ENBREL* Etanercept Un nouvel espoir dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde DROUET Maryline THERY Tiphaine
ENBREL* Etanercept
Un nouvel espoir dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde
DROUET MarylineTHERY Tiphaine
La polyarthrite rhumatoïde
Inflammation chronique destructrice et déformante = rhumatisme très invalidant
Maladie auto-immune d’étiologie inconnue (virus, bactérie, prédisposition héréditaire ?)
Diagnostic : présence du facteur rhumatoïde dans le sang (anticorps qui se lie à d’autres anticorps)
Touche les articulations en particulier des mains et des pieds
Lésion du tissu conjonctif (synovis) et des parois des vaisseaux sanguins : auto anticorps dirigés contre le collagène
Lésions du cartilage, des os, des tendons, des ligaments
Peut toucher plusieurs articulations Affection systémique : peut toucher
d’autres organes (yeux , poumons, cœur) Altération de l’état général : fièvre, fatigue,
amaigrissement Cas particulier : rhumatisme psoriasique :
apparition de squames sur la peau
Un marché étendu
Touche 3% de la population Femmes 3 fois plus touchées que les
hommes : âge moyen 45 ans Avant 15 ans : arthrite chronique juvénile Rhumatisme psoriasique : plus rare ;
survient entre 20 et 50 ans
TRAITEMENT DE FOND POSOLOGIE EFFETS SECONDAIRES PRINCIPAUX
Sels de Chloroquine (Plaquenil)
2 cp / jour Rétinopathie Leucopénie Neuro
Sels d’or (Allochrysine)
0,10 g / semaine (I.M)
Hématologiques Dermatoses Néphropathie glomérulaire
Tiopronine (Acadionne)
4 cp / jour (1 g par jour)
Dermatoses Hématologiques Néphropathie glomérulaire Pathologie auto-immune
Sulfasalazine (Salazopyrine)
4 à 6 cp / jour (2 à 3 g par jour)
Troubles digestifs Hématologiques Hépatopathie
Methotrexate (Novatrex)
5 à 15 mg par semaine
Digestifs Infectieux Hématologiques Hépatiques
Ciclosporine (Néoral)
2,5 mg / kg / jour à 5 mg / kg / jour
HTA Insuffisance rénale Perturbations hépatiques Hypertrichose
Léflumonide (Arava)
1 cp (20 mg / jour)
Digestifs Hépatiques HTA
L’Enbrel* : indications
PR quand pas de réponse ou quand intolérance au Méthotrexate
PR sévère active et évolutive non traitée au Méthotrexate
Arthrite chronique juvénile active (enfant de + de 4 ans) quand pas de réponse au Méthotrexate
Rhumatisme psoriasique (études en cours)
L’Enbrel* : peu de concurrent
Infliximab Remicade* Anticorps monoclonal
chimérique (homme/souris)
Complexe inactif avec TNF
Indiqué dans polyarthrite rhumatoïde et maladie de Crohn
Adalimumab Humira* Anticorps monoclonal
entièrement humain Indiqué dans la
polyarthrite rhumatoïde
Pas encore autorisé sur le marché européen : études en cours
Une nouvelle cible : le TNF
TNF : cytokine jouant un rôle clef dans régulation du processus inflammatoire
Très augmentée dans tissu synovial en cas de PR
Sécrétion constante augmente et entretient l’inflammation : rougeur, douleur, chaleur, tumeur (symptômes PR)
TNF : produit par les macrophages activés TNF : augmente la production d’IL-1,
l’adhérence et la migration des PN vers la synoviale, induit la production de PG et de collagénases, favorise la résorption de l’os et l’altération du cartilage
Modèles d’ostéolyse
In vitro : os cortical et culture d’ostéoblastes, culture de cellules macrophagiques, modèles transgéniques pour le TNF humain avec ostéolyse induite par micro particules de titane = étanercept inhibe directement la résorption osseuse ostéoclastique et la synthèse de cytokines produites par les macrophages
In vivo : souris traitée : diminution des processus d’ostéorésorption et inhibition indirecte de l’ostéoclastogénèse
Mécanisme d’action
Le TNF arrive sur les lieux de l’infection: liaison à ses récepteurs membranaires à la surface des cellules immunitaires. Fixation envoie un signal à la cellule : déclenche le processus inflammatoire.
L’organisme fabrique naturellement un récepteur soluble au TNF : module l’action du TNF sur les cellules immunitaires en empêchant sa fixation sur ses récepteurs membranaires. Limite le processus inflammatoire. Très insuffisant dans PR
Etanercept restaure l’équilibre entre TNF et récepteur soluble au TNF. Forme des complexes inactifs avec TNF. Diminue sa fixation sur les récepteur membranaires. Limite le processus inflammatoire responsable de symptômes de la PR
= inhibition compétitive de la liaison TNF / TNFR
Relation structure-activité
Etanercept : classe des immunosupresseurs Produite par génie génétique (cellule
ovariennes de hamster chinois) Etanercept : fusion du domaine de liaison
extracellulaire du récepteur humain du TNF p75 kD (portion soluble), et du fragment Fc d’une IgG1 humaine
Etanercept : 934 aa ; PM = 150kDa Activité spécifique = 1.7.106 unités/mg Protéine chimère 100% humaine Mime les effets des inhibiteurs naturels
Optimisation du récepteur
Etanercept : éponge à TNF = leurre en compétition avec le récepteur membranaire
Liaison au fragment Fc d’une IgG pour assurer une demie-vie plasmatique plus longue et sa diffusion dans les tissus
Etanercept : récepteur dimère soluble : affinité plus marquée pour le TNF que récepteurs monomères ; inhibiteurs compétitifs beaucoup plus puissant de la liaison du TNF à ses récepteurs cellulaires
Enbrel a une affinité 1000 fois + grande pour le TNF que le récepteur soluble naturel
Contre-indications
Septicémie ou risque de septicémie
Infections chroniques ou localisées
Antécédents tuberculose ou tuberculose évolutive
Antécédents d’atteintes hématologiques
Grossesse et allaitement
Enfant de moins de 4 ans
Interaction médicamenteuse
Anakinra: KINERET
Antagoniste du récepteur IL-1
incidence d’infections graves et de neutropénies
SurveillanceNFS + surveillance des signes d’infection ( fièvre )
Pharmacocinétique
Concentrations sériques déterminées par ELISA
-injection sous-cutanée
-absorption lente
-concentration maximale après 48H
Bio disponibilité = 76%
Après administration unique en sous-cutanée de 25 mg d’Enbrel,
concentration sérique max moyenne = 1,65 +/_ 0,66µg/mL
½ vie longue = 70 heures
Clairance :
-patients atteints de PR = 0,66 L/h
-volontaires sains = 0,11 L/h
Métabolisme :
-hépatique
Élimination :
-rénale
Pas de différence de pharmacocinétique entre hommes et femmes
ToxicologieEffets indésirables les plus importants = réactions au site d’injection
Infections
Très fréquent : infections ( des voies respiratoires supérieures: bronchites, cystites; cutanées )
Peu fréquent : infections graves ( pneumonies, cellulites, arthrites septiques, septicémies )
Troubles des systèmes sanguin et lymphatique
Peu fréquent : thrombocytopénie
Rare : anémie, leucopénie, pancytopénie
Très rare : aplasie médullaire
Troubles du système immunitaire
Fréquent : réactions allergiques, formation d’anticorps
Rare : réactions allergiques/anaphylactiques grave
( angioedème, bronchospasme )
Troubles du système nerveux
Rare : convulsions
Troubles de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent : prurit
Peu fréquent : angioedème, urticaire
Troubles généraux et réactions au site d’administration
Très fréquent : réactions au site d’injection ( saignements, contusion, érythème, démangeaison, douleur, gonflement )
Fréquent : fièvre
Troubles cardiaques
Cas d’aggravation de l’insuffisance cardiaque
Formulation galéniqueEnbrel 25 mg
Poudre et solvants pour solution injectable
Boîte de 4 flacons d’Enbrel, 4 seringues préremplies, 8 aiguilles et 8 tampons alcoolisés
Flacon en verre transparent ( 4 mL, verre de type I ) avec bouchon en caoutchouc, opercule en aluminium et capuchon en plastique
Seringue remplie d’eau ppi, en verre de type I, sans aiguille fixe
Excipients
Poudre : mannitol, saccharose et trométamol
Solvant : eau ppi
.
Essais cliniques Première étude
Étude randomisée, double aveugle, contrôlée versus-placebo
204 patients > 18 ans
PR active > 12 articulations douloureuses
> 10 articulations gonflées
+ 1 des critères suivants:
vitesse de sédimentation > 28 mm/h
protéine C réactive > 2,0 mg/dl
ou raideur matinale > 45 minutes
Doses administrées: 10 mg ou 25 mg d’Enbrel ou de placebo
par voie sous-cutanée 2 fois/semaine pendant 6 mois
Critères de réponse :
Nombre d’articulations gonflées ou douloureuses: 5 critères
1/ évaluation de la douleur par le patient
2/ évaluation globale de la maladie par le patient
3/ évaluation globale de la maladie par son médecin
4/ handicap évalué par le patient
5/ marqueurs de l’inflammation
ACR 20 : diminution de 20 % du nombre d’articulations gonflées ou douloureuses ce qui correspond à une amélioration de 20% d’au moins 3 des 5 critères précédents
ACR 50 : amélioration de 50%
ACR 70 : amélioration de 70%
Résultats
Réponses ACR 20 et 50 chez les patients traités par Enbrel* >
Réponses ACR 20 et 50 pour le placebo à 3 et 6 mois
Réponses ACR 20 et 50 des patients traités par Enbrel* >
réponses ACR 20 et 50 des patients ayant reçu un placebo
Rhumatisme psoriasique chez l’adulte
Essai clinique randomisé, en double aveugle, versus placebo
205 patients de 18 à 70 ans
>3 articulations gonflées
>3 articulations douloureuses
Traitement préalable: AINS ( 86% )
traitements de fond ( 80% )
corticoïdes ( 24% )
Réponses ACR Enbrel* > réponses ACR placebo
Essais cliniques Deuxième étude
Étude randomisée, double aveugle, pendant 6 mois
Comparaison de l’association MTX + Etanercept
et MTX + Placebo
89 patients ( 75 femmes + 14 hommes )
De 26 à 71 ans, durant 24 semaines
Patients à PR depuis environ 13 ans dont 6 mois de MTX
4 semaines avant l’épreuve: 10 à 25 mg de MTX / semaine
Mêmes critères pour évaluer la réponse clinique (ACR )
MTX + MTX +
Etanercept Placebo
ACR 20 71 % 27 %
ACR 50 39 % 3 %
ACR 70 15 % 0 %
Synergie d’action entre MTX et Etanercept
Réponse moyenne des patients traités par Etanercet et Methotrexate
Relation dose dépendante:
Résultats avec 10 mg intermédiaires entre placebo ou MTX et 25 mg
Enbrel* > placebo selon critères ACR
Ainsi que sur les autres mesures d’activité de la PR
- raideur matinale
- échelle HAQ ( Health Assessment Questionnaire )
À savoir :
- handicap
- activité
- états mental, général
- état des fonctions articulaires
CONCLUSION
Enbrel* : révolution dans le traitement de la PR : atténue les signes et les symptômes et inhibe la progression des atteintes structurelles
Essor fulgurant : ATU pendant 4 ans avant d’obtenir l’AMM en sept 2002 (liste I)
Prescription hospitalière de 3 mois réservée à certains spécialistes
Remboursement depuis 1er février 2003
MAIS
Encore beaucoup d’interrogation car pas assez de recul
Polémique autour du risque d’infection accru Etanercept ne guérit pas : arrêt traitement =
récidive Grand espoir pour les malades : 6 millions de
personnes atteintes dans le monde et 7.2 millions d’ici 2009