neural blockade
Opposition to substance P,
calcitonin-gene- related peptide (CGRP), etc.
Opposition to EAAs
Pain itself Acetaminophen (paracetamol)
Opioid agonists
Central
Activation of μ receptors (brain),
δ and κ receptors (spinal cord);
possible peripheral action
Table 1. 만성 통증에서 약물 치료
비마약성 진통제가 주류를 이루고 있으며, acetamino-
phen, nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID),
corticosteroid, tramadol과 항우울제, 항경련제 그리고
근이완제와 같은 보조 인 약제들이 있다. 비마약성 진
통제는 말 신경과 추신경 모두에 작용하며, opioid와
는 달리 추신경의 opioid 수용체에 결합하지 않는다.
내약성이나 신체 의존성은 없는 반면에, 마약성 진통
제와 달리 일정 수 이상으로 용량을 증량해도 진통효과
는 더 이상 증가되지 않는 천정효과가 나타난다(표 1).
1. Acetaminophen
Acetaminophen은 안 성이 높고 효과 인 진통제로
서 해열작용을 가지고 있으나 항염증 작용은 거의 없다.
진통작용은 시상하부에서 prostaglandin synthetase를
억제하여 통증의 역치를 증가시킴으로써 얻어지지만,
말 조직에서는 cyclooxygenase를 통한 prostaglandin
synthetase를 효과 으로 억제하지 못하기 때문에 항염
증 작용은 미미하다.
성인에 있어 acetaminophen은 통상 으로 4~6시간
마다 500~1000 mg을 경구 혹은 직장 내 투여하며 하루
최 용량은 4 gm이다. 1회 1000 mg 이상 투여하여도
진통효과가 더 이상 증가되지는 않는다. 무릎 골 염
통증 모델에서, 최 용량의 진통효과는 ibuprofen
(1200 mg/day)과 유사하다. 진통효과는 투여 후 30~60
분 후에 시작되며 제거 반감기는 2~4시간이다. 성 통
증에 해서는 단기간 투여도 효과 이지만 만성 통증
에 해서는 최 용량으로 어도 일주일이상 투여하여
야 효과 정을 제 로 할 수 있다. Acetaminophen은
opioid나 tramadol과 병용투여 되기도 한다.
Acetaminophen은 장장애가 없으며, prostaglandin
합성에 한 효과가 미미하기 때문에 신장에 한 부작
용이 경미하다. 심한 간 독성을 나타낼 수 있으나, 만성
간질환이 있는 경우 단기 인 치료용량은 간 독성 험
도가 증가되지는 않는다. Warfarin을 같이 사용하는 경
우 약제의 반감기를 연장시키기 때문에 prothrombin
time을 주의 깊게 찰하여야 한다.
2. 비스테로이드성 항염증제(NSAID)
1) NSAID의 작용기
NSAID는 prostaglandin (PG) 합성과정을 차단하는
약제이지만 이 외에도 oxidative phosphorylation이나
lysosomal enzyme 분비에 한 작용도 있는 것으로 알
려져 있다. 세포막의 인지질은 phospholipase A2에 의
해 arachidonic acid로 환되고 이는 다시 cycloo-
xygenase (COX)에 의해 thromboxane (TX), prosta-
cyclin, PGE2, PGD2, PGF2α 등으로 바 다. PG는 종류
에 따라 서로 다른 작용을 나타낸다(그림 6).
COX에 두 가지 isoenzyme이 있으며, 이들은 서로 다
른 역할을 담당하고 있다. COX-1은 많은 정상 인 조
직에서도 발 되어 있으며, 막, 내피, 소 과
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Figure 6. Prostaglandins과 Thromboxane의 생성과 기능.
신장의 항상성 유지 세포보호 작용을 하는
prostanoid를 생산한다. 따라서 COX-1을 억제하면
NSAID의 부작용들이 나타난다. COX-2는 염증 진 PG
들을 생산하며 COX-2를 억제함으로써 NSAID의 항염
증 작용이 나타나게 된다. 하지만 염증부 에는 COX-2
뿐 아니라 COX-1의 발 도 증가되어 있어 COX-1을 단
순히 constitutative enzyme으로만 보는 것은 다소 지나
친 단순화로 보인다.
Aspirin은 COX-2에 비해 COX-1에 한 억제 작용
이 166배 정도 더 강하며 소 에 분포하는 COX-1과
비가역 으로 결합하여 TXA2 생산을 차단할 수 있다.
이에 비해 다른 비선택 NSAID들은 COX-1과 COX-2
억제 정도가 다양하며, 소 COX-1 억제가 가역 일
뿐 아니라 억제력도 투여 후 시간 경과에 따라 50~95%
정도여서 TXA2에 의한 소 응집의 차단을 해 필요
한 95% 이상의 생산억제에 부분 으로만 도달하게 된
다. 따라서 항응고 목 으로는 NSAID를 사용하지 않는
다. 최근에 COX-2가 암발생과 종양세포로의 악성표
형에 향 미친다는 것이 규명되어, COX-2 선택 억제
가 항암치료의 보조제 방약제로서의 가능성에
해 연구되고 있다.
2) 부작용
(1) 장 부작용
PG는 산 분비를 억제하고 막 방어기 을 유지
하여 장 의 cytoprotection을 담당한다. PG 생산을
억제하는 비선택 NSAID는 체 으로 자극과 소
화성 궤양을 악화시킬 수 있다. 소화기 증상은 내시경
검사의 막 병변과 련성이 어서, 미란성 염이 있
는 환자의 40%에서는 증상이 없고, 소화불량을 호소하
는 환자의 50%에서 내시경 검사상 정상소견을 보인다.
NSAID 가운데 indomethacin이나 sulindac과 같은 범
한 장간 재순환을 하는 약제는 장 의 독성이 더 강
하다. 내시경 검사로 확인한 결과를 보면 NSAID를 1년
간 투여 후 병변이 31%에서 나타나고 두 가지 이상의
NSAID를 투여했을 때는 50%이상에서 막 병변이 발
생한다. 장 궤양, 출 과 천공 같은 심각한 합병증은
3개월 투여 후 1~2%에서, 1년 투여 후에는 2~5%에서
발생할 것으로 추정된다. 특히 60세 이상의 노인에서는
험도가 더욱 증가되고 corticosteroid를 병용할 경우에
도 상 험도가 높아진다(표 2). 장 합병증의 험
도는 NSAID 종류에 따라 다소 차이가 있어서 aspirin이
가장 높은 반면 nonacetylated salicylate는 비교 낮고
indomethacin, piroxicam, 그리고 naproxen에 비해
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Established risk factors
Advanced age (linear increase in risk)
History of ulcer
Concomitant use of corticosteroids
Higher doses of NSAIDs, including the use of more than