Enf Autoinmunes

AUTOINMUNIDADLa enfermedad autoinmune se

presenta cuando aparece unarespuesta específica contra antígenospropios.

La autoinmunidad es la ruptura de latolerancia.

La respuesta autoinmune es una consecuencia natural de los repertorios abiertos de los receptores de T y de B.

Factores de Predisposición en la Autoinmunidad:

GENÉTICOS

marcadores

enfermedad y

Linfocitosauto-antígeno

específicos funcionales

Auto-antígenoInmunogénico +

APCsTisulares competentes

AUTOINMUNIDAD

OTROSFACTORES

Edad (envejecimiento) Sexo (hormonales)

FACTORES

Herencia de

HLA de

De otros genes

ALTERACIONES LOCALES

Inflamación o daño tisularque conduce a:

• Liberación de auto- antígenos secuestrados

• Alteraciones estructurales de auto-antígenos

• Aumento de coestimuladores en APCs tisulares

ALTERACIONES EN LINFOCITOS

Fallo de la tolerancia a lopropio, por:

• Selección anormal del repertorio de linfocitos

• Activación policlonal de linfocitos autoreactivos

• Estimulación por antígenos extraños con reactividad cruzada con antígenos

Criterios que definen las enfermedades Autoinmunes:

1. Presencia en suero de auto-anticuerpos reactivos frentea auto-antígenos (tejido-específicos o sistémicos)

Presencia de auto-anticuerpos unidos a la célula “diana”Demostración del papel patogénico de dichos auto- anticuerpos.Presencia de infiltrados linfocitarios crónicos en lostejidos afectados.

Demostración de que los linfocitos T infiltrantes puedenser activados “in vitro” por un auto-antígeno.

Existencia de modelos animales “experimentales” que imitan la enfermedad en humanos: demostración de la participación del sistema inmune en la enfermedad.

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MECANISMOS PROPUESTOSPARA LA INDUCCION DE

AUTOINMUNIDAD

MIMETISMO MOLECULAR:

Patógeno

Célula

IMITACION MOLECULAR ENTRE LAS PROTEINAS DE LOSMICROORGANISMOS INFECCIOSOS Y LAS PROTEINAS

HUMANAS

PÉRDIDA DE LASUPRESIÓN:

Propio

¡No lohagas! ¡Hazlo!

Ts Th

Tc

¿Matar ono matar?

OftalmiasimpáticaANTÍGENOS

SECUESTRADOS

Las enfermedades autoinmunespueden resultar por daño en sitios“inmunológicamenteprivilegiados” tras la liberación deantígenos secuestrados

ANTÍGENOS SECUESTRADOSTubo seminifero

Vasos sanguíneos

Formación de respuestas anti-esperma( 2 - 5 % de esterilidad en varones )

Espectro de EnfermedadesAutoinmunes:

Órgano-específicas No Órgano-específicas

(artritis, parotiditis,

•Artritis Reumatoide

•Pénfigo vulgar

CARDIOPULMONAR:SISTEMA HEMATOPOYÉTICO•Anemia perniciosa•Anemia hemolítica autoinmune•Púrpura trombocitopénica autoinmune•Neutropenia idiopática

SISTEMA

•Síndrome de Goodpasture

PIEL

•Penfigoide

•Síndrome de Sjögren

queratitis)

•Dermatomiositis•Esclerodermia•Enfermedad mixta del tejido conectivo•Lupus eritematoso discoide•Lupues eritematoso sistémico•Atrofia tiroidea (tiroides)•Enfermedad de Graves(tiroides)

SISTEMA ENDOCRINO•Tiroiditis de Hashimoto (tiroides)•Atrofia tiroidea (tiroides)•Enfermedad de Graves (tiroides)•Enfermedad de Addison(suprarrenales)•Menopausia prematura (gónadas)•Hipoglucemia autoinmune(páncreas)•Diabetes mellitus (páncreas)•Orquitis autoinmune (gónadas)

SISTEMA NEUROMUSCULAR•Miastenia Grave•Esclerosis múltiple

ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS

TIROIDITIS DE HASHIMOTO

SÍNDROME DE GOODPASTURE

DIABETES MELLITUS

DIABETES MELLITUS 2

DM

ENFERMEDAD DE GRAVES

MIASTENIA GRAVE

receptor víaAceleración

endocitosis del receptor

Destrucción del

activación del complemento

Bloqueodel

receptor

La miastenia grave resulta de la presencia de anticuerpos anti-

Receptor de acetil-colina que bloquean al receptor, e impiden la señalización vía acetíl-

colina.

LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO

2. RESPUESTA INMUNEANORMAL 4. INFLAMACION 5. DAÑO1. ALTERACION

GENETICA

CPA

CEL. TAg

C3

CEL. BMEDIOAMBIENTE C3a

EritemaNefritis Artritis Leucopenia Carditis SNC

Falla renalAterosclerosis Fibrosis pulmonar ACV

VIASSUPRESO

RAS DEFECTU

OSAS

AgRayos UV

Sexo femenino VEB FumarDióxido de

silicioOtros

Las interacciones entre los genes de susceptibilidad y factoresmedio - ambientales resultan en respuestas inmunes anormales.

3. AUTOANTICUERPOSCOMPLEJOS INMUNES

Harrison’principles of internal medicine 18th edition. McGraw-Hill Companies 2012.

Ac

MECANISMOS DE DAÑO TISULAR EN LA AUTOINMUNIDAD:

ENFERMEDAD AUTOANTÍGENO CONSECUENCIA

Mediadas por Anticuerpo (Tipo II)

Anemia hemolítica autoinmune Grupo sanguíneo Rh Destrucción de eritrocitos por el complementoy fagocitos. Anemia

Púrpura Trombopénica autoinmune Integrina de plaquetas (CD41a) Coagulación anómala, plaquetopenia

Síndrome de Goodpasture Fibras de colágeno tipo IV Vasculitis, fallo renal y pulmonar

Pénfigo vulgar Cadherina epidérmica Ampollas epidérmicas

Fiebre reumática aguda post- estretococos

Músculo cardiaco, por reacción cruzada

Poliartritis, miocarditis, deterioro de válvulas cardiacas

Enfermedad de Graves Receptor de TSH Hipertiroidismo

Miastenia Grave Receptor de acetil-colina Fatiga muscular

Mediadas por Inmuno-Complejos (Tipo III)

Lupus eritematoso sistémico DNA, histonas, ribosomas Glomerulonefritis, vasculitis, artritis

Mediadas por Células T (Tipo IV)

Diabetes mellitus insulinodependiente Desconocido (células b páncreas) Destrucción células pancreáticas

Artritis Reumatoide Antígeno sinovial desconocido Inflamación y destrucción articulaciones

Esclerosis múltiple Proteína básica de la mielina Invasión cerebral por células T CD4, parálisis

ASOCIACIÓN HLA - ENFERMEDADES AUTOINMUNES:

ENFERMEDAD Alelo HLA Riesgo Relativo Proporción

Espondilitis anquilosante B27 87 0.3

Uveítis anterior aguda B27 10 0.4

Enfermedad de Goodpasture DR2 16 1.0

Esclerosis múltiple DR2 5 10

Enfermedad de Graves DR3 4 8

Miastenia grave DR3 3 2

Lupus eritematoso sistémico DR3 6 15

Diabetes mellitus insulino- dependiente

DR3 y/o DR4 10 5

Artritis Reumatoide DR4 y DR1 5 3

Pénfigo vulgar DR4 15 1.0

Tiroiditis de Hashimoto DR5 3 4.5

ASOCIACIÓNINFECCIÓN -

ENFERMEDADES AUTOINMUNES:INFECCIÓN ENFERMEDAD

Streptococcus grupo A Fiebre reumática (miocarditis, poliartritis)

Chlamydia trachomatis Síndrome de Reiter (artritis)

Shigella flexneriSalmonella (typhimurioum y enteritidis) Yersinia enterocolíticaCampylobacter jejuniKelbsiella pneumoniae

Artritis reactivaEspondilitis anquilosante

Borrelia burgdorferi Artitis crónica en la enfermedad de Lyme

EBV, HTLV-1 Artitis reumatoide

HTLV-1, HIV-1 Lupus eritematoso sistémico

HTLV-1HHV-6

Síndrome de SjögrenEsclerosis múltiple

Cocksackie Paperas Rubéola Retrovirus

Diabetes mellitus insulinodependiente

Proteínas Humanas con semajanza estructuralcon patógenos (mimetismo)Enfermedad Proteína Patógeno

Síndrome de Reiter HLA-B27 KlebsiellaEspondilitisanquilosante

HLA-B27 Klebsiella

Artritis Reumatoide HLA-DR4 Epstein-Barr virus

Miastenia grave Ach receptor Polio virusEnfermedad Celiaca Gliadina-A Adenovirus tipo 12IDDM Insulin receptor Papilloma virusIDDM HLA-DR Cytomegalovirus

TRATAMIENTO DE ENFERMEDADESAUTOINMUNES:

Trasplante de médula ósea Drogas inmunosupresoras: esteroides Drogas anti-inflamatorias Plasmaféresis (para retirar los auto- anticuerpos) Anticuerpos monoclonales contra subpoblaciones específicas de linfocitos CD4

T:

Inducción de tolerancia específica a auto- antígenos (cuando el auto-antígeno es conocido)

Diferentes mecanismos de “rotura” de la Tolerancia