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VOL. 6 No. 1 ABRIL 2014 WWW.FERTSTERT.ORG

EDIÇÃO LATINO-AMERICANA VERSÃO EM LÍNGUA PORTUGUESA

Edição latino-americana, Vol. 6, N.º 1, Abril 2014Copyright © 2013 American Society for Reproductive Medicine, Publicado por Elsevier Inc.

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PUBLICAÇÃO OFICIAL DA SOCIEDADE AMERICANA PARAMEDICINA DA REPRODUÇÃO, Sociedade de Endocrinologia da Reprodução e Infertilidade, Sociedade de Cirurgiões da Reprodução, Sociedade de Tecnologia Reprodutiva Assistida, Sociedade de Reprodução e Urologia Masculinas e Sociedade de Reprodução da Costa do Pacífico.

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Conselho Editorial de Fertility and Sterility Latino-americano

Fertility and Sterility® (ISSN 0015-0282) é marca registrada da American Society of Reproductive Medicine, publicada mensalmente em dois volumes indexados por Elsevier Inc., 360 Park Avenue South, New York, NY 10010-1710. Escritório Comercial: 1600 John F. Kennedy Blvd., Philadelphia, PA 19103. Escritório Editorial: 360 Park Avenue South, New York, NY 10010-1710. Escritórios de Contabilidade e Circulação: 6277 Sea Harbor Drive, Orlando, FL 32887-4800. Franquia postal dos periódicos paga em Nova York, NY, e em outros escritórios de postagem adicionais

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Dr. Guillermo MarconiEditor-Chefe

Buenos Aires, Argentina

Dr. Alberto Costoya ArrigoniSantiago de Chile, Chile

Dr. Newton E. BussoSão Paulo, Brasil

Dr. Leopoldo de Oliveira TsoSão Paulo, Brasil

Dr. Carlos Moran, M.D., M.Sc.Distrito Federal, México

Dr. José Gonçalves Franco JuniorSão Paulo, Brasil

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Dr. Luigi DevotoSantiago de Chile, Chile

Dr. Claudio ChillikBuenos Aires, Argentina

Dr. Guillermo Caprario CausaMontevideo, Uruguay

Dr. Arturo Aparicia LacernaBogotá, Colombia

Dr. Wéllington AguirreQuito, Ecuador

Dr. Alfredo CelisLima, Perú

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Pontos de Vista e ReVisões

6 Introdução: Tratamento do câncer e fertilidade masculina: efeitos da terapia e opções atuais e futuras de atendimento dos pacientes

Mark Sigman, M.D.Division of Urology, Warren Alpert Medical School of Brown University and Division of Urology, Rhode Island and The Miriam Hospital, Providence, Rhode Island

8 Efeitos da quimioterapia e da radioterapia na espermatogênese humana

Marvin L. Meistrich, Ph.D.Department of Experimental Radiation Oncology, University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas

16 Determinação da segurança reprodutiva nos homens durante e após o tratamento de câncer

Jeremy T. Choy, M.D. e Robert E. Brannigan M.D.Department of Urology, Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago, Illinois

21 Biomarcadores de danos testiculares induzidos por quimioterapia

Edward Dere, Ph.D., Linnea M. Anderson, M.Sc., Kathleen Hwang, M.D., e Kim Boekelheide, M.D., Ph.D.Division of Urology, Rhode Island Hospital, Department of Pathology and Laboratory Medicine, Brown University, e The Warren Alpert Medical School of Brown University, Providence, Rhode Island

32 Diretrizes clínicas para a criopreservação de sêmen em pacientes de câncer

Ajay K. Nangia, M.B.B.S., Sacha A. Krieg, M.D., Ph.D., e S. Samuel Kim, M.D.Department of Urology e Department of Obstetrics and Gynecology, University of Kansas Medical Center, Kansas City, Kansas

40 Introdução: Gestão do risco e da segurança na infertilidade e nas técnicas de reprodução assistida

David R. Meldrum, M.D., e Dominique de Ziegler, M.D.Reproductive Partners Medical Group, Redondo Beach, California; e Université Paris Descartes, Paris Sorbonne Cité -Assistance Publique Hôpitaux de Paris, CHU Cochin, Dept of Ob Gyn and Reproductive Medicine, Paris, France

42 Protocolos de acompanhamento e de testemunho de amostras e pacientes nas técnicas de reprodução assistida

Maria José de los Santos, Ph.D., e Amparo Ruiz, M.D.IVF Laboratory, e IVI Valencia, Valencia, Spain

46 Experiência com o controle de qualidade ISO nas técnicas de reprodução assistida

Michael M. Alper, M.D.Boston IVF, Waltham, Massachusetts

EDIÇÃO LATINO-AMERICANA

VERSÃO EM LÍNGUA PORTUGUESAVOLUME 6NÚMERO 1ABRIL 2014


52 Gestão do risco e da segurança na infertilidade e nas técnicas de reprodução assistida (TRA): do consultório do médico aos procedimentos das TRA

Dominique de Ziegler, M.D., Joseph C. Gambone, D.O., M.P.H., David R. Meldrum, M.D., e Charles Chapron, M.D.Université Paris Descartes, Paris Sorbonne Cité–Department of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Medicine, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, CHU Cochin, Paris, France; David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, California; Reproductive Partners Medical Group, Redondo Beach, California; e Cochin Institute, CNRS UMR 8104, ISERM U1016, Paris, France

63 Os conselhos de segurança podem ser uma ferramenta valiosa para melhorar a segurança da medicina reprodutiva?

Richard T. Scott Jr., M.D., e Nathalie De ZieglerReproductive Medicine Associates of New Jersey, Basking Ridge, New Jersey; Department of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Science, Robert Wood Johnson Medical School, Rutgers University, New Brunswick, New Jersey e Captain and Air Operations Advisor, Bureau Enquête Analyse, Paris, France



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CARTA DO EDITOR

O primeiro número da Fertility and Sterility para a América Latina de 2014 contém a análise de dois temas que não podem ser postos de lado: a preservação da fertilidade no homem e as normas de excelência, qualidade e segurança que os

centros de reprodução assistida devem ter.

O médico de reprodução assistida enfrenta, cada vez com maior frequência, o fato de ser o responsável por preservar a saúde reprodutiva dos pacientes oncológicos. Homens e mulheres sobrevivem atualmente ao câncer e desejam serem pais. Por outro lado, a oncologia tomou consciência de que sua terapia é eficaz contra a doença, mas destrutiva para a reprodução na maioria das ocasiões e, preocupada por isto, se aproximou da medicina reprodutiva a fim de mitigar o problema. Neste volume, é tratado amplamente como e por que preservar a fertilidade do homem.

Em segundo lugar, é apresentada uma análise profunda e imparcial da biossegurança das técnicas de reprodução assis-tida. Frequentemente, para não dizer quase sempre, as publicações tratam dos sucessos e não dos fracassos. Homologar a segurança da medicina reprodutiva à aeronáutica foi uma ideia brilhante dos autores, porque a conclusão é igual paras ambas as disciplinas: quando alguém errar, alguém resulta ferido ou morto. É bom de reconsiderar...

Espero que desfrutem deste novo número de nossa revista.Dr. Guillermo Marconi

Diretor Chefe da Fertility and Steility para a América Latina

EDIÇÃO LATINO-AMERICANA

VERSÃO EM LÍNGUA PORTUGUESAVOLUME 6NÚMERO 1ABRIL 2014


PoNtoS dE VIStA E REVISõES

Introdução: Tratamento do câncer e fertilidade masculina: efeitos da terapia e opções atuais e futuras de atendimento dos pacientesMark Sigman, M.D.

Division of Urology, Warren Alpert Medical School of Brown University and Division of Urology, Rhode Island and The Miriam Hospital, Providence, Rhode Island

Os tratamentos de câncer são prejudiciais para a espermatogênese. Esta série de artigos revê os efeitos das terapias anticâncer sobre a fertilidade masculina e as abordagens atuais e futuras para determinar a qualidade do sêmen, e fornece recomendações para o atendimento dos pacientes. (Fertil Steril® 2013;100:1179. ©2013 American Society for Reproductive Medicine.)Palavras-chave: Quimioterapia; criopreservação de sêmen; banco de sêmen

Discussão: Você pode discutir este artigo com seus autores e outros membros da ASRM em http://fertstertforum.com/sigmanm-cancer-treatment-spermatogenesis/

É bem conhecido que tanto o cân-cer como a terapia do câncer po-dem afetar adversamente a ferti-

lidade masculina. À medida que os tratamentos de alguns tumores malig-nos se tornam mais eficazes, a atenção virá de uma abordagem antes focada apenas na sobrevida para uma abor-dagem focada na qualidade de vida daqueles que conseguem sobreviver. Uma parte dessa equação são os efei-tos das terapias anticâncer sobre a função reprodutiva masculina. A es-tratégia de tratamento habitual dos homens que podem ter necessidade de terapia anticâncer é a criopreservação de sêmen antes de começar a referida terapia. Embora a diminuição da es-permatogênese decorrente da quimio-terapia e da radioterapia é um efeito

bem conhecido, muitos homens ainda não estão informados sobre a opção do banco de sêmen. Além deste aspec-to mais básico, continuam existindo muitas questões não conhecidas sobre o melhor tratamento possível destes pacientes.

A série de artigos que segue abai-xo explora vários aspectos da terapia anticâncer e da função reprodutiva masculina. Para aqueles que tratam estes pacientes, é importante conhecer os efeitos básicos destas terapias para orientar e atender adequadamente os pacientes. Meistrich revê os efeitos do tratamento anticâncer sobre a esper-matogênese. São revistas a duração da diminuição da espermatogênese e a recuperação da produção de sêmen, bem como os efeitos dos diferentes ti-

pos de terapias (quimioterapia, radio-terapia e as, cada vez mais habituais, terapias biológicas). Uma área igual-mente importante gira em torno da medição da qualidade do sêmen e da segurança. Choy e Brannigan tratam as abordagens padrão para determi-nar quando é seguro tentar a concep-ção após a terapia. Embora a medição tradicional da espermatogênese seja a análise do sêmen, é evidente que não é uma boa medição da segurança, já que os espermatozoides com maior motilidade podem apresentar danos no DNA ou mutações. Como avançou a ciência da biologia molecular, existe um grande número de novas aborda-gens que podem permitir o aperfeiço-amento da avaliação da qualidade do sêmen após a terapia anticâncer. Dere et al. apresentam uma visão do futu-ro, em que a avaliação dos padrões de sêmen de mRNA, microRNA, altera-ções de histonas e metilação do DNA podem permitir uma avaliação muito mais exata da qualidade do sêmen. Apesar das promessas das tecnologias futuras, os que atualmente tratam este

Recebido: 5 de setembro de 2013; aceito: 5 de setembro de 2013; disponível online: 26 de setembro de 2013.

M.S. nega conflito de interesse.Correspondência: Mark Sigman, M.D., Department of Urology, Rhode Island Hospital, 2 Dudley

Street, Suite 174, Providence, Rhode Island 02905 (E-mail: [email protected]).

Fertility and Sterility® Vol. 100, No. 5, Novembro 2013 0015-0282Copyright ©2013 American Society for Reproductive Medicine, Publicado por Elsevier Inc.http://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2013.09.011

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tipo de pacientes necessitam fazer recomendações quanto à preservação da fertilidade. Nangia et al. sintetizam dados atuais para realizar recomendações específicas que pode-mos usar na prática clínica. Questões tais como: quando congelar sêmen, quanto sêmen por frasco, como determi-nar se usar o sêmen para IIU ou para ICSI e durante quanto

tempo usar contraceptivos após a terapia necessitam ser tratadas, apesar das carências existentes em nossa base de conhecimento. Esta série de artigos amplia nosso conheci-mento sobre a preservação da fertilidade masculina e, com sorte, irá permitir que aconselhemos mais exatamente nos-sos pacientes.



A quimioterapia e a radioterapia usadas nos tratamentos de câncer podem resultar em to-

xicidade gonadal temporária, de longo prazo ou permanente em pacientes masculinos. Estes tratamentos citotó-xicos têm um impacto significativo na capacidade do paciente para ter sua própria descendência biológica, o qual é particularmente preocupante em pa-cientes de câncer que se encontram em idades reprodutivas. Em muitos casos, a capacidade de alcançar uma gravidez pode ser temporariamente di-minuída, forçando o paciente a adiar a paternidade. Em alguns casos, a este-rilidade pode ser permanente. A perda de potencial de fertilidade pode ser

devastadora para um paciente, espe-cialmente tendo em vista outras per-turbações físicas e emocionais envol-vidas nos tratamentos de câncer.

Este artigo cobre os princípios bá-sicos que explicam o decurso temporal da diminuição das contagens de es-permatozoides após o início da qui-mioterapia ou da radioterapia, a variá-vel temporal da recuperação da contagem de espermatozoides e os efeitos diferenciais e a eficácia das di-ferentes doses de radiação e dos dife-rentes agentes de tipo quimioterápico e biológico. Os dados da contagem de espermatozoides do laboratório do au-tor foram recolhidos sob o protocolo LAB92-028 aprovado pelo Conselho

de Revisão Institucional do M. D. An-derson Cancer Center. São incluídos estudos com roedores porque serviram para esclarecer alguns padrões básicos que ajudam a entender a cinética de recuperação da espermatogênese em humanos e proporcionam orientação em relação aos possíveis efeitos que os novos agentes poderiam ter sobre os testículos humanos. No entanto, exis-tem diferenças na espermatogênese entre roedores e primatas, especial-mente nas populações de espermato-gônias-tronco (1), de modo que os re-sultados obtidos com roedores podem ou não ser traduzidos para humanos.

DECuRsO TEmpORAl DA DImInuIçãO DA COnTAgEm DE EspERmATOzOIDEsO decurso temporal da perda de pro-dução de espermatozoides é baseado no fato de que as espermatogônias de diferenciação que se dividem rapida-mente são muito mais sensíveis à mor-te por radiação (Fig. 1) e por quase todos os fármacos quimioterápicos ci-

Efeitos da quimioterapia e da radioterapia na espermatogênese humanaMarvin L. Meistrich, Ph.D.

Department of Experimental Radiation Oncology, University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas

Recebido: 16 de julho de 2013; revisado: 27 de julho de 2013; aceito: 3 de agosto de 2013; disponível online: 4 de setembro de 2013.

M.L.M. nega conflito de interesse.O trabalho laboratorial do autor resumido neste artigo recebeu as bolsas CA-17364, CA-78973 e

ES-08075 dos National Institutes of Health.Solicitação de reimpressões: Marvin L. Meistrich, Ph.D., Department of Experimental Radiation

Oncology, Unit 066, M. D. Anderson Cancer Center, 1515 Holcombe Blvd., Houston, Texas 77030. (E-mail: [email protected]).


O tratamento de câncer com quimioterapia ou radioterapia provoca diminuição das contagens de espermatozoides frequentemente até níveis azoos-pérmicos que podem persistir durante vários anos ou serem permanentes. O decurso temporal dos declínios na contagem de espermatozoides pode ser predito pela sensibilidade das células germinativas, com espermatogônias de diferenciação que são mais sensíveis, e a conhecida cinética de recuperação. A recuperação da oligospermia ou da azoospermia é mais variável e depende de se as células-tronco estão morrendo e da alteração do ambiente somático que normalmente suporta a diferenciação de células-tronco. Dos agentes terapêuticos citotóxicos, a radiação e os fármacos mais alquilantes são os mais potentes na produção de azoospermia de longo prazo. A maioria dos mais re-centes tratamentos de tipo biológico, exceto aqueles que visam radioisótopos ou toxinas de células, parecem ter apenas efeitos modestos, normalmente sobre os aspectos endócrinos do sistema reprodu-tivo masculino; no entanto, seus efeitos, quando são usados em combinação com agentes citotóxicos, não foram bem estudados. (Fertil Steril® 2013;100:1180-6. ©2013 American Society for Reproductive Medicine.)Palavras-chave: Câncer; quimioterapia; radioterapia; tratamento de tipo biológico; espermatogênese

Discussão: Você pode discutir este artigo com seus autores e outros membros da ASRM em http://fertstertforum.com/meistrichml-chemotherapy-radiotherapy-spermatogenesis/





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totóxicos do que as células germinativas dós estágios poste-riores (2-4), e que a cinética da espermatogênese é fixa e não sofre alteração após os tratamentos citotóxicos (5). As-sim, as células germinativas sobreviventes dos estágios pos-teriores progridem em seu caminho de diferenciação, mas não são substituídas pelas novas células que teriam deriva-do das espermatogônias de diferenciação que morreram. Portanto, existe uma perda progressiva das células de dife-renciação mais maturas em um processo chamado de esgo-tamento da maturação.

Como referido na Figura 1, a radiação diminui notoria-mente o número de espermatozoides até o estágio de leptó-teno (L) após 2 semanas depois da exposição; o esgotamen-to notório dos espermatócitos paquítenos (P) ocorre, como esperado, após 25 dias depois da irradiação (3). Ocorrem declínios dramáticos nas contagens de espermatozoides eja-culados após, aproximadamente, 10 semanas depois da irra-diação (6), como predito considerando o tempo de trânsito através do epidídimo e do ducto deferente de, aproximada-mente, 12 dias. No entanto, não se chega à azoospermia até

18 semanas (7), possivelmente devido à sobrevida de umas poucas espermatogônias de diferenciação e ao armazena-mento de espermatozoides no epidídimo.

Muitas quimioterapias de combinação usadas nos trata-mentos de câncer também produzem declínios com decursos temporais similares. Devido à presença de algum grau de toxicidade nas células germinativas dos estágios posteriores, podem ocorrer declínios de 10-100 vezes na contagem de espermatozoides em um prazo de 1-2 meses, mas não ocorre a azoospermia usualmente até depois de 2 meses, quando os espermatozoides teriam derivado das espermatogônias de di-ferenciação (Fig. 2) (8, 9). Embora esteja sendo produzido sêmen durante vários meses após o início dos tratamentos citotóxicos, devem ser evitadas as gravidezes durante este período devido a maior risco de danos genéticos do sêmen, como referido em outras fontes (10).

DECuRsO TEmpORAl DE RECupERAçãOA recuperação eventual da produção de espermatozoides depende da sobrevida das células-tronco espermatogoniais, da regeneração de seus números e de sua capacidade de diferenciação. Em roedores, após tratamento com agentes quimioterápicos que não matam células-tronco, existe ape-nas um declínio transitório na produção de espermatozoi-des, resultado da morte de espermatogônias de diferencia-ção, seguido por uma completa recuperação da produção de espermatozoides até níveis de controle que correspondem ao tempo requerido para que as células-tronco se convertam em espermatozoides (11), que em camundongos é de, apro-ximadamente, 45 dias. Em camundongos, mesmo se algu-mas das células-tronco são mortas, as células-tronco esper-matogoniais sobreviventes não só regeneram seus números por autorrenovação, mas também entram rapidamente no caminho de diferenciação, resultando na produção de al-guns espermatozoides após 8 semanas. A recuperação sub-sequente até um nível máximo de produção de espermato-zoides, que frequentemente é inferior aos níveis de controle, é gradual e requer de 20 a 40 semanas após a exposição (12, 13). Ao contrário, em ratos após tratamento com agen-tes citotóxicos que provocam a morte de células-tronco, também parece existir um bloqueio dependente da dose na diferenciação das espermatogônias-tronco sobreviventes (14). Este bloqueio é resultado da alteração do ambiente so-mático, já que a prevenção da diferenciação espermatogo-nial depende da ação da testosterona e do FSH nas células somáticas (15) e da falha dos testículos do rato adulto trata-do com agentes citotóxicos para suportar a diferenciação de espermatogônias normais transplantadas (16).

Nos homens, como nos roedores, que realizam um tra-tamento com agentes quimioterápicos que não matam es-permatogônias-tronco, há usualmente um retorno da conta-gem de espermatozoides normal (Fig. 2A) e da fertilidade potencial em muitos indivíduos em um prazo de 12 semanas após a cessação da quimioterapia (9, 17).

No entanto, muitos regimes antineoplásicos de combi-nação incluem tratamentos com radiação ou fármacos qui-mioterápicos (p. ex., agentes alquilantes) que matam as células-tronco. Mesmo doses moderadas destes agentes, que

FIGURA 1

~4

semanas

(52%) (41%)

(50%)

(1%)

(1%)

(50%)

3 semanas

5 se

man

as

Tronco

Diferenciaç

ão

Espermatogônias

Espermatócitos

Espermátides

Sequência, cinética e sobrevida após irradiação de células esperma-togênicas no homem. desenhos de células fornecidos cortesia do dr. Y. Clermont. As setas indicam o tempo requerido pelas células para maturar de um estado para outro. os números entre parênteses es-tão baseados em contagens histológicas da fração sobrevivente de células após 2 semanas depois da irradiação de 1 Gy, que refletem a morte direta de células por irradiação e 2 semanas de esgotamento da maturação (3).Meistrich. Cancer treatment and spermatogenesis. Fertil Steril 2013.



envolvem a morte parcial de células-tronco, produzem uma azoospermia que dura muito mais tempo que as 12 semanas preditas pela Figura 1. Em muitos casos, existe uma even-tual recuperação da produção de espermatozoides. Devido aos eventos testiculares subjacentes, que conduzem a esta sequência de eventos, esse tratamento tóxico será detalha-damente examinado, mas os princípios são também aplicá-veis à quimioterapia.

Embora a radiação usualmente atue matando células imediatamente por apoptose ou quando tentam a prolifera-ção ou a divisão, a diminuição dos números de espermato-gônias do tipo A para seus níveis mínimos após doses de radiação única de 0,2-4 Gy não ocorre rapidamente, mas sim progressivamente durante, aproximadamente, 21 sema-

nas (3, 6, 7). As razões deste declínio gradual não são co-nhecidas, mas pode ser especulado que uma parte da popu-lação de espermatogônias-tronco A, que não se encontram no ciclo, apenas expressam o dano letal quando são recru-tadas para o ciclo. Além disso, foi observado que a diferen-ciação de espermatogônias em espermatócitos é diminuída durante este tempo (18), similarmente ao fenômeno obser-vado em ratos, e pode indicar danos somáticos ou, no míni-mo, sinais de alteração de células somáticas.

Os números de espermatogônias do tipo A começam a aumentar após, aproximadamente, 21 semanas, indicando que a autorrenovação ultrapassa a perda de células. A capa-cidade de se diferenciarem em espermatócitos e em estágios posteriores aumenta após este tempo. O início da recupera-

FIGURA 2

Tempo após o início da quimioterapia (meses)

Azoospermia Azoospermia

100

10

1

0,1

0,01

0,001

100

10

1

0,1

0,01

0,001

Pré-Rx Quimioterapia Pré-Rx QuimioterapiaCon

cent

raçã

o d

e es

per

mat

ozoi

des

(milh

ões/

ml)

declínios das contagens de espermatozoides em pacientes tratados com dois regimes de quimioterapia diferentes. (A) Quimioterapia NoVP (9), consistente em Novantrone (mitoxantrona), oncovin (vincristina), vimblastina e prednisona para a doença de Hodgkin. os círculos pequenos brancos são contagens individuais de espermatozoides. os círculos grandes pretos representam médias de contagens agrupadas por intervalos de tempo. (Reimpresso com autorização de Meistrich et al., J Clin oncol 1997;15:3488). A recuperação subsequente das contagens de esper-matozoides até níveis normais também é mostrada. (B) Quimioterapia CY(V)AdIC (8), consistente em ciclofosfamida, Adriamicina (doxorrubici-na) e dIC (dtIC, dacarbazina), com ou sem vincristina, para o sarcoma de Ewing e o sarcoma de tecidos moles. As contagens pré-tratamento são indicadas por símbolos pretos. As linhas tracejadas conectam contagens longitudinais de pacientes individuais. (Reimpresso com autorização de Meistrich et al., Cancer 1992;70:2703).Meistrich. Cancer treatment and spermatogenesis. Fertil Steril 2013.

FIGURA 3

Azoospermia

0,82Gy

0,63 Gy

0,55 Gy

1,7 Gy

Normospermia

Tempo após o �m da radioterapia (meses)

Con

cent

raçã

o d

e es

per

mat

ozoi

des

(m

ilhõe

s/m

l)

100

10

1

0,1

100

10

1

0,1

Recuperação das contagens de espermatozoides em pacientes individuais tratados com (A) radioterapia hemipélvica para o seminoma (23, 24) ou (B) radioterapia pélvica para a doença de Hodking (25). As doses gonadais são indicadas junto de cada linha de representação.Meistrich. Cancer treatment and spermatogenesis. Fertil Steril 2013.



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ção da contagem de espermatozoides depende da dose de radiação e começa após 7 meses depois da irradiação com uma dose única de 1 Gy, mas requer 24 meses depois da irradiação com 6 Gy (3). A contagem de espermatozoides é progressivamente recuperada, mas requer, aproximadamen-te, 2 anos para alcançar os níveis pré-irradiação depois de uma dose única de 1 Gy (18) e mais tempo depois de doses mais altas de irradiação (7).

As doses altas de radiação podem resultar em azoosper-mia permanente, provavelmente por morte de todas as célu-las-tronco espermatogoniais. Por exemplo, após doses úni-cas de, aproximadamente, 10 Gy, apenas 15% dos pacientes, aproximadamente, recuperam a contagem de espermatozoi-des ou a fertilidade, embora tais resultados possam estar afetados pelo fato de que esses pacientes receberam ainda ciclofosfamida, que também provoca algum grau de toxici-dade gonadal (19, 20).

Deve ser destacado que as respostas às doses de trata-mento referidas acima são para doses de radiação únicas, que foram as melhor estudadas. No entanto, a radiação fra-cionada usada no tratamento de câncer (frequentemente administrada em doses durante 3-4 semanas) causa maiores atrasos na recuperação espermatogênica e são precisas do-ses totais menores para provocar azoospermia permanente (18). Por exemplo, uma dose gonadal total de radiação fra-cionada superior a 2,5 Gy geralmente produz azoospermia permanente (21), enquanto são requeridas para tal doses superiores a 6 Gy administradas como exposição única.

A cinética de recuperação da espermatogênese após do-ses modestas de radiação que matam algumas células-tron-co (Fig. 3A) apresenta muito mais atraso do que após o re-gime quimioterápico que não mata células-tronco (Fig. 2A). A recuperação não é observada até 9 meses depois do fim da radioterapia com doses gonadais dentro do intervalo de doseamento de 0,5-0,8 Gy. São observados mesmo maiores

atrasos na recuperação após uma dose de, aproximadamen-te, 1,7 Gy (Fig. 3B), caso em que a recuperação não começa até 14-26 meses após o tratamento. A azoospermia absoluta durante 14 meses deste paciente que recebia 1,7 Gy, muito embora tivessem de existir células-tronco sobreviventes, como evidenciou a subsequente recuperação da espermato-gênese, poderia ser devida ao conceito proposto de que as espermatogônias do tipo A não retomam a diferenciação até a regeneração de sua população (7) e/ou ao fato de que, quando há baixa produção de espermatozoides nos testícu-los, estes espermatozoides não sobrevivem o transporte através do epidídimo e, por conseguinte, não alcançam a ejaculação (22). É possível ainda que existam danos ou al-terações nos sinais das células somáticas que limitem a di-ferenciação espermatogonial, como foi observado nos ratos, e nos homens isso é lentamente reversível.

Após tratamento com agentes quimioterápicos que ma-tam células-tronco, são observados os mesmos fenômenos. Os pacientes podem ser azoospérmicos durante vários anos e, posteriormente, algumas vezes recuperam a espermatogêne-se. Na Figura 4A, são mostrados exemplos desta recuperação em cinco pacientes de linfoma que foram azoospérmicos durante 2-5 anos. A recuperação é quase sempre progressiva, e são raramente observados declínios subsequentes de cará-ter significativo nas contagens de espermatozoides. Muitos recuperam até níveis normospérmicos, embora alguns pos-sam ficar em nível de oligospermia. As linhas de representa-ção do decurso temporal e da extensão da recuperação por grupos de pacientes (Fig. 4B) revelam que, para este regime, quando a dose de ciclofosfamida é baixa, a recuperação da normospermia começa após, aproximadamente, 1 ano, mas são necessários 5 anos para que 70% dos pacientes a recupe-rem. Com doses de ciclofosfamida mais altas, a recuperação é rara; a maioria dos pacientes que não recuperam até níveis de normospermia são, de fato, permanentemente azoospér-

FIGURA 4

Per

cent

agem

de

recu

per

ação

p

ara

10 m

ilhõe

s/m

l

Azoospermia

0 24 48 72 96 120 144 168

CVPP-ABDICCHOP-Bleo

Normospermia

Tempo após o �m da quimioterapia (meses)

Con

cent

raçã

o d

e es

per

mat

ozoi

des

(milh

ões/

ml)

100

10

1

0,1

0,01

0,001

0 24 48 72 96 120 144

CY(V)ADIC, CY < 7,5 g/m2

CY(V)ADIC, CY > 7,5 g/m2

100

80

60

40

20

0

(A) Exemplos de recuperação atrasada da contagem de espermatozoides, a qual ocorre após 2-5 anos de azoospermia em cinco pacientes tra-tados com agentes quimioterápicos que são tóxicos para as espermatogônias-tronco. (Círculos) CVPP-ABdIC, consistente em um tratamento com ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona, Adriamicina, bleomicina, dacarbazina e lomustina (CCNU) (27) para pacientes com a doença de Hodking; (Triângulos) CHoP-Bleo, consistente em um tratamento com ciclofosfamida, Adriamicina (hidroxildaunorrubicina), oncovin, prednisona e bleomicina (28) para o linfoma não-Hodgkin. (B) Estimativa atuarial de Kaplan-Meier da recuperação da contagem de espermato-zoides para 10 milhões/ml, que mostra as taxas globais e as extensões da recuperação em pacientes de sarcoma que foram tratados com o re-gime CY(V)AdIC, mas receberam doses totais diferentes de ciclofosfamida (8). (Reimpresso com autorização de Meistrich et al., Cancer 70: 2703, 1992).Meistrich. Cancer treatment and spermatogenesis. Fertil Steril 2013.



micos. Vários estudos demonstraram que a probabilidade de recuperação é maior nos 2 primeiros anos após o tratamento, mas ainda é possível durante 5 anos. Após esse período, a recuperação é rara, embora exista um caso relatado de recu-peração após 20 anos (26).

No entanto, mesmo quando o ejaculado de um paciente é azoospérmico após um tratamento de câncer citotóxico, é possível que exista produção de alguns espermatozoides nos testículos. Mediante extração de espermatozoides por microdissecção do testículo (TESE), foram recuperados es-permatozoides dos testículos em 37% dos pacientes que eram azoospérmicos após quimioterapia (29). Alguns estu-dos demonstraram que, quando os testículos humanos con-têm menos de 3-4 milhões de espermatozoides, estes esper-matozoides não sobrevivem o trânsito através do epidídimo e não alcançam o ejaculado (22) (P. N. Schlegel, comunica-ção pessoal). A probabilidade de recuperação de espermato-zoides mediante TESE está relacionada com a presença de hipoespermatogênese residual nos testículos e é maior quando os pacientes não foram tratados com agentes alqui-lantes (bem-sucedida em 46% dos pacientes) do que quando foram tratados com tais agentes (taxa de sucesso de só 21%), os quais são tóxicos para as células-tronco e/ou o ambiente somático.

EfEITOs DAs DIfEREnTEs ClAssEs DE AgEnTEs CITOTóxICOsAlém da radiação, alguns agentes quimioterápicos são tóxi-cos para as células-tronco e produzem azoospermia prolon-

gada como agentes individuais ou como principal agente ativo em combinações. Estes fármacos estão limitados à maioria de agentes alquilantes e à cisplatina, que atua de modo similar aos agentes alquilantes em sua capacidade de causar ligações cruzadas do DNA (Tabela 1). As nitrosou-reias (BCNU, CCNU), que também têm um efeito alquilante para o DNA, são principalmente usadas no tratamento de tumores pediátricos e também causam azoospermia prolon-gada ou permanente. Entre os agentes alquilantes que fo-ram avaliados apenas em combinações, é muito provável que o bussulfano seja o mais altamente esterilizante, já que é muito eficaz como agente único na morte de células-tron-co espermatogoniais em roedores e macacos (30).

A duração e a permanência da azoospermia induzida dependem da dose de agente citotóxico e dos efeitos aditivos dos diferentes agentes. Por exemplo, quando é administrada ciclofosfamida como agente único, são necessárias doses de 19 g/m2 para produzir azoospermia prolongada (8). No en-tanto, na combinação CY(V)ADIC, as doses superiores a 7,5 g/m2 resultam em azoospermia permanente em quase todos os pacientes (Fig. 4B). Quando a dose de ciclofosfami-da no regime CY(V)ADIC é superior a 7,5 g/m2, a produção de espermatozoides é recuperada em 70% dos pacientes. A comparação dos diferentes regimes demonstrou que o mais provável é que fosse a Adriamicina (dose média de 7,7 g/m2 nestes pacientes) o agente que produzia a toxicidade aditiva.

Alguns agentes, que incluem as antraciclinas (p. ex., Adriamicina), os inibidores de microtúbulos (p. ex., vim-blastina) e alguns antimetabólitos (p. ex., citarabina) não produzem azoospermia prolongada se não são administra-

TABELA 1

Agentes antineoplásicos que podem causar ou aumentar a azoospermia prolongada nos homens.

Efeito Agente mecanismo de açãoDose para

produzir o efeito

Azoospermia prolongada Radiação ionizante Quebras do dNA 2,5 Gy

Clorambucila Alquilante 1,4 g/m²

Ciclofosfamida Alquilante 19 g/m²

Procarbazina Alquilante 4 g/m²

Melfalan Alquilante 140 mg/m²

Cisplatina Ligação cruzada do dNA 500 mg/m²

Azoospermia na maturidade após tratamento antes da puberdade

BCNU Alquilante 1 g/m²

CCNU Alquilante 500 mg/m²

Probabilidade de causar azoospermia prolongada, mas sempre administrado com outros agentes altamente esterilizantes

Bussulfano Alquilante 600 mg/m²

Ifosfamida Alquilante 42 g/m²

Nitrogênio mostarda Alquilante

Actinomicina d Intercalação de dNA

Relatado como aditivo com os agentes acima na produção de azoospermia prolongada, mas apenas causa diminuições temporárias na contagem de espermatozoides quando não estiver combinado com os agentes acima

Adriamicina Intercalação de dNA 770 mg/m²

thiotepa Alquilante 400 mg/m²

Citosina-arabinosídeo Análogo de nucleosídeo 1 g/m²

Vimblastina Inibidor de microtúbulos 50 mg/m²Nota: Modificado de (31). A tabela de referência (31) apresentava incorretamente a dose de bussulfano como sendo de 600 mg/kg.

Meistrich. Cancer treatment and spermatogenesis. Fertil Steril 2013.



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dos com os agentes mais altamente gonadotóxicos listados acima, mas podem ter efeitos aditivos quando forem admi-nistrados com os referidos agentes (32). Além disso, muitos outros fármacos quimioterápicos apenas causam diminui-ções temporárias nas contagens de espermatozoides, já que a maioria deles mata espermatogônias de diferenciação, mas não afeta apreciavelmente as células-tronco ou sua di-ferenciação subsequente. Estes agentes incluem inibidores da topoisomerase (amsacrina, daunorrubicina, mitoxantro-na), análogos de nucleosídeos (tioguanina, fludarabina, 6-mercaptopurina), inibidores metabólicos e de síntese (me-totrexato, 5-fluorouracila), fármacos destinados aos micro-túbulos (vincristina, taxanos), induzidores de quebras do DNA na fita simples (bleomicina), corticosteroides (predni-sona) e um agente alquilante (dacarbazina). Atualmente, não há evidências de que tenham efeitos aditivos significa-tivos em combinação com agentes altamente esterilizantes.

TRATAmEnTOs DE TIpO bIOlógICOOs tratamentos de tipo biológico, que frequentemente en-volvem inibidores de moléculas pequenas ou anticorpos monoclonoais, aumentaram recentemente seu uso no trata-mento de câncer. Os mesmos incluem inibidores do receptor do fator de crescimento tirosina quinase, agentes antiangio-génicos que se unem ao fator de crescimento endotelial vas-cular ou bloqueiam seu receptor, inibidores da proteína mTOR (mammalian target of rapamycin; envolvida nos si-nais de crescimento), inibidores da histona deacetilase (HDAC), retinoides, inibidores da proteassoma, agentes imu-nomoduladores (supressivos ou estimulatórios) e anticorpos monoclonais específicos para tumores que libertam toxinas. Duas diferenças principais entre os tratamentos citotóxicos e muitos dos tratamentos de tipo biológico são que os pri-meiros estão concebidos para matar perfeitamente todas as células tumorais durante intensas séries que são administra-das em vários meses, enquanto os últimos frequentemente são apenas citostáticos e devem ser continuamente admi-nistrados, mesmo durante muitos anos. Os estudos dos efei-tos destes agentes sobre o sistema reprodutivo masculino foram limitados.

Entre estes agentes, o imatinibe (Gleevec), um inibidor da tirosina quinase do oncogene Bcr-Abl que é usado com sucesso, o receptor KIT e o receptor do fator de crescimento derivado da plaqueta (PDGFR) foram principalmente estu-dados por sua ação sobre o sistema reprodutivo masculino. Os efeitos sobre a espermatogênese eram esperáveis, já que o PDGFR desempenha uma função essencial na migração de gonócitos e no desenvolvimento das células de Leydig, e o receptor KIT desempenha funções importantes na dife-renciação espermatogonial e na função das células de Leydig. No entanto, o tratamento de imatinibe em roedores adultos apenas demonstrou efeitos modestos ou nenhum efeito sobre a espermatogênese ou a fertilidade masculina (33, 34). Em roedores neonatais, o imatinibe inibe parcial-mente a migração de gonócitos para a membrana basal dos túbulos para formar as espermatogônias-tronco (35, 36). Não obstante, as espermatogônias-tronco que realmente repovoam eventualmente os testículos, de modo que ape-

nas há diminuições marginais no peso e na fertilidade dos testículos adultos.

Similarmente, os homens em tratamento com imatinibe produzem gravidezes e crianças normais (37, 38), embora possam existir alguns efeitos sobre a espermatogênese. Um estudo relatou um declínio na contagem de espermatozoides até um nível inferior a 1 milhão/ml (39), embora outro estu-do relatasse contagens de espermatozoides normais (40). As funções endócrinas estão, de fato, afetadas pelo imatinibe, já que alguns pacientes desenvolvem ginecomastia associa-da a baixos níveis de testosterona, provavelmente causada pela diminuição da função das células de Leydig (41). O imatinibe, quando administrado durante a puberdade, tem efeitos mais severos, já que este é o momento em que estão sendo formadas as espermatogônias-tronco adultas e as cé-lulas de Leydig; na verdade, a ginecomastia, a contagem de espermatozoides baixa e o aumento da proporção de inibina B/FSH, indicativa também de falha espermatogênica, foram observados no tratamento com imatinibe durante a puber-dade (42, 43). O dasatinibe e o sunitinibe, outros inibidores da tirosina quinase, também foram relatados como induto-res de ginecomastia.

Os efeitos reprodutivos dos inibidores da proteína mTOR usados atualmente no tratamento de câncer ainda não foram estudados. Inúmeros estudos em homens do fár-maco protótipo, a rapamicina (sirolimus), demonstraram que o mesmo diminui os níveis de testosterona com LH ele-vado (44). O FSH era geralmente elevado, o qual indica dis-função espermatogênica; as contagens de espermatozoides de um paciente demonstraram oligospermia (menos de 1 milhão/ml), que foi revertida nos 6 meses de cessação do tratamento com rapamicina (45). Isto poderia ser resultado da inibição do caminho KIT/quinase PI3/mTOR, que está envolvido na proliferação espermatogonial.

Os relatos dos efeitos reprodutivos dos inibidores da HDAC foram limitados a poucos estudos de animais. O tra-tamento de ratos com um inibidor clinicamente usado, o vorinostat, não teve qualquer efeito sobre a espermatogêne-se ou a fertilidade masculina (46), mas outro inibidor, o composto trichostatin A, atualmente não usado no trata-mento de câncer, produziu apoptose de espermatócitos em camundongos (47).

Embora os agentes imunomoduladores não sejam co-nhecidos por afetar diretamente a espermatogênese, a pro-teína CD52 presente nos linfócitos, especificidade do mono-clonal alemtuzumabe (Campath), é também produzida pelo trato reprodutivo masculino e localizada na superfície dos espermatozoides (48). O Campath pode aglutinar e imobili-zar os espermatozoides humanos, o qual pode ocorrer en-quanto um paciente (masculino ou feminino) é tratado com Campath, e potencialmente pode inibir a fertilização. No entanto, devido a que uma série com Campath é limitada a 12 semanas, este efeito deve ser reversível.

Apesar de que atualmente tenha sido amplamente subs-tituída por tratamentos específicos, a citocina interferon foi usada para tratar tumores malignos hematológicos. Geral-mente, o tratamento crônico dos pacientes de câncer adultos com interferon alfa não afetava as contagens de espermato-zoides, os níveis hormonais ou a função sexual (28, 49), em-



bora o tratamento agudo produzisse uma queda transitória dos níveis de testosterona (50) e exista um relato de azoos-permia após tratamento com interferon (51).

As consequências dos anticorpos monoclonais que li-bertam toxinas no tratamento de câncer são como as dos agentes citotóxicos pelo fato de que são frequentemente administrados em doses únicas e tentam serem curativos por citotoxicidade seletiva para as células tumorais. Os da-dos para predizer, através de radiodosimetria, a toxicidade reprodutiva para os testículos estão disponíveis apenas para anticorpos monoclonais radiomarcados para a proteí-na CD20, usados no tratamento do linfoma não-Hodgkin. A dose testicular média absorvida do tratamento com iodo I131 tositumomab foi de 22 Gy (52), a qual é muito mais alta que a envolvida na eliminação completa das cé-lulas-tronco espermatogoniais e é superior ainda ao limite de 20 Gy, por cima do qual se produz a perda da função das células de Leydig (53). De fato, em 42% dos pacientes com doses testiculares superiores ou iguais a 25 Gy, houve uma diminuição significativa dos níveis de testosterona. Outros estudos com ítrio Y90 ibritumomab tiuxetan (Zevalin) indi-caram doses médias para os testículos de 10-20 Gy, mas com uma variabilidade tal que alguns pacientes receberam mais de 20 Gy (54, 55).

Assim, exceto para os tratamentos específicos para ra-dioisótopos, os dados de pacientes obtidos até agora com a maioria destes tratamentos de tipo biológico são compatíveis tanto com os homens que são naturalmente férteis como com os que produzem alguns espermatozoides para serem usados a fim de alcançar gravidezes mediante técnicas de reprodução assistida. No entanto, a maior parte dos trata-mentos de tipo biológico é nova, e estão sendo constante-mente desenvolvidos tratamentos e alvos de tratamento mais novos, os quais ainda não foram avaliados em homens quanto a seus efeitos reprodutivos. Além disso, os tratamen-tos de tipo biológico e os citotóxicos são frequentemente usados em combinação, e falta informação sobre como os modificadores biológicos afetam a citotoxicidade gonadal. As lições de estudos passados a respeito de nocautes genéti-cos em camundongos, em que inúmeros nocautes genéticos tinham efeitos prejudiciais surpreendentes e específicos so-bre a fertilidade masculina, devem nos prevenir de que a inibição completa dos produtos genéticos com tratamentos de tipo biológico pode afetar a fertilidade masculina com uma toxicidade mínima para outros sistemas normais. Por conseguinte, é importante testar os biomarcadores da fertilidade masculina, de preferência a contagem e a qualidade dos espermatozoides, nos pacientes que são trata-dos com estes novos agentes, mas alternativamente, no mí-nimo, alguns indicadores hormonais, a fim de determinar os efeitos de tais agentes sobre a função reprodutiva masculina.

REfERÊnCIAs 1. Hermann BP, Sukhwani M, Hansel MC, orwig KE. Spermatogonial stem

cells in higher primates: are there differences from those in rodents? Re-production 2010;139:479–93.

2. oakberg EF. Sensitivity and time of degeneration of spermatogenic cells irradiated in various stages of maturation in the mouse. Radiat Res 1955; 2:369–91.

3. Rowley MJ, Leach dR, Warner GA, Heller CG. Effect of graded doses of ionizing radiation on the human testis. Radiat Res 1974;59:665–78.

4. Meistrich ML, Finch M, da Cunha MF, Hacker U, Au WW. damaging effects of fourteen chemotherapeutic drugs on mouse testis cells. Cancer Res 1982; 42:122–31.

5. Edwards RG, Sirlin JL. the effect of 200 R of x-rays on the rate of sperma-togenesis and spermiogenesis in the mouse. Exp Cell Res 1958;15:522–8.

6. Clifton dK, Bremner WJ. the effect of testicular X-irradiation on sperma-togenesis in man. A comparison with the mouse. J Androl 1983;4: 387–92.

7. Paulsen CA. the study of hormonal aspects. Final progress report of AEC contract At(45–1)-2225, task agreement 6. RLo-2225-2. U.S. department of Energy; 1973.

8. Meistrich ML, Wilson G, Brown BW, da Cunha MF, Lipshultz LI. Impact of cyclophosphamide on long-term reduction in sperm count in men treated with combination chemotherapy for Ewing’s and soft tissue sarcomas. Cancer 1992;70:2703–12.

9. Meistrich ML, Wilson G, Mathur K, Fuller LM, Rodriguez MA, McLaughlin P, et al. Rapid recovery of spermatogenesis after mitoxantrone, vincristine, vinblastine, and prednisone chemotherapy for Hodgkin’s disease. J Clin oncol 1997;15:3488–95.

10. Choy Jt, Brannigan RE. the determination of reproductive safety in men during and after cancer treatment. Fertil Steril 2013;100:XX–XXX. doi: S0015- 0282(13)02760-X.

11. Lu CC, Meistrich ML. Cytotoxic effects of chemotherapeutic drugs on mouse testis cells. Cancer Res 1979;39:3575–82.

12. Meistrich ML, Hunter N, Suzuki N, trostle PK, Withers HR. Gradual regene-ration of mouse testicular stem cells after ionizing radiation. Radiat Res 1978; 74:349–62.

13. Meistrich ML. Quantitative correlation between testicular stem cell survi-val, sperm production, and fertility in the mouse after treatment with dif-ferent cytotoxic agents. J Androl 1982;3:58–68.

14. Shuttlesworth GA, de Rooij dG, Huhtaniemi I, Reissmann t, Russell Ld, Shetty G, et al. Enhancement of spermatogonial proliferation and differen-tiation in irradiated rats by GnRH antagonist administration. Endocrinology 2000;141:37–49.

15. Shetty G, Weng CC, Meachem SJ, Bolden-tiller oU, Zhang Z, Pakarinen P, et al. Both testosterone and FSH independently inhibit spermatogonial di-fferentiation in irradiated rats. Endocrinology 2006;147:472–82.

16. Zhang Z, Shao S, Meistrich M. the radiation-induced block in spermatogo-nial differentiation is due to damage to the somatic environment, not the germ cells. J Cell Physiol 2007;211:149–58.

17. da Cunha MF, Meistrich ML, Haq MM, Gordon LA, Wyrobek A. temporary effects of AMSA [4’(9-acridinylamino) methanesulfon-m-anisidide] chemo-therapy on spermatogenesis. Cancer 1982;49:2459–62.

18. Meistrich ML, van Beek MEAB. Radiation sensitivity of the human testis. Adv Radiat Biol 1990;14:227–68.

19. Sanders JE, Hawley J, Levy W, Gooley t, Buckner Cd, deeg HJ, et al. Preg-nancies following high-dose cyclophosphamide with or without high-dose busulfan or total-body irradiation and bone marrow transplantation. Blood 1996;87:3045–52.

20. Jacob A, Barker H, Goodman A, Holmes J. Recovery of spermatogenesis following bone marrow transplantation. Bone Marrow transplant 1998; 22:277–9.

21. Sandeman tF. the effects of X irradiation on male human fertility. Br J Ra-diol 1966;39:901–7.

22. Silber SJ, Nagy Z, devroey P, tournaye H, Van Steirteghem AC. distribution of spermatogenesis in the testicles of azoospermic men: the presence or absence of spermatids in the testes of men with germinal failure. Hum Reprod 1997;12:2422–8.

23. Jacobsen Kd, olsen dR, Fossa K, Fossa S. External beam abdominal radio-therapy in patients with seminoma stage I: field type, testicular dose, and spermatogenesis. Int J Radiat oncol Biol Phys 1997;38:95–102.

24. May CA, tamaki K, Neumann R, Wilson G, Zagars G, Pollack A, et al. Mi-nisatellite mutation frequency in human sperm following radiotherapy. Mutat Res 2000;453:67–75.

25. dubey P, Wilson G, Mathur KK, Hagemeister FB, Fuller LM, Ha CS, et al. Recovery of sperm production following radiation therapy for Hodgkin’s di-sease after induction chemotherapy with mitoxantrone, vincristine, vinblas-tine and prednisone (NoVP). Int J Radiat oncol Biol Phys 2000;46:609–17.

26. Marmor d, Grob-Menendez F, duyck F, delafontaine d. Very late return of spermatogenesis after chlorambucil therapy: case reports. Fertil Steril 1992; 58:845–6.

27. Preti A, Hagemeister FB, McLaughlin P, Swan F, Redriguez A, Pesa P, et al. Hodgkin’s disease with a mediastinal mass greater than 10 cm: results of four different treatment approaches. Ann oncol 1994;5(Suppl. 2):S97–100.

28. Pryzant RM, Meistrich ML, Wilson E, Brown B, McLaughlin P. Long-term reduction in sperm count after chemotherapy with and without radiation therapy for non-Hodgkin’s lymphomas. J Clin oncol 1993;11:239–47.



15

29. Hsiao W, Stahl PJ, osterberg EC, Nejat E, Palermo Gd, Rosenwaks Z, et al. Successful treatment of postchemotherapy azoospermia with microsurgi-cal testicular sperm extraction: the Weill Cornell experience. J Clin oncol 2011; 29:1607–11.

30. Hermann BP, Sukhwani M, Lin CC, Sheng Y, tomko J, Rodriguez M, et al. Characterization, cryopreservation, and ablation of spermatogonial stem cells in adult rhesus macaques. Stem Cells 2007;25:2330–8.

31. Meistrich ML, Vassilopoulou-Sellin R, Lipshultz LI. Gonadal dysfunction. In: deVita Vt, Hellman S, Rosenberg SA, editors. Cancer: principles and prac-tice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2005: 2560–74.

32. Meistrich ML, Chawla SP, da Cunha MF, Johnson SL, Plager C, Papadopou-los NE, et al. Recovery of sperm production after chemotherapy for osteo-sarcoma. Cancer 1989;63:2115–23.

33. Apperley J. CML in pregnancy and childhood. Best Pract Res Clin Haematol 2009;22:455–74.

34. Schultheis B, Nijmeijer BA, Yin H, Gosden RG, Melo JV. Imatinib mesylate at therapeutic doses has no impact on folliculogenesis or spermatogenesis in a leukaemic mouse model. Leuk Res 2012;36:271–4.

35. Basciani S, de Luca G, dolci S, Brama M, Arizzi M, Mariani S, et al. Platelet-derived growth factor receptor beta-subtype regulates proliferation and migration of gonocytes. Endocrinology 2008;149:6226–35.

36. Nurmio M, Kallio J, toppari J, Jahnukainen K. Adult reproductive functions after early postnatal inhibition by imatinib of the two receptor tyrosine ki-nases, c-kit and PdGFR, in the rat testis. Reprod toxicol 2008;25:442–6.

37. Ault P, Kantarjian H, o’Brien S, Faderl S, Beran M, Rios MB, et al. Pregnan-cy among patients with chronic myeloid leukemia treated with imatinib. J Clin oncol 2006;24:1204–8.

38. Shash E, Bassi S, Cocorocchio E, Colpi GM, Cinieri S, Peccatori FA. Fa-therhood during imatinib. Acta oncol 2011;50:734–5.

39. Seshadri t, Seymour JF, McArthur GA. oligospermia in a patient receiving imatinib therapy for the hypereosinophilic syndrome. N Engl J Med 2004; 351:2134–5.

40. Breccia M, Cannella L, Montefusco E, Frustaci A, Pacilli M, Alimena G. Male patients with chronic myeloid leukemia treated with imatinib invol-ved in healthy pregnancies: report of five cases. Leuk Res 2008;32:519–20.

41. Gambacorti-Passerini C, tornaghi L, Cavagnini F, Rossi P, Pecori-Giraldi F, Mariani L, et al. Gynaecomastia in men with chronic myeloid leukaemia after imatinib. Lancet 2003;361:1954–6.

42. Mariani S, Giona F, Basciani S, Brama M, Gnessi L. Low bone density and decreased inhibin-B/FSH ratio in a boy treated with imatinib during puber-ty. Lancet 2008;372:111–2.

43. Mariani S, Basciani S, Fabbri A, Agati L, Ulisse S, Lubrano C, et al. Severe oligozoospermia in a young man with chronic myeloid leukemia on long-

term treatment with imatinib started before puberty. Fertil Steril 2011;95: 1120. e15–7.

44. Huyghe E, Zairi A, Nohra J, Kamar N, Plante P, Rostaing L. Gonadal impact of target of rapamycin inhibitors (sirolimus and everolimus) in male pa-tients: an overview. transpl Int 2007;20:305–11.

45. Bererhi L, Flamant M, Martinez F, Karras A, thervet E, Legendre C. Ra-pamycin- induced oligospermia. transplantation 2003;76:885–6.

46. Wise Ld, Spence S, Saldutti LP, Kerr JS. Assessment of female and male fertility in Sprague-dawley rats administered vorinostat, a histone dea-cetylase inhibitor. Birth defects Res B dev Reprod toxicol 2008;83: 19–26.

47. Fenic I, Hossain HM, Sonnack V, tchatalbachev S, thierer F, trapp J, et al. In vivo application of histone deacetylase inhibitor trichostatin-a impairs mu-rine male meiosis. J Androl 2008;29:172–85.

48. Focarelli R, Francavilla S, Francavilla F, della Giovampaola C, Santucci A, Rosati F. A sialoglycoprotein, gp20, of the human capacitated sperm surfa-ce is a homologue of the leukocyte Cd52 antigen: analysis of the effect of anti- Cd52 monoclonal antibody (Campath-1) on capacitated spermato-zoa. Mol Hum Reprod 1999;5:46–51.

49. Schilsky RL, davidson HS, Magid d, daiter S, Golomb HM. Gonadal and sexual function in male patients with hairy cell leukemia: lack of adverse effects of recombinant a2-interferon treatment. Cancer treat Rep 1987; 71:179–81.

50. Corssmit EP, Endert E, Sauerwein HP, Romijn JA. Acute effects of interferon-alpha administration on testosterone concentrations in healthy men. Eur J Endocrinol 2000;143:371–4.

51. Longo I, Sanchez-Mateos P, Lazaro P, Longo N. Azoospermia in a patient receiving interferon alpha for a stage III melanoma. Acta derm Venereol 2002;82:389–90.

52. Hattori N, Gopal AK, Shields At, Fisher dR, Gooley t, Pagel JM, et al. 131I-tositumomab myeloablative radioimmunotherapy for non-Hodgkin’s lymphoma: radiation dose to the testes. Nucl Med Comm 2012;33: 1225–31.

53. Petersen PM, Giwercman A, daugaard G, Rorth M, Petersen JH, Skakkeaek NE, et al. Effect of graded testicular doses of radiotherapy in patients trea-ted for carcinoma-in-situ in the testis. J Clin oncol 2002;20: 1537–43.

54. Cremonesi M, Ferrari M, Grana CM, Vanazzi A, Stabin M, Bartolomei M, et al. High-dose radioimmunotherapy with 90Y-ibritumomab tiuxetan: com-parative dosimetric study for tailored treatment. J Nucl Med 2007;48: 1871–9.

55. Chiesa C, Botta F, Coliva A, Maccauro M, devizzi L, Guidetti A, et al. Ab-sorbed dose and biologically effective dose in patients with high-risk non-Hodgkin’s lymphoma treated with high-activity myeloablative 90Yibritu-momab tiuxetan (Zevalin). Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009;36: 1745–57.


Os avanços nos tratamentos on-cológicos levaram a melhores resultados de sobrevida dos

pacientes de câncer nas últimas déca-das. Por isso, o aumento da longevida-de proporcionado aos sobreviventes de câncer foi acompanhado por uma mudança do centro de atenção dos profissionais para assegurar a qualida-de de vida futura. Para os pacientes masculinos em idade reprodutiva ou mais jovens, uma das preocupações fundamentais relativas à consideração de sua vida após o tratamento de cân-cer é a questão de se serão capazes de serem pais de uma criança. Alguns es-tudos demonstraram que, após o trata-mento, mais da metade destes jovens sobreviventes continuam desejando

serem pais, incluindo 75% dos ho-mens que não tinham filhos no mo-mento do diagnóstico (1).

As modalidades terapêuticas tais como a quimioterapia e a radioterapia são altamente eficazes no tratamento do câncer, mas também têm proprieda-des gonadotóxicas que podem prejudi-car gravemente a fertilidade, tornando-a dependente de um agente químico ou de uma dose (2). A importância de tratar da questão da preservação da fertilidade de forma consistente ao longo do diagnóstico e tratamento de um câncer foi cada vez mais reconhe-cida, e entidades tais como a American Society for Reproductive Medicine (ASRM) e a American Society of Clini-cal Oncology (ASCO) publicaram reco-

mendações formais encorajando os médicos a comentar com os pacientes o impacto potencial dos tratamentos de câncer sobre a fertilidade e apresen-tar opções de preservação da fertilida-de, incluindo a criopreservação de sê-men, quando tal for apropriado (3, 4).

Embora seja defendida a opção do banco de sêmen antes do início do tra-tamento de câncer, podem surgir cir-cunstâncias que impeçam o sucesso da criopreservação de sêmen em casos individuais. É conhecido que a recupe-ração da espermatogênese após qui-mioterapia ou radioterapia é imprevi-sível, e os estudos de espermatogênese em sobreviventes de câncer de longo prazo demonstraram evidências de azoospermia permanente ou de oli-gospermia grave até em 24% dos pa-cientes (5). No entanto, o eventual re-torno da produção de sêmen em muitos pacientes de câncer pós-trata-mento traz consigo a questão de se o sêmen pós-tratamento é seguro para ser usado em tentativas de concepção tanto naturais como de técnicas de re-produção assistida. Examinamos esta


Determinação da segurança reprodutiva nos homens durante e após o tratamento de câncer Jeremy T. Choy, M.D. e Robert E. Brannigan M.D.

Department of Urology, Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago, Illinois

Recebido: 1 de julho de 2013; aceito: 17 de julho de 2013; disponível online: 28 de agosto de 2013.J.T.C. nega conflito de interesse. R.E.B. nega conflito de interesse.Solicitação de reimpressões: Robert E. Brannigan, M.D., Associate Professor, Department of Urology,

Northwestern University, Feinberg School of Medicine, Galter Pavilion, Suite 20–150, 675 N. Saint Clair Street, Chicago, Illinois 60611. (E-mail: [email protected]).


Durante o fornecimento de cuidados aos pacientes oncológicos, existem frequentemente preocupações associadas à fertilidade. Os sobreviventes masculinos de câncer que desejam serem pais após um tratamento de câncer encaram a questão de se seu sêmen pós-tratamento pode ser usado com segurança tanto em tentativas de concepção naturais como assistidas. Embora os riscos reprodutivos de usar sêmen geneticamente compro-metido por quimioterapia ou radioterapia incluam desenvolvimento embrionário debilitado, perda da gravidez e anomalias congênitas nas crian-ças, existe uma falta geral de consenso na literatura médica a respeito da persistência dos efeitos genotóxicos, tornando difícil quantificar de forma segura o nível de risco envolvido. A transmissão de agentes quimioterápicos através do plasma seminal é outro risco potencial que ainda não foi bem avaliado. As taxas de aneuploidia cromossômica espermática e os índices de fragmentação de DNA proporcionam meios de avaliação dos danos genômicos que podem ser úteis nos esforços para fornecer conselhos sobre questões gené-ticas. Finalmente, são necessárias mais pesquisas a fim de clarificar as discrepâncias das investigações e estabelecer um corpo de evidências mais forte que permita o desenvolvimento de diretrizes clínicas para ajudar os pacientes de câncer a considerar a opção da concepção pós-tratamento em seus pro-cessos de tomada de decisões. (Fertil Steril® 2013;100:1187-91. ©2013 American Society for Repro-ductive Medicine.)Palavras-chave: Câncer; fertilidade; genotoxicidade; oncofertilidade; segurança reprodutiva

Discussão: Você pode discutir este artigo com seus autores e outros membros da ASRM em http://fertstertforum.com/choyjt-reproductive-safety-cancer-genotoxicity/





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questão da segurança reprodutiva e os riscos de usar sêmen de pacientes de câncer durante e após um tratamento de câncer.

RIsCOs REpRODuTIvOsNeste contexto, as preocupações relativas à segurança re-produtiva dizem respeito principalmente à potencial presen-ça de danos no DNA ocorridos pela linha germinal como resultado da quimioterapia ou da radioterapia. Os agentes quimioterápicos, particularmente os agentes alquilantes que são frequentemente usados, podem induzir danos genéticos por ligação cruzada do DNA e introduzir quebras do DNA na fita simples; os efeitos mutagênicos similares da radiação surgem da fragmentação de DNA incitada nas células (2, 6). A determinação da segurança genética depende principal-mente do estágio espermatogênico em que a mutação tem lugar. Devido à down-regulation dos mecanismos de reparo de DNA que ocorre durante a espermatogênese tardia, as células espermatogênicas mais afastadas no caminho de di-ferenciação normalmente não podem reparar os danos ocorridos no DNA, nem são habitualmente capazes de reali-zar uma apoptose completa (7). Como resultado, os esper-matozoides ejaculados podem conter importantes danos genômicos que poderiam ser teoricamente transmitidos, na fertilização, a um embrião resultante.

Felizmente, as mutações induzidas exclusivamente nos estágios mais tardios da espermatogênese darão lugar a um período de risco de produção de sêmen geneticamente com-prometido limitado a cerca de 3 meses, ou ao tempo neces-sário para completar um ciclo espermatogênico inteiro (8). Ao contrário, as mutações ocorridas pelas células-tronco espermatogoniais podem ser potencialmente reparadas por mecanismos inerentes de reparo de DNA ou completamente removidas pela maquinaria apoptótica da célula. No entan-to, devido a que estas células espermatogoniais representam os progenitores dos quais derivam todas as linhas germinais futuras, continuarão sendo transmitidas quaisquer muta-ções contínuas presentes nestas células que escapam do re-paro ou da eliminação, resultando na possível produção de sêmen portador de mutações durante toda a vida de um homem (8).

Os riscos associados à propagação de DNA espermático mutado são múltiplos. Embora a fertilização bem-sucedida tenha tendência a se correlacionar inversamente com a ex-tensão do dano do DNA espermático (9), pesquisas anteriores confirmaram que os espermatozoides que apresentam um dano do DNA significativo podem ainda reter capacidade de fertilização (10). Este risco se torna ainda mais pronunciado com o uso da injeção intracitoplasmática de espermatozoi-des (ICSI), que evita várias barreiras naturais, incluindo os requisitos de capacitação, reação acrossômica e penetração na zona pelúcida, que poderiam, por sua vez, impedir que os espermatozoides funcionalmente incompetentes realizem a fertilização. No caso de fertilização bem-sucedida, a incor-poração de genoma paterno danificado envolve o risco de perturbação grave do desenvolvimento embrionário e de im-plantação uterina débil (7, 11). Se for conseguida a gravidez, aparece então o risco de perda da gravidez, já que até 70%

dos abortos espontâneos podem ser atribuídos a aneuploi-dias (12), e alguns estudos associaram aneuploidias cromos-sômicas espermáticas a perdas da gravidez recorrentes inex-plicadas (13). Finalmente, as consequências de alcançar uma gravidez viável com sêmen geneticamente comprometido são consideradas pelo risco de propagação mutacional para a potencial descendência, que pode ter impacto prejudicial no desenvolvimento e na saúde da criança. Estudos em ani-mais estabeleceram claramente que os espermatozoides da-nificados pela exposição paterna a agentes quimioterápicos podem resultar em crias com translocações genéticas, muta-ções e malformações congênitas que incluem hidrocefalia e micrognatismo (14, 15).

Existe insuficiente literatura médica revisada por espe-cialistas em relação aos resultados reprodutivos no pequeno intervalo de tempo pós-tratamento. Estes estudos estão evi-dentemente limitados por considerações éticas e práticas. Os estudos existentes realizados com humanos estão geralmen-te mais afastados do pequeno período de tempo pós-trata-mento, e normalmente concluem que a frequência de ano-malias congênitas nas crianças de homens previamente expostos a agentes quimioterápicos não é superior que a da população geral (16). No entanto, os estudos de casos de homens que conseguiram conceber após tratamento de cân-cer continuam mostrando possível associação entre trata-mento de câncer e anomalias congênitas em humanos, com exemplos relatados de sindactilia, tetralogia de Fallot e anencefalia (17).

mÉTODOs DE AvAlIAçãOExistem numerosos métodos pelos quais a segurança genéti-ca do sêmen pode ser avaliada no laboratório. Em primeiro lugar, a detecção da aneuploidia cromossômica espermática apresenta abordagem acessível para a identificação da mu-tação genética. Embora os protocolos tenham usado ante-riormente a determinação do cariótipo após a fusão de sê-men humano com oócitos de hamsters (18), as técnicas mais recentes usam rotineiramente hibridização fluorescente in situ (FISH) para detectar aberrações cromossômicas estrutu-rais, já que a FISH oferece um meio rápido, mais econômico e tecnicamente mais simples de quantificar frequências de aneuploidia (19).

Um exame de vários estudos chave da literatura médica que trata da aneuploidia espermática a partir da FISH per-mite efetuar grandes generalizações em relação ao decurso temporal e à segurança do sêmen. Frias et al. (20) detecta-ram induções significativas de aneuploidias XY, de sexo nulissômico e de dissomias 18, 21, X e Y no sêmen após exposição a uma combinação de quimioterapia com Novan-trone, Oncovin, Velban e prednisona (NOVP); a comparação de amostras de 35 a 50 dias após o tratamento com amos-tras de 1 a 2 anos após o tratamento revelou que os efeitos induzidos não persistiam no último grupo. Um estudo sub-sequente de Tempest et al. (19) observou frequências signi-ficativamente mais altas de dissomia XY e de nulissomia 13 e 21 no sêmen após 6 meses tanto depois de esquemas de quimioterapia com bleomicina, etoposida e cisplatina (BEP) como com doxorrubicina, bleomicina, vimblastina e dacar-



bazina (ABVD). Observaram um declínio geral nas frequên-cias de aneuploidia 18 meses após o tratamento, embora persistissem elevadas frequências em alguns cromossomos até durante 24 meses. Burello et al. (21) confirmaram este significativo aumento da taxa de aneuploidia espermática 6 meses após o tratamento, bem como observaram casos de aumentos persistentes da frequência de até 1 ano de dura-ção em seu estudo de pacientes expostos a quimioterapia e/ou radioterapia. Há falta de diretrizes clínicas definitivas, mas alguns investigadores sugeriram que um intervalo de tempo de 18 a 24 meses pós-tratamento pode ser necessário para eventual declínio das taxas de aneuploidia até o nível das frequências basais.

Além das análises cromossômicas, a quantificação do dano do DNA dos espermatozoides proporciona um método alternativo para avaliar a segurança reprodutiva após agres-são genotóxica. Estão disponíveis inúmeras técnicas labora-toriais para realizar a avaliação da integridade do DNA do sêmen, incluindo o teste de estrutura da cromatina espermá-tica (SCSA), que mede a extensão da desnaturação do DNA em presença de um detergente ácido resultante da presença de quebras acumuladas nas fitas (22); o ensaio TUNEL (ter-minal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP nick-end labeling), que quantifica a incorporação de dUTP marcado mediante fluorescência nos pontos de quebra das fitas do DNA (23); e o ensaio Cometa, que usa eletroforese em gel a fim de determinar o grau de dano do DNA (24).

Talvez, como resultado da ampla variedade de aborda-gens metodológicas, desenhos de estudos e critérios de ava-liação usados, prevalecem as discrepâncias entre os achados dos estudos que avaliam a integridade do DNA após a ex-posição quimioterápica ou radioterápica. É geralmente bem estabelecido que os altos níveis de dano do DNA são vistos durante e imediatamente após o tratamento, como demons-traram Chatterjee et al. (25) usando espermatozoides expos-tos à fluradabina. No entanto, existe ambiguidade em rela-ção à persistência pós-tratamento destes efeitos genéticos. Um estudo de Thomson et al. (26) não relatou qualquer di-ferença significativa na integridade do DNA do sêmen entre sobreviventes de câncer não azoospérmicos e controles da mesma idade. Mais recentemente, um grande estudo pros-pectivo multicêntrico de Bujan et al. (27) avaliou em série homens que realizavam quimioterapia ou radioterapia para tumores germinativos do testículo; medindo a fragmenta-ção de DNA espermático mediante o ensaio TUNEL e a com-pactação da cromatina através do SCSA, não observaram proporção mais alta de pacientes com maior fragmentação de DNA espermático após o tratamento de câncer, mas rela-taram mais homens que apresentavam defeitos na cromati-na 6 meses após o tratamento. Estudos de O’Flaherty et al. (28, 29) demonstraram níveis de dano do DNA espermático significativamente mais altos em comparação com os con-troles, além de baixa compactação do DNA, persistindo os mesmos até 2 anos após a quimioterapia. Similarmente, Spermon et al. (30) observaram taxas de dano do DNA es-permático anormalmente elevadas após quimioterapia ba-seada em cisplatina em comparação com os controles. É interessante que Smit et al. (31) observassem níveis do índi-ce de fragmentação de DNA espermático pós-tratamento

significativamente mais altos em pacientes tratados com radioterapia em comparação com aqueles tratados apenas com quimioterapia. Os dados de Stahl et al. (23) também mostraram pacientes, um ano ou mais após tratamento ex-clusivamente com radioterapia, que apresentavam maior extensão de fragmentação de DNA espermático em compa-ração com os controles. Estes achados podem indicar papel mais relevante da radiação na indução de danos genéticos, embora sejam necessários estudos adicionais que comparem os efeitos da quimioterapia e da radioterapia na integridade do DNA.

A QuImIOTERApIA nO sÊmEnAlém da preocupação pelo potencial dano do genoma esper-mático, uma consideração adicional relativa à segurança re-produtiva trata da possibilidade teórica de que o plasma se-minal transporte componentes quimioterápicos, expondo assim a parceira do paciente e qualquer futuro embrião a agentes citotóxicos. Alguns trabalhos anteriores documenta-ram a presença de produtos químicos ambientais e far-macêuticos em sêmen humano, embora as concentrações seminais da maioria dos componentes químicos tivessem tendência a ser notoriamente inferiores às de suas correlati-vas de soro (32, 33). No entanto, há grande falta de dados na literatura médica no que diz respeito à detecção de agentes quimioterápicos no sêmen humano. Como parte de uma in-vestigação sobre os efeitos da talidomida em pacientes soro-positivos para o vírus da imunodeficiência humana (VIH), Teo et al. (34) obtiveram amostras de sêmen de dois pacien-tes que revelaram níveis seminais detectáveis de talidomida 4 e 8 semanas após a administração oral. Em estudo poste-rior de Chen et al. (35) para medir níveis seminais de lenali-domida, fármaco análogo à talidomida, e para acompanhar o decurso temporal de sua eliminação do sêmen, as amostras de sêmen colhidas 2 e 24 horas após a administração oral de lenalidomida continham níveis mensuráveis do fármaco. Contudo, as amostras tomadas após 72 e 168 horas não con-tinham qualquer traço detectável de lenalidomida, o qual fez com que os investigadores concluíssem que o agente tinha sido eliminado dos reservatórios seminais 72 horas após a administração. Dado o pequeno tamanho das amostras ava-liadas nestes protocolos e a falta de estudos adicionais de confirmação, é difícil deduzir conclusões destes achados conflitantes relativos ao risco de que os agentes quimioterá-picos sejam transferidos pelo sêmen. Embora a presença des-tes agentes particulares tenha sido detectada em sêmen hu-mano, a maioria dos agentes quimioterápicos não foi investigada de forma similar.

São necessários estudos prospectivos e quantitativos a fim de determinar a presença e a persistência de agentes quimioterápicos no sêmen dos homens tratados com eles. Considerando um mecanismo hipotético de absorção do fár-maco pela mucosa vaginal, mesmo para um improvável agente que apresente concentração no plasma seminal mais de 10 vezes superior em comparação ao soro, a exposição esperada do sangue feminino seria três ordens de grandeza inferior à exposição total masculina (33). Assim, seria ne-cessária uma concentração sérica do fármaco excepcional-



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mente alta no homem para incitar um nível de exposição clinicamente relevante em sua parceira através do sêmen. No entanto, devido a que os níveis de exposição limiar para a indução de efeitos teratogênicos por agentes quimioterá-picos não foram bem estabelecidos, os pacientes devem ser advertidos de usarem anticoncepcionais de barreira após a exposição quimioterápica, embora seja difícil propor um pe-ríodo de tempo exato para esta medida de precaução devido à limitada evidência disponível. Esta é mais uma área que necessita estudos adicionais.

DEsAfIOs DA DETERmInAçãO DA sEguRAnçAPerante a falta de consenso clínico baseado em evidências, o risco reprodutivo no contexto de um tratamento de câncer demonstrou ser difícil de quantificar, fazendo com que a de-terminação da segurança seja um desafio. A falta de concor-dância entre os achados dos estudos reflete diretamente a imensa heterogeneidade dos critérios de estudo, metodolo-gias, coortes, variáveis e critérios de avaliação existentes no atual corpo de literatura médica. Uma questão que ainda complica mais este assunto é a probabilidade de que a exten-são de qualquer efeito prejudicial manifestado pode variar substancialmente com os agentes quimioterápicos usados em cada caso, com as variações dos regimes de tratamento e mesmo com o tipo de tumor maligno que seja tratado. Além disso, é necessário ter em conta a possibilidade de que pode ocorrer agressão genética no sêmen independentemente da exposição quimioterápica ou radioterápica, talvez devido à atividade do próprio tumor maligno subjacente; esta possibi-lidade é exemplificada pelo fato de que foram detectadas altas taxas de aneuploidia espermática em pacientes de cân-cer antes do início de qualquer tratamento (21).

As ambiguidades e incertezas de predição introduzidas por estas variáveis impedem a possibilidade de realizar afir-mações e extrair conclusões de caráter geral em relação à segurança reprodutiva após tratamento de câncer, especial-mente no que diz respeito a oferecer um período de tempo pós-tratamento definido para minimizar o risco. De fato, as únicas diretrizes atualmente disponíveis, publicadas pela European Society for Medical Oncology (ESMO), sugerem o diferimento da gravidez durante, no mínimo, 12 meses após o tratamento de câncer, como recomendação de Grau C ba-seada em evidências de nível IV (36). Claramente, são ne-cessários mais estudos clínicos prospectivos com esta popu-lação de pacientes para contar com base de evidências mais robusta que permita a formulação de diretrizes de caráter mais geral.

Enquanto isso, a criopreservação de sêmen pré-trata-mento deve continuar sendo centro de atenção na prática oncológica. Embora não possa ser garantida a obtenção de sêmen viável e geneticamente saudável, este método pro-porciona, todavia, a melhor abordagem para evitar os efei-tos genotóxicos da quimioterapia e da radioterapia. Para os pacientes de câncer que desejam conceber no pequeno perí-odo de tempo pós-tratamento e não disponham de sêmen criopreservado, a orientação e os testes genéticos devem ser especialmente considerados a fim de ajudar a quantificar os

níveis de aneuploidia espermática e de dano do DNA. As metodologias de teste, incluindo a FISH e os ensaios SCSA, TUNEL e Cometa, podem ser usadas para conhecer aproxi-madamente a integridade genética do sêmen de um pacien-te após o tratamento. Os resultados anormais destes testes estão claramente relacionados com aumento do risco de resultados reprodutivos adversos, como foi referido acima. Assim, estas técnicas foram muito usadas de maneira clini-camente limitada no decurso do tratamento pós-oncológico, e estudos adicionais podem proporcionar mais clareza sobre quando é verdadeiramente “seguro” usar sêmen após trata-mento de câncer.

Estas iniciativas ajudarão indubitavelmente a clarificar as discrepâncias existentes na literatura médica e contribui-rão à avaliação global da segurança reprodutiva masculina nos sobreviventes de câncer. O conhecimento adquirido com estes esforços será de vital importância para ajudar, tanto aos pacientes como aos profissionais, a entender melhor os riscos reprodutivos existentes na vida após um câncer.

REfERÊnCIAs 1. Schover LR, Brey K, Lichtin A, Lipshultz LI, Jeha S. Knowledge and expe-

rience regarding cancer, infertility, and sperm banking in younger male survivors. J Clin oncol 2002;20:1880–9.

2. trost LW, Brannigan RE. oncofertility and the male cancer patient. Curr treat options oncol 2012;13:146–60.

3. Fertility preservation and reproduction in cancer patients. Fertil Steril 2005; 83:1622–8.

4. Lee SJ, Schover LR, Partridge AH, Patrizio P, Wallace WH, Hagerty K, et al. American Society of Clinical oncology recommendations on fertility pre-servation in cancer patients. J Clin oncol 2006;24:2917–31.

5. Lopez Andreu JA, Fernandez PJ, Ferris i tortajada J, Navarro I, Rodriguez- Ineba A, Antonio P, et al. Persistent altered spermatogenesis in long-term childhood cancer survivors. Pediatr Hematol oncol 2000;17:21–30.

6. dillon KE, Gracia CR. Pediatric and young adult patients and oncofertility. Curr treat options oncol 2012;13:161–73.

7. Lewis SE, Aitken RJ. dNA damage to spermatozoa has impacts on fertiliza-tion and pregnancy. Cell tissue Res 2005;322:33–41.

8. Meistrich ML. Male gonadal toxicity. Pediatr Blood Cancer 2009;53:261–6. 9. Aitken RJ. Founders’ Lecture. Human spermatozoa: fruits of creation, se-

eds of doubt. Reprod Fertil dev 2004;16:655–64. 10. Aitken RJ, Gordon E, Harkiss d, twigg JP, Milne P, Jennings Z, et al. Relative

impact of oxidative stress on the functional competence and genomic in-tegrity of human spermatozoa. Biol Reprod 1998;59:1037–46.

11. tesarik J, Mendoza C, Greco E. Paternal effects acting during the first cell cycle of human preimplantation development after ICSI. Hum Reprod 2002;17:184–9.

12. Philipp t, Kalousek dK. Generalized abnormal embryonic development in missed abortion: embryoscopic and cytogenetic findings. Am J Med Genet 2002;111:43–7.

13. Carrell dt, Wilcox AL, Lowy L, Peterson CM, Jones KP, Erickson L, et al. Ele-vated sperm chromosome aneuploidy and apoptosis in patients with unex-plained recurrent pregnancy loss. obstet Gynecol 2003;101:1229–35.

14. trasler JM, Hales BF, Robaire B. Chronic low dose cyclophosphamide treat-ment of adult male rats: effect on fertility, pregnancy outcome and pro-geny. Biol Reprod 1986;34:275–83.

15. trasler JM, doerksen t. teratogen update: paternal exposures-reproductive risks. teratology 1999;60:161–72.

16. Green dM, Zevon MA, Lowrie G, Seigelstein N, Hall B. Congenital anoma-lies in children of patients who received chemotherapy for cancer in chil-dhood and adolescence. N Engl J Med 1991;325:141–6.

17. Russell JA, Powles RL, oliver Rt. Conception and congenital abnormalities after chemotherapy of acute myelogenous leukaemia in two men. Br Med J 1976;1:1508.

18. templado C, Marquez C, Munne S, Colls P, Martorell MR, Cieply K, et al. An analysis of human sperm chromosome aneuploidy. Cytogenet Cell Ge-net 1996;74:194–200.

19. tempest HG, Ko E, Chan P, Robaire B, Rademaker A, Martin RH. Sperm aneuploidy frequencies analysed before and after chemotherapy in testicular cancer and Hodgkin’s lymphoma patients. Hum Reprod 2008; 23:251–8.



20. Frias S, Van Hummelen P, Meistrich ML, Lowe XR, Hagemeister FB, Shelby Md, et al. NoVP chemotherapy for Hodgkin’s disease transiently induces sperm aneuploidies associated with the major clinical aneuploidy syndro-mes involving chromosomes X, Y, 18, and 21. Cancer Res 2003;63: 44–51.

21. Burrello N, Vicari E, La Vignera S, Romeo G, Campagna C, Magro E, et al. Effects of anti-neoplastic treatment on sperm aneuploidy rate in patients with testicular tumor: a longitudinal study. J Endocrinol Invest 2011;34: e121–5.

22. Evenson dP, Larson KL, Jost LK. Sperm chromatin structure assay: its clinical use for detecting sperm dNA fragmentation in male infertility and compa-risons with other techniques. J Androl 2002;23:25–43.

23. Stahl o, Eberhard J, Jepson K, Spano M, Cwikiel M, Cavallin-Stahl E, et al. Sperm dNA integrity in testicular cancer patients. Hum Reprod 2006;21: 3199–205.

24. Haines G, Marples B, daniel P, Morris I. dNA damage in human and mouse spermatozoa after in vitro-irradiation assessed by the comet assay. Adv Exp Med Biol 1998;444:79–93.

25. Chatterjee R, Haines GA, Perera dM, Goldstone A, Morris Id. testicular and sperm dNA damage after treatment with fludarabine for chronic lym-phocytic leukaemia. Hum Reprod 2000;15:762–6.

26. thomson AB, Campbell AJ, Irvine dC, Anderson RA, Kelnar CJ, Wallace WH. Semen quality and spermatozoal dNA integrity in survivors of chil-dhood cancer: a case-control study. Lancet 2002;360:361–7.

27. Bujan L, Walschaerts M, Moinard N, Hennebicq S, Saias J, Brugnon F, et al. Impact of chemotherapy and radiotherapy for testicular germ cell tu-mors on spermatogenesis and sperm dNA: a multicenter prospective

study from the CECoS network. Fertil Steril. Published online June 8, 2013.

28. o’Flaherty C, Hales BF, Chan P, Robaire B. Impact of chemotherapeutics and advanced testicular cancer or Hodgkin lymphoma on sperm deoxyri-bonucleic acid integrity. Fertil Steril 2010;94:1374–9.

29. o’Flaherty CM, Chan Pt, Hales BF, Robaire B. Sperm chromatin structure components are differentially repaired in cancer survivors. J Androl 2012; 33:629–36.

30. Spermon JR, Ramos L, Wetzels AM, Sweep CG, Braat dd, Kiemeney LA, et al. Sperm integrity pre- and post-chemotherapy in men with testicular germ cell cancer. Hum Reprod 2006;21:1781–6.

31. Smit M, van Casteren NJ, Wildhagen MF, Romijn JC, dohle GR. Sperm dNA integrity in cancer patients before and after cytotoxic treatment. Hum Re-prod 2010;25:1877–83.

32. Pichini S, Zuccaro P, Pacifici R. drugs in semen. Clin Pharmacokinet 1994;26: 356–73.

33. Klemmt L, Scialli AR. the transport of chemicals in semen. Birth defects Res B dev Reprod toxicol 2005;74:119–31.

34. teo SK, Harden JL, Burke AB, Noormohamed FH, Youle M, Johnson MA, et al. thalidomide is distributed into human semen after oral dosing. drug Metab dispos 2001;29:1355–7.

35. Chen N, Lau H, Choudhury S, Wang X, Assaf M, Laskin oL. distribution of lenalidomide into semen of healthy men after multiple oral doses. J Clin Pharmacol 2010;50:767–74.

36. Pentheroudakis G, orecchia R, Hoekstra HJ, Pavlidis N. Cancer, fertility and pregnancy: ESMo Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann oncol 2010;21(Suppl 5): v266–73.


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Os critérios de avaliação tradi-cionalmente usados para mo-nitorar a função reprodutiva

dos homens, incluindo análises do sê-men e de hormônios, são muito variá-veis e insensíveis às pequenas, mas potencialmente significativas, altera-ções da função testicular. Os critérios de avaliação histopatológicos sensí-veis usados para medir a toxicidade reprodutiva em estudos com animais não são facilmente trasladáveis à prá-tica clínica. Por isso, é necessário de-senvolver biomarcadores das lesões testiculares que sejam sensíveis, confi-áveis e facilmente atingíveis, os quais poderiam ser usados para monitorar a função reprodutiva humana, especial-mente após o tratamento com fárma-

cos quimioterápicos gonadotóxicos. Tais biomarcadores não só ajudariam os médicos a monitorar a capacidade reprodutiva de seus pacientes, mas também poderiam permitir que orien-tassem melhor os mesmos sobre sua fertilidade presente e futura, bem como sobre a saúde dos filhos conce-bidos após o tratamento de quimiote-rapia.

mODElOs DE lEsõEs TEsTICulAREs InDuzIDAs pOR QuImIOTERApIA Em AnImAIsO uso de modelos de exposição a dro-gas farmacêuticas em animais é um modo habitual e informativo de ava-

liar a toxicidade de um composto, tan-to por si como em combinação com outros fármacos. Além disso, as pes-quisas com animais permitem que os investigadores examinem os efeitos dos fármacos nos tecidos alvo e não alvo e nos tipos de células com um ní-vel de detalhe que geralmente não é possível em estudos humanos. Foram dirigidas pesquisas abrangentes com fármacos quimioterápicos em roedores a fim de estabelecer as doses seguras e identificar toxicidades imprevistas an-tes da implementação em estudos clí-nicos humanos. No entanto, algumas preocupações, tais como os efeitos da quimioterapia sobre a fertilidade de longo prazo, fizeram com que as pes-quisas posteriores fossem orientadas para alguns destes fármacos.

Em particular, as exposições de homens jovens a fármacos quimiote-rápicos, em grande parte para o trata-mento de cânceres de testículo ou de sangue, fizeram crescer a preocupação em relação aos efeitos adversos sobre a função testicular e a saúde reprodu-tiva destes homens. Destes tratamen-tos humanos, os fármacos mais habi-tualmente estudados em modelos com animais são a ciclofosfamida, um fár-maco alquilante habitual nos regimes

Biomarcadores de danos testiculares induzidos por quimioterapiaEdward Dere, Ph.D.,a,b Linnea M. Anderson, M.Sc.,b Kathleen Hwang, M.D.,a,c e Kim Boekelheide, M.D., Ph.D.b

a Division of Urology, Rhode Island Hospital, b Department of Pathology and Laboratory Medicine, Brown University, e c The Warren Alpert Medical School of Brown University, Providence, Rhode Island

Cada vez mais homens têm ou desejam ter filhos após o tratamento de quimioterapia. Isto pode ser atribuído às melhorias dos tratamentos de câncer que aumentam a sobrevivência. No entanto, um efeito colateral da maioria dos fármacos de quimioterapia é a interrupção da espermatogênese e a diminuição drástica da contagem e da qualidade do sêmen. Embora muitos homens recuperem eventualmente a função reprodutiva, como é indi-cado pelas análises de sêmen normal, não existe qualquer teste clínico que possa avaliar a qualidade de sêmen com alto nível de sensibilidade. A hibridização fluorescente in situ (FISH) do sêmen e vários testes diferentes de fragmentação do ácido desoxirribonucleico (DNA) foram usados infrequentemente nas avaliações clínicas. Atualmente, são usados alguns modelos com animais de danos testiculares induzidos por quimioterapia para identificar potenciais biomarcadores moleculares que possam ser trasladáveis às pessoas – estes incluem RNAs mensageiros do sêmen, microRNAs, modificações de histonas e padrões de metilação do DNA. As alterações destas medidas moleculares são quantitativas e sensitivas, fazendo com que poten-cialmente sejam importantes biomarcadores clínicos da função testicular após o tratamento de quimio-terapia. (Fertil Steril® 2013;100:1192-202. ©2013 American Society for Reproductive Medicine.)Palavras-chave: Quimioterapia; biomarcadores; danos testiculares; transgeracional

Discussão: Você pode discutir este artigo com seus autores e outros membros da ASRM em http://fertstertforum.com/deree-biomarkers-chemotherapy-testicular-damage/

Recebido: 17 de julho de 2013; revisado: 27 de agosto de 2013; aceito: 12 de setembro de 2013.E.D. nega conflito de interesse. L.M.A. nega conflito de interesse. K.H. nega conflito de interesse.

K.B. relata honorários de consultoria da Pfizer, Akros, Zafgen, Tb Alliance e Dow Chemical, e tem ações na CytoSolv.

Este trabalho foi parcialmente patrocinado pelo Programa de Pesquisa Superfundo (bolsa P42ES013660 do NIH, National Institute of Environmental Health Science), pela bolsa de treinamento T32ES007272 “Training in Environmental Pathology” do National Institute of Environmental Health Science (L.M.A.) e pela bolsa U01ES020913 do National Institute of Environmental Health Sciences (E.D.).

Solicitação de reimpressões: Kim Boekelheide, M.D., Ph.D., Department of Pathology and Laboratory Medicine, Brown University, Box G-E, Providence, Rhode Island 02912. (E-mail: [email protected]).






quimioterápicos, e a combinação de bleomicina, etoposide e cisplatina (BEP), que é habitualmente usada para o trata-mento do câncer de testículo e do linfoma de Hodgkin. São usadas exposições de animais imitando estes regimes em dose e em duração do tratamento a fim de examinar os efeitos sobre a histopatologia do testículo e a produção de sêmen, bem como as mudanças moleculares no testículo e no sêmen. Os ratos subcronicamente tratados com doses baixas de ciclofosfamida exibem poucas mudanças nos cri-térios de avaliação reprodutivos masculinos padrões, in-cluindo peso dos órgãos, níveis de hormônios séricos (T, FSH e LH) e contagens de espermatozoides do testículo e do epidídimo (1, 2, 3). No entanto, apesar da ausência de mu-danças nos critérios de avaliação reprodutivos “tradicio-nais”, estes animais demonstraram resultados de progênie significativamente piores após o acasalamento, sugerindo que a história da exposição paternal é propagada para a progênie através do sêmen.

Os modelos do tratamento BEP em ratos, ao contrário da ciclofosfamida, revelam defeitos graves em doses e dura-ções da exposição que imitam as usadas com pacientes hu-manos. Estes defeitos incluem aqueles consistentes com as valorações tradicionais da infertilidade: diminuição dos pe-sos do corpo, do testículo e do epidídimo; diminuição das contagens e da motilidade de espermatozoides com aumen-to de defeitos morfológicos; e histologia do testículo exces-sivamente alterada (4, 5). Muitos destes efeitos são reversí-veis e resolvidos após um período de recuperação igual à duração do tratamento. No entanto, a histologia do testícu-lo continua alterada, sugerindo um efeito duradouro destes fármacos sobre a reprodução masculina (5). Além das mu-danças nos tecidos dos animais tratados, os estudos de aca-salamento identificaram ainda déficits na implantação e no desenvolvimento, que podem persistir mesmo após um pe-ríodo de recuperação (4, 5), demonstrando mais adiante os efeitos sobre o sêmen em desenvolvimento.

Além destes efeitos, a maioria de estudos que exami-nam os efeitos reprodutivos dos agentes quimioterápicos documentaram aumento da apoptose das células germinati-vas. A exposição ao BEP produz aumento da porcentagem de tubos seminíferos que contêm células germinativas apoptóticas (5), enquanto a ciclofosfamida (6) e a etoposide (7) induzem a apoptose das células germinativas em função do estágio do processo.

lEsõEs TEsTICulAREs InDuzIDAs pOR QuImIOTERApIA Em pEssOAsO testículo pré-púbereAs mudanças na secreção hormonal e na expressão do recep-tor alteram a atividade funcional do eixo hipotalâmico-pitui-tário-gonadal em todo o desenvolvimento masculino. Os ní-veis de circulação das gonadotropinas e dos hormônios testiculares variam com a fase de desenvolvimento; por con-seguinte, a capacidade dos biomarcadores hormonais para avaliar exatamente a função testicular é altamente dependente da etapa de vida atual do indivíduo (8). Durante os primeiros 3-6 meses de vida, os níveis basais de LH, de T e do peptídeo 3 tipo insulina são marcadores úteis do eixo pituitário-células

de Leydig, enquanto o FSH, o hormônio antimülleriano e a inibina B são marcadores úteis do eixo pituitário-células de Sertoli (9). Para o resto da infância, o hormônio antimülleria-no e a inibina B são os marcadores mais úteis da função go-nadal em condições basais, e são especialmente informativos em resposta a tratamento de FSH (10).

Embora o aumento dos níveis séricos de gonadotropina possa ser sinal confiável de uma falha testicular durante a infância, isto é inconsistente quando a falha testicular é es-tabelecida após os 6 meses de idade (11). Após os 9 anos de idade, a função do compartimento tubular pode ser avaliada pelos níveis de inibina B, que refletem a atividade tanto do FSH como das células germinativas; os níveis basais ou es-timulados de gonadotropinas e os níveis basais de T tam-bém são úteis durante esta etapa (12). Além disso, os níveis de hormônio antimülleriano devem começar a declinar, re-fletindo uma adequada ação andrógena sobre as células de Sertoli e o desenvolvimento espermatogênico (13). Em ge-ral, o tratamento gonadotóxico com quimioterapia demons-trou um impacto mais significativo nas células germinativas do que nas células de Leydig, de modo que os sobreviventes de câncer que são azoospérmicos após o tratamento podem manter adequada produção de T (14).

O testículo adultoO desenvolvimento púbere das gônadas é dirigido pelo au-mento da frequência e da amplitude dos pulsos de gonado-tropina (15). Clinicamente, o início da puberdade é definido por volume testicular igual ou superior a 4 ml e, desenvol-vimento espermatogênico normal, o testículo alcançará vo-lume final de 15-25 ml. A concentração de testosterona aumenta dentro do testículo para estimular a maturação das células de Sertoli e favorecer a down-regulation do hor-mônio antimülleriano antes do aumento dos níveis de T em circulação. A espermatogênese normal é qualitativa e quantitativamente refletida por uma adequada produção de sêmen. Além disso, o FSH e a inibina B funcionam como marcadores endócrinos da espermatogênese (16, 17); no en-tanto, os dois são altamente variáveis e, portanto, têm um valor preditivo limitado como critérios de avaliação clínica. Os parâmetros padrão do sêmen também são limitados para predizer o sucesso reprodutivo e podem não ser sensíveis ou específicos para os níveis ambientalmente relevantes da ex-posição gonadotóxica (18). Além disso, os marcadores tra-dicionais revelam marcada variabilidade intraindividual que pode ser influenciada por potenciais fatores de con-fusão.

Embora as células de Leydig sejam geralmente mais re-sistentes aos danos citotóxicos do que as células do epitélio germinativo, ainda estão afetadas pelo tratamento de qui-mioterapia. Em geral, os níveis elevados de LH e os níveis normais ou inferiores aos normais de T foram associados ao tratamento de quimioterapia, o qual sugere uma falha com-pensatória das células de Leydig (19, 20, 21, 22, 23, 24, 25). No entanto, estas evidências são contraditas por um estudo recente em que os níveis de T diminuíram na ausência de mudanças nos níveis de LH após o tratamento de ciclofos-famida (26). Uma deficiência leve de T pode ter implicações



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clínicas importantes nos sobreviventes de câncer de longo prazo e poderia ser usada para determinar a necessidade de um tratamento de reposição de T. Alguns estudos observa-ram correlações entre a deficiência de T em sobreviventes e a diminuição do interesse e da atividade sexual (27), o au-mento do colesterol sérico (28), o aumento do risco cardio-vascular (29, 30) e a diminuição da densidade óssea (31). Em geral, estes estudos deixam clara a atual falta de conheci-mento a respeito do mecanismo de enfraquecimento das células de Leydig induzido por quimioterapia.

bIOmARCADOREs pOTEnCIAIs DE EfEITOs pERsIsTEnTEsTestes genéticos de sêmenHibridização fluorescente in situ do sêmen. A análise de rotina do sêmen (medição da concentração de esperma-tozoides, motilidade, morfologia e presença de outras célu-las) é um dos primeiros testes solicitados para a avaliação de homens potencialmente inférteis. No entanto, esta análise apenas proporciona pistas que podem indicar a necessidade de realizar avaliações adicionais. Pode existir um aumento da incidência de aberrações cromossômicas no sêmen de homens com análise anormal do sêmen (32). Os gametas dos homens inférteis demonstram taxa de anormalidades cro-mossômicas mais elevada do que a população geral (33). Não obstante, a seleção de sêmen com morfologia normal não garante complemento cromossômico haploide normal (34) e, como resultado, o uso da hibridização fluorescente in situ (FSH) se tornou muito útil para a detecção de aneuploi-dia espermática.

Os espermatozoides consistem em uma cabeça, com um núcleo que contém, de forma muito compactada, o genoma haploide masculino, e um flagelo, responsável pela motili-dade dos mesmos. A cromatina espermática é estrutura al-tamente organizada e compacta que consiste em ácido desoxirribonucleico (DNA) e nucleoproteínas heterogêneas, que são essenciais para a transmissão exata da informação genética para os filhos. A FISH do sêmen é mais habitual-mente usada para determinar a proporção de aneuploidia

presente nos cromossomos sexuais e nos autossomos dos homens inférteis (Fig. 1). Além disso, pode quantificar a probabilidade de transmitir aneuploidias e complexos rear-ranjos cromossômicos, como translocações e inversões, aos filhos (35).

A análise FISH é usada ainda em modelos com roedores para definir as aberrações cromossômicas numéricas após a administração de compostos potencialmente gonadotóxi-cos, bem como para fornecer conhecimento sobre os poten-ciais efeitos adversos paras as pessoas. A administração dos agentes quimioterápicos etoposide e merbarone induzia dis-somia e diploidia (36), enquanto a vimblastina (37) causava tanto aumentos significativos limítrofes no sêmen dissômi-co como aumentos inconsistentes no sêmen dissômico. Mais recentemente, foi demonstrado que a amsacrina e o nocoda-zole aumentam similarmente a dissomia do sêmen (38). Em um modelo com ratos, uma dose crônica baixa de ciclofos-famida aumentava significativamente a dissomia ou a nu-lissomia dos autossomos, mas não aumentava a dissomia ou a diploidia do cromossomo Y (39).

A aneuploidia espermática também pode ocorrer após a quimioterapia em pacientes humanos. A administração de BEP a homens tratados por câncer de testículo apresentou aumento da aneuploidia espermática, que normalmente voltava aos níveis basais num prazo de 2 anos (40, 41). Si-milarmente, os pacientes tratados por linfoma de Hodgkin que receberam bleomicina, doxorrubicina, vincristina e da-carbazina (ABVD) ou Novantrone, Oncovin, Velban e pred-nisona (NOVP) tiveram aumento da incidência da dissomia e da diploidia espermáticas após o tratamento. Esta aneu-ploidia normalmente voltava aos níveis basais uns meses após o tratamento, embora persistissem frequências eleva-das em alguns cromossomos até durante 2 anos (42). Embo-ra ainda tenham de serem estabelecidas diretrizes clínicas definitivas, os investigadores sugerem usar o período de 18 a 24 meses após o tratamento para orientação aos pacientes sobre a segurança da concepção a fim de permitir que a as taxas de aneuploidia voltem às frequências basais (42).fragmentação de DnA. Os danos no DNA espermático po-dem ocorrer tanto durante a espermatogênese intratesticular

FIGURA 1

Exemplo de hibridização fluorescente in situ do sêmen que mostra um espermatozoide portador de um par normal X e Y (A) e um espermato-zoide com dissomia nos cromossomos sexuais (B).Dere. Biomarkers of chemotherapy-induced testicular damage. Fertil Steril 2013.



como durante a maturação e o transporte do sêmen. O sê-men dos homens subférteis tem consideravelmente mais danos no DNA que o sêmen dos controles férteis (43). As evidências sugerem que a fragmentação de DNA nos esper-matozoides está associada a resultados de gravidez baixos, incluindo morte prematura do embrião, fraco desenvolvi-mento do embrião e fraca implantação (44). Os danos no DNA aumentam com o aumento dos níveis de espécies rea-tivas de oxigênio e com a presença de varicoceles, embora a correção cirúrgica posterior da varicocele possa diminuir este dano (45, 46, 47). O valor normal exato dos danos do DNA depende do ensaio particular usado, mas a maioria de laboratórios estabelece o nível normal num valor inferior a 30% de fragmentação de DNA (48, 49). Avaliar e definir um nível aceitável de danos no DNA foi clinicamente uma aju-da em pacientes com perdas gestacionais prematuras e re-correntes não explicadas.

As causas dos danos no DNA são em grande parte desconhecidas, embora existam evidências que sugerem que os defeitos genéticos podem sustentar alguns danos no DNA do sêmen (50, 51). A espermatogênese é contro-lada por apoptose seletiva. O sêmen anormal é marcado para apoptose do mesmo modo que todas as restantes cé-lulas são marcadas para morte celular programada. A de-ficiência de protamina foi identificada como outra causa testicular principal de danos no DNA do sêmen, e esta deficiência é frequentemente observada nos homens in-férteis (52). Além disso, foram envolvidos alguns polimor-fismos do gene da protamina na infertilidade de fator masculino e no DNA do sêmen (53). As evidências suge-rem que um funcionamento incorreto deste processo per-mite que o sêmen com danos no DNA seja transportado no ejaculado, um processo referido como apoptose aborti-va (54). Estão disponíveis diferentes testes para avaliar os danos no DNA do sêmen: o teste de tinção com laranja de acridina, o ensaio estrutural da cromatina do sêmen, o ensaio TUNEL e o ensaio Cometa (eletroforese em gel de uma única célula).

Geralmente, são observados níveis altos de danos no DNA durante e imediatamente após o tratamento de qui-mioterapia; no entanto, a persistência destes efeitos genéti-cos após o tratamento não foi bem estabelecida. Mais recen-temente, um grande estudo prospetivo multicêntrico avaliou em série homens que realizavam um tratamento gonadotó-xico com quimioterapia ou radioterapia (55). Embora a pes-quisa não observasse uma proporção maior de pacientes com um aumento da fragmentação do DNA do sêmen após o tratamento, a mesma relatou uma maior incidência de defeitos na cromatina 6 meses após o tratamento. Outros estudos demonstraram níveis significativamente superiores de danos no DNA do sêmen em comparação com os indiví-duos do controle, os quais persistiram até durante 2 anos após o tratamento de quimioterapia (56, 57).

O uso da FISH do sêmen e de muitas outras técnicas de avaliação de danos no DNA pode fornecer conhecimento sobre a integridade genética do sêmen. Até agora, contudo, estas técnicas foram infrequentemente usadas na prática clínica para examinar a qualidade do sêmen após o trata-mento de quimioterapia.

bIOmARCADOREs mOlECulAREs DO sÊmEn DE EfEITO REsIDuAlÁcidos ribonucleicos (RnAs) mensageiros do sêmenOs componentes moleculares do sêmen têm o potencial de serem indicadores importantes da toxicidade reprodutiva. Isto é especialmente importante nas exposições de longo prazo, tais como as experimentadas nos regimes quimioterá-picos, em que os fármacos citotóxicos são frequentemente administrados durante meses mais do que durante dias. A espermatogênese humana leva 64 dias (58); por conseguinte, o sêmen maduro no ejaculado reflete as condições testicula-res durante todo esse período de tempo. As exposições que afetam as células germinativas durante longos períodos de tempo, como fazem os fármacos quimioterápicos, podem produzir alterações nos conteúdos moleculares do sêmen que podem servir como biomarcadores da disfunção testicular.

A medição das alterações do ácido ribonucleico mensageiro (mRNA) é talvez a forma mais simples de fazer isto. Embora o conteúdo de mRNA do sêmen seja baixo em relação a muitos tecidos humanos ou animais, é suficiente para detectar alterações associadas a uma exposição. Além disso, foi desenvolvido um painel de transcrições do mRNA do sêmen que pode detectar e predizer exposições de baixo nível de substâncias tóxicas para as células de Sertoli em ratos (59). Uma abordagem similar pode ser usada para identificar os efeitos dos danos testiculares ou espermáticos induzidos por quimioterapia a nível molecular. Um estudo recente com ratos investigou os efeitos do regime de qui-mioterapia BEP sobre as enzimas metabolizadoras de drogas e observou elevados níveis de transcrições para as glutatio-nas S-transferases e as aldeídos desidrogenases em esper-mátides redondas (60). Estes achados sugerem que as enzi-mas metabolizadoras de fase II, nomeadamente as famílias das glutationas S-transferases e das aldeídos desidrogena-ses, podem servir como biomarcadores preditivos da toxici-dade testicular induzida por quimioterapia.

A avaliação do mRNA presente no sêmen ejaculado hu-mano demonstrou RNAs muito diferentes com funções di-versas para estarem consistentemente presentes. Os perfis moleculares do sêmen testicular e ejaculado de homens nor-mozoospérmicos sugerem que o perfil do mRNA dos esper-matozoides reflete eventos espermatogênicos passados, e que os mRNAs presentes podem ter uma função no futuro desenvolvimento do embrião (61, 62, 63, 64). Os mRNAs do sêmen também foram correlacionados com a motilidade em homens normozoospérmicos, e os resultados demonstram que a associação dos mRNAs com a motilidade se produz de um modo que tem sentido funcional (65). Isto é significativo, já que a motilidade é uma importante medição na análise de rotina do sêmen, e pode ser mais preditiva da fertilidade que os outros critérios de avaliação medidos nesse teste clínico (66). Embora tenham sido realizadas poucas pesquisas sobre os perfis do sêmen dos homens após o tratamento de qui-mioterapia, os resultados das análises de homens férteis e inférteis sugerem que os mRNAs do sêmen são importantes biomarcadores potenciais nos homens. Os estudos dos mR-NAs do sêmen residual em animais guiarão o desenvolvi-mento de mRNAs específicos humanos que podem funcionar



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como biomarcadores da fertilidade e da infertilidade dos pa-cientes após o tratamento de quimioterapia.

proteínas do sêmenEnormes avanços em proteômica melhoraram a detecção de proteínas no sêmen humano e são capazes de distinguir en-tre diferentes isoformas e produtos genéticos modificados pós-translacionalmente (67, 68, 69, 70). Embora o campo da proteômica do sêmen esteja ainda em sua infância, o mes-mo será beneficiado pelos sucessos prévios em outros tipos de células (71) e estabelecerá a fundação do conhecimento atual do proteoma do sêmen. As alterações do proteoma do sêmen já foram exploradas como um biomarcador potencial para diagnosticar a astenozoospermia (72, 73). Além disso, as abordagens proteômicas foram capazes de identificar modificações pós-translacionais das proteínas em sêmen humano após exposição in vitro ao óxido nítrico (74). Estes estudos são exemplos promissores da potencial utilidade diagnóstica do proteoma do sêmen como biomarcador de lesões testiculares após o tratamento de quimioterapia.

modificações epigenéticas do sêmenO termo epigenética foi originalmente cunhado por Conrad Waddington (75) para descrever como surge um fenótipo a partir de um genótipo dado. Ao longo dos anos, à medida que nosso conhecimento científico aumentou, o escopo do termo cresceu. Especificamente, a epigenética é usada agora para descrever o estudo das mudanças hereditárias da ex-pressão genética que são independentes da sequência de DNA subjacente (75, 76, 77). Agora, é sabido que a regula-ção epigenética é crucial para o desenvolvimento normal e a diferenciação celular, e que está envolvida em numerosos processos que incluem imprinting genômico e inativação do cromossomo X (78, 79, 80). Os estados epigenéticos celula-res são susceptíveis às influências ambientais e ao envelhe-cimento, e as mudanças epigenéticas aberrantes estão rela-cionadas com vários estados de doença (81). Além disso, alguns estudos com ratos relataram efeitos transgeracionais. Ratos embriônicos tratados com antiandrógenos revelaram interrupção da espermatogênese em gerações posteriores (p. ex., F3) (82). A estabilidade e a persistência destas mudan-ças epigenéticas sugerem que podem ser usadas para moni-torar os efeitos duradouros do tratamento quimioterápico nos homens.

As investigações da base molecular da regulação epige-nética concentraram a atenção em grande parte na metila-ção do DNA e nas modificações de histonas, e em como estas alterações influenciam a estrutura da cromatina. No entanto, a descoberta de RNAs não codificantes, especifica-mente microRNAs (miRNAs), revelou sua importância críti-ca na epigenética e na regulação epigenética (83).modificações de histonas. O DNA genômico da célula está firmemente empacotado e disposto em espiral como unidades repetitivas de nucleossomas, que consiste em um núcleo de histonas entrelaçadas com DNA. As histonas do núcleo, H2A, H2B, H3 e H4, e o conector de histonas H1 compartilham uma estrutura comum, que consiste em um

“domínio dobrado” central e em “caudas”, os terminais NH2 e COOH (84). As amino-caudas terminais das quatro histo-nas se estendem desde o núcleo do nucleossoma e são sus-ceptíveis de modificações. As caudas das histonas são geral-mente acetiladas em lisinas, metiladas em lisinas e argininas, e fosforiladas em serinas e treoninas (tal como foi examina-do por Felsenfeld e Groudine [85]). As modificações das caudas contribuem para o código epigenético que regula a remodelação da cromatina entre a eucromatina transcricio-nalmente ativa e a heterocromatina transcricionalmente si-lenciosa (86).

Durante a espermiogênese, a cromatina é posteriormente condensada substituindo as histonas dos nucleossomas de espermátides alongadas por protaminas (87, 88). O processo é facilitado pela acetilação da H3 e da H4 para diminuir a interação histona-DNA e permitir a substituição por protami-nas (89, 90, 91). No entanto, aproximadamente 15% do DNA genômico do sêmen humano permanece unido às histonas (92, 93, 94, 95), e as modificações pós-translacionais destas histonas restantes poderiam ter profunda importância fun-cional. Alguns estudos observaram que as localizações genô-micas das histonas residuais não estão aleatoriamente situa-das (96, 97, 98, 99), fornecendo mais evidências de que suas modificações podem ter consequências reguladoras críticas. Além disso, H3K27me3, H3K4me2 e H3K4me3 estão forte-mente enriquecidas nas regiões reguladoras de genes relacio-nadas com a embriogênese e o desenvolvimento, sugerindo que essas modificações podem ser hereditárias para gerações subsequentes (96, 100, 101). A acetilação da H4 é requerida para a fertilidade normal, enquanto uma acetilação enfra-quecida da H4 em camundongos resultou em parada esper-matogênica e, finalmente, em esterilidade (102, 103).metilação do DnA. Nos mamíferos, a metilação do DNA ocorre nas bases de citosina que se encontram na posição 5’ da guanosina em um dinucleotídeo citosina-fosfato-guani-na (CpG) (104). No entanto, existem regiões entremeadas de pouco comprimento e ricas em CpG, chamadas de ilhas de CpG, que geralmente não estão metiladas nas células nor-mais (105). As ilhas de CpG são observadas nas regiões pro-motoras proximais de quase a metade dos genes do genoma, e a hipermetilação das ilhas de CpG está associada ao silen-ciamento de genes. A metilação do CpG é facilitada por dois tipos diferentes de metiltransferases de DNA (DNMTs): [1] metiltransferases de novo e [2] metiltransferases de ma-nutenção. Homólogos das DNMT3 são os responsáveis pela metilação de novo do DNA não metilado ou do DNA hemi-metilado (106), enquanto as DNMT1 mantêm o estado de metilação do DNA hemimetilado através de divisão celular (107). A função das DNMT1 é crucial para a conservação do estado de metilação da fita do DNA da mãe nas fitas das filhas, e proporciona um mecanismo pelo qual é transmitida uma marca epigenética por uma célula que se divide a sua progênie.

A metilação do DNA é essencial para o desenvolvimento normal e a diferenciação celular, e está envolvida em nume-rosos processos que incluem imprinting genômico e inativa-ção do cromossomo X (78, 79, 80). Além disso, as marcas de metilação da linha germinal são apagadas e restabelecidas durante o desenvolvimento embriônico de um modo especí-



fico para cada sexo e durante a espermatogênese (108, 109, 110, 111). Devido a que a remodelação da metilação do DNA ocorre durante a espermatogênese, vários estudos investiga-ram a associação entre função testicular alterada e marcas de metilação do DNA do sêmen, observando metilações do DNA aberrantes de genes imprinted (112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120) e de genes não imprinted (114, 121, 122). Na determinação do perfil de metilação do DNA de todo o genoma dos homens com baixa embriogênese em FIV e compactação anormal da cromatina do sêmen, foi observado um subconjunto de homens com metilação aberrante de ge-nes imprinted (123). Além disso, a análise de metilação de sêmen de baixa motilidade demonstrou que 34% dos CpG analisados estavam predominantemente hipometilados e se encontravam associados a genes envolvidos na espermato-gênese e na regulação epigenética (124).microRnAs. Os microRNAs são RNAs não codificantes, de uma única fita e de, aproximadamente, 22 nucleotídeos que regulam a expressão genética mediante emparelhamento das bases específico por sequência com transcrições genéti-cas alvo (83). Foi descoberto que têm funções reguladoras críticas em quase todos os processos biológicos e que estão implicados em vários estados de doença (125, 126, 127, 128). Nos mamíferos, os miRNAs estão altamente conserva-dos e inibem a translação de transcrições mediante união nas sequências das regiões não trasladadas 3’ e 5’ (83, 129, 130, 131, 132, 133) e nas regiões codificantes das transcri-ções genéticas alvo (134, 135). Evidências recentes demons-traram que os miRNAs regulam a abundância de transcri-ções a nível transcricional mediante a união a sequências das regiões promotoras dos genes alvo (136, 137). Existe a suposição de que os miRNAs endogenamente expressos nas células de todos os tipos de células animais em cada estágio do desenvolvimento levam um perfil de miRNA específico para regular o transcritoma (83).

É evidente que os miRNAs também têm função essencial durante a espermatogênese. Os desmantelamentos condicio-nais da maquinaria de processamento dos miRNA tanto nas células germinativas como nas células de Sertoli do testícu-lo resultaram em efeitos aberrantes para a espermatogênese. Alguns estudos com camundongos que têm células germi-nativas com falta de Dicer, uma proteína envolvida na ma-turação dos miRNA a partir do miRNA precursor, demons-tram que são inférteis ou subférteis devido a defeitos tanto na proliferação quanto na diferenciação espermatogonial, e apresentam transições aberrantes de espermátides redondas para alongadas (138, 139). Além disso, os nocautes de Dicer específicos das células de Sertoli apresentam esgotamento de espermatozoides e finalmente resultam em degeneração testicular (140). Embora a significação molecular dos miR-NAs e sua função na espermatogênese não sejam claramen-te compreendidas, é evidente que são absolutamente neces-sários durante este processo.

Os miRNAs também foram detectados em espermato-zoides maduros (141, 142, 143, 144, 145), mas sua impor-tância funcional ainda é desconhecida. Um estudo clínico recente que pesquisava os perfis do miRNA do sêmen de casais inférteis identificou uma associação entre perfis aber-rantes de miRNA e astenozoospermia e oligoastenozoosper-

mia (146), sugerindo que os miRNAs são essenciais para a função espermática normal. Além disso, foi especulado que os miRNAs entregues ao oócito pelo sêmen estão envolvidos no desenvolvimento embriogênico normal (144, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153). In silico, a análise preditiva e fun-cional do miRNA identificou miRNAs que tinham como alvo o receptor do fator de crescimento semelhante à insu-lina (IGF-2) e os genes Dickkopf2, que estão envolvidos na regulação do crescimento e do desenvolvimento (150, 154, 155, 156). Além disso, a injeção de miRNAs específicos para os genes Kit ou Sox9 em embriões fertilizados de camun-dongos induziu paramutação, um fenótipo mutante heredi-tário nos filhos (149, 157). As funções dos miRNAs em qua-se todos os processos biológicos se estão tornando evidentes, e a presença de miRNAs específicos do sêmen nos zigotos em desenvolvimento sugere que os miRNAs paternalmente derivados estão envolvidos no início do desenvolvimento embriogênico (144).

EfEITOs TRAnsgERACIOnAIsDefinição de “transgeracional”A herança de efeitos biológicos persistentes após a quimio-terapia pode resultar tanto de alterações induzidas na se-quência do DNA por si própria (mutações) quanto de altera-ções em qualquer uma das marcas epigenéticas referidas nas secções acima. O aparecimento de mutações relacionadas com doenças ou de marcas epigenéticas alteradas na progê-nie é frequentemente chamada, de forma imprecisa, de efei-to transgeracional; entretanto, a definição estrita de efeito transgeracional requer que a alteração seja mantida duran-te, no mínimo, três gerações após as exposições in utero e durante, no mínimo, duas gerações após as exposições adultas (158). A razão deste requisito de persistência através de múltiplas gerações é óbvia. Em um adulto (geração F0) exposto à quimioterapia, suas células germinativas, que produzem a seguinte geração (geração F1), também estão diretamente expostas. As células dos netos (geração 2) do adulto tratado são as primeiras células sem o potencial de exposição direta, fazendo isto com que seja a primeira gera-ção que manifeste efeitos transgeracionais verdadeiros. Os efeitos transgeracionais verdadeiros (geração F2) são de in-teresse e importância significativas porque isto implica uma consequência hereditária, tanto mutacional como epigenéti-ca, da exposição da geração F0.

Estudos de efeitos transgeracionais em animaisExiste literatura médica em rápido crescimento que identifi-ca efeitos transgeracionais (geração F3) após a exposição in utero a uma variedade de fatores de stress, incluindo priva-ção nutricional (159, 160), exposições a produtos químicos ambientais (82, 161, 162) e tratamento com agentes quimio-terápicos (163, 164, 165). Surpreendentemente, foi observa-do que o trato reprodutivo masculino era especialmente vul-nerável à interrupção pela exposição in utero a fatores de stress, incluindo uma variedade de produtos químicos am-bientais que são disruptores endócrinos (162, 166, 167, 168).



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No que diz respeito, por um lado, à exposição de ma-chos adultos de animais a fatores de stress e, por outro lado, a quaisquer efeitos transgeracionais resultantes (geração F2), os dados são menos sólidos, mas continuam sendo per-suasivos. Foram alimentados machos adultos de camundon-go com uma dieta rica em gorduras que induzia obesidade, mas não diabetes mellitus, os quais, quando foram acasala-dos com fêmeas normais, tiveram uma descendência de ma-chos e fêmeas com subfertilidade nas gerações F1 e F2 (169). Este efeito da subfertilidade foi paternalmente trans-mitido e transgeracional, já que a manipulação dietética apenas ocorreu na geração F0. Em porcos, a exposição de machos da geração F0 a uma dieta com grandes quantida-des de micronutrientes metiladores resultou em transmissão paternal para a descendência da geração F2 tanto de dife-renças fenotípicas como moleculares, incluindo alterações significativas na metilação do DNA (170). Estudos que usa-vam exposição à radiação em machos da geração F0 identi-ficaram efeitos transgeracionais (gerações F2 ou F3), in-cluindo proliferação celular debilitada (171, 172, 173), alterações nos sinais da proteína quinase (163), taxas de mutação elevadas (174, 175) e anormalidades na cromatina do sêmen (176).

Estudos de efeitos transgeracionais em pessoasForam realizados vários estudos em pessoas de efeitos sobre a progênie (geração F1) como resultado de radioterapia e/ou quimioterapia parental, tanto durante a infância como du-rante a maturidade, e tais estudos forneceram evidências contraditórias de efeitos geracionais (177, 178, 179, 180, 181, 182). Melhor conhecida é a evidência do aumento do risco paternalmente mediado de leucemia/linfoma infantil para a progênie dos trabalhadores das instalações nucleares de Sellafield (177, 178, 179), enquanto não foi observado, em relação aos sobreviventes das explosões das bombas atômicas de Hiroshima e Nagasaki, qualquer aumento de câncer infantil na progênie que foi concebida mais de 1 ano após as explosões (180). A razão de que os dados humanos disponíveis sejam menos conclusivos do que os estudos com animais em relação aos efeitos sobre a progênie pode ser devida às limitações técnicas inerentes aos desenhos dos estudos tradicionais com pessoas, os quais estão concentra-dos em critérios de avaliação relativamente raros. Há expec-tativas razoáveis de que as novas tecnologias de sequencia-mento possam resolver estas limitações técnicas (183). Não existem estudos com pessoas de efeitos transgeracionais (geração F2 e além) derivados da exposição à quimioterapia.

biomarcadores do risco transgeracional persistenteAlguns estudos com camundongos demonstraram instabi-lidade genética em forma de mutações da linha germinal em locus de expansão simples repetidos em tandem, e au-mento das taxas de tumores na progênie de machos adultos expostos à radioterapia e quimioterapia (165, 175, 184). A medição deste aumento da instabilidade genética poderia

ser um biomarcador dos efeitos geracionais da exposição paternal nas pessoas. Outros biomarcadores potenciais in-cluem alterações nas marcas epigenéticas associadas a ex-posições paternais, transmitidas como epimutações do sê-men, e persistentes em gerações de progênie subsequentes, tal como foi observado em ratos após exposições in utero (162, 166, 167, 168).

COnClusãO E pERspECTIvAsOs homens que realizam tratamento de câncer baseado em quimioterapia são vulneráveis aos efeitos reprodutivos tóxi-cos e duradouros destes compostos. Estas questões são espe-cialmente importantes em relação aos casais interessados em conceber filhos por si próprios, já que estes efeitos go-nadotóxicos não só podem ter impacto em seus filhos, mas também nas gerações subsequentes. As avaliações clínicas atuais confiam totalmente nos critérios de avaliação tradi-cionais da fertilidade, tais como os parâmetros do sêmen, e não aproveitam de forma efetiva a informação quantitativa obtida a partir de ensaios genéticos e moleculares mais avançados para medir a integridade do sêmen. Estas avan-çadas abordagens demonstram ser tão sensíveis, se não mais, como a histopatologia testicular, e podem atuar como biomarcadores clínicos importantes na avaliação dos danos e da recuperação após o tratamento de quimioterapia.

REfERÊnCIAs 1. trasler JM, Hales BF, Robaire B. Paternal cyclophosphamide treatment of

rats causes fetal loss and malformations without affecting male fertility. Nature 1985;316:144–6.

2. trasler JM, Hales BF, Robaire B. Chronic low dose cyclophosphamide tre-atment of adult male rats: effect on fertility, pregnancy outcome and pro-geny. Biol Reprod 1986;34:275–83.

3. trasler JM, Hales BF, Robaire B. A time-course study of chronic paternal cyclophosphamide treatment in rats: effects on pregnancy outcome and the male reproductive and hematologic systems. Biol Reprod 1987;37: 317–26.

4. Bieber AM, Marcon L, Hales BF, Robaire B. Effects of chemotherapeutic agents for testicular cancer on the male rat reproductive system, sperma-tozoa, and fertility. J Androl 2006;27:189–200.

5. Marcon L, Hales BF, Robaire B. Reversibility of the effects of subchronic exposure to the cancer chemotherapeutics bleomycin, etoposide, and cis-platin on spermatogenesis, fertility, and progeny outcome in the male rat. J Androl 2008;29:408–17.

6. Cai L, Hales BF, Robaire B. Induction of apoptosis in the germ cells of adult male rats after exposure to cyclophosphamide. Biol Reprod 1997;56: 1490–7.

7. Sjoblom t, West A, Lahdetie J. Apoptotic response of spermatogenic cells to the germ cell mutagens etoposide, adriamycin, and diepoxybutane. Environ Mol Mutagen 1998;31:133–48.

8. Bergada I, Milani C, Bedecarras P, Andreone L, Ropelato MG, Gottlieb S, et al. time course of the serum gonadotropin surge, inhibins, and anti- Mullerian hormone in normal newborn males during the first month of life. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:4092–8.

9. Grinspon RP, Loreti N, Braslavsky d, Bedecarras P, Ambao V, Gottlieb S, et al. Sertoli cell markers in the diagnosis of paediatric male hypogonadism. J Pediatr Endocrinol Metab 2012;25:3–11.

10. Young J, Chanson P, Salenave S, Noel M, Brailly S, o’Flaherty M, et al. testicular anti-mullerian hormone secretion is stimulated by recombinant human FSH in patients with congenital hypogonadotropic hypogona-dism. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:724–8.

11. Grinspon RP, Ropelato MG, Bedecarras P, Loreti N, Ballerini MG, Gottlieb S, et al. Gonadotrophin secretion pattern in anorchid boys from birth to pubertal age: pathophysiological aspects and diagnostic usefulness. Clin Endocrinol (oxf) 2012;76:698–705.

12. Grinspon RP, Ropelato MG, Gottlieb S, Keselman A, Martinez A, Ballerini MG, et al. Basal follicle-stimulating hormone and peak gonadotropin le-



vels after gonadotropin-releasing hormone infusion show high diagnostic accuracy in boys with suspicion of hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:2811–8.

13. Grinspon RP, Rey RA. Anti-mullerian hormone and Sertoli cell function in paediatric male hypogonadism. Horm Res Paediatr 2010;73:81–92.

14. Kenney LB, Laufer MR, Grant Fd, Grier H, diller L. High risk of infertility and long term gonadal damage in males treated with high dose cyclo-phosphamide for sarcoma during childhood. Cancer 2001;91:613–21.

15. Page St. Physiologic role and regulation of intratesticular sex steroids. Curr opin Endocrinol diabetes obes 2011;18:217–23.

16. Islam N, trainer PJ. the hormonal assessment of the infertile male. Br J Urol 1998;82:69–75.

17. Pierik FH, Burdorf A, de Jong FH, Weber RF. Inhibin B: a novel marker of spermatogenesis. Annu Mediaev 2003;35:12–20.

18. Bonde JP, Giwercman A, Ernst E. Identifying environmental risk to male reproductive function by occupational sperm studies: logistics and design options. occup Environ Med 1996;53:511–9.

19. Meistrich ML, Wilson G, Brown BW, da Cunha MF, Lipshultz LI. Impact of cyclophosphamide on long-term reduction in sperm count in men treated with combination chemotherapy for Ewing and soft tissue sarcomas. Cancer 1992;70:2703–12.

20. Chatterjee R, Mills W, Katz M, McGarrigle HH, Goldstone AH. Germ cell failure and Leydig cell insufficiency in post-pubertal males after autolo-gous bone marrow transplantation with BEAM for lymphoma. Bone Mar-row transplant 1994;13:519–22.

21. Charak BS, Gupta R, Mandrekar P, Sheth NA, Banavali Sd, Saikia tK, et al. testicular dysfunction after cyclophosphamide-vincristine-procarbazine-prednisolone chemotherapy for advanced Hodgkin’s disease. A long-term follow-up study. Cancer 1990;65:1903–6.

22. Chapman RM, Sutcliffe SB, Rees LH, Edwards CR, Malpas JS. Cyclical combination chemotherapy and gonadal function. Retrospective study in males. Lancet 1979;1:285–9.

23. Whitehead E, Shalet SM, Blackledge G, todd I, Crowther d, Beardwell CG. the effects of Hodgkin’s disease and combination chemotherapy on gonadal function in the adult male. Cancer 1982;49:418–22.

24. Gerl A,Mühlbayer d, Hansmann G, Mraz W, Hiddemann W. the impact of chemotherapy on Leydig cell function in long term survivors of germ cell tumors. Cancer 2001;91:1297–303.

25. Howell SJ, Radford JA, Ryder Wd, Shalet SM. testicular function after cytotoxic chemotherapy: evidence of Leydig cell insufficiency. J Clin oncol 1999;17:1493–8.

26. Jahnukainen K, Heikkinen R, Henriksson M, Cooper tG, Puukko- Vierto-mies L-R, Mäkitie o. Semen quality and fertility in adult long-term survi-vors of childhood acute lymphoblastic leukemia. Fertil Steril 2011; 96: 837–42.

27. Howell SJ, Radford JA, Smets EM, Shalet SM. Fatigue, sexual function and mood following treatment for haematological malignancy: the impact of mild Leydig cell dysfunction. Br J Cancer 2000;82:789–93.

28. Goldberg RB, Rabin d, Alexander AN, doelle GC, Getz GS. Suppression of plasma testosterone leads to an increase in serum total and high density lipoprotein cholesterol and apoproteins A-I and B. J Clin Endocrinol Me-tab 1985;60:203–7.

29. Gerl A. Vascular toxicity associated with chemotherapy for testicular can-cer. Anticancer drugs 1994;5:607–14.

30. Meinardi Mt, Gietema JA, van der Graaf Wt, van Veldhuisen dJ, Runne MA, Sluiter WJ, et al. Cardiovascular morbidity in long-term survivors of metastatic testicular cancer. J Clin oncol 2000;18:1725–32.

31. Holmes SJ, Whitehouse RW, Clark St, Crowther dC, Adams JE, Shalet SM. Reduced bone mineral density in men following chemotherapy for Hod-gkin’s disease. Br J Cancer 1994;70:371–5.

32. Burrello N, Vicari E, Calogero AE. Chromosome abnormalities in sperma-tozoa of patients with azoospermia and normal somatic karyotype. Cyto-genet Genome Res 2005;111:363–5.

33. Egozcue J, Blanco J, Anton E, Egozcue S, Sarrate Z, Vidal F. Genetic analy-sis of sperm and implications of severe male infertility—a review. Placenta 2003;24(Suppl B):S62–5.

34. Ryu HM, Lin WW, Lamb dJ, Chuang W, Lipshultz LI, Bischoff FZ. Increased chromosome X, Y, and 18 nondisjunction in sperm from infertile patients that were identified as normal by strict morphology: implication for intra-cytoplasmic sperm injection. Fertil Steril 2001;76:879–83.

35. Sarrate Z, Blanco J, Anton E, Egozcue S, Egozcue J, Vidal F. FISH studies of chromosome abnormalities in germ cells and its relevance in reproductive counseling. Asian J Androl 2005;7:227–36.

36. Attia SM, Schmid tE, Badary oA, Hamada FM, Adler Id. Molecular cyto-genetic analysis in mouse sperm of chemically induced aneuploidy: stu-dies with topoisomerase II inhibitors. Mutat Res 2002;520:1–13.

37. Schmid tE, Xu W, Adler Id. detection of aneuploidy by multicolor FISH in mouse sperm after in vivo treatment with acrylamide, colchicine, diaze-pam or thiabendazole. Mutagenesis 1999;14:173–9.

38. Attia SM, Badary oA, Hamada FM, Hrabe de Angelis M, Adler Id. the che-motherapeutic agents nocodazole and amsacrine cause meiotic delay and non-disjunction in spermatocytes of mice. Mutat Res 2008;651: 105–13.

39. Barton tS, Wyrobek AJ, Hill FS, Robaire B, Hales BF. Numerical chromoso-mal abnormalities in rat epididymal spermatozoa following chronic cyclo-phosphamide exposure. Biol Reprod 2003;69:1150–7.

40. de Mas P, daudin M, Vincent MC, Bourrouillou G, Calvas P, Mieusset R, et al. Increased aneuploidy in spermatozoa from testicular tumour patients after chemotherapy with cisplatin, etoposide and bleomycin. Humanit Rep 2001;16:1204–8.

41. Martin RH, Ernst S, Rademaker A, Barclay L, Ko E, Summers N. Analysis of sperm chromosome complements before, during, and after chemothera-py. Cancer Genet Cytogenet 1999;108:133–6.

42. tempest HG, Ko E, Chan P, Robaire B, Rademaker A, Martin RH. Sperm aneuploidy frequencies analysed before and after chemotherapy in testicular cancer and Hodgkin’s lymphoma patients. Hum Reprod 2008;23: 251–8.

43. Spano M, Bonde JP, Hjollund HI, Kolstad HA, Cordelli E, Leter G. Sperm chromatin damage impairs human fertility. the danish First Pregnancy Planner Study team. Fertil Steril 2000;73:43–50.

44. tesarik J, Mendoza C, Greco E. Paternal effects acting during the first cell cycle of human preimplantation development after ICSI. Hum Reprod 2002;17:184–9.

45. Aitken RJ, Baker MA, Sawyer d. oxidative stress in the male germ line and its role in the aetiology of male infertility and genetic disease. Reprod Biomed online 2003;7:65–70.

46. Greco E, Iacobelli M, Rienzi L, Ubaldi F, Ferrero S, tesarik J. Reduction of the incidence of sperm dNA fragmentation by oral antioxidant treatment. J Androl 2005;26:349–53.

47. Smit M, Romijn JC, Wildhagen MF, Veldhoven JL, Weber RF, dohle GR. decreased sperm dNA fragmentation after surgical varicocelectomy is associated with increased pregnancy rate. J Urol 2010;183:270–4.

48. Bungum M, Humaidan P, Spano M, Jepson K, Bungum L, Giwercman A. the predictive value of sperm chromatin structure assay (SCSA) parame-ters for the outcome of intrauterine insemination, IVF and ICSI. Hum Re-prod 2004;19:1401–8.

49. Larson KL, deJonge CJ, Barnes AM, Jost LK, Evenson dP. Sperm chromatin structure assay parameters as predictors of failed pregnancy following assisted reproductive techniques. Hum Reprod 2000;15: 1717–22.

50. Matzuk MM, Lamb dJ. Genetic dissection of mammalian fertility pathwa-ys. Nat Cell Biol 2002;4(Suppl):s41–9.

51. Matzuk MM, Lamb dJ. the biology of infertility: research advances and clinical challenges. Nat Med 2008;14:1197–213.

52. Aoki VW, Christensen GL, Atkins JF, Carrell dt. Identification of novel polymorphisms in the nuclear protein genes and their relationship with human sperm protamine deficiency and severe male infertility. Fertil Steril 2006; 86:1416–22.

53. Aoki VW, Moskovtsev SI, Willis J, Liu L, Mullen JB, Carrell dt. dNA integri-ty is compromised in protamine-deficient human sperm. J Androl 2005;26: 741–8.

54. Sakkas d, Moffatt o, Manicardi GC, Mariethoz E, tarozzi N, Bizzaro d. Nature of dNA damage in ejaculated human spermatozoa and the possi-ble involvement of apoptosis. Biol Reprod 2002;66:1061–7.

55. Bujan L, Walschaerts M, Moinard N, Hennebicq S, Saias J, Brugnon F, et al. Impact of chemotherapy and radiotherapy for testicular germ cell tu-mors on spermatogenesis and sperm dNA: a multicenter prospective stu-dy from the CECoS network. Fertil Steril 2013;100:673–80.e2.

56. o’Flaherty C, Hales BF, Chan P, Robaire B. Impact of chemotherapeutics and advanced testicular cancer or Hodgkin lymphoma on sperm deoxyri-bonucleic acid integrity. Fertil Steril 2010;94:1374–9.

57. Spermon JR, Ramos L, Wetzels AM, Sweep CG, Braat dd, Kiemeney LA, et al. Sperm integrity pre- and post-chemotherapy in men with testicular germ cell cancer. Hum Reprod 2006;21:1781–6.

58. Heller CG, Clermont Y. Spermatogenesis in man: an estimate of its dura-tion. Science 1963;140:184–6.

59. Pacheco SE, Anderson LM, Sandrof MA, Vantangoli MM, Hall SJ, Boeke-lheide K. Sperm mRNA transcripts are indicators of sub-chronic low dose testicular injury in the Fischer 344 rat. PLoS oNE 2012;7:e44280.

60. delbes G, Chan d, Hales BF, trasler JM, Robaire B. Selective induction of glutathione S-transferases in round spermatids from the Brown-Norway rat by the chemotherapeutic regimen for testicular cancer. Reprod toxicol 2013;36:24–32.

61. ostermeier GC, dix dJ, Miller d, Khatri P, Krawetz SA. Spermatozoal RNA profiles of normal fertile men. Lancet 2002;360:772–7.

62. ostermeier GC, Miller d, Huntriss Jd, diamond MP, Krawetz SA. Repro-ductive biology: delivering spermatozoan RNA to the oocyte. Nature 2004; 429:154.

63. ostermeier GC, Goodrich RJ, diamond MP, dix dJ, Krawetz SA. toward using stable spermatozoal RNAs for prognostic assessment of male factor fertility. Fertil Steril 2005;83:1687–94.



29

64. Sendler E, Johnson Gd, Mao S, Goodrich RJ, diamond MP, Hauser R, et al. Stability, delivery and functions of human sperm RNAs at fertilization. Nu-cleic Acids Res 2013;41:4104–17.

65. Lambard S, Galeraud-denis I, Martin G, Levy R, Chocat A, Carreau S. Analysis and significance of mRNA in human ejaculated sperm from nor-mozoospermic donors: relationship to sperm motility and capacitation. Mol Hum Reprod 2004;10:535–41.

66. Brahem S,Mehdi M, Landolsi H, Mougou S, Elghezal H, Saad A. Semen parameters and sperm dNA fragmentation as causes of recurrent preg-nancy loss. Urology 2011;78:792–6.

67. Wang G, Guo Y, Zhou t, Shi X, Yu J, Yang Y, et al. In-depth proteomic analysis of the human sperm reveals complex protein compositions. J Pro-teomics 2013;79:114–22.

68. Baker MA, Naumovski N, Hetherington L, Weinberg A, Velkov t, Aitken RJ. Head and flagella subcompartmental proteomic analysis of human spermatozoa. Proteomics 2013;13:61–74.

69. Johnston dS, Wooters J, Kopf GS, Qiu Y, Roberts KP. Analysis of the hu-man sperm proteome. Ann N Y Acad Sci 2005;1061:190–202.

70. Baker MA, Reeves G, Hetherington L,Müller J, Baur I, Aitken RJ. Identifi-cation of gene products present in triton X-100 soluble and insoluble fractions of human spermatozoa lysates using LC-MS/MS analysis. Prote-omics Clin Appl 2007;1:524–32.

71. Petricoin EF, Belluco C, Araujo RP, Liotta LA. the blood peptidome: a hi-gher dimension of information content for cancer biomarker discovery. Nat Rev Cancer 2006;6:961–7.

72. Siva AB, Kameshwari dB, Singh V, Pavani K, Sundaram CS, Rangaraj N, et al. Proteomics-based study on asthenozoospermia: differential expression of proteasome alpha complex. Mol Hum Reprod 2010;16:452–62.

73. Martínez-Heredia J, de Mateo S, Vidal-taboada JM, Ballescà JL, oliva R. Identification of proteomic differences in asthenozoospermic sperm sam-ples. Hum Reprod 2008;23:783–91.

74. Lefièvre L, Chen Y, Conner SJ, Scott JL, Publicover SJ, Ford WCL, et al. Human spermatozoa contain multiple targets for protein S-nitrosylation: an alternative mechanism of the modulation of sperm function by nitric oxide? Proteomics 2007;7:3066–84.

75. Waddington CH. the strategy of the genes: a discussion of some aspects of theoretical biology. London, UK: George Allen & Unwin, 1957.

76. Bird A. Perceptions of epigenetics. Nature 2007;447:396–8. 77. Holliday R. the inheritance of epigenetic defects. Science 1987;238:163–

70. 78. Csankovszki G, Nagy A, Jaenisch R. Synergism of Xist RNA, dNA methyla-

tion, and histone hypoacetylation in maintaining X chromosome inactiva-tion. J Cell Biol 2001;153:773–84.

79. Kaneda M, okano M, Hata K, Sado t, tsujimoto N, Li E, et al. Essential role for de novo dNA methyltransferase dnmt3a in paternal and maternal imprinting. Nature 2004;429:900–3.

80. Jones PA, takai d. the role of dNA methylation in mammalian epigeneti-cs. Science 2001;293:1068–70.

81. Jaenisch R, Bird A. Epigenetic regulation of gene expression: how the genome integrates intrinsic and environmental signals. Nat Genet 2003; 33(Suppl):245–54.

82. Manikkam M, Guerrero-Bosagna C, tracey R, Haque MM, Skinner MK. transgenerational actions of environmental compounds on reproductive disease and identification of epigenetic biomarkers of ancestral exposu-res. PLoS oNE 2012;7:e31901.

83. Bartel dP. MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism, and function. Cell 2004;116:281–97.

84. Luger K,Mäder AW, Richmond RK, Sargent dF, Richmond tJ. Crystal structure of the nucleosome core particle at 2.8 A resolution. Nature 1997;389: 251–60.

85. Felsenfeld G, Groudine M. Controlling the double helix. Nature 2003;421: 448–53.

86. Strahl Bd, Allis Cd. the language of covalent histone modifications. Na-ture 2000;403:41–5.

87. Ward WS, Coffey dS. dNA packaging and organization in mammalian spermatozoa: comparison with somatic cells. Biol Reprod 1991;44: 569–74.

88. Wykes SM, Krawetz SA. the structural organization of sperm chromatin. J Biol Chem 2003;278:29471–7.

89. Meistrich ML, trostle-Weige PK, Lin R, Bhatnagar YM, Allis Cd. Highly acetylated H4 is associated with histone displacement in rat spermatids. Mol Reprod dev 1992;31:170–81.

90. Nair M, Nagamori I, Sun P, Mishra dP, Rhéaume C, Li B, et al. Nuclear re-gulator Pygo2 controls spermiogenesis and histone H3 acetylation. dev Biol 2008;320:446–55.

91. Hazzouri M, Pivot-Pajot C, Faure AK, Usson Y, Pelletier R, Sèle B, et al. Regulated hyperacetylation of core histones during mouse spermatoge-nesis: involvement of histone deacetylases. Eur J Cell Biol 2000;79:950–60.

92. Bench GS, Friz AM, Corzett MH, Morse dH, Balhorn R. dNA and total protamine masses in individual sperm from fertile mammalian subjects. Cytometry 1996;23:263–71.

93. Gatewood JM, Cook GR, Balhorn R, Schmid CW, Bradbury EM. Isolation of four core histones from human sperm chromatin representing a minor subset of somatic histones. J Biol Chem 1990;265:20662–6.

94. tanphaichitr N, Sobhon P, taluppeth N, Chalermisarachai P. Basic nuclear proteins in testicular cells and ejaculated spermatozoa in man. Exp Cell Res 1978;117:347–56.

95. Zalensky Ao, Breneman JW, Zalenskaya IA, Brinkley BR, Bradbury EM. organization of centromeres in the decondensed nuclei of mature human sperm. Chromosoma 1993;102:509–18.

96. Hammoud SS, Nix dA, Zhang H, Purwar J, Carrell dt, Cairns BR. distincti-ve chromatin in human sperm packages genes for embryo development. Nature 2009;460:473–8.

97. ooi SL, Henikoff S. Germline histone dynamics and epigenetics. Curr opin Cell Biol 2007;19:257–65.

98. Gardiner-Garden M, Ballesteros M, Gordon M, tam PP. Histone- and pro-tamine-dNA association: conservation of different patterns within the beta-globin domain in human sperm. Mol Cell Biol 1998;18:3350–6.

99. Gatewood JM, Cook GR, Balhorn R, Bradbury EM, Schmid CW. Sequen-ce-specific packaging of dNA in human sperm chromatin. Science 1987;236: 962–4.

100. Brykczynska U, Hisano M, Erkek S, Ramos L, oakeley EJ, Roloff tC, et al. Repressive and active histone methylation mark distinct promoters in hu-man and mouse spermatozoa. Nat Struct Mol Biol 2010;17:679–87.

101. Carrell dt, Hammoud SS. the human sperm epigenome and its potential role in embryonic development. Mol Hum Reprod 2010;16:37–47.

102. Faure AK, Pivot-Pajot C, Kerjean A, Hazzouri M, Pelletier R, Péoc’h M, et al. Misregulation of histone acetylation in Sertoli cell-only syndrome and testicular cancer. Mol Hum Reprod 2003;9:757–63.

103. Sonnack V, Failing K, Bergmann M, Steger K. Expression of hyperacetyla-ted histone H4 during normal and impaired human spermatogenesis. Andrologia 2002;34:384–90.

104. Bird A. dNA methylation patterns and epigenetic memory. Genes dev 2002;16:6–21.

105. Bird AP. CpG-rich islands and the function of dNA methylation. Nature 1986;321:209–13.

106. okano M, Xie S, Li E. Cloning and characterization of a family of novel mammalian dNA (cytosine-5) methyltransferases. Nat Genet 1998;19:219–20.

107. Bestor t, Laudano A, Mattaliano R, Ingram V. Cloning and sequencing of a cdNA encoding dNA methyltransferase of mouse cells. the carboxylter-minal domain of the mammalian enzymes is related to bacterial restriction methyltransferases. J Mol Biol 1988;203:971–83.

108. Bourc’his d, Bestor tH. Meiotic catastrophe and retrotransposon reactiva-tion in male germ cells lacking dnmt3L. Nature 2004;431:96–9.

109. Hata K, Kusumi M, Yokomine t, Li E, Sasaki H. Meiotic and epigenetic aber-rations in dnmt3L-deficient male germ cells. Mol Reprod dev 2006;73: 116–22.

110. trasler JM. Gamete imprinting: setting epigenetic patterns for the next generation. Reprod Fertil dev 2006;18:63–9.

111. Webster KE, o’Bryan MK, Fletcher S, Crewther PE, Aapola U, Craig J, et al. Meiotic and epigenetic defects in dnmt3L-knockout mouse spermato-genesis. Proc Natl Acad Sci U S A 2005;102:4068–73.

112. Boissonnas CC, Abdalaoui HE, Haelewyn V, Fauque P, dupont JM, Gut I, et al. Specific epigenetic alterations of IGF2-H19 locus in spermatozoa from infertile men. Eur J Hum Genet 2010;18:73–80.

113. Hammoud SS, Purwar J, Pflueger C, Cairns BR, Carrell dt. Alterations in sperm dNA methylation patterns at imprinted loci in two classes of infer-tility. Fertil Steril 2010;94:1728–33.

114. Houshdaran S, Cortessis VK, Siegmund K, Yang A, Laird PW, Sokol RZ. Widespread epigenetic abnormalities suggest a broad dNA methylation erasure defect in abnormal human sperm. PLoS oNE 2007;2:e1289.

115. Kobayashi H, Sato A, otsu E, Hiura H, tomatsu C, Utsunomiya t, et al. Aberrant dNA methylation of imprinted loci in sperm from oligospermic patients. Hum Mol Genet 2007;16:2542–51.

116. Marques CJ, Costa P, Vaz B, Carvalho F, Fernandes S, Barros A, et al. Ab-normal methylation of imprinted genes in human sperm is associated with oligozoospermia. Mol Hum Reprod 2008;14:67–74.

117. Marques CJ, Carvalho F, Sousa M, Barros A. Genomic imprinting in dis-ruptive spermatogenesis. Lancet 2004;363:1700–2.

118. Pathak S, Kedia-Mokashi N, Saxena M, d’Souza R, Maitra A, Parte P, et al. Effect of tamoxifen treatment on global and insulin-like growth factor 2- H19 locus-specific dNA methylation in rat spermatozoa and its associa-tion with embryo loss. Fertil Steril 2009;91:2253–63.

119. Poplinski A, tüttelmann F, Kanber d, Horsthemke B, Gromoll J. Idiopathic male infertility is strongly associated with aberrant methylation of MESt and IGF2/H19 ICR1. Int J Androl 2010;33:642–9.



120. Sato A, Hiura H, okae H,Miyauchi N, Abe Y, Utsunomiya t, et al. Asses-sing loss of imprint methylation in sperm from subfertile men using novel methylation polymerase chain reaction Luminex analysis. Fertil Steril 2011;95:129–34 & e1–4.

121. Navarro-Costa P, Nogueira P, Carvalho M, Leal F, Cordeiro I, Calhaz- Jorge C, et al. Incorrect dNA methylation of the dAZL promoter CpG island associates with defective human sperm. Hum Reprod 2010;25:2647–54.

122. Wu W, Shen o, Qin Y, Niu X, Lu C, Xia Y, et al. Idiopathic male infertility is strongly associated with aberrant promoter methylation of methylene-tetrahydrofolate reductase (MtHFR). PLoS oNE 2010;5:e13884.

123. Aston KI, Punj V, Liu L, Carrell dt. Genome-wide sperm deoxyribonucleic acid methylation is altered in some men with abnormal chromatin packaging or poor in vitro fertilization embryogenesis. Fertil Steril 2012;97: 285–92.

124. Pacheco SE, Houseman EA, Christensen BC, Marsit CJ, Kelsey Kt, Sigman M, et al. Integrative dNA methylation and gene expression analyses iden-tify dNA packaging and epigenetic regulatory genes associated with low motility sperm. PLoS oNE 2011;6:e20280.

125. Geekiyanage H, Chan C. MicroRNA-137/181c regulates serine palmitoyl-transferase and in turn amyloid ß, novel targets in sporadic Alzheimer’s disease. J Neurosci 2011;31:14820–30.

126. Hudson RS, Yi M, Esposito d, Watkins SK, Hurwitz AA, Yfantis HG, et al. MicroRNA-1 is a candidate tumor suppressor and prognostic marker in human prostate cancer. Nucleic Acids Res 2011;40:3689–703.

127. Kalis M, Bolmeson C, Esguerra JLS, Gupta S, Edlund A, tormo-Badia N, et al. Beta-cell specific deletion of dicer1 leads to defective insulin secretion and diabetes mellitus. PLoS oNE 2011;6:e29166.

128. Siegel SR, Mackenzie J, Chaplin G, Jablonski NG, Griffiths L. Circulating microRNAs involved in multiple sclerosis. Mol Biol Rep 2012;39:6219–25.

129. Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. the C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell 1993; 75:843–54.

130. Wightman B, Ha I, Ruvkun G. Posttranscriptional regulation of the hete-rochronic gene lin-14 by lin-4 mediates temporal pattern formation in C. elegans. Cell 1993;75:855–62.

131. Lee I, Ajay SS, Yook JI, Kim HS, Hong SH, Kim NH, et al. New class of mi-cro- RNA targets containing simultaneous 5’-UtR and 3’-UtR interaction sites. Genome Res 2009;19:1175–83.

132. Lytle JR, Yario tA, Steitz JA. target mRNAs are repressed as efficiently by microRNA-binding sites in the 5’ UtR as in the 3’ UtR. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104:9667–72.

133. Moretti F, thermann R, Hentze MW. Mechanism of translational regula-tion by miR-2 from sites in the 5’ untranslated region or the open reading frame. RNA 2010;16:2493–502.

134. tay Y, Zhang J, thomson AM, Lim B, Rigoutsos I. MicroRNAs to Nanog, oct4 and Sox2 coding regions modulate embryonic stem cell differentia-tion. Nature 2008;455:1124–8.

135. Zhou X, duan X, Qian J, Li F. Abundant conserved microRNA target sites in the 5’-untranslated region and coding sequence. Gene 2009;137:159–64.

136. Kim dH, Saetrom P, Snøve o, Rossi JJ. MicroRNA-directed transcriptional gene silencing in mammalian cells. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105: 16230–5.

137. Place RF, Li L-C, Pookot d, Noonan EJ, dahiya R. MicroRNA-373 induces expression of genes with complementary promoter sequences. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105:1608–13.

138. Hayashi K, Chuva de Sousa Lopes SM, Kaneda M, tang F, Hajkova P, Lao K, et al. MicroRNA biogenesis is required for mouse primordial germ cell development and spermatogenesis. PLoS oNE 2008;3:e1738.

139. Maatouk dM, Loveland KL, Mcmanus Mt, Moore K, Harfe Bd. dicer1 is required for differentiation of the mouse male germline. Biol Reprod 2008;79:696–703.

140. Papaioannou Md, Pitetti J-L, Ro S, Park C, Aubry F, Schaad o, et al. Serto-li cell dicer is essential for spermatogenesis in mice. dev Biol 2009;326: 250–9.

141. Amanai M, Brahmajosyula M, Perry ACF. A restricted role for sperm-borne microRNAs in mammalian fertilization. Biol Reprod 2006;75:877–84.

142. Curry E, Ellis SE, Pratt SL. detection of porcine sperm microRNAs using a heterologous microRNA microarray and reverse transcriptase polymerase chain reaction. Mol Reprod dev 2009;76:218–9.

143. Curry E, Safranski tJ, Pratt SL. differential expression of porcine sperm microRNAs and their association with sperm morphology and motility. theriogenology 2011;76:1532–9.

144. Krawetz SA, Kruger A, Lalancette C, tagett R, Anton E, draghici S, et al. A survey of small RNAs in human sperm. Hum Reprod 2011;26:3401–12.

145. Liu W-M, Pang RtK, Chiu PCN, Wong BPC, Lao K, Lee K-F, et al. Sperm-borne microRNA-34c is required for the first cleavage division in mouse. Proc Natl Acad Sci USA 2012;109:490–4.

146. Abu-Halima M, Hammadeh M, Schmitt J, Leidinger P, Keller A, Meese E, et al. Altered microRNA expression profiles of human spermatozoa in pa-

tients with different spermatogenic impairments. Fertil Steril 2013;99: 1249–1255.e16.

147. Castanotto d, tommasi S, Li M, Li H, Yanow S, Pfeifer GP, et al. Short hairpin RNA-directed cytosine (CpG) methylation of the RASSF1A gene promoter in HeLa cells. Mol ther 2005;12:179–83.

148. dadoune J- P. Spermatozoal RNAs: what about their functions? Microsc Res tech 2009;72:536–51.

149. Grandjean V, Gounon P, Wagner N, Martin L, Wagner Kd, Bernex F, et al. the miR-124-Sox9 paramutation: RNA-mediated epigenetic control of embryonic and adult growth. development 2009;136:3647–55.

150. Krawetz SA. Paternal contribution: new insights and future challenges. Nat Rev Genet 2005;6:633–42.

151. Matzke MA, Birchler JA. RNAi-mediated pathways in the nucleus. Nat Rev Genet 2005;6:24–35.

152. Morris KV, Chan SW-L, Jacobsen SE, Looney dJ. Small interfering RNA-in-duced transcriptional gene silencing in human cells. Science 2004;305: 1289–92.

153. Weinberg MS, Villeneuve LM, Ehsani A, Amarzguioui M, Aagaard L, Chen Z-X, et al. the antisense strand of small interfering RNAs directs histone methylation and transcriptional gene silencing in human cells. RNA 2006;12:256–62.

154. Mao B, Wu W, Li Y, Hoppe d, Stannek P, Glinka A, et al. LdL-receptor-re-lated protein 6 is a receptor for dickkopf proteins. Nature 2001;411: 321–5.

155. Mao B, Niehrs C. Kremen2 modulates dickkopf2 activity during Wnt/LRP6 signaling. Gene 2003;302:179–83.

156. ostermeier GC, Goodrich RJ, Moldenhauer JS, diamond MP, Krawetz SA. A suite of novel human spermatozoal RNAs. J Androl 2005;26:70–4.

157. Rassoulzadegan M, Grandjean V, Gounon P, Vincent S, Gillot I, Cuzin F. RNA-mediated non-mendelian inheritance of an epigenetic change in the mouse. Nature 2006;441:469–74.

158. Jirtle RL, Skinner MK. Environmental epigenomics and disease susceptibi-lity. Nat Rev Genet 2007;8:253–62.

159. Ponzio BF, Carvalho MH, Fortes ZB, do Carmo Franco M. Implications of maternal nutrient restriction in transgenerational programming of hyper-tension and endothelial dysfunction across F1-F3 offspring. Life Sci 2012; 90:571–7.

160. Burdge GC, Hoile SP, Uller t, thomas NA, Gluckman Pd, Hanson MA, et al. Progressive, transgenerational changes in offspring phenotype and epigenotype following nutritional transition. PLoS oNE 2011;6:e28282.

161. Guerrero-Bosagna C, Skinner MK. Environmentally induced epigenetic transgenerational inheritance of phenotype and disease. Mol Cell Endo-crinol 2012;354:3–8.

162. Manikkam M, tracey R, Guerrero-Bosagna C, Skinner MK. Plastics derived endocrine disruptors (BPA, dEHP and dBP) induce epigenetic transgene-rational inheritance of obesity, reproductive disease and sperm epimuta-tions. PLoS oNE 2013;8:e55387.

163. Baulch JE, Raabe oG, Wiley LM. Heritable effects of paternal irradiation in mice on signaling protein kinase activities in F3 offspring. Mutagenesis 2001;16:17–23.

164. Kujjo LL, Chang EA, Pereira RJ, dhar S, Marrero-Rosado B, Sengupta S, et al. Chemotherapy-induced late transgenerational effects in mice. PLoS oNE 2011;6:e17877.

165. Glen Cd, dubrova YE. Exposure to anticancer drugs can result in transge-nerational genomic instability in mice. Proc Natl Acad Sci U S A 2012;109: 2984–8.

166. Guerrero-Bosagna C, Savenkova M, Haque MM, Nilsson E, Skinner MK. Environmentally induced epigenetic transgenerational inheritance of alte-red Sertoli cell transcriptome and epigenome: molecular etiology of male infertility. PLoS oNE 2013;8:e59922.

167. Guerrero-Bosagna C, Covert tR, Haque MM, Settles M, Nilsson EE, Anway Md, et al. Epigenetic transgenerational inheritance of vinclozolin induced mouse adult onset disease and associated sperm epigenome bio-markers. Reprod toxicol 2012;34:694–707.

168. Manikkam M, tracey R, Guerrero-Bosagna C, Skinner MK. dioxin (tCdd) induces epigenetic transgenerational inheritance of adult onset disease and sperm epimutations. PLoS oNE 2012;7:e46249.

169. Fullston t, Palmer No, owens JA, Mitchell M, Bakos HW, Lane M. diet-in-duced paternal obesity in the absence of diabetes diminishes the repro-ductive health of two subsequent generations of mice. Hum Reprod 2012; 27:1391–400.

170. Braunschweig M, Jagannathan V, Gutzwiller A, Bee G. Investigations on transgenerational epigenetic response down the male line in F2 pigs. PLoS oNE 2012;7:e30583.

171. Baulch JE, Raabe oG, Wiley LM, overstreet JW. Germline drift in chimeric male mice possessing an F2 component with a paternal F0 radiation his-tory. Mutagenesis 2002;17:9–13.

172. Slovinská L, Elbertová A, Misúrová E. transmission of genome damage from irradiated male rats to their progeny. Mutat Res 2004;559:29–37.



31

173. Wiley LM, Baulch JE, Raabe oG, Straume t. Impaired cell proliferation in mice that persists across at least two generations after paternal irradia-tion. Radiat Res 1997;148:145–51.

174. Barber R, Plumb MA, Boulton E, Roux I, dubrova YE. Elevated mutation rates in the germ line of first- and second-generation offspring of irradia-ted male mice. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:6877–82.

175. dubrova YE, Plumb M, Gutierrez B, Boulton E, Jeffreys AJ. transgeneratio-nal mutation by radiation. Nature 2000;405:37.

176. Baulch JE, Li M-W, Raabe oG. Effect of AtM heterozygosity on heritable dNA damage in mice following paternal F0 germline irradiation. Mutat Res 2007;616:34–45.

177. dickinson Ho, Parker L. Leukaemia and non-Hodgkin’s lymphoma in chil-dren of male Sellafield radiation workers. Int J Cancer 2002;99: 437–44.

178. Gardner MJ, Hall AJ, Snee MP, downes S, Powell CA, terrell Jd. Methods and basic data of case-control study of leukaemia and lymphoma among young people near Sellafield nuclear plant in West Cumbria. BMJ 1990; 300:429–34.

179. Gardner MJ, Snee MP, Hall AJ, Powell CA, downes S, terrell Jd. Re-sults of case-control study of leukaemia and lymphoma among young people near Sellafield nuclear plant in West Cumbria. BMJ 1990;300: 423–9.

180. Yoshimoto Y, Mabuchi K. Mortality and cancer risk among the offspring (F1) of atomic bomb survivors. J Radiat Res 1991;32(Suppl):294–300.

181. Little MP, Goodhead dt, Bridges BA, Bouffler Sd. Evidence relevant to untargeted and transgenerational effects in the offspring of irradiated parents. Mutat Res 2013;753:50–67.

182. Signorello LB, Mulvihill JJ, Green dM, Munro HM, Stovall M, Weathers RE, et al. Congenital anomalies in the children of cancer survivors: a re-port from the childhood cancer survivor study. J Clin oncol 2012;30:239–45.

183. demarini dM. declaring the existence of human germ-cell mutagens. En-viron Mol Mutagen 2012;53:166–72.

184. Nomura t. transgenerational effects of radiation and chemicals in mice and humans. J Radiat Res 2006;47(Suppl B):B83–97.


A preservação da fertilidade dos pacientes masculinos de cân-cer é um importante aspecto

da gestão do câncer e da sobrevivên-cia. Uma pesquisa de 904 homens de um estudo multi-institucional realiza-do em 2002 observou que de 51% a 70% dos sobreviventes jovens de cân-cer queriam ser pais no futuro, in-cluindo 77% que não tinham filhos no momento do diagnóstico de câncer (1). Apenas 24% dos pacientes jovens de câncer, que incluía 37% de homens que não tinham filhos, utilizava na realidade o banco de sêmen. Foi ob-servado que a razão mais habitual era a falta de informação (1). Outro estu-do, realizado por Schrover et al. (2) em

2002, teve por objeto as atitudes e as práticas dos oncologistas em relação à utilização do banco de sêmen antes do tratamento de câncer e observou que 91% dos 718 oncologistas consultados concordava com que a conservação no banco de sêmen devia ser oferecida a todos os homens antes do tratamento. Quarenta e oito por cento dos oncolo-gistas nunca comentaram o tema ou o mencionaram a menos de 25% dos homens elegíveis. As principais razões citadas foram a falta de tempo para a referida conversa, os altos custos e a falta de instalações adequadas. Desde então, a America Society of Clinical Oncologists (ASCO) recomendou em 2006, e posteriormente em 2013, que

os oncologistas orientem os pacientes de câncer sobre a preservação da ferti-lidade como parte de seu plano de tra-tamento de câncer (3, 4). Em 2010, a Survey for Adolescent Reproduction (SPARE) avaliou os padrões das atitu-des e da prática dos especialistas em oncologia pediátrica a respeito da pre-servação da fertilidade desde a intro-dução das recomendações da ASCO em 2006. Foi observado que apenas 46% dos consultados relataram que encaminhavam os pacientes de câncer púberes para um especialista de fertili-dade antes que o tratamento de câncer fosse superior a 50% do tempo. Embo-ra 44% dos consultados estivessem familiarizados com as recomendações da ASCO de 2006, apenas 39% usaram as mesmas para guiar a tomada de de-cisões em mais da metade de seus pa-cientes (5).

O oncologista necessita ter um co-nhecimento básico sobre preservação da fertilidade ou, no mínimo, deve contatar um centro especialista para aconselhar sobre detalhes específicos. Muitos oncologistas podem não se

Diretrizes clínicas para a criopreservação de sêmen em pacientes de câncerAjay K. Nangia, M.B.B.S.,a Sacha A. Krieg, M.D., Ph.D.,b e S. Samuel Kim, M.D.b

a Department of Urology e b Department of Obstetrics and Gynecology, University of Kansas Medical Center, Kansas City, Kansas

Recebido: 9 de junho de 2013; revisado: 18 de agosto de 2013; aceito: 30 de agosto de 2013.A.K.N. nega conflito de interesse. S.A.K. nega conflito de interesse. S.S.K. nega conflito de interesse.Solicitação de reimpressões: Ajay K. Nangia, M.B.B.S., Department of Urology, University of Kansas

Medical Center, 3901 Rainbow Boulevard, Kansas City, Kansas 66160. (E-mail: [email protected]).

Fertility and Sterility® Vol. 100, No. 5, Novembro 2013 0015-0282/Copyright ©2013 American Society for Reproductive Medicine, Publicado por Elsevier Inc.http://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2013.08.054


Não existe qualquer diretriz clínica sobre como orientar os pacientes masculinos de câncer sobre a preservação da fertilidade. É recomendado pro-porcionar uma orientação detalhada antes do tratamento, quando é necessário destacar os problemas relacionados com a coleta e o armazenamen-to de sêmen. É necessário levar em consideração a qualidade do sêmen recolhido antes e/ou após o tratamento para efeitos de reprodução assistida, e os resultados potenciais devem ser tratados cedo como parte da sobrevivência do câncer. A conversa deve ser sensível, adaptada à situação ética e baseada na idade do paciente, a gravidade da doença, a necessidade de começar o tratamento e o risco genético. A criopreservação deve ser ten-tada/alcançada antes de começar o tratamento de câncer. A criopreservação não deve ser realizada durante o tratamento nem durante algum tempo após o tratamento devido aos danos cromossômicos e estruturais do sêmen como resultado do tratamento de câncer. Durante este período, deve ser acon-selhada a contracepção. (Fertil Steril® 2013;100:1203-9. ©2013 American Society for Reproductive Medicine.)Palavras-chave: Tratamento de câncer; quimioterapia; preservação da fertilidade; diretrizes; radiação; criopreservação de sêmen

Discussão: Você pode discutir este artigo com seus autores e outros membros da ASRM em http://fertstertforum.com/nangiaak-guidelines-sperm-cryopreservation-cancer/





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sentirem cômodos conversando sobre fatos básicos impor-tantes tais como os métodos e as indicações das técnicas de reprodução assistida (TRA) que poderiam ser necessitadas no futuro (p. ex., inseminação intrauterina [IIU] em compa-ração com fertilização in vitro [FIV]). É incumbência dos especialistas do campo da reprodução masculina e feminina a educação de seus colegas oncológicos nesta questão (6). No entanto, não existe qualquer diretriz clínica para ajudar os fornecedores de saúde em relação às questões envolvidas no processo de orientar os pacientes sobre a criopreservação de sêmen, como é organizada a mesma e quando usar ou não usar o sêmen.

Idealmente, a orientação necessita ser enquadrada an-tes, durante e após o tratamento de câncer. Isto pode ser uma sessão de orientação difícil de encarar em situações em que os pacientes estão frequentemente tentando aceitar seu diagnóstico de câncer, têm sintomas constitucionais de sua doença que tornam difícil informar sobre a tomada de deci-sões e a coleta de sêmen, e existe a necessidade de começar o tratamento de câncer muito cedo, às vezes em poucas horas. Dilemas éticos como este necessitam ser tratados com os pacientes e suas famílias (6). Não pode ser esquecido nem ignorado que, apesar da melhoria das taxas de sobrevivên-cia de câncer, muitos pacientes morrerão como resultado de seu câncer. Hallak et al. (7) demonstraram que 37% do sê-men criopreservado descartado era devido à morte do pa-ciente. Isto reitera a necessidade de falar da cláusula de usar ou descartar o sêmen armazenado no caso de morte antes da criopreservação planejada (8).

Esta conversa é difícil e sensível quando os pacientes estão preocupados por sua própria mortalidade, mas não pode ser evitada. É necessário explicitar a questão de que uma parceira nomeada pode ser autorizada para usar o sê-men post-mortem. Se não houver qualquer parceira no-meada, a ética e as normas legais no que diz respeito a quem tem autorização para adquirir as amostras e quem pode usar as mesmas se torna um problema. Isto é especial-mente importante com menores de idade, que necessitam autorização parental por escrito para proceder com a crio-preservação. As normas das instituições individuais, dos estados e dos países serão as aplicáveis para resolver esta questão (8). Estes importantes temas e dilemas devem ser igualmente tratados com os pacientes e com os oncologis-tas durante os diferentes estágios dos cuidados ou do trata-mento de câncer.

DIRETRIz ClínICA pRÉ-TRATAmEnTOnúmero de amostras para criopreservarA questão de quantas amostras devem ser congeladas é de-terminada pela qualidade do sêmen fornecido (9). Isto de-pende da saúde do paciente e do tipo de câncer. Foi de-monstrado que os parâmetros de sêmen dos pacientes oncológicos antes do tratamento de câncer (tanto antes do congelamento como após o descongelamento) são piores que os dos doadores saudáveis (10, 11). Hotaling et al. (11) demonstraram que, dos cânceres avaliados, o câncer de próstata tinha a melhor contagem total de espermatozoides móveis (TMC) pré-congelamento e a leucemia linfoide tinha

a pior. De todos os parâmetros, foi demonstrado que a mo-tilidade era o mais afetado nos pacientes de câncer em com-paração com os controles (11, 12). Este comportamento fi-siopatológico do sêmen antes e após a criopreservação permite realizar orientações sutis e especializadas para os diferentes tipos de câncer, bem como determinar a possível necessidade de criopreservar mais frascos no caso de alguns cânceres (p.ex., câncer de testículo e leucemia) (11, 13, 14). A qualidade do sêmen depende ainda do período de absti-nência entre coletas de sêmen. Quando for necessário co-meçar rapidamente o tratamento de câncer, pode ser subs-tituído o paradigma de abstinência normal de 2 a 5 dias para a coleta de sêmen por um cronograma de coletas mais frequente, embora isso possa afetar a qualidade do sêmen criopreservado. Em estudo que envolvia pacientes de cân-cer, Agarwal et al. (15) demonstraram que a coleta de sêmen para criopreservação depois de 24 a ≤48 horas de abstinên-cia resultou em qualidade pós-descongelamento compará-vel àquela depois de abstinência de 48 a ≤72 horas ou su-perior (15).

O laboratório de andrologia desempenha uma função importante na determinação do futuro da fertilidade do paciente e do tipo de TRA que será necessário. A qualidade do sêmen determinará o processo de criopreservação, es-pecialmente o número de espermatozoides por frasco e o número de frascos criopreservados. Isto, por sua vez, pre-dirá o potencial uso futuro de cada frasco para IIU ou FIV e para a injeção intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI). O conceito de TRA pode parecer muito abstrato no estágio de pré-tratamento de câncer, especialmente quan-do os parâmetros de sêmen ainda não são conhecidos e os pacientes estão aturdidos com suas potenciais opções. No entanto, os pacientes necessitam compreender qual é o método potencial de TRA que pode ser necessário no futu-ro porque o custo de congelamento e o tipo de TRA são frequentemente proibitivos do ponto de vista financeiro. Os pacientes nem sempre têm a chance de pensar ou com-preender os benefícios econômicos da criopreservação pré-tratamento em comparação com a custosa recupera-ção de sêmen e as alternativas mais caras de TRA após tratamento. No geral, isto pode ser difícil de tratar em uma orientação pré-tratamento precoce do câncer, já que a fer-tilidade pode não ser a primeira prioridade do paciente, da parceira ou da família. Muitos fornecedores de saúde e laboratórios de andrologia podem congelar inicialmente a fim de dispensar os pacientes de manter esta conversa em um momento difícil, proporcionando aos mesmos orientação financeira em datas posteriores, o qual requer delicadeza.

Criopreservação para IIu ou ICsIO método de criopreservação (congelamento lento vs. vitri-ficação) afetará a recuperação de sêmen; historicamente, aproximadamente 50% do sêmen sobrevive ao processo de congelamento (16, 17, 18, 19, 20). No entanto, o sêmen dos pacientes de câncer parece ter um comportamento diferen-te. Foi observado que a leucemia mieloide apresentava a menor TMC pós-descongelamento e a maior diminuição da



TMV após a criopreservação (89%). O câncer de testículo e as leucemias mieloide e linfoide têm estatisticamente taxas de sobrevivência espermática (viabilidade) significativa-mente inferiores (44,8%, 32,1% e 35,1%, respectivamente) em comparação com um grupo de gestão procriativo (con-trole) (11). A análise multivariada dos diferentes diagnósti-cos oncológicos demonstrou que o câncer de testículo tem a menor chance de alcançar uma TMC pós-descongelamen-to superior a 5 milhões (11). A melhoria e a maximização da recuperação de sêmen a partir das técnicas de criopre-servação são importantes. Os dados mais recentes indicam que a vitrificação das concentrações espermáticas baixas melhora sua sobrevivência pós-descongelamento (20, 21). À medida que os candidatos para IIU antes do congelamento possam ser candidatos para FIV após o descongelamento, a recuperabilidade de mais sêmen viável a partir de tais amostras pode ter enormes implicações para os casais para efeitos do nível de intervenção médica, considerações éti-cas e custos de TRA.

Para efeitos do número de espermatozoides necessários para uma IIU bem-sucedida, a literatura médica é variada. Depende de múltiplos fatores tanto masculinos quanto fe-mininos. As evidências sugerem que uma contagem total de espermatozoides móveis processados (PTMC) de 5-10 mi-lhões deve ser usada para IIU (9, 22, 23, 24). Em um estudo comparativo de seis intervalos de PTMC diferentes, foram observadas as taxas de gravidez mais baixas quando o PTMC era inferior a 2 milhões em comparação com os ou-tros grupos. Isto era de se esperar, mas os investigadores não observaram uma diferença estatisticamente significati-va entre as outras estratificações da PTMC, que abrangiam desde uma PTMC de 2,1-4 milhões até uma superior a 10 milhões (25). Esse estudo não foi especificamente reali-zado em pacientes de câncer. Byrd et al. (26), em 1990, de-monstraram que ocorriam taxas de gravidez ideais median-te IIU se o número de espermatozoides móveis inseminados estava entre 6 e 15 milhões/ml. Demonstraram ainda que, se a motilidade pós-descongelamento era inferior a 30% da motilidade pré-descongelamento, a taxa de gravidez era apenas de 5,5% em comparação com 15,4% e 27,2% se a motilidade pós-descongelamento era de 30% a 50% e supe-rior a 50%, respectivamente.

Como regra prática, com taxa de sobrevivência esper-mática de 50% estimada a partir da criopreservação con-vencional, muitos laboratórios considerariam necessária PTMC pré-congelamento de 10 milhões de espermatozoi-des para obter resultado de, aproximadamente, 5 milhões de espermatozoides após o descongelamento e alcançar IIU adequada (22, 23, 24). Este número seria idealmente con-gelado por frasco de modo que cada frasco poderia ser usado em cada IIU subsequente. Como referido acima, al-guns cânceres podem ter taxa de sobrevivência inferior a 50%, que necessita ser levada em consideração para a TMC pós-descongelamento para IIU (11). Para a FIV convencio-nal, é necessário congelar número similar ao da IIU. Se a contagem de espermatozoides ou outros parâmetros forem inferiores a este nível, as amostras devem ser divididas em numerosas partes alíquotas para ICSI. Algumas clínicas usam sêmen congelado como critério para a ICSI quando

realizam a FIV. Este não é necessariamente o padrão de cuidados, mas é prática habitual.

Outra consideração em relação à IIU é o número de tentativas de IIU requeridas para alcançar uma gravidez, bem como o número de gravidezes desejadas. Certamente, isto não se trata de número discreto; o número de tentativas de IIU para alcançar uma gravidez bem-sucedida depende de múltiplos fatores, incluindo a idade da parceira e os re-sultados dos testes de fertilidade. Em populações mais jovens, as taxas de sucesso da IIU podem ser de 8% a 15% (27). Uma consideração é que a maioria de dados de IIU é baseada em uma população infértil masculina e/ou femini-na e, por conseguinte, frequentemente não são aplicáveis aos sobreviventes de câncer cuja parceira possa ser fértil. No entanto, é razoável esperar que possam ser necessárias até seis tentativas de IIU para alcançar uma gravidez. As-sim, deve ser considerado muito cuidadosamente o número de frascos disponíveis para ajustar número adequado de ci-clos de IIU em comparação com poupar um frasco ou dois para FIV-ICSI, especialmente quando homem for azoospér-mico após tratamento de câncer. Em tais situações, é impor-tante antecipar planos futuros devido à limitada quantidade de espermatozoides criopreservados e à necessidade de evi-tar desperdiçar amostras.

Além disso, o custo de numerosos ciclos de TRA pode ser proibitivo para os casais, e ainda mais quando não há mais amostras de sêmen biológico e devem considerar a microdissecção dos testículos (microTESE), ou então ex-trair espermatozoides dos testículos mediante agulha para recuperação de sêmen antes da ICSI. Em um estudo rando-mizado, Reindollar et al. (28) demonstraram que processo acelerado de protocolo para FIV após número inferior de ciclos de IIU (sem realizar os ciclos de gonadotropina em IIU) era mais eficiente e bem-sucedido para ter nascidos vivos. Este estudo concentrava a atenção na infertilidade idiopática, com homens que tinham TMC superior a 15 milhões ou TMC pós-lavagem superior a 5 milhões. Embora o estudo não estivesse especificamente referido a pacientes de câncer que poderiam ter diminuído poten-cialmente os parâmetros de sêmen e não examinasse o uso de sêmen criopreservado, os resultados podem ser extra-polados, reiterando que pode ser mais eficaz proceder mais cedo com a FIV. Alguns autores defendem a ICSI nos casos limítrofes de IIU ou convencionais de FIV em que existem poucos frascos com sêmen bom. É de salientar que foi realizado o recongelamento de sêmen descongela-do em casos em que o mesmo não era usado e/ou em que o estoque de sêmen biológico era baixo/estava terminan-do, mas este é um tema que continua sendo converso (29). É interessante indicar que as amostras de pacientes de câncer parecem resistir as criolesões decorrentes de recon-gelamento de modo similar às amostras dos controles sem câncer (29, 30).

Recuperação de sêmenTambém é importante para os fornecedores de saúde o fato de compreender e elaborar diretrizes sobre métodos de recu-peração de sêmen para homens com câncer, especialmente



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para aqueles que apresentam limitações psicológicas, anatô-micas ou constitucionais. A obtenção de amostras por ejacu-lação é o método convencional e o mais simples e menos invasivo. No entanto, a ejaculação pode ser um desafio para um homem que esteja fraco com seu câncer, tenha sintomas constitucionais significativos ou tenha movimentos limita-dos devido a diferentes condições, tais como biopsias de lin-fonodo recentes ou operação de câncer, ou colocação de port-a-caths ou cateteres.

A idade do paciente e a fase púbere também são poten-ciais dilemas. É possível que os pacientes muito jovens nunca se tenham masturbado, e uma conversa sobre este tema necessita ser mantida em uma reunião, com os pais cientes e informados. O gerenciamento de homens pré-púbe-res está além do escopo deste artigo, mas, em resumo, pode envolver biopsia testicular ou mesmo orquiectomia para re-cuperação de espermatogônias (células-tronco) e criopreser-vação e, posteriormente, transplante/estimulação (31, 32). Isto ainda é experimental (33, 34, 35).

Em homens pós-púberes que potencialmente estão mui-to fracos ou são, por outra razão, incapazes de obter amos-tras através de masturbação, a estimulação vibratória e/ou a eletroejaculação (EEJ) podem ser uma opção (36). A eletroe-jaculação em pacientes com estado sensorial normal neces-sita que estes se submetam à anestesia geral, de modo que a saúde do paciente determinará se é capaz de realizar o pro-cedimento. Se o paciente estiver muito doente para se sub-meter à anestesia, pode ser considerada a recuperação de sêmen na própria cama do paciente com anestesia local, envolvendo aspiração percutânea de espermatozoides do epidídimo (PESA), extração de espermatozoides dos testícu-los mediante agulha (TESE) ou aspiração percutânea de es-permatozoides do testículo (TESA).

Se um paciente se submeter à anestesia geral, devem ser consideradas a eletroejaculação, a biopsia aberta de testícu-los ou a aspiração microscópica de espermatozoides do epi-dídimo (MESA) antes de quaisquer tratamentos de câncer. Às vezes, estes procedimentos podem ser realizados no mo-mento da colocação do port-a-cath, mas isto fica a critério do cirurgião geral e do oncologista, que podem estar preo-cupados pela infeção do port-a-cath com uma bateria he-matológica procedente da cirurgia escrotal.

O câncer de testículo é a única situação em que o sêmen pode ser recuperado do próprio testículo removido via dis-secção do tecido em banco. Depois de que o patologista te-nha assegurado que o tecido é aberto de acordo com os re-quisitos do diagnóstico patológico e da avaliação de margem, o sêmen pode ser frequentemente recuperado do tecido tes-ticular em volta de um tumor do testículo ou via aspiração do epidídimo. Este tipo de extração de sêmen do testículo é frequentemente chamado de onco-TESE.

Após uma orquiectomia radical de câncer de testículo, aproximadamente 9% dos homens que têm um testículo contralateral normal se tornam azoospérmicos a partir desse momento. Isto reitera a importância de obter uma amostra ejaculada antes da orquiectomia ou de recuperar sêmen do testículo no momento da cirurgia (37), já que esta pode ser a última oportunidade de recuperação de sêmen biológico em estes pacientes. Quando o paciente tiver câncer de testí-

culo em um único testículo, deve ser considerada uma ten-tativa pré-operatória de criopreservação usando sêmen eja-culado junto com a recuperação de sêmen do único testículo removido (como descrito acima). É de salientar que as biopsias testiculares e/ou a onco-TESE com microTESE também foram realizadas com sucesso em homens com outros cânceres que eram azoospérmicos antes do tratamento de câncer (38).

Alguns pacientes podem ser coagulopáticos, especial-mente aqueles com cânceres hematológicos, que podem envolver maiores riscos da biopsia e podem complicar sua recuperação. O perfil de risco/benefício deve ser determi-nado no momento da apresentação, e os dilemas éticos como este devem ser tratados com os pacientes e as famí-lias (6).

Testes de sêmen para criopreservaçãoÉ importante entender os requisitos para testar amostras em relação às infecções transmissíveis antes do armazena-mento, bem como no contexto de uma parceira presente ou futura, e orientar tanto os fornecedores de saúde como os pacientes a respeito destes aspectos. Em 2005, a U.S. Food and Drug Administration (FDA) começou a fazer cumprir um conjunto abrangente de novas normas concebidas para melhorar a segurança dos produtos humanos celulares e baseados em tecidos. Estas normas (21 CFR 1271) amplia-ram os requisitos reguladores sobre produtos tissulares que tinham sido previamente regulados, incluindo o tecido re-produtivo. É de salientar que os requisitos federais são fre-quentemente menores que os requisitos dos estados ou que as recomendações da American Society of Reproductive Medicine (ASRM). Em 2012, a ASRM atualizou suas “Re-commendations of Gamete and Embryo Donation” (Reco-mendações da Doação de Gametas e Embriões) a fim de incorporar o melhor tipo de rastreamento e as práticas de teste concebidas pela FDA e outras agências de ban-cos de tecidos para as infecções sexualmente transmissíveis (IST) (39, 40). Isto inclui testes sorológicos do anticorpo (AC) do tipo 1 do vírus da imunodeficiência humana (VIH) e testes de ácido nucleico (NAT); AC 2 VIH e NAT, e o AC grupo 0 VIH; AC e NAT da hepatite C; antígeno de superfí-cie da hepatite B; anticorpo do antígeno central da hepatite B (IgG e IgM); sorologia para sífilis e para vírus linfotrópi-co de células T humanas (HTLV) dos tipos 1 e 2; e Neisseria gonorrhoeae e Chlamydia trachomatis. O citomegalovírus (CMV) também se está tornando um patógeno importante devido ao possível risco de transmissão via amostra de sê-men às parceiras que possam estar imunossuprimidas ou ter um transplante.

Existem muitas companhias comerciais de consultoria para ajudar os centros de fertilidade a estabelecer rígidos protocolos de rastreamento que cumpram padrões eleva-dos. Devido a que os pacientes de câncer não são conside-rados doação anônima ou dirigida, normalmente não são necessários os testes obrigatórios. O estado de relaciona-mento do paciente com uma parceira também pode ser um fator a considerar: as parceiras íntimas podem ser isentas dos testes e podem assinar um documento de renúncia



aceitando o risco de transmissão se têm relações sexuais entre eles sem proteção antes da criopreservação. Se não houver qualquer parceira conhecida no momento da criopreservação de sêmen e a doação irá ser usada poste-riormente de forma autóloga, normalmente não é necessá-rio o rastreamento basal, especialmente se o casal tinha relações sexuais sem proteção antes do uso do sêmen crio-preservado. Os testes de doenças infecciosas devem ser oferecidos e fazer parte da informação da conversa de consentimento, mas os testes obrigatórios não são neces-sariamente uma parte das diretrizes de saúde para pacien-tes de câncer, exceto em alguns casos raros tais como a necessidade de um útero de substituição.

ORIEnTAçãO ClínICA DuRAnTE O TRATAmEnTO DE CânCERInfelizmente, tanto os oncologistas quanto os pacientes de câncer frequentemente não consideram a criopreservação de sêmen até depois de o tratamento de câncer ter começa-do, frequentemente nas primeiras fases. Devido a que os últimos estágios da espermatogênese já foram completa-dos, os espermatócitos e níveis superiores já foram forma-dos; as contagens de espermatozoides do paciente podem não declinar nos primeiros 2 meses após o início do trata-mento citotóxico (41). No entanto, a criopreservação e a gravidez devem ser rapidamente desencorajadas durante qualquer fase do tratamento de câncer ou, no caso contrá-rio, são produzidos danos celulares e morte celular nestes espermatozoides durante o tratamento, com risco de dano estrutural do DNA e de anormalidades cromossômicas (42, 43, 44). Alguns estudos com animais demonstraram que as células espermatogênicas dos últimos estágios são suscep-tíveis à indução de danos mutagênicos e podem transmitir mutações para a seguinte geração (45). A orientação dos homens que são suficientemente estáveis para continuar tendo relações sexuais durante a indução e as fases ativas do tratamento de câncer deve incluir uma conversa sobre contracepção.

Tal como acontece com a contracepção geral, é necessário um contínuo controle de natalidade feminino e/ou controle de natalidade masculino mediante preservati-vos. Deve ser tida em conta a taxa de falha dos métodos contraceptivos. Os preservativos, quando usados sozinhos, têm uma taxa de falha de 2% no caso de uso perfeito, de até 18% no caso de “uso típico” e uma taxa de quebra ou de deslizamento de 2% a 9% (46, 47, 48, 49). A falha do controle de natalidade feminino, quando usado sozinho, depende do método, com uma taxa de falha de 0,05% com implantes de levonorgestrel, de 0,2% a 0,8% com um dis-positivo intrauterino (DIU), de 6% no caso das pílulas an-ticoncepcionais, de 22% com coito interrompido e de 24% no caso de abstinência durante o potencial período fértil (48, 50). É de salientar que estas porcentagens indicam o número de casos por cada 100 mulheres que tiveram uma gravidez involuntária no primeiro ano de uso típico de cada método contraceptivo; por isso, muitos autores de-fendem o uso de dois métodos contraceptivos durante o tratamento de câncer.

ORIEnTAçãO ClínICA Após O TRATAmEnTO DE CânCERDurante a fase de recuperação da sobrevivência, é impor-tante a reavaliação do paciente e sua situação para as TRA ou para a concepção natural através de relações sexuais. Neste estágio, o câncer foi curado ou está em significativa remissão, de modo que o paciente será capaz de pensar mais claramente sobre seu futuro e sua fertilidade. Neste ponto, pode ocorrer o retorno ou a manutenção da espermatogêne-se, junto com o possível uso ou o descarte da(s) amostra(s) previamente recolhida(s). Entre as razões para que seja des-cartado o sêmen criopreservado após o tratamento de cân-cer, Hallak et al. (7) observaram a recuperação da fertilidade sem planos de ter mais filhos em 41% dos homens, boa qualidade de sêmen em 14% e nenhum plano para ter filhos em 7%. Os pacientes de seu estudo eram similares em idade, número de amostras e intervalo entre o diagnóstico e o tra-tamento, mas apresentaram diferenças significativas no tipo de tratamento e no tempo do programa. Não foi citado o custo da criopreservação e do armazenamento de amostras.

Uma questão que frequentemente é pouco conhecida pelos pacientes é quanto tempo pode continuar criopreser-vado o sêmen antes de ser usado. Em 2004, o relato de um caso descrevia um nascimento bem-sucedido usando sêmen de um homem com câncer que tinha criopreservado o sê-men 21 anos antes (51). É aconselhável recomendar que os homens não descartem o sêmen até que estejam certos de terem recuperado a fertilidade normal, terem completado sua família ou que não desejam ter filhos.

Após ter completado o tratamento de câncer, a avalia-ção da qualidade de sêmen pode determinar a necessidade de continuar o armazenamento do sêmen pré-tratamento ou de usar sêmen pós-tratamento. Muitas vezes, os pacientes ou os casais perguntam sobre a qualidade do sêmen e se é preferível o uso do sêmen pré-tratamento ou do sêmen pós-tratamento. Isto envolve novamente a questão do estado pré-tratamento do paciente, do tipo de câncer envolvido e se o paciente estava constitucionalmente doente e poten-cialmente produzia sêmen de pouca qualidade. O tratamen-to de câncer realizado e a quantidade de tempo que decor-reu desde o último tratamento de câncer são fatores para a determinação sobre o sêmen pós-tratamento. É importante avaliar a qualidade do sêmen de antes e de depois do tratamento junto com esta informação para aconselhar os pacientes sobre os tipos de TRA que poderiam ser necessá-rios e seu sucesso potencial. Por exemplo, seria a FIV me-lhor ou pior para um paciente que teve uma contagem de sêmen baixa antes do tratamento enquanto estava doente em comparação com uma contagem de sêmen similarmente baixa 3 anos após o tratamento quando ele se sente melhor? Isto é um dilema. Do mesmo modo, quando é seguro reto-mar as relações sexuais sem proteção e/ou tentar conceber após o tratamento? Existem danos em andamento para as células em divisão (p. ex., espermatozoides) com um risco potencial associado de abortos e de anormalidades fetais potenciais?

As questões dos danos contínuos no sêmen ou das anormalidades cromossômicas estruturais após o tratamen-to de câncer foram bem examinadas na literatura médica,



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mas estão limitadas pelo fato de que muitos agentes e com-binações de fármacos de câncer não foram analisados em estudos de fertilização com pessoas ou animais ou de um modo longitudinal (43, 52). Resumimos acima os danos po-tenciais durante o tratamento. A recuperação da esperma-togênese após o tratamento depende do fármaco usado, da dose usada, da combinação de agentes usada, do número de ciclos de tratamento e do uso de radiação, de quimiote-rapia ou das duas em combinação. A quantidade de radia-ção e a dose global usada também têm influência. O uso de outros agentes potencialmente gonadotóxicos, tais como fármacos imunossupressores para pacientes de transplante de medula óssea, também é importante e frequentemente continua durante o pós-tratamento. Estes fatores determi-narão os estágios da espermatogênese suprimidos e a dura-ção da supressão.

A supressão ou os danos às células-tronco espermato-goniais podem ter efeitos de maior duração, não só quanto ao retorno do sêmen, mas também como danos genéticos permanentes durante toda a vida do sobrevivente de cân-cer. Os danos nos últimos estágios (espermatócitos e esper-mátides) podem ser transitórios e reversíveis sem apresen-tarem consequências genéticas de longo prazo desde que um ciclo de espermatogênese tenha podido ocorrer e a es-permatogênese danificada do último estágio seja removida com o agente tóxico. É difícil determinar se podem ocorrer danos prolongados no sêmen e risco para a descendência a partir dos danos induzidos nas células-tronco após o trata-mento de câncer, que continuam se propagando daí em diante em todos os ciclos futuros de espermatogênese. Etiologias alternativas incluem a influência isolada do avanço da idade masculina na eficiência da divisão celular ou a afetação da genética do câncer na função do sêmen (33, 41). No câncer de testículo, as anormalidades do sêmen não são observadas mais frequentemente do que nos con-troles normais antes da quimioterapia (53). No entanto, foi observada diploidia no sêmen induzida por quimioterapia em sêmen de homens que tinham recebido tratamento de combinação com platina, etoposide e bleomicina (PEB) para câncer de testículo até 2 anos após a conclusão do tratamento, sugerindo influência direta da quimioterapia. Foram relatados danos cromossômicos estruturais no sê-men em homens que recebiam quimioterapia + radiotera-pia para sarcoma e tumor de Wilm de 5 a 18 anos após a conclusão do tratamento (54). No entanto, estes são estu-dos de casos, e até agora não foram realizados grandes estudos longitudinais de coorte com avaliação de acompa-nhamento do sêmen de longo prazo. Como resultado, con-tinua não sendo claro em que momento do tempo são mi-nimizados os danos do sêmen ou as anormalidades cromossômicas estruturais, e não existe uma orientação clara sobre este tema.

A linha do tempo depende do tipo de câncer e da com-binação de tratamento de câncer usada. Como resultado, é muito difícil atribuir um tempo específico à recuperação do “sêmen normal” (53, 54, 55, 56). Não existindo dados sóli-dos, muitos autores recomendam de 18 a 24 meses de con-tracepção contínua antes que os casais retomem as relações sexuais sem proteção ou tentem conceber espontaneamente.

Nos casos em que estão afetadas a espermatogênese transi-tória e a do último estágio, e que o retorno do sêmen não se apresenta azoospérmico ou retorna rapidamente, foi sugeri-do que 1 ano pode ser adequado. Isto pode ser um período razoável para a recuperação, após ter decorrido quatro ci-clos completos de espermatogênese. Mais uma vez, isto é uma consideração na falta de bons dados científicos de base. Se um homem se tornar azoospérmico, isto sugere que foram afetados os primeiros estágios da espermatogênese e que podem ser necessários vários ciclos de espermatogênese para que retorne o sêmen, se finalmente retorna. Nestes ca-sos, seria provavelmente melhor esperar os 2 anos antes de aconselhar o uso de sêmen pós-tratamento para tentar a concepção espontânea ou para as TRA.

Infelizmente, como isenção de responsabilidade, quan-do chegam a ser observados danos 18 anos após o trata-mento, os pacientes e os casais necessitam ser aconselhados de que, mesmo depois de um período de tempo significativo, poderia ser provável um risco estrutural finito e contínuo do sêmen ou danos no DNA. Dito isto, nós, na qualidade de fornecedores de saúde, temos de ter cuidado no modo em que orientamos os casais. Embora existam evidências de que os danos no DNA persistem em alguns casos e que estão potencialmente relacionados com taxas de fertilização e/ou de implantação baixas, não há qualquer evidência clara de que ocorram defeitos de nascimento em tais situações (57). A principal responsabilidade dos oncologistas é alcançar a remissão e a cura, embora a crescente gama de tratamentos anticâncer eficazes requeira melhores debates sobre a pre-servação da fertilidade masculina e os efeitos do tratamento sobre as células germinativas e as potenciais mutações ge-néticas. Até o momento, continuam não sendo claros os efeitos de longo prazo para esta geração e para a seguinte. Na era atual e futura das TRA, os testes genéticos pré-im-plantacionais podem desempenhar uma função em alguns casos de cânceres hereditários (6).

Em conclusão, é recomendável realizar orientação deta-lhada antes do tratamento de câncer, quando é necessário tratar de questões relativas a danos celulares, contracepção e armazenamento. A criopreservação deve ser tentada/al-cançada antes do início do tratamento. A mesma não deve ser realizada durante o tratamento nem durante algum tem-po após o tratamento. Durante este período, deve ser esti-mulada a contracepção. As preocupações sobre a qualidade do sêmen recolhido em termos do tipo de TRA requeridas e dos resultados potenciais devem ser tratadas cedo como parte da sobrevivência do câncer. A conversa deve ser sen-sível, adaptada à situação ética e baseada na idade do pa-ciente, a gravidade da doença, a necessidade de começar o tratamento e o risco genético (6, 58).

REfERÊnCIAs

1. Schover LR, Brey K, Lichtin A, Lipshultz LI, Jeha S. Knowledge and expe-rience regarding cancer, infertility, and sperm banking in younger male survivors. J Clin oncol 2002;20:1880–9.

2. Schover LR, Brey K, Lichtin A, Lipshultz LI, Jeha S. oncologists’ attitudes and practices regarding banking sperm before cancer treatment. J Clin oncol 2002;20:1890–7.



3. Lee SJ, Schover LR, Partridge AH, Patrizio P, Wallace WH, Hagerty K, et al. American Society of Clinical oncology recommendations on fertility pre-servation in cancer patients. J Clin oncol 2006;24:2917–31.

4. Loren AW, Mangu PB, Beck LN, Brennan L,Magdalinski AJ, Partridge AH, et al. Fertility preservation for patients with cancer: American Society of Clini-cal oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin oncol 2013;31:2500–10.

5. Köhler tS, Kondapalli LA, Shah A, Chan S, Woodruff tK, Brannigan RE. Results from the survey for preservation of adolescent reproduction (SPA-RE) study: gender disparity in delivery of fertility preservation message to adolescents with cancer. J Assist Reprod Genet 2011;28:269–77.

6. American Society of Reproductive Medicine. Fertility preservation and re-production in cancer patients. Fertil Steril 2005;83:1622–8.

7. Hallak J, Sharma RK, thomas AJ, Agarwal A. Why cancer patients request disposal of cryopreserved semen specimens posttherapy: a retrospective study. Fertil Steril 1998;69:889–93.

8. American Society of Reproductive Medicine. Posthumous collection and use of reproductive tissue: a committee opinion. Fertil Steril 2013;99:1842–5.

9. Barratt CL, Clements S, Kessopoulou E. Semen characteristics and fertility tests required for storage of spermatozoa. Humanit Rep 1998;13(Suppl 2):1–11.

10. Agarwal A. Semen banking in patients with cancer: 20-year experience. Int J Androl 2000;23(Suppl 2):16–9.

11. Hotaling JM, Lopushnyan NA, davenport M, Christensen H, Pagel ER, Mul-ler CH, et al. Raw and test-thaw semen parameters after cryopreservation among men with newly diagnosed cancer. Fertil Steril 2013;99:464–9.

12. Hallak J, Mahran A, Chae J, Agarwal A. Poor semen quality from patients with malignancies does not rule out sperm banking. Urol Res 2000;28: 281–4.

13. Lass A, Akagbosu F, Abusheikha N, Hassouneh M, Blayney M, Avery S, et al. A programme of semen cryopreservation for patients with malignant disease in a tertiary infertility centre: lessons from 8 years’ experience. Hum Reprod 1998;13:3256–61.

14. van Casteren NJ, Boellaard WP, Romijn JC, dohle GR. Gonadal dysfunction in male cancer patients before cytotoxic treatment. Int J Androl 2010;33:73–9.

15. Agarwal A, Sidhu RK, Shekarriz M, thomas AJ. optimum abstinence time for cryopreservation of semen in cancer patients. J Urol 1995;154:86–8.

16. Nijs M, ombelet W. Cryopreservation of human sperm. Hum Fertil (Camb) 2001;4:158–63.

17. Polge C, Smith AU, Parkes AS. Revival of spermatozoa after vitrification and dehydration at low temperatures. Nature 1949;164:666.

18. Bunge RG, Sherman JK. Fertilizing capacity of frozen human spermatozoa. Nature 1953;172:767–8.

19. Bagchi A, Woods EJ, Critser JK. Cryopreservation and vitrification: recent advances in fertility preservation technologies. Expert Rev Med devices 2008;5: 359–70.

20. Isachenko E, Isachenko V, Katkov II, Rahimi G, Schöndorf t, Mallmann P, et al. dNA integrity and motility of human spermatozoa after standard slow freezing versus cryoprotectant-free vitrification.Hum Reprod 2004;19:932–9.

21. Hossain AM, osuamkpe Co. Sole use of sucrose in human sperm cryopre-servation. Arch Androl 2007;53:99–103.

22. Van Voorhis BJ, Barnett M, Sparks AE, Syrop CH, Rosenthal G, dawson J. Effect of the total motile sperm count on the efficacy and cost-effective-ness of intrauterine insemination and in vitro fertilization. Fertil Steril 2001;75:661–8.

23. Khalil MR, Rasmussen PE, Erb K, Laursen SB, Rex S, Westergaard LG. Ho-mologous intrauterine insemination: an evaluation of prognostic factors based on a review of 2473 cycles. Acta obstet Gynecol Scand 2001;80:74–81.

24. Miller dC, Hollenbeck BK, Smith Gd, Randolph JF, Christman GM, Smith YR, et al. Processed total motile sperm count correlates with pregnancy outcome after intrauterine insemination. Urology 2002;60:497–501.

25. dong F, Sun Y, Su Y, Guo Y, Hu L, Wang F. Relationship between processed total motile sperm count of husband or donor semen and pregnancy out-come following intrauterine insemination. Syst Biol Reprod Med 2011; 57:251–5.

26. Byrd W, Bradshaw K, Carr B, Edman C, odom J, Ackerman G. A prospec-tive randomized study of pregnancy rates following intrauterine and intra-cervical insemination using frozen donor sperm. Fertil Steril 1990;53:521–7.

27. demir B, dilbaz B, Cinar o, Karadag B, tasci Y, Kocak M, et al. Factors af-fecting pregnancy outcome of intrauterine insemination cycles in couples with favourable female characteristics. J obstet Gynaecol 2011;31:420–3.

28. Reindollar RH, Regan MM, Neumann PJ, Levine BS, thornton KL, Alper MM, et al. A randomized clinical trial to evaluate optimal treatment for

unexplained infertility: the fast track and standard treatment (FAStt) trial. Fertil Steril 2010;94:888–99.

29. Verza S, Esteves SC. Feasibility of refreezing human spermatozoa throu-gh the technique of liquid nitrogen vapor. Int Braz J Urol 2004;30: 487–93.

30. Verza S Jr, Feijo CM, Esteves SC. Resistance of human spermatozoa to cryoinjury in repeated cycles of thaw-refreezing. Int Braz J Urol 2009;35: 581–90. discussion 91.

31. Goossens E, Van Saen d, tournaye H. Spermatogonial stem cell preserva-tion and transplantation: from research to clinic. Hum Reprod 2013;28: 897–907.

32. Wyns C, Curaba M, Vanabelle B, Van Langendonckt A, donnez J. options for fertility preservation in prepubertal boys. Hum Reprod Update 2010; 16:312–28.

33. Jahnukainen K, Ehmcke J, Hou M, Schlatt S. testicular function and fertili-ty preservation in male cancer patients. Best Pract Res Clin Endocrinol Me-tab 2011;25:287–302.

34. Keros V, Hultenby K, Borgström B, Fridström M, Jahnukainen K, Hovatta o. Methods of cryopreservation of testicular tissue with viable spermatogonia in pre-pubertal boys undergoing gonadotoxic cancer treatment. Hum Re-prod 2007;22:1384–95.

35. Avarbock MR, Brinster CJ, Brinster RL. Reconstitution of spermatogenesis from frozen spermatogonial stem cells. Nat Med 1996;2:693–6.

36. Hovav Y, dan-Goor M, Yaffe H, Almagor M. Electroejaculation before che-motherapy in adolescents and young men with cancer. Fertil Steril 2001;75:811–3.

37. Petersen PM, Skakkebaek NE, Rørth M, Giwercman A. Semen quality and reproductive hormones before and after orchiectomy in men with testicu-lar cancer. J Urol 1999;161:822–6.

38. Schrader M,Müller M, Sofikitis N, Straub B, Krause H, Miller K. ‘‘onco-te-se’’: testicular sperm extraction in azoospermic cancer patients before che-motherapy-new guidelines? Urology 2003;61:421–5.

39. American Society of Reproductive Medicine. 2008 Guidelines for gamete and embryo donation: a Practice Committee report. Fertil Steril 2008;90:S30–44.

40. American Society of Reproductive Medicine. Recommendations for game-te and embryo donation: a committee opinion. Fertil Steril 2013;99:47–62.

41. trottmann M, Becker AJ, Stadler t, Straub J, Soljanik I, Schlenker B, et al. Semen quality in men with malignant diseases before and after therapy and the role of cryopreservation. Eur Urol 2007;52:355–67.

42. Robbins WA, Meistrich ML, Moore d, Hagemeister FB, Weier HU, Cassel MJ, et al. Chemotherapy induces transient sex chromosomal and autoso-mal aneuploidy in human sperm. Nat Genet 1997;16:74–8.

43. Wyrobek AJ, Schmid tE, Marchetti F. Relative susceptibilities of male germ cells to genetic defects induced by cancer chemotherapies. J Natl Cancer Inst Monogr 2005:31–5.

44. Morris Id. Sperm dNA damage and cancer treatment. Int J Androl 2002;25: 255–61.

45. Schrader M, Müller M, Straub B, Miller K. the impact of chemotherapy on male fertility: a survey of the biologic basis and clinical aspects. Reprod toxicol 2001;15:611–7.

46. Warner L, Newman dR, Kamb ML, Fishbein M, douglas JM, Zenilman J, et al. Problems with condom use among patients attending sexually transmit-ted disease clinics: prevalence, predictors, and relation to incident gonor-rhea and chlamydia. Am J Epidemiol 2008;167:341–9.

47. Gallo MF, Grimes dA, Schulz KF. Nonlatex vs. latex male condoms for con-traception: a systematic review of randomized controlled trials. Contracep-tion 2003;68:319–26.

48. trussell J. Contraceptive failure in the United States. Contraception 2004; 70:89–96.

49. Mosher Wd, Martinez GM, Chandra A, Abma JC, Willson SJ. Use of con-traception and use of family planning services in the United States: 1982–2002. Adv data 2004:1–36.

50. trussell J. Contraceptive failure in the United States. Contraception 2011; 83:397–404.

51. Horne G, Atkinson Ad, Pease EH, Logue JP, Brison dR, Lieberman BA. Live birth with sperm cryopreserved for 21 years prior to cancer treatment: case report. Hum Reprod 2004;19:1448–9.

52. Witt KL, Bishop JB. Mutagenicity of anticancer drugs in mammalian germ cells. Mutat Res 1996;355:209–34.

53. de Mas P, daudin M, Vincent MC, Bourrouillou G, Calvas P, Mieusset R, et al. Increased aneuploidy in spermatozoa from testicular tumour patients after chemotherapy with cisplatin, etoposide and bleomycin. Hum Reprod 2001;16:1204–8.

54. Genescà A, Caballín MR, Miró R, Benet J, Bonfill X, Egozcue J. Human sperm chromosomes. Long-term effect of cancer treatment. Cancer Genet Cytogenet 1990;46:251–60.



39

55. Genescà A, Miró R, Caballín MR, Benet J, Germà JR, Egozcue J. Sperm chromosome studies in individuals treated for testicular cancer. Hum Re-prod 1990;5:286–90.

56. Brandriff BF, Meistrich ML, Gordon LA, Carrano AV, Liang JC. Chromoso-mal damage in sperm of patients surviving Hodgkin’s disease following MoPP (nitrogen mustard, vincristine, procarbazine, and prednisone) thera-py with and without radiotherapy. Hum Genet 1994;93:295–9.

57. Agarwal A, Ranganathan P, Kattal N, Pasqualotto F, Hallak J, Khayal S, et al. Fertility after cancer: a prospective review of assisted reproductive ou-tcome with banked semen specimens. Fertil Steril 2004;81:342–8.

58. deepinder F, Agarwal A. technical and ethical challenges of fertility pre-servation in young cancer patients. Reprod Biomed online 2008;16: 784–91.



não é por acaso que seis pilotos estejam incluídos entre os au-tores desta série de revisões. Na

qualidade de pilotos, achamos normal que, quando ocorrem incidentes ou acidentes, estes sejam investigados a fim de apurar as causas dos mesmos e que os resultados estejam disponíveis de modo a ter a oportunidade de aprender com os erros dos outros. Com sorte, isso evita sua repetição e a colo-cação de vidas em risco, como as de nossos passageiros. Infelizmente, os cuidados médicos contrastam muito com a aviação. Embora alguns dos er-ros mais graves sejam investigados em um departamento de um hospital ou

entre médicos em uma prática de gru-po, os mecanismos para compartilhar esta informação são limitados.

Graças à American Society for Re-productive Medicine, à Society for As-sisted Reproductive Technology e à Fer-tility and Sterility, foi realizado com sucesso um grande esforço para dimi-nuir a incidência dos nascimentos múltiplos resultantes da FIV, o qual envolveu uma diminuição dos mesmos de quatro vezes durante a última déca-da. Em um número recente desta revis-ta, uma série de artigos e de revisões sugeriu que o uso do rastreamento de cromossomos nas mulheres com maior risco de gravidezes múltiplas possa

permitir a obtenção de uma alta taxa de sucesso na transferência de embrião único, cromossomicamente normal (1). Nesta série, argumentamos que as téc-nicas de reprodução assistida (TRA) são um campo ideal para continuar explorando formas de ampliar a segu-rança de nossos casais inférteis. As técnicas de reprodução assistida au-mentaram a confiança e a segurança de tantos aspectos dos cuidados de in-fertilidade que, para nossa subespecia-lidade, é especialmente adequado to-mar a liderança na melhora da segurança de todos os aspectos de nos-sa prática.

Talvez, o erro mais grave seja a confusão de amostras (gametas e em-briões), que resultou em um pequeno número de acidentes em todo o mun-do, com consequências catastróficas para o casal e para o programa de FIV. De los Santos e Ruiz discutiram detalhadamente os protocolos que podem ser usados para acompanhar as amostras em todo o processo de

Introdução: Gestão do risco e da segurança na infertilidade e nas técnicas de reprodução assistidaDavid R. Meldrum, M.D.,a e Dominique de Ziegler, M.D.b

a Reproductive Partners Medical Group, Redondo Beach, California; e b Université Paris Descartes, Paris Sorbonne Cité -Assistance Publique Hôpitaux de Paris, CHU Cochin, Dept of Ob Gyn and Reproductive Medicine, Paris, France

Recebido: 3 de outubro de 2013; aceito: 3 de outubro de 2013; disponível online: 4 de novembro de 2013.

D.R.M. nega conflito de interesse. D.d.Z. nega conflito de interesse.Solicitação de reimpressões: David R. Meldrum, M.D., Reproductive Partners Medical Group, 510

North Prospect Avenue, Redondo Beach, California 90277. (E-mail: [email protected]).

Fertility and Sterility® Vol. 100, No. 6, Dezembro 2013 0015-0282/Copyright ©2013 American Society for Reproductive Medicine, Publicado por Elsevier Inc.http://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2013.10.003

O Dr. Meldrum e o Dr. de Ziegler comparam a medicina com a indústria ultra segura da aviação. De forma análoga aos procedimentos “paciente correto, lado correto e órgão correto” amplamente instituídos já em todo o âmbito médico, eles destacam a extrema importância e os métodos de identificação e acompanhamento de amostras e recipientes das técnicas de reprodução assistida (TRA). Um dos autores descreve sua experiência com um processo de credenciamento formal “ISO” que padronize muitos aspectos da gestão do risco e da segurança. Devido a que a gestão do risco e da segurança ainda tem de ser amplamente divulgada entre os consultórios médicos e que é lá onde são habitualmente recomendadas e realizadas as TRA, são oferecidas sugestões detalhadas em relação a formas de diminuir o risco e de maximizar a segurança nesse ambiente. Finalmente, é reali-zada uma sugestão para o estabelecimento de um Conselho de Segurança Clínica nas TRA de modo que os eventos adversos sejam relatados e investigados, promovendo esforços educativos e estratégias preventivas para aumentar a segurança dos pacientes no futuro. (Fertil Steril® 2013;100:1497-8. ©2013 American Society for Reproductive Medicine.)

Discussão: Você pode discutir este artigo com seus autores e outros membros da ASRM em http://fertstertforum.com/meldrumd-risk-safety-management-infertility-art/





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FIV. Nós e a maioria de médicos temos também uma iden-tificação e um acompanhamento rígidos e redundantes das amostras e dos recipientes para IIU. Por exemplo, nunca se pergunta “você é a Sra. Smith”, mas sempre “por favor, diga seu nome”. A prevenção da contaminação cruzada de sêmen para IIU e FIV também precisa de rígidos procedi-mentos à prova de falhas. Em todos estes exemplos, ocor-reram desastres em todo o mundo desde o início das TRA. Para qualquer programa que não tenha estes protocolos implementados, recomendamos uma visita ao local por al-guém experiente nesta faceta das TRA. E, como comentam nossos autores, alguns aspectos da organização do progra-ma, além de tais protocolos, também podem mitigar riscos. Tal como na aviação, a fadiga, a automaticidade conscien-te e involuntária, a responsabilidade ambígua, o estresse e o cansaço podem atuar como “falhas latentes” que podem confundir os procedimentos operacionais padrão mais cui-dadosamente construídos.

Michael Alper descreveu de que modo um processo completo de resumo e documentação de todos os procedi-mentos, riscos, incidentes e resultados (mesmo por pessoas individuais) permitirá dispor de uma estrutura que mitigue os riscos e otimize os resultados (“diga o que faz e faça o que diz”). Tanto se isto assume a forma de credenciamento ISO como se existe o intuito de que os programas das TRA incluam estes protocolos fora de um processo de certifica-ção formal, os benefícios aumentarão consideravelmente.

De Ziegler et al. destacaram que muitos riscos devem ser identificados no consultório do médico. Como exemplos disso, se não for identificada uma predisposição ao trom-boembolismo e não se realizarem alterações nos protocolos de FIV; se, perante a presença de um endometrioma, não for modificado o protocolo de preparação vaginal ou profi-laxia antibiótica; ou se, em uma situação de contagem ele-vada de folículos antrais ou de nível elevado de hormônios antimüllerianos, não forem realizadas mudanças na esti-mulação ovariana e talvez adiada a transferência, estes ris-cos podem resultar em acidentes graves ou mesmo fatais. E, talvez o mais importante, a alta taxa atual de gravidezes de gêmeos pode ser diminuída através da identificação das pa-cientes de maior risco e recomendando a transferência ele-tiva de embrião único, com ou sem rastreamento completo de cromossomos.

Finalmente, Richard Scott e Nathalie de Ziegler fizeram a proposta mais provocativa no sentido de que deveria exis-tir um Conselho de Segurança Clínica nas TRA, análogo a nosso Conselho Nacional de Segurança nos Transportes, a fim de investigar os acidentes relatados, de forma a dispor de recomendações para mitigar os riscos antes de se torna-rem incidentes (p. ex., endometrioma infectado) ou aciden-tes (p. ex., ooforectomia). Como adequadamente comentam, a medicina é muito parecida às operações de resgate com helicóptero, em que as intervenções devem ser realizadas com riscos conhecidos e às vezes em circunstâncias inferio-res às ideais e sem o luxo de poder adiar as operações até as condições melhorarem. O ator Dennis Quaid, que também é piloto, foi coautor de um pedido de criação de conselhos de segurança médica (“um NTSB [Conselho Nacional de Segu-rança nos Transportes] para os cuidados de saúde”) (2). Nes-sa solicitação, descreve não só a agonia por terem inadver-tidamente recebido seus gêmeos recém-nascidos uma overdose de heparina 1.000 vezes superior à dose normal (felizmente, sem consequências graves), mas também seu desconcertante conhecimento posterior de que o mesmo erro resultou em diversas mortes de bebês um ano antes e também mais tarde. Para qualquer pessoa fora do âmbito médico, e especialmente para pilotos, parece indesculpável que ocorram acidentes sem, no mínimo, algum tipo de be-nefício em relação ao cuidado de outros pacientes.

Joe Gambone, antigo piloto naval e endocrinologista reprodutivo, quem colaborou nesta série de artigos, esteve envolvido em um grande esforço do Colégio Americano de Obstetras e Ginecologistas que visava exatamente o que es-tamos propondo para nossa subespecialidade. Como em to-dos os aspectos da vida, é mais fácil e mais cômodo ir atrás e muito mais difícil liderar. Esperemos que nossas especiali-dade e subespecialidade sejam exemplos disto último mais que do primeiro, e que esta série de revisões sirva mais adiante como catalisador.

REfERÊnCIAs1. Meldrum dR. Introduction: preimplantation genetic screening is alive and

very well. Fertil Steril 2013;100:593–4.2. denham CR, Sullenberger CB 3rd, Quaid dW, Nance JJ. An NtSB for heal-

th care: learning from innovation: debate and innovate or capitulate. J Patient Safety 2012;8:3–14.


um dos requisitos dos Sistemas de Gestão da Qualidade (ISO 9001:2008) e das Diretivas da

EU seguidos por muitos laboratórios de FIV é implementar, quando for ne-cessário, mecanismos para identificar e manter o acompanhamento do “pro-duto” durante todo o processo. No contexto das técnicas de reprodução assistida (TRA), os produtos são os ga-metas femininos e masculinos, bem como os embriões resultantes gerados após os procedimentos de insemina-ção, que devem ser todos identificados e acompanhados até a transferência do embrião.

Atualmente, os laboratórios de FIV são muito complexos em termos

não só da tecnologia e do equipamen-to usados, mas também do tipo e do número de tarefas que são simulta-neamente realizadas no laboratório – um risco que aumenta muito em insta-lações grandes e com muita ocupação. Os gametas e os embriões que perten-cem a um caso concreto podem ser manipulados em diferentes momentos por vários embriologistas. Se acres-centarmos a isso uma carga de traba-lho clínico muito pesada, a pressão do tempo e outros fatores de risco, tudo em conjunto pode formar uma cadeia de erros que resulte em falhas de iden-tificação de amostras, enquanto isto pode não ser o caso de cada fator indi-vidualmente considerado (1).

O risco está sempre presente e está diretamente correlacionado com o ta-manho do programa de FIV. À medida que aumenta o número de membros da equipe do laboratório, também au-mentam as chances de se apresenta-rem erros inesperados.

Nos programas grandes, é necessá-rio ter em conta algumas questões de segurança chaves: [1] as técnicas de comunicação excelentes entre os mem-bros da equipe; [2] a organização diá-ria, a distribuição e a fácil visualização das tarefas do laboratório; e [3] o papel da figura do supervisor clínico, que atuará como ligação entre os médicos, os embriologistas e as enfermeiras.

Para garantir a segurança dos pa-cientes, os riscos devem ser conti-nuamente identificados, analisados e minimizados (2). Evidentemente, os in-cidentes de associações errôneas consti-tuem uma grande ameaça que necessita ser gerida e eliminada o máximo possí-vel.

Protocolos de acompanhamento e de testemunho de amostras e pacientes nas técnicas de reprodução assistidaMaria José de los Santos, Ph.D.,a e Amparo Ruiz, M.D.b

a IVF Laboratory, e b IVI Valencia, Valencia, Spain

Recebido: 31 de julho de 2013; revisado: 18 de setembro de 2013; aceito: 19 de setembro de 2013; disponível online: 23 de outubro de 2013.

M.J.d.l.S. nega conflito de interesse. A.R. nega conflito de interesse.Solicitação de reimpressões: Maria José de los Santos, Ph.D., Plaza de la Policía Local, 3, 46015

Valencia, Spain. (E-mail: [email protected]).



Em vista da crescente atenção prestada à segurança da paciente e aos cuidados de saúde de qualidade, é muito importante desenvolver mecanismos à prova de falhas a fim de evitar, nas técnicas de reprodução assistida (TRA), erros decorrentes de confusões. A associação errônea de amostras é o evento mais indesejável que pode ocorrer em um laboratório de FIV, já que o mesmo pode ter consequências catastróficas tanto para as pacientes como para os profissionais da saúde. Muitas estratégias podem ser adotadas para diminuir os erros de laboratório, tais como melhores controles de qualidade e avaliações da qualidade, certificações, programas educacionais e avaliações da qualidade externas. Não obstante, nenhuma delas é suficiente para evitar completamente este tipo de erros. Por isso, a implementação de políticas específicas, tais como protocolos de segurança de duplo controle, está recebendo mais e mais atenção. Após ocorrerem em alguns países eventos adversos que envolviam erros de identificação de amostras, o duplo controle de cada etapa do procedimento clínico e laboratorial de FIV tornou-se obrigatório. No entanto, os protocolos de duplo controle também podem ser difíceis de implementar e podem envolver uma nova geração de erros. Outras abordagens, incluindo estratégias eletrônicas de acompanhamento, e mesmo micromarcação de embriões, estão sendo atualmente avaliadas. (Fertil Steril® 2013;100:1499-502. ©2013 American Society for Reproductive Medicine.)Palavras-chave: Gerenciamento de riscos; erros humanos; acompanhamento de amostras; associação errônea de amostras; confusões

Discussão: Você pode discutir este artigo com seus autores e outros membros da ASRM em http://fertstertforum.com/delossantosmj-witnessing-art-risk-safety/





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O objetivo deve ser eliminar completamente as associa-ções errôneas. De uma perspectiva de gerenciamento de ris-cos (3), um modo de ajudar a evitar associações errôneas pode ser responder as três questões abaixo:

1. O que pode estar errado? Associar óvulos de uma pacien-te errada a um sêmen errado; associar embriões errados a uma paciente errada; contaminar uma amostra de sêmen com outra; pacientes que deliberadamente apresentam uma amostra diferente de sêmen de um terceiro alegando confusões de sêmen.

2. Como podemos prevenir os danos? Identificando as eta-pas críticas de todo o processo, tais como a identificação dos pacientes, a recepção de gametas, a inseminação e a transferência de embriões. Facilitando estratégias que possam ajudar a detectar erros, as quais podem incluir arranjos sistemáticos e uma disposição física apropriada das instalações. Evitando situações que possam conduzir a erros, tais como instruções inadequadas, equipe insufi-ciente, formação insuficiente, falta de mapeamento dos processos, interrupções e distrações. Evitando a manipu-lação de mais de uma amostra ao mesmo tempo; evitan-do que os espaços de trabalho sejam compartilhados.

3. Como pode ser resolvido? Verificando com duplo contro-le, acompanhando e documentando todas as etapas dos procedimentos laboratoriais, avaliando as competências; evitando uma carga de trabalho excessiva que envolva como resultado o fato de realizar processos às pressas; evitando interrupções e distrações; determinando a equipe apropriada; implementando políticas de transferência de riscos.

Algumas metodologias também podem ser usadas para diminuir riscos, tais como trabalhar com material de uma só paciente a cada momento; aumentar o número de estações de trabalho; não armazenar os óvulos ou os embriões de duas pacientes na mesma prateleira da incubadora; estabe-lecer tempos de descanso; e processar a amostra pelo mesmo operador em determinadas etapas. Uma técnica comum de gerenciamento da segurança dos pacientes, usada na profis-são dos cuidados de saúde, é o duplo controle verbal. Se ocorrer um erro, pelo menos a pessoa envolvida no proce-dimento de acompanhamento será detectada e avisada (4). O duplo controle manual também é usado para aplicar um tipo de cuidado previsto a um(a) paciente previsto(a) (3, 5). Neste caso, é necessária a assinatura manuscrita da(s) pes-soa(s) envolvida(s) em cada etapa. Após ocorrerem em al-guns países eventos adversos que envolviam erros de iden-tificação de amostras nas TRA, o duplo controle de cada etapa dos procedimentos clínicos e laboratoriais de FIV tor-nou-se obrigatório (6).

Quando os pacientes não forem corretamente associa-dos a suas amostras ou tratamentos específicos, ocorre um erro de associação, o qual pode vir acompanhado por várias consequências, desde custos pessoais e econômicos menores até a morte. Foram observadas associações errôneas em diferentes domínios dos cuidados de saúde, incluindo a FIV: desde ensaios de laboratório até administração de medica-mentos, transfusões de sangue ou mesmo tratamentos de

radioterapia (7, 8, 9 e 10). Muitas estratégias podem ser apli-cadas para diminuir os erros de laboratório, tais como con-troles de qualidade e avaliações da qualidade, certificações, programas educacionais e avaliações da qualidade externas. No entanto, tudo isto parece ser insuficiente para terminar com os erros de associação (11). Em alguns estudos, foi con-cluído que a maioria dos eventos adversos observados pare-cem ser um grupo de erros humanos inadvertidos e falhas de sistema (1, 4).

RAzõEs DOs ERROs HumAnOsSegundo Turner et al. (12), que estudaram erros em consul-tas de hematologia de pacientes de ambulatório, tinham de ser considerados os seguintes fatores: complexidade da ati-vidade, falta de educação e de formação e percepção de que os procedimentos não eram apropriados ou eficientes. Evi-dentemente, também houve simples erros humanos (p. ex., falta de atenção aos procedimentos bem definidos). Tudo isso pode ocorrer eventualmente em um laboratório de FIV.

Apesar de que os procedimentos operacionais padrão de muitos laboratórios incluem duplo testemunho, o qual di-minui o risco de erros, é difícil alcançar o objetivo de zero erros. Foi compilada uma lista de fatores chave que facili-tam erros humanos por Toft e colegas (1, 4). Entre eles, en-contramos a automaticidade consciente, a automaticidade involuntária, a responsabilidade ambígua e o estresse.

Automaticidade conscienteA automaticidade consciente ocorre quando o ambiente se torna muito familiar e o sistema cognitivo, em vez de pro-cessar informação e de analisar a mesma com o grau de consciência necessário, diminui a memória de trabalho de modo a ser capaz de fazer alguma outra coisa (p. ex., con-centrar a atenção na seguinte tarefa ou mesmo em uma atividade antecipada para depois do trabalho).

Automaticidade involuntáriaA automaticidade involuntária é um novo termo que indica um tipo de situação que ocorre quando alguém diminui inadvertidamente a demanda de memória de trabalho ne-cessária para um procedimento, que se torna muito previsí-vel e tedioso.

Responsabilidade ambíguaA responsabilidade ambígua ocorre habitualmente quando duas pessoas são responsáveis da mesma tarefa. Neste caso, em lugar de reforçar a segurança e de diminuir os riscos, a atenção prestada demonstra ser insuficiente.

EstresseDiminuir o nível de estresse é fundamental porque é um fator que aumenta a chance de que ocorra um erro. Normalmente, o estresse aparece juntamente com outras situações, tais como carga de trabalho clínica pesada, distrações e fadiga.



pROCEDImEnTOs lAbORATORIAIs ADEQuADOs pARA O DuplO TEsTEmunHOExistem muitos procedimentos e etapas com cenários de FIV adequados para realizar um duplo testemunho – desde iden-tificação de pacientes e gametas até inseminação ou proce-dimentos de transferência de embriões –, já que muitas eta-pas intermediárias necessitam de monitorizaçao e de duplo controle para evitar riscos. Sociedades médicas e científicas, tais como a European Society for Human Reproduction and Embryology (ESHRE) (13) e a American Society for Repro-ductive Medicine (ASRM) (5), e órgãos de regulação, como a Human Fertilization and Embryology Authority (HFEA), avaliaram e propuseram códigos de boas práticas para rea-lizar corretamente a identificação dos pacientes e a coleta de amostras, bem como os procedimentos de manipulação.

Um dos protocolos de testemunho melhor desenvolvidos pode ser consultado no código de boas práticas da HFEA (http://www.hfea.gov.uk/docs/CodeOfPracticeold.pdf).

Antes de examinar a lista, é fundamental destacar a grande importância da primeira etapa para todo o processo de identificação. A marcação inicial exata sob supervisão é o melhor modo de começar o processo (14).

Foi proposta a lista abaixo de procedimentos de FIV que são adequados para realizar o duplo testemunho.

• Marcação de amostras dos pacientes• Coleta de óvulos• Recepção de sêmen• Preparação de sêmen• Mistura de sêmen e óvulos ou injeção de sêmen em óvu-

los• Transferência de gametas ou embriões entre tubos/placas• Transferência de embriões a uma mulher• Inseminação de uma mulher com sêmen preparado no

laboratório• Colocação de gametas ou embriões em criopreservação.• Remoção de gametas ou embriões da criopreservação• Descarte de gametas ou embriões• Transporte de gametas ou embriões

Apresenta-se abaixo um exemplo das etapas necessá-rias para a transferência de embriões com criopreservação de embriões supranumerários, em que é necessário o duplo testemunho.

1. Identificação, pelo embriologista, de pacientes que che-gam à sala de operações para uma transferência de em-brião. A identificação consiste em perguntar à paciente seu nome completo e, idealmente, identificação adicional (p. ex., o nome completo de seu parceiro, um número de identificação pessoal ou a data de nascimento).

2. Identificação dos embriões corretos retirados da incuba-dora para realizar a transferência.

3. Identificação das etiquetas de criopreservação com o nome completo, o número único de identificação da pa-ciente e a data e os números das palhetas ou dos frascos.

4. Identificação dos embriões selecionados para a criopre-servação e para carregar embriões no dispositivo de ar-mazenamento correto.

5. Identificação da localização final no tanque de nitrogênio líquido.

Apresenta-se abaixo um exemplo das etapas necessá-rias para a transferência de embriões com criopreservação de embriões supranumerários, em que é necessário o duplo testemunho.

1. Identificação, pelo embriologista, da paciente que chega à sala de operações para uma transferência de embrião. A identificação consiste em perguntar à paciente seu nome completo e identificação adicional (p. ex., o nome completo de seu parceiro, um número de identificação pessoal ou a data de nascimento).

2. Identificação dos embriões corretos retirados da incuba-dora para realizar a transferência.

3. Verificação de que os embriões corretos estão carregados no cateter (todas as pessoas envolvidas na transferência de embrião devem assinar).

4. Identificação das etiquetas de criopreservação com o nome completo, o número único de identificação da pa-ciente e a data e os números das palhetas ou dos.

5. Identificação dos embriões selecionados para a criopre-servação e para carregar embriões no dispositivo de ar-mazenamento correto.

6. Identificação da localização final no tanque de nitrogê-nio líquido.

pROTOCOlOs DE TEsTEmunHO DE IDEnTIfICAçãO DE AmOsTRAsForam propostos diferentes modelos de testemunho de iden-tificação de amostras e pacientes – duplo testemunho ma-nual, sistemas baseados em códigos de barras, radiofre-quência ou mesmo marcação direta de gametas e embriões (6, 15, 16 e 17). Todos estes sistemas têm diferentes implica-ções para a eficácia da segurança dos pacientes, e também para o grau de dificuldade, quando são usados no laborató-rio. Três deles foram amplamente investigados e documen-tados pela HFEA em um relato que pode ser consultado em: http://www.hfea.gov.uk/docs/Review_witnessing_samples_id_standard_and_guidance.pdf.

Todos os processos de testemunho devem ser registra-dos no momento em que têm lugar os procedimentos clíni-cos e laboratoriais.

Abordagem de duplo controleDeve ser realizado um registro permanente que contenha os seguintes elementos: o procedimento empreendido, a data e a hora, e as assinaturas da pessoa que realiza o procedimen-to e da testemunha do processo.

Este protocolo, um tanto tedioso, acrescenta mais com-plexidade aos laboratórios e apresenta algumas desvanta-gens (p. ex., redundância independente, cegueira intencio-nal e responsabilidade ambígua). De fato, foi sugerido que este protocolo, em algumas circunstâncias, possa ser melhor para identificar apenas os pontos-chave do laboratório em que é mais provável que ocorram erros de associação. Outra



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importante consideração é identificar a pessoa correta encarregada do testemunho e assegurar que a mesma enten-da os princípios do testemunho.

Abordagens de testemunho eletrônicoNo caso das abordagens de testemunho eletrônico, como a identificação por códigos de barras ou por radiofrequência, é importante avaliar os benefícios de sua implementação no laboratório e ter em conta que os erros humanos nunca se-rão completamente eliminados. É recomendável avaliar o risco de introduzir uma nova plataforma de acompanhamento. Para isso, devem ser considerados aspectos tais como a con-fiabilidade, a segurança e a adequação à dinâmica do labo-ratório.Identificação por códigos de barras. Como resultado do relato de avaliação de riscos de FIV da HFEA, foi concluído que os sistemas de códigos de barras podem ter algumas fra-quezas e que, na realidade, os mesmos podem introduzir uma nova geração de erros. Além disso, foram encontradas algu-mas falhas quando foram usados em outros âmbitos do setor da saúde, das quais talvez as duas mais importantes fossem os erros realizados durante a impressão das etiquetas dos có-digos de barras e as possibilidades de evasão por parte do pessoal no momento de efetuar as etapas chaves do processo. Foram indicadas ainda algumas preocupações em relação à segurança dos embriões como resultado da exposição à luz derivada do método de identificação por códigos de barras.Identificação por radiofrequência. Os sistemas de iden-tificação por radiofrequência foram propostos como alter-nativa aos sistemas de códigos de barras, e foram ampla-mente avaliados em clínicas europeias e dos EUA. Estes sistemas podem envolver menos probabilidades de brechas, e podem proporcionar ainda ferramentas para assegurar que os embriologistas trabalhem com os óvulos/sêmen/embriões de um(a) paciente em um determinado momento. No entan-to, estes sistemas também têm suas limitações, já que falta informação sobre a segurança das ondas de rádio para os oócitos e os embriões. Os sistemas eletrônicos ainda neces-sitam duplo testemunho manual.marcação direta de gametas e embriões. Ultimamente, apareceu uma nova tecnologia de marcação direta de game-tas e embriões realizada com códigos de barra baseados em silicone (15, 16). Esta tecnologia visa minimizar as associa-ções errôneas e, para isso, o material biológico tem de ser marcado durante o processo. Estes minúsculos códigos de barras não comprometem o desenvolvimento do embrião, podem ser lidos pelos embriologistas com um microscópio estereoscópico e parecem ser compatíveis com os protocolos de criopreservação. No entanto, tal como acontece com ou-tras técnicas, a metodologia também tem suas falhas, não só na marcação de oócitos e de embriões, mas também nas restantes etapas de identificação (p. ex., inseminação, con-gelamento de embriões, transferência de embriões). Mais

uma vez, e necessário um protocolo de duplo testemunho. Uma importante desvantagem para as transferências de blastocistos é que a incubação de blastocistos pode envolver a perda dos códigos de barras, já que estes continuam fixos na zona pelúcida (ZP).

Em conclusão, a identificação de pacientes e amostras, bem como o acompanhamento durante os procedimentos das TRA, são fundamentais para a segurança das pacientes e a qualidade dos cuidados de saúde. Nossa responsabilida-de é evitar os riscos de associação errônea e suas consequências potencialmente catastróficas. Embora seja recomendável a implementação de sistemas que minimizem os riscos de confusões, também são essenciais as políticas que minimizam os fatores de risco, tais como elevada carga de trabalho, procedimentos realizados às pressas, complexi-dade das etapas, falta de comunicação entre departamentos, pressão externa para acelerar um processo, recursos huma-nos adequados e evitar interrupções e distrações.

REfERÊnCIAs

1. toft B, Gooderham P. Involuntary automaticity: a potential legal defense against an allegation of clinical negligence? Qual Saf Health Care 2009;18:69–73.

2. Kennedy CR, Mortimer d. Risk management in IVF. Clin obstet Gynaecol 2007;21:691–712.

3. Mortimer d, Mortimer S. Quality management in the IVF laboratory. 1 ed. Cambridge: Cambridge University Press; 2005.

4. toft B, Mascie-taylor H. Involuntary automaticity: a work-system induced risk to safe health care. Health services management research: an official journal of the Association of University Programs in Health Administration / HSMC. AUPHA 2005;18:211–6.

5. the Practice Committe of the American Society for Reproductive Medicine and the Practice Committe of the Society for Assisted Reproductive tech-nology. Revised guidelines for human embryology and andrology laborato-ries. Fertil Steril 2008;90(5 Suppl):S45–59.

6. Brison dR, Hooper M, Critchlow Jd, Hubter HR, Arnensen R, Lloyd A, et al. Reducing the risk In the IVF laboratory: implementation of a double wit-nessing system. Clin Risk 2004;10:5.

7. Bonini P, Plebani M, Ceriotti F, Rubboli F. Errors in laboratory medicine. Clin Chem 2002;48:691–8.

8. dyer C. Hospital apologizes for remarks following after IVF mix-up. BMJ 2003;326:1416.

9. Nielsen RH, Hellebek A. [drugmix-ups]. Ugeskrift for laeger 2009;171:811–4. 10. Plebani M. Errors in laboratory medicine and patient safety: the road ahe-

ad. Clin Chem Lab Med 2007;45:700–7. 11. Sjoblom P, Hreinsson J. Chapter 7: Risk and safety in the IVF clinic. In: Nagy

ZP, Varghese AC, Agarwal A, editors. Practical manual of in vitro fertiliza-tion. 1 ed. London: Springer; 2012:45–51.

12. turner CL, Casbard AC, Murphy MF. Barcode technology: its role in incre-asing the safety of blood transfusion. transfusion 2003;43: 1200–9.

13. Magli MC, van den Abbeel E, Lundin K, Royere d, van der Elst J, Gianaroli L. Revised guidelines for good practice in IVF laboratories. Humanit Rep 2008; 23:1253–62.

14. Plebani M, Carraro P. Mistakes in a stat laboratory: types and frequency. Clin Chem 1997;43(8 Pt 1):1348–51.

15. Novo S, Barrios L, Santalo J, Gomez-Martinez R, duch M, Esteve J, et al. A novel embryo identification system by direct tagging of mouse embryos using silicon-based barcodes. Hum Reprod 2011;26:96–105.

16. Novo S, Penon o, Barrios L, Nogues C, Santalo J, duran S, et al. direct embryo tagging and identification system by attachment of biofunctiona-lized polysilicon barcodes to the zona pellucida of mouse embryos. Hum Reprod 2013;28:1519–27.

17. Schnauffer K, Kingsland C, troup S. Barcode labelling in the IVF laboratory. Hum Reprod 2005;20(suppl. I):2.


A prática da FIV não é um processo simples. Ao contrário do típico consultório, um pro-

grama de FIV envolve a integração de numerosas pessoas de várias discipli-nas, tais como embriologia, ultrasso-nografia, medicina e enfermagem. O modo em que todas estas pessoas tra-balham juntas em uma atmosfera se-gura e produtiva é o desafio que todos os centros de FIV encaram.

As organizações complexas ne-cessitam um sistema para assegurar que o serviço ou o produto esteja sen-do fornecido da melhor maneira. Um sistema de gestão da qualidade (SGQ) é um processo que se desenvolve den-tro de uma organização para assegu-rar que o serviço seja consistentemen-te fornecido e com o menor grau de variação possível. A ISO diz respeito a um SGQ particular desenvolvido pela

International Organization of Stan-dardization; trataremos mais desta questão abaixo.

Minha experiência particular na qualidade de diretor médico de um pro-grama de FIV não é única. Após com-pletar meu treinamento em obstetrícia e ginecologia e meu treinamento na pós-graduação, fui cofundador em 1986 de um centro de FIV privado (Boston IVF) afiliado a uma instituição acadêmica (Harvard Medical School). Nosso centro era relativamente pequeno, com um es-critório principal, quatro médicos, um pequeno laboratório e uma sala de ope-rações. Apesar dos desafios do início, o andamento do centro foi relativamente simples. Tínhamos uma localização, todo o mundo conhecia bem as pessoas envolvidas, toda a atividade era docu-mentada em papel e a organização es-tava fortemente centrada nos médicos.

Com o tempo, nosso volume aumentou, contratamos mais médicos e cientistas e nos expandimos a várias localizações; o andamento do centro se tornou mais complicado e nossa capacidade para proporcionar um serviço consistente foi mais difícil. Ocorria mais frequente-mente, que as pessoas não seguiam os protocolos—circunstância chamada de “desvio do protocolo”. Tudo isso estava forçando os sistemas.

A parte mais emocionante da FIV é a tecnologia e a biologia reprodutiva. Nossa especialidade atrai pessoas que buscam técnicas novas e desejam aprender sobre biologia reprodutiva. No entanto, na qualidade de diretor médico, estive encarregado de assegu-rar que todas as atividades científicas e médicas servissem conjuntamente para garantir que as pacientes fossem trata-das com cuidados consistentes e de alta qualidade. À medida que crescíamos, era mais susceptível que existissem descontroles nos sistemas, problemas de comunicação e desvios dos protoco-los. Virtualmente, não encontrava qualquer referência para mudar esta tendência, para ajudar a organizar me-lhor nossa companhia. Um colega meu da Europa sugeriu um SGQ (ISO 9000)

Experiência com o controle de qualidade ISO nas técnicas de reprodução assistidaMichael M. Alper, M.D.

Boston IVF, Waltham, Massachusetts

Recebido: 8 de agosto de 2013; revisado: 22 de agosto de 2013; aceito: 30 de agosto de 2013; disponível online: 7 de outubro de 2013.

M.M.A. nega conflito de interesse.Solicitação de reimpressões: Michael M. Alper, M.D., Boston IVF, 130 Second Avenue, Waltham,

Massachusetts 02451. (E-mail: [email protected]).



Os programas das técnicas de reprodução assistida (TRA) são complexas organizações que requerem a integração de múltiplas disciplinas. A norma ISO 9001:2008 é um sistema de gestão da qualidade facilmente adaptável a um programa de TRA. O valor que a ISO proporciona a toda a organi-zação inclui controle de documentos, clara definição de responsabilidades dos membros da equipe, documentação dos numerosos processos e procedimentos, melhora do acompanhamento e diminuição de erros, e melhor controle global dos sistemas. Um programa de TRA de qualidade estabelece os ob-jetivos de qualidade e monitora seu progresso. A ISO proporciona uma percepção de transparência dentro da organização e uma compreensão mais clara sobre como é fornecido o serviço às pacientes. E, o mais importante, a ISO proporciona uma estrutura que permite a melhora contínua (Fertil Steril® 2013;100:1503-8. ©2013 American Society for Reproductive Medicine.)

Discussão: Você pode discutir este artigo com seus autores e outros membros da ASRM em http://fertstertforum.com/alperm-iso-quality-control-art-ivf/





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para que nossa companhia funcionasse perfeitamente. Bus-quei mais informações sobre o mesmo, conversei extensa-mente sobre ele com minha equipe e nos lançamos a instituir o SGQ em 2005. O intuito deste artigo é rever a ISO e os be-nefícios que podem ser alcançados com sua aplicação na FIV.

QuAlIDADE E TAxAs DE gRAvIDEzTodos temos uma percepção do que significa dizer que um produto ou serviço é de “alta qualidade”; mas, o que quere-mos dizer realmente quando, por exemplo, dizemos que um hotel de luxo é um hotel da máxima qualidade? Queremos dizer que o serviço é consistentemente excelente, os quartos são elegantes e a comida é deliciosa; de fato, o que estamos dizendo é que cumpre nossas altas expectativas. Um ponto importante a perceber é que a qualidade não é um tema amorfo; a qualidade deve ser mensurável. Se não puder ser medida, então não pode ser qualidade. O fato de que uma companhia diga que alcança um alto nível deve ser de-monstrado com dados. Os dados podem ser a satisfação das pacientes, baixas taxas de erro ou qualquer outra medida que seja considerada importante para a qualidade. Na FIV, a medida da “qualidade” mais habitualmente usada é a taxa de gravidez. Para as pacientes que escolhem um pro-grama de FIV tendo por base as taxas de gravidez relata-das, não é uma escolha adequada porque pode ser uma medida enganosa da “qualidade” (1). Um fator chave das taxas de sucesso são as forças econômicas locais. Por exemplo, o fato de contar com cobertura de um seguro pú-blico faz com que aumente o número de ciclos por pacien-te (e, por sua vez, as taxas de gravidez diminuem com o aumento do número de tentativas [2]), bem como as pa-cientes que desejam realizar a FIV mesmo com taxas de gravidez esperadas mais baixas do que a média, já que não existem barreiras financeiras.

Para ilustrar o mau uso das taxas de gravidez específi-cas por clínica, podemos considerar o seguinte: uma pacien-te examina as estatísticas de FIV publicadas que estão dis-poníveis on-line e observa que um programa (denominado “Perfect IVF”) relata uma taxa de nascidos vivos de 65% para mulheres jovens, enquanto outro programa mais pró-ximo de sua casa relata uma taxa de nascidos vivos de 42% para a mesma população. A intuição da paciente é que de-finitivamente valeria a pena fazer uma deslocação maior a fim de ir ao programa que conta com a taxa de gravidez mais alta. Correto? Infelizmente para a paciente, poderia ser uma decisão equivocada. Na verdade, o programa com a maior taxa de gravidez poderia estar tratando as pacientes inapropriadamente. Alguns padrões de prática imprópria que podem resultar em taxas de gravidez superiores incluem falta de tratamentos de clomifeno ou de inseminação in-trauterina antes da FIV; orientar as pacientes prematura-mente a realizar a FIV; não oferecer a FIV se os testes de reserva ovariana são de algum modo anormais; altas taxas de cancelamento do ciclo; substituição de grande número de embriões; começar a FIV como uma estimulação ovaria-na para IIU e passar para FIV apenas se existe boa resposta; e evitar o tratamento de pacientes de resposta baixa ou de pacientes com expectativas inferiores à média.

Existem outros fatores que são também importantes para as pacientes que escolhem um programa de FIV (3), tal como se observa nestas questões de algumas pacientes: Pos-so comunicar com meu doutor e minha enfermeira? Usam as últimas tecnologias? Ocorrem muitos erros no centro de FIV? O intuito de um SGQ é identificar o que significa real-mente a qualidade para um centro de FIV, como monitorizar a mesma e melhorá-la.

vAnTAgEns DE um sgQ nA fIvExistem muitas vantagens para a implementação de um SGQ, como a ISO, na prática de FIV. A razão mais convincente é que ajuda a reconcentrar a atenção de toda a equipe no cliente primário—a paciente. Todas as pessoas da organização entendem que a paciente é nosso principal cliente e que, se uma companhia deve ser bem-sucedida, então as necessida-des do cliente devem ser entendidas, satisfeitas e finalmente superadas. Isto é aplicável tanto às enfermeiras e aos médicos como à recepcionista e ao departamento de cobrança.

Outra característica importante é que o desenvolvimen-to do sistema permite realizar um inventário sobre como estão ocorrendo os processos dentro da organização. Por exemplo, uma parte do exercício do SGQ é entender o fluxo de trabalho. Quando entendemos como interage a paciente com a equipe, é possível saber rapidamente o que está fun-cionando e, ao mesmo tempo, quais são os pontos fracos. Finalmente, isso resulta em uma melhora da eficiência. Um SGQ permite ainda que a organização se torne mais organi-zada. Por exemplo, o controle de documentos é uma parte essencial de um SGQ. Para uma enfermeira, é fundamental saber que está sendo usado o documento de consentimento correto ou o formulário adequado. Com um SGQ como a ISO, todos os documentos são eletronicamente classificados e guardados para um fácil acesso. Existem muitos procedi-mentos que ocorrem fora do laboratório (o laboratório é normalmente o departamento mais organizado de um cen-tro de FIV). Por exemplo, é possível que o protocolo de me-dicação para a transferência de um embrião congelado não esteja presente tal qual na cabeça do médico. O mesmo deve ser claramente escrito e guardado onde possa ser acessível para qualquer enfermeira ou outro tipo de pessoal médico. Se o protocolo for alterado, as revisões devem ser claramen-te registradas para seu acompanhamento.

Um importante objetivo de qualquer negócio é ter siste-mas implementados que assegurem que o produto ou serviço seja fornecido de modo reproduzível. A recepcionista de um escritório tem de cumprimentar as pacientes de um modo similar às recepcionistas de outros escritórios. Os procedi-mentos laboratoriais não devem variar muito em função do técnico. A consistência é fundamental e um SGQ reduz a escrito quais são os processos, instruções e procedimentos que devem ser realizados e serve de referência para tudo.

A ISO proporciona muitos outros benefícios genéricos. Ela descreve claramente as responsabilidades de todos os membros da equipe, aumenta a comunicação, melhora a efi-ciência e controla e diminui os erros. É importante indicar também que a implementação de um SGQ é igualmente im-portante tanto para as unidades de FIV privadas como pú-



blicas, já que os problemas são similares em ambas. Embora a ISO seja o SGQ mais amplamente usado, estão disponíveis outros certificados tais como o do American College of Obs-tetrics e o Gynecology Scope Program.

O QuE É A IsO?O termo ISO é derivado da palavra grega “isos”, que signifi-ca padrão ou igual. A organização oficial ISO é a Internatio-nal Organization of Standardization, que foi estabelecida em 1947 e tem escritórios em quase todos os países do mun-do. O propósito da organização é desenvolver normas em todo o mundo em relação a muitas indústrias e produtos de muitas disciplinas, incluindo, entre muitas outras, engenha-ria, sistema bancário, tecnologia da informação, agricultu-ra, aparelhos médicos e processos de fabricação. Atualmen-te, a ISO tem desenvolvidas mais de 14.000 normas (que incluem 1.200 normas na área da saúde).

Embora a ISO tenha publicado muitas normas, a mais amplamente conhecida é a ISO 9000. Sua versão mais recen-te é a ISO 9001:2008. O valor desta norma é que é genérica e pode ser aplicada a qualquer companhia que produza um produto ou serviço. A norma ISO 9001 foi usada no setor da saúde durante um tempo e vários hospitais dos Estados Uni-dos adotaram a mesma. Os programas europeus de FIV ado-taram rapidamente a ISO, frequentemente devido a regula-ções governamentais que requeriam um SGQ. Muitos centros de FIV de todo o mundo contam agora com o certificado ISO, mas existem muito poucos na América do Norte.

O pROCEssO DO CERTIfICADO IsO?O certificado ISO de um programa de FIV é um processo pelo qual eu resumi nossa experiência na Tabela 1. Julgo que, no primeiro passo, alguém da companhia (eu, no nosso caso) deve pesquisar e desenvolver o interesse pelos benefí-cios da ISO. Eu tinha um colega na Alemanha que tinha completado o processo em seu centro de FIV e apresentou sua experiência a nossos médicos e cientistas. A direção se viu rapidamente envolvida em um processo emocionante. A ISO nunca deve ser imposta em uma companhia; é um sis-tema ao qual a equipe deve dar as boas-vindas porque for-talece a companhia para melhorar o modo como o serviço está sendo fornecido na mesma. A equipe está intimamente

envolvida em criar o fluxo de trabalho e os procedimentos e seu compromisso é fundamental para o sucesso. Outro elemento chave para o sucesso é trabalhar com um consul-tor com experiência ISO que conte com conhecimentos so-bre a implementação da ISO no setor da saúde. Os consulto-res vão trabalhar estreitamente com a equipe a fim de cumprir os requisitos da ISO. O custo do consultor varia consideravelmente em função do tamanho da companhia, do número de localizações e da estrutura e processos imple-mentados na atualidade. Nosso consultor passou muito tempo realizando uma detalhada análise de lacunas com o intuito de fornecer uma estimativa para o projeto.

Após a implementação do sistema ISO, uma entidade de registro realiza uma revisão do sistema para verificar que o mesmo cumpre os requisitos. Se for assim, a companhia re-cebe um certificado de conformidade. Posteriormente, ocor-rem inspeções anuais para poder continuar com o certifica-do ISO.

Está disponível on-line um manual dos requisitos gené-ricos da ISO 9001:2008 (www.iso.org). Não há muitas publi-cações sobre como aplicar estes requisitos especificamente a um centro de FIV (4). O consultor ISO ajuda a “traduzir” os requisitos genéricos da ISO 9001:2008 à organização. Resu-mi alguns dos requisitos ISO na Tabela 2 e descrevo abaixo como devem ser usados para os implementar na FIV. Isto não é uma revisão sistemática nem abrangente dos requisi-tos específicos da ISO (capítulos 1 a 8 da ISO), mas trata de destacar os aspectos essenciais que são requeridos.

Em termos simples, a ISO pede à companhia que “Diga o que faz e faça o que diz”.

COnTROlE DE DOCumEnTOsAntes de instituir a ISO, solicitei que me enviassem todos os documentos da organização que tivessem nosso nome (Bos-ton IVF). Os achados foram surpreendentes. Tínhamos mais de 3.000 documentos que estavam “fora de controle”, tais como consentimentos fora de uso, fluxogramas que foram revistos anos atrás e formulários que ninguém sabia que existiam. Nossos documentos eram uma confusão. A ISO fornece um método à organização para gerir todos os docu-mentos. A ideia é implementar um sistema que determine como é aprovado qualquer documento para ser um docu-mento oficial, como são gerenciados e revistos quem é o encarregado de gerenciar estes documentos, como é realiza-do o acompanhamento das revisões e qual deve ser a

TABELA 1

passos a caminho do certificado IsO.

1. Buscar informação sobre a norma ISo

2. Comprometer a equipe de direção no conhecimento da ISo

3. Contratar um consultor ISo com experiência no setor da saúde

4. documentar um SGQ

5. Implementar um SGQ

6. Ser inspecionado por uma entidade de registro autorizada

7. Receber um certificado de conformidade

8. Ser inscrito no registro de companhias certificadas

Alper. ISO quality control in ART. Fertil Steril 2013.

TABELA 2

Interpretação dos requisitos da IsO 9001 para a fIv.

1. Controle de documentos e de registros

2. Gerenciamento dos requisitos do cliente

3. documentar a qualidade e os objetivos

4. Controle de não-conformidades; ações corretivas e preventivas

5. Gestão de recursos

6. Monitoramento e medição

Alper. ISO quality control in ART. Fertil Steril 2013.



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localização de um documento para o rápido acesso ao mes-mo. Na Figura 1, é apresentado o exemplo de um documen-to controlado. Todos os documentos usados pela companhia necessitam ter um número ID, uma data inicial e, sendo caso disso, uma data de revisão.

Uma parte importante de qualquer SGQ é desenvolver um documento original que tenha toda a documentação do SGQ: O Manual de Qualidade (Fig. 2). Este documento foi a fonte de todos os sistemas que foram estabelecidos para im-plementar o SGQ.

gEREnCIAmEnTO DOs REQuIsITOs DO ClIEnTEUm benefício chave da ISO é que ajuda a definir quem são exatamente nossos clientes. Evidentemente, o principal clien-te são nossas pacientes, mas pode haver outros, incluindo médicos requisitantes, fornecedores e mesmo nossos empre-gados (clientes internos), todos os quais devem ser correta-mente geridos. Para que um centro de FIV seja bem-sucedido, deve entender claramente as necessidades de suas pacientes.

Nenhuma companhia irá sobreviver com clientes que não es-tejam satisfeitos com o serviço que recebem. Frequentemente, nossas pacientes escolhem nosso centro de FIV por razões distintas das que imaginamos. Por exemplo, o estacionamen-to fácil pode ser mais importante para elas do que o último par de excelentes artigos de pesquisa que se tenham publica-do. O Boston IVF gastou muitos recursos para saber quais as partes de nossa organização que satisfaziam nossas pacientes e quais necessitavam melhorar. Anualmente, contamos com uma pesquisa comprida e detalhada de todos os departamen-tos e aspectos da companhia e, sobrepostas a esta, realizamos trimestralmente pesquisas mais curtas. Os dados são acompa-nhados a fim de efetuar alterações para melhorar continua-mente a satisfação de nossas pacientes.

pOlíTICA DE QuAlIDADE E ObjETIvOs DA QuAlIDADEA ISO requer uma política de qualidade que transcenda a organização e proporcione uma descrição simples do centro da companhia. Escolhemos o termo “C.A.R.E.”, que significa

FIGURA 1

Exemplo de um procedimento documentado da ISo.Alper. ISO quality control in ART. Fertil Steril 2013.



Compassivo, Avançado, Receptivo e Experiente —atributos que consideramos que representam nossos valores e princí-pios centrais. Todas as pessoas da organização devem co-nhecer esta política simples.

Outro elemento chave da ISO é que todos os departa-mentos devem ter objetivos de qualidade. Um exemplo do que nós decidimos para os médicos são as taxas de gravidez específicas por médico relacionadas com a transferência de um embrião (TE). Todos os médicos que realizam TE têm sua taxa de gravidez monitorada como média móvel. Os médicos sabem sua classificação em relação aos demais, e as estatís-ticas são revistas trimestralmente. Às vezes, o médico com a taxa de sucesso consistentemente mais alta é requerido para que apresente sua técnica até os menores detalhes, de modo que os demais possam aprender da mesma e possivelmente alterar sua abordagem. Como resultado deste processo de transparência e monitoramento, a variação entre as taxas de gravidez de nossos médicos que realizam TE é atualmente muito pequena.

COnTROlE DE nãO-COnfORmIDADEsVisamos fornecer serviços às pacientes de um modo parti-cular. Às vezes, erramos ou aparecem problemas que impe-dem que forneçamos nosso serviço corretamente. A ISO chama um acontecimento assim de “não-conformidade”. Os erros em medicina são comuns e causam uma enorme quan-tidade de morbidade e mortalidade. Similarmente, ocorrem erros em todos os aspectos da FIV (clínicos, administrativos e laboratoriais) e é importante os acompanhar. Desenvolve-mos uma base de dados de não-conformidades onde a equi-pe é encorajada a entrar e reavaliar todos os erros e proble-mas, de modo que possamos realizar medições dos mesmos. Observamos que as taxas de erros significativos em nosso programa de FIV eram baixas (por exemplo, apenas 0,006% por procedimento laboratorial) em comparação com outras áreas de medicina laboratorial (D. Sakkas e B. Barrett, co-municação pessoal).

Errar é humano. Como indústria de serviços, a FIV é propensa aos erros. Em nossa experiência, os erros graves

FIGURA 2

todas as companhias com certificado ISo devem ter um manual de qualidade que descreva como são geridas e como cumprem o sistema ISo 9001:2008.Alper. ISO quality control in ART. Fertil Steril 2013.



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são raros na FIV, mas erros que não permitem obter o me-lhor resultado ocorrem com alguma regularidade; alguns exemplos incluem não conferir inadvertidamente as instru-ções para realizar a injeção intracitoplasmática de esperma-tozoides quando assim estiver indicado, perder um elevado nível de Progesterona no dia da administração de hCG ou tentar a cultura de blastocistos quando fosse requerida a transferência em estágio de divisão. É necessário ter imple-mentado um processo para resolver os erros. Quando ocor-rer uma não-conformidade, deve ser determinada a causa e devem ser tomadas medidas para diminuir a probabilidade de repetição, bem como um plano para monitorar que as referidas medidas estejam realmente funcionando. Este “plano corretivo” deve ser iniciado para todas as não-con-formidades. Isto não só fecha o círculo, de modo que todo o mundo sabe que o problema foi resolvido, mas também ser-ve como base de dados para o futuro.

Outro importante aspecto da ISO é o plano de “ação preventiva”. Os empregados, que estão nas linhas de frente, frequentemente sabem o que é necessário fazer para melho-rar as operações. É importante ter implementado um sistema de modo que as novas ideias possam ser usadas a fim de prevenir uma potencial não-conformidade no futuro. No Boston IVF, temos uma base de dados onde qualquer em-pregado pode entrar com uma ação preventiva afim de di-minuir potenciais dificuldades ou problemas no futuro.

gEsTãO DE RECuRsOs E REspOnsAbIlIDADE DE gEsTãOUma parte do processo ISO permite à companhia refletir sobre como distribuir seus recursos humanos. Todos os em-pregados da companhia devem ter uma descrição de seu trabalho e uma descrição das competências necessárias para realizar suas obrigações e os empregados necessitam enten-der suas funções individuais e sua importância dentro da organização.

O treinamento inicial para o trabalho, bem como o trei-namento recorrente (se o houver), necessita estar claramen-te definido. Também é necessário um claro entendimento da estrutura de informação e do organograma da companhia. O ambiente de trabalho e as necessidades de infraestrutura dos empregados da companhia são fundamentais.

Um SGQ é fluido e requer vigilância e atenção. A com-panhia deve designar um gerente de qualidade para super-visionar o SGQ e atuar como recurso para a equipe. O ge-rente pode proceder de qualquer disciplina. Nosso primeiro gerente de qualidade foi nosso diretor do laboratório e, atualmente, nosso sistema é gerido por uma enfermeira ex-periente.

mOnITORAmEnTO E mEDIçãOUma parte particularmente importante da ISO é monitorar e garantir que o sistema esteja funcionando. Como foi referido acima, é necessária uma inspeção anual por um auditor externo a fim de continuar com o certificado ISO. Igualmente importan-te é o requisito de auditores internos. Os auditores internos são empregados da companhia que recebem instruções de como fazer a auditoria dos departamentos da companhia. Por exem-plo, uma pessoa que trabalha no departamento de cobrança vai visitar o laboratório e rever seus procedimentos para se assegu-rar que os mesmos estão conformes com sua documentação. O auditor não necessita estar familiarizado com a ciência, mas sim necessita ser capaz de formular as perguntas corretas para confirmar a conformidade. Dito de maneira simples, a ISO não é simplesmente um mecanismo para documentar como são fei-tas as coisas. É igualmente importante demonstrar que, na rea-lidade, está sendo realizado o que está documentado. As audi-torias são um método importante para verificar isto.

REsumONosso centro de FIV se beneficiou muito da implementação de um SGQ ISO para toda a empresa. À medida que cresce qualquer companhia, é fundamental que o funcionamento básico da mesma esteja claramente documentado. Um siste-ma de gestão da qualidade regula o tom da companhia e ajuda a concentrar a atenção nos resultados das pacientes, o qual finalmente envolve melhorar o fornecimento de nosso serviço. A ISO remove confusão sobre como devem ser su-postamente feitas as tarefas, já que os documentos e o fluxo de trabalho, assim como as funções e as responsabilidades, estão claramente definidas. E, o mais importante, a ISO pro-porciona ferramentas para monitorar o que fazemos, o qual finalmente conduz à melhora de todos nossos esforços para alcançar os objetivos da companhia. A ISO encoraja ainda o fato de tomar decisões baseadas em dados, ao invés das deci-sões emocionais. Em qualquer programa que deva ser de alta qualidade, têm de existir (internamente) formas de medição que o verifiquem; mas a qualidade não pode ser determinada por um simples número—e isto inclui as taxas de gravidez.

REfERÊnCIAs

1. Alper MM. In vitro fertilization outcomes: why doesn’t anyone get it? Fertil Steril 2004;81:514–6.

2. Malizia BA, dodge LE, Penzias AS, Hacker MR. the cumulative probability of live born multiples after in vitro fertilization: a cohort study of more than 10,000 women. Fertil Steril 2013;99:393–9.

3. Alper MM, Brinsden PR, Fischer R, Wikland M. Is your IVF programme good? Hum Reprod 2002;17:8–10.

4. Carson BE, Alper MM, Keck C. Quality management systems for assisted reproductive technology. London: taylor and Frances; 2004.


Quando a aviação decolou há 110 anos no despertar do pri-meiro voo dos irmãos Wright

em Kitty Hawk, não estava automati-camente destinada a se tornar a indús-tria de transportes ultra segura que conhecemos atualmente. A evolução da aviação comercial a caminho da segurança foi o resultado de uma combinação de fatores, incluindo re-gulações governamentais altamente eficazes e a consequente dedicação da indústria para a segurança, motivada pelas preocupações do público, pelos pilotos cujas próprias vidas estavam

em risco e pela sobrevivência de um negócio de risco, cujo sucesso finan-ceiro estava em jogo.

A medicina, ao contrário, experi-mentou avanços científicos e conquis-tas tecnológicas similares, mas ficou para trás em relação à aviação na bus-ca de alta confiabilidade e segurança. Em grande parte, esta diferença pode ser explicada pela falta de clareza a respeito de definições consistentes e pela ausência de uma metodologia pa-drão para avaliar o dano iatrogênico (1). No entanto, a consciência está crescendo devido, principalmente à

diversas publicações influentes do Ins-tituto de Medicina, que documentam a insegurança da prática médica e resu-mem os passos que devem ser segui-dos para melhorar os resultados de segurança (2, 3). Apesar disto, a dife-rença no nível de segurança da avia-ção e da medicina continua sendo marcante. Para resolver esta situação, houveram numerosas tentativas de exportar para os cuidados médicos o conhecimento sobre segurança desen-volvido na aviação e em outras indús-trias ultra seguras, tais como as usinas nucleares e as operações dos porta-a-viões. Nesta busca de uma indústria médica mais segura e mais altamente confiável, a infertilidade e as técnicas de reprodução assistida (TRA) podem desempenhar uma função particular-mente importante pelas seguintes ra-zões:

1. As mulheres que necessitam um tratamento de infertilidade e TRA

Gestão do risco e da segurança na infertilidade e nas técnicas de reprodução assistida (TRA): do consultório do médico aos procedimentos das TRADominique de Ziegler, M.D.,a Joseph C. Gambone, D.O., M.P.H.,b David R. Meldrum, M.D.,b,c e Charles Chapron, M.D.a,d

a Université Paris Descartes, Paris Sorbonne Cité–Department of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Medicine, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, CHU Cochin, Paris, France; b David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, California; c Reproductive Partners Medical Group, Redondo Beach, California; e d Cochin Institute, CNRS UMR 8104, ISERM U1016, Paris, France

Recebido: 25 de agosto de 2013; revisado: 11 de outubro de 2013; aceito: 12 de outubro de 2013; disponível online: 4 de novembro de 2013.

D.d.Z. nega conflito de interesse. J.C.G. nega conflito de interesse. D.R.M. nega conflito de interesse. C.C. nega conflito de interesse.

Solicitação de reimpressões: Dominique de Ziegler, M.D., Professor and Head, Reproductive Endocrinology and Infertility, Service de Gynécologie Obstétrique II, Groupe d’Hôpitaux Paris Centre Cochin Broca Hôtel Dieu, Hôpital Cochin, 53, Avenue de l’Observatoire, 75014 Paris, France. (E-mail: [email protected]).



A gestão do risco e da segurança (GRS) está recebendo atenção crescente na medicina, com o intuito de diminuir os erros médicos e aumentar a qualidade dos cuidados. Os princípios e as ferramentas da GRS podem e devem ser aplicados às técnicas de reprodução assistida (TRA), um cam-po da medicina que já fez progressos significativos na diminuição das consequências indesejáveis e às vezes perigosas do tratamento. As TRA constituem uma área excelente da medicina para contribuir e ajudar a guiar a aplicação da GRS e a segurança do paciente, já que estiveram à frente de muitos outros campos da medicina na padroni-zação de tratamentos, na certificação e auditoria de médicos e no relato de resultados padronizados, e porque, por outro lado, os tratamentos são aplicados a indivíduos saudáveis em que a exposição a riscos pode ser menos aceitável. (Fertil Steril® 2013;100:1509-17. ©2013 American Society for Repro-ductive Medicine.)Palavras-chave: Risco; segurança do paciente; erro médico; aviação

Discussão: Você pode discutir este artigo com seus autores e outros membros da ASRM em http://fertstertforum.com/dezieglerd-risk-safety-management-infertility-art/





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são geralmente saudáveis, contudo expostas a riscos médicos graves. No caso de problemas de fertilidade próprios do homem, a mulher que assume estes riscos deve estar completamente normal.

2. As TRA, devido a maior exposição à mídia e ao exame legislativo, estão habituadas a um alto nível de regula-ções e controles tendo estabelecido, por exemplo, requi-sitos de treinamento obrigatórios, credenciamentos la-boratoriais e diretrizes para o cuidado dos pacientes.

3. Devido ao uso comum e às vezes enganoso de resulta-dos intermediários (p. ex., taxa de gravidez clínica em vez de taxa de parto viável), as TRA frequentemente tiveram de relatar seus resultados a agências governa-mentais de um modo padronizado. Apenas algumas ati-vidades médicas devem relatar os resultados dos trata-mentos com tanto detalhe.

4. Frequentemente, existem vários processos de controle da qualidade que são obrigatórios, já que os resultados podem ficar significativamente afetados por fatores ambientais e procedimentais mínimos.

As ações para a segurança, inspiradas a partir da avia-ção, que já foram estabelecidas na medicina incluem check-lists, briefings pré-procedimentais e trabalho médico em equipe (4). Em muitas salas de operações e unidades de te-rapia intensiva, mas longe de serem todas, foram adotadas estas ferramentas e as mesmas foram muito bem-sucedidas na eliminação de “mega” erros onde foram implementados, como, por exemplo, o “triple W” de wrong patient, wrong side and wrong organ (triplo E: paciente errado, lado errado e órgão errado”). Nas salas de operações dos hospitais, um simples checklist pré-operatório diminuiu a mortalidade ci-rúrgica em 47% em todo o mundo nas instituições incluídas em um estudo (5). No entanto, estas eficazes medidas de segurança não entraram consistentemente nos consultórios dos médicos nem em outros centros ambulatórios, onde os erros mais fundamentais da medicina, tais como diagnósti-cos errados ou indicações cirúrgicas erradas, ainda podem ser um problema significativo.

Em 2008, o American College of Obstetricians and Gy-necologists (ACOG) criou uma comissão para estudar e reali-zar recomendações para a implementação de ferramentas e procedimentos de segurança nos centros ambulatórios (6). Este esforço inicial levou em parte ao desenvolvimento de um programa do ACOG mais abrangente: o Safety Certifica-tion in Outpatient Practice Excellence (SCOPE). O programa SCOPE foi principalmente desenhado para as práticas ambu-latórias gerais de obstetrícia e ginecologia. O processo de gestão do risco e da segurança (GRS) discutido aqui visa tratar das questões do risco e da segurança na subespeciali-dade da infertilidade, incluindo o consultório do médico, onde são iniciados e frequentemente realizados procedimen-tos que envolvem riscos. A GRS deve ser considerada como um complemento e não como um sistema conflitante com os sistemas de qualidade existentes, tais como os programas de certificação da International Organization for Standardiza-tion (ISO) (7) e outros processos de certificação das TRA. Pelas razões referidas acima, pensamos que a infertilidade e as TRA podem constituir um campo da medicina ideal para

o futuro desenvolvimento e implementação de um programa global de gestão do risco e da segurança (GRS).

pERIgOs, RIsCOs E suAs COnsEQuÊnCIAsEstudar os riscos e a segurança requer conhecer a importan-te diferença entre dois conceitos estreitamente relacionados mas diferentes: perigo e risco. Os perigos são intrínsecos e “potenciais fontes de situações de perigo” e dizem respeito às imutáveis condições de uma situação ou atividade dada. Assim, por sua natureza, os perigos não podem ser altera-dos. Os riscos, entretanto, dizem respeito à “possibilidade de que possa ocorrer alguma coisa desagradável ou indeseja-da”. Assim, deve ser proativamente prevenido mediante me-canismos ou medidas de defesa. Os mecanismos de defesa na prática médica consistem em tecnologia e procedimentos que minimizam a probabilidade de que um erro resulte em danos para o paciente (8). Estes esforços para a prevenção de danos para os pacientes e os fornecedores de saúde deri-vados das consequências dos perigos e riscos são a essência e os objetivos principais da GRS.

Algumas características do alpinismo podem servir como exemplo de perigo ou de risco. No alpinismo, o perigo predominante é a altura, derivado do fato de que as monta-nhas são o que são e este perigo intrínseco da altura não pode ser retificado. No entanto, os riscos durante a prática do alpinismo (p. ex., escorregar) devem ser evitados, já que as consequências podem ser terríveis. Os mecanismos e as medidas de defesa para os riscos associados ao alpinismo podem ser o uso de pitões de ancoragem ou a amarração de todos os membros da equipe para diminuir o risco e as pos-síveis consequências de um escorregamento.

Os riscos não são eventos estáticos, mas sim processos dinâmicos. Quando são ignorados, os riscos têm consequên-cias (resultados adversos) que progridem ao longo de um caminho de gravidade e frequência crescentes. Em nosso exemplo, as consequências de um escorregamento durante a prática do alpinismo podem abranger desde um grande susto sem consequências prejudiciais até uma queda poten-cialmente fatal. O fato de prestar atenção aos riscos da es-calada e adotar ações defensivas pode afetar positivamente (diminuir) tanto a frequência como a gravidade das conse-quências de um escorregamento.

Na cirurgia, incluindo as recuperações de oócitos, os perigos principais são a anatomia vascular e as exposições bacteriológicas do corpo humano, sendo ambos os aspectos fatos imutáveis. Os riscos derivados desses perigos são a possibilidade de hemorragias e de infeções. As consequên-cias ou os resultados desses riscos dependem de como e onde ocorre uma possível ruptura vascular ou intrusão bac-teriológica. Tal como no caso do alpinismo, os riscos em que se incorre durante as recuperações de oócitos são processos dinâmicos que podem levar a consequências de gravidade crescente.

ERROs mÉDICOsA aviação tem sua própria terminologia para descrever o erro, a qual se tornou um padrão em todo o mundo. Por sua



vez, a prática médica, bem como todos os cuidados de saú-de, não tem ainda um léxico uniforme para a segurança do paciente. O erro médico nos Estados Unidos é usualmente definido como um efeito adverso evitável de um cuidado médico, independentemente de ser daninho ou mesmo evi-dente para o paciente. Nos Estados Unidos, são usados vá-rios termos para descrever as consequências dos perigos e dos riscos de um tratamento médico. Estes termos são os seguintes:

1) Evento adverso (EA).2) Evento adverso evitável (EAE).3) Evento adverso de um fármaco (EAF).4) Evento sentinela (ES).

Um EA é definido como um resultado inesperado ou involuntário de um cuidado médico, enquanto um EAE é um evento adverso que poderia ter sido evitado. Um EAF é um evento adverso de um fármaco, que é um dos eventos adver-sos mais comuns nos cuidados de saúde. Estes termos não incluem a gravidade do dano produzido ao paciente como parte de suas definições. A Joint Commission usa o termo evento sentinela para descrever um EA que tenha resultado em danos significativos ou morte. Na Europa, o Committee of Experts on the Management of Safety and Quality in Health Care usa termos tais como “acidente”, “erro ativo” e “falha ativa”, entre outros, para descrever erros médicos e de fármacos. Uma das razões de que a prática médica fique para trás em relação à aviação na tecnologia de segurança pode ser a falta de uma terminologia comum para descrever e es-tudar o erro médico. Neste artigo, usaremos EA, EAE, EAF e ES para descrever o erro médico nas TRA.

Todos estes EAs indesejados, independentemente da gravidade das consequências, devem ser monitorados e in-vestigados do mesmo modo que os “quase acontecimentos” (um tipo de EA) devem ser relatados e investigados na avia-ção. No entanto, reconhecer as possíveis consequências dos riscos em termos de sua tendência a produzir resultados crescentemente terríveis é crucial para a GRS. Para cada EA, deve ser estabelecido: 1) os parâmetros de reconhecimento; e 2) se a progressão pode ser monitorada e, se for necessá-rio, prevenida. Este último é vital para a elaboração e a implementação de medidas de defesa eficazes para as con-sequências ou resultados mais graves do risco. Para a pre-venção de um EA (especialmente, um ES), devem ser imple-mentadas medidas de defesa sólidas e redundantes.

ERROs mÉDICOs E mECAnIsmOs DE DEfEsAÉ normalmente conhecido que os erros, desvios e violações procedimentais cometidas pelos pilotos, bem como pelos médicos e enfermeiras, chamadas de “falhas ativas” na avia-ção e de “erros ativos” nos cuidados médicos, podem afetar adversamente a segurança (9). Embora estes erros e viola-ções da “extremidade proximal” (Fig. 1) não tenham sempre consequências significativas, podem ser imprevisíveis e ter efeitos adversos imediatos. Os erros ativos são os menos pre-visíveis e os mais difíceis de prevenir. Exemplos de erros ativos imprevisíveis seriam um cirurgião competente entran-

do involuntariamente na bexiga quando existem adesões abrangentes ou durante um parto cesáreo de emergência por sofrimento fetal. Às vezes, na extremidade proximal dos cuidados de saúde, podem ocorrer consequências catastróficas na ausência de qualquer erro identificado (9). Isto é mais comum quando os procedimentos não estão bem definidos ou simplesmente se perdeu uma definição.

Os erros latentes ocorrem a caminho da “extremidade distal” dos cuidados médicos (Fig. 1). Estes erros são causa-dos por ineficiências do sistema e são normalmente os mais previsíveis e fáceis de prevenir. Um exemplo de erro latente que leva a um possível EAF seria uma falta de equipe sufi-ciente na farmácia do hospital causando uma dose incorreta de uma medicação para a dor que faltava lá e que devia ser enviada seguidamente à equipe de enfermagem. Não há qualquer dano se a enfermeira de plantão detectar o erro, mas estes tipos de deficiências do sistema podem conduzir a resultados adversos significativos. A Figura 2 e a Figura 3 representam a denominada “Teoria do erro do queijo suíço” (10). Mesmo uma série de barreiras ou defesas contra o erro é imperfeita. No exemplo acima, o evento desencadeador do erro é o pedido da dose errada da medicação para a dor. A falta de equipe suficiente na farmácia cria um furo ou defei-to no sistema de cuidados de saúde representado na fatia de queijo. Se a equipe de enfermagem não detectar este erro (um segundo furo na seguinte fatia de “queijo” de proteção), o paciente pode sofrer um dano (Fig. 2). Por outro lado, se a equipe de enfermagem detectar o erro, o paciente está pro-tegido (Fig. 3). Quanto mais fatias de “queijo de proteção” houver no sistema de cuidados de saúde, menos provável será que todos os furos fiquem alinhados de modo que um erro possa causar dano.

FIGURA 1

mandatos/regulações

Paciente

Extremidade proximal

Extremidade distal

cuidados clínicos diretos

infraestrutura/administração

regras/diretrizes

Componentes de um sistema de cuidados médicos. os médicos e as enfermeiras trabalham na “extremidade proximal” dos cuidados de saúde, onde podem ocorrer erros ativos imediatamente e são geral-mente imprevisíveis e inevitáveis. os erros latentes são deficiências do sistema que ficam frequentemente ocultas na extremidade distal dos cuidados de saúde e que podem danificar os pacientes. Normal-mente, os erros latentes são mais previsíveis e evitáveis com as defesas adequadas, atenção plena e conhecimento da situação. (Modificado de: Cook RI, Woods dd. operating at the “Sharp End”: the complexity of human error in medicine. In: Bugner S, ed. Human error in medicine. Hillsdale, New Jersey: Lawrence Erlbaum, 1994:255–310.)de Ziegler. Risk and safety management (RSM). Fertil Steril 2013.



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Obedecer a regras e cumprir todos os procedimentos afim de diminuir os erros médicos apenas melhora a segu-rança se as regras e os procedimentos estão inteligentemen-te concebidos e continuamente atualizados por processos de relato de erros constantes. Esta última atividade deve ser incorporada na cultura (comportamento normativo não es-crito, mas amplamente aceito) de uma organização para ser eficaz de modo sustentável. Embora a identificação de erros implique distinguir o certo e o errado, a maioria de erros de segurança de pacientes nos hospitais e em outros centros ocorrem por falhas do sistema que não são normalmente identificadas até que alguém sofra um dano (1). Os médicos incompetentes (não distinguir o procedimento certo e o er-rado) ou negligentes são responsáveis muito menos fre-quentemente do que as falhas do sistema. Os problemas de comunicação estão entre as causas mais comuns de erros médicos nos cuidados de saúde (10). Antes da cirurgia, é necessário realizar check-ups pré-operatórios. Além do mais, a cirurgia deve ser realizada no órgão correto, no lado correto e no paciente correto. Dados estes cenários relativa-mente simples, os mega erros podem ser significativamente diminuídos mediante conjuntos de medidas adequadas e ad hoc, tais como identificação correta do paciente, checklists e briefings pré-procedimentais e outras ferramentas.

A situação pode ser diferente, contudo, no consultório do médico, onde são inicialmente realizados os diagnósti-cos e decididos os tratamentos. A gente deseja acreditar que todos os médicos sabem inerentemente, através da competência de suas habilidades, o que é o melhor para

seus pacientes. Existe uma visão global dos médicos de se-rem destros e capazes de se adaptar rapidamente que é con-siderada como característica de todos os médicos que reali-zam sua prática aparentemente sem necessidade de qualquer orientação. No entanto, a realidade pode ser dife-rente. Os protocolos orientadores e os procedimentos ope-racionais padrão (POP) na medicina clínica ambulatorial são frequentemente incompletos, quando não faltam por completo, fazendo com que a improvisação de um sozinho e a inspiração individual devam substituir a prática basea-da em protocolos bem informados. Pensamos, contudo, que a personificação de uma prática médica excelente – fazer o melhor e o mais seguro para o paciente – é compatível com as preocupações modernas pela qualidade e a segurança. Esta GRS para as TRA deve visar além dos mega erros da medicina com o uso de procedimentos escritos mais abran-gentes de um sistema de controle de qualidade que seja um princípio orientador para diminuir, e com sorte eliminar, todos os tipos de erros evitáveis.

O grau de segurança mais alto não chegará simples-mente por adicionar mais regras e regulações. Em vez disso, o caminho para o grau de segurança mais alto para a infer-tilidade e as TRA derivará de perguntar aos médicos para que primeiro “digam o que devem fazer” e, posteriormente, esperar deles que documentem que estão “fazendo o que dizem que devem estar fazendo”. Deve ser estabelecida uma cultura integrada em que primeiro seja definido o que é adequado e posteriormente seja corretamente realizada a prática de modo consistente e confiável. E a cultura da prá-tica médica segura deve incluir um compromisso para rede-senhar constantemente as medições e os sistemas a fim de melhorar continuamente.

FIGURA 2

Falha de defesasEAF ocorre

Primeira defesaFarmácia

farmacêutico(a)sobrecarregado(a)

Segunda defesaServiço de enfermagem

enfermeiradistraída

Desencadeador(dose errada do

fármaco prescrito)

Erro latente(falta de equipe su�ciente)

Erro latente(falta de equipesu�ciente)

defesas de um sistema de cuidados médicos. Metáfora do queijo suíço de Reason para entender como ocorrem os erros latentes. os defeitos em múltiplos níveis de defesas podem ficar alinhados de modo que os erros latentes causem dano aos pacientes. Nesta ilus-tração, a falha latente de falta de equipe suficiente tanto na farmá-cia como no serviço de enfermagem fazem com que a dose incorre-ta de um fármaco seja administrada a um paciente, resultando em um evento adverso de um fármaco (EAF). (Adaptado de: Reason J. Human error: models and management. BMJ 2000;320:768–70.)de Ziegler. Risk and safety management (RSM). Fertil Steril 2013.

FIGURA 3

EAF evitadoPrimeira defesaFarmácia

farmacêutico(a)sobrecarregado(a)

Segunda defesaServiço de enfermagem

enfermeiravigilante

Desencadeador(dose errada do

fármaco prescrito)

Erro latente(falta de equipe su�ciente)

Erro latente(falta de equipesu�ciente)

defesas de um sistema de cuidados médicos. Este desenho de um queijo suíço ilustra como uma enfermeira vigilante (atenção plena e conhecimento da situação) supera a falha latente de falta de equipe suficiente e evita o EAF. (Adaptado de: Reason J. Human error: mod-els and management. BMJ 2000;320:768–70.)de Ziegler. Risk and safety management (RSM). Fertil Steril 2013.



fatores humanos e condições latentesAs visões das causas básicas dos acidentes de aviação mu-daram ao longo do tempo. Nos primeiros dias da aviação, os acidentes eram principalmente resultado de falhas mecâni-cas e técnicas (11). Foi uma colisão no ar sobre o Grand Canyon na década de 1950 que salientou o fator humano nos acidentes. Os pilotos das duas aeronaves tentaram pro-porcionar uma boa vista do Grand Canyon a seus passagei-ros. Sua intenção era boa, mas o fator humano ou o erro crítico dos pilotos de voar muito perto um do outro causou a colisão no ar, resultando na morte de todas as pessoas a bordo. Houve falta de atenção plena e conhecimento da si-tuação por parte de ambos os pilotos e isto foi a causa hu-mana deste acidente. A atenção plena e o conhecimento da situação devem ser atributos e objetivos importantes da prática médica segura (12).

Hoje em dia, as “condições latentes” (p. ex., o ambiente de trabalho) são mais frequentemente identificadas como as causas principais dos acidentes de aviação. As condições latentes são perigos potencialmente inseguros no ambiente que podem causar danos. Um exemplo do efeito dos fatores latentes é a colisão do voo 3407 da Colgan Air perto de Buffalo, Nova Iorque, em 2009. A investigação pós-aciden-te evidenciou o fato de que os erros dos pilotos podiam de-rivar de um ambiente de trabalho tóxico e outras “condições latentes”. Os pilotos, inadequadamente treinados e carentes de sono, fizeram erros de aterrissagem críticos, em uma ae-ronave de som mecânico, que resultaram em uma colisão catastrófica que significou a morte de todas as pessoas a bordo e de uma pessoa em terra.

Como na aviação, as condições de trabalho defeituosas na medicina, tais como turnos de 12 horas ou mais para as enfermeiras, equipe interna esgotada e históricos perdidos nos consultórios, são condições latentes que podem levar a lapsos e erros de segurança. Apontar o dedo e culpar por erros humanos contribui pouco a melhorar a segurança se as condições latentes continuam. Como será referido poste-riormente, o sistema de relato de erros não punitivo de três níveis usado na aviação para prevenir erros futuros do mes-mo tipo e resolver condições latentes deve ser tentado na medicina, incluindo as TRA.

mecanismos de defesaAs defesas ou as medidas de defesa são elaboradas para evitar que os acidentes ou os erros médicos causem dano. Consistem em múltiplos níveis independentes posicionados onde é mais provável que ocorram os erros (especialmente aqueles com consequências catastróficas). No entanto, as defesas têm armadilhas por si próprias. Existem dois exem-plos que merecem ser examinados.O efeito lanterna de Davy. Na indústria da mineração, a lanterna Davy (uma lanterna de segurança que evita a exposição direta da chama aos gases altamente inflamá-veis das minas) diminuiu drasticamente o risco de explo-sões catastróficas por ignição durante a mineração. No entanto, pouco tempo depois, os acidentes de mineração voltaram aos níveis pré-lanterna de Davy, já que esta mi-neração mais segura foi ampliada a áreas previamente

inalcançáveis. Defesas eficazes para um risco (explosões derivadas de chamas expostas) podem possibilitar um comportamento que tome mais riscos, o qual introduz de-pois novos riscos e perigos (9). Os protocolos de antago-nistas do GnRH e transferência adiada, que diminuem drasticamente os riscos de síndrome de hiperestimulação ovariana (SHO) e de evento trombótico venoso (ETV), po-dem introduzir um “efeito lanterna de Davy” nas TRA? A diminuição de um risco conhecido pode provocar novos riscos através de protocolos de estimulação ovariana con-trolada (EOC) de doses mais altas e maiores níveis de E2? Por exemplo, o sangramento após a recuperação foi asso-ciado a uma EOC mais agressiva. A eliminação de um pre-parado antisséptico da vagina a fim de evitar que seja transportada qualquer toxicidade potencial ao sistema de cultura pode aumentar a chance de infeção pélvica duran-te a recuperação de oócitos? Enquanto nós esperamos que não, são apropriados os cuidados e a consciência em relação às consequências indesejadas através do reconhe-cimento dos problemas e da aplicação desde o início de novas estratégias e medidas de defesa.morto pelas próprias defesas: redigir outra regra de segurança. Existe a lenda de que a cavalaria francesa tinha uma forte desvantagem devido ao peso de sua armadura, de grande proteção mas excessivamente pesada, durante a ba-talha contra os ingleses em Agincourt (13). Foram vencidos mais facilmente ao montarem cavalos esgotados pelo peso de sua armadura. As excessivas medidas de segurança po-dem ser uma armadura protetora que seja então muito pe-sada para permitir uma prática médica segura e eficaz? En-quanto pode ser atrativo para contar com um pessoal de qualidade, uma abordagem incontrolada do tipo “vamos redigir outra regra” pode ser um Agincourt da idade moder-na, desabilitando uma gestão da segurança eficaz. Mesmo quando abundam as regulações para procedimentos mais seguros, nada pode substituir a necessidade de estabelecer em primeiro lugar um desenho inteligente, garantindo que os procedimentos sejam utilizáveis antes de serem instituí-dos e construindo a segurança dentro do processo desde o início (14). E deve ser tido em conta que todos os protocolos e procedimentos de segurança são dinâmicos e devem ser constantemente examinados e atualizados tendo por base o novo conhecimento médico, bem como os erros detectados no protocolo original após sua implementação. Além disso, independentemente da qualidade do protocolo, podem ocorrer circunstâncias inesperadas e involuntárias que ne-cessitem desvios. A atenção plena e o conhecimento da si-tuação são extraordinariamente importantes para se adaptar aos eventos inesperados (12).

TIpOs DE EAs nA InfERTIlIDADE E nAs TRAOs EAs observados na infertilidade e nas TRA são geralmente de três tipos. Nomeadamente, podem ser: 1) EAs devidos a riscos genéricos associados a todos os procedimentos invasi-vos; 2) EAs associados aos tipos específicos de tratamentos usados nas TRA; e 3) EAs associados às características pesso-ais de uma mulher particular que realiza um tratamento de



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TRA. Exemplos de EAs genéricos associados às TRA incluem hemorragia, danos a órgãos adjacentes e infeção.

HemorragiaA hemorragia é observada em menos de 1% dos casos de TRA, com sangramento intra ou extraperitoneal. O primeiro causa dor e distensão abdominal, normalmente 2-6 horas após a recuperação do oócito, com abundante sangramento intraperitoneal visto através de exame ultrassonográfico. O sangramento retroperitoneal gera sintomas mais rápidos e mais graves. O exame ultrassonográfico demonstra quanti-dades normais de fluido e frequentemente uma área de dis-tensão retroperitoneal com limites embaçados e sensibilida-de aguda, A menos que sejam resolvidas por si próprias, as duas formas de sangramento podem necessitar exploração e correção cirúrgica.

Danos a órgãos adjacentesDurante as recuperações de oócitos, ocorreram danos ao in-testino, à bexiga e ao ureter. Caso os primeiros sintomas sejam ignorados, podem produzir consequências graves.

InfeçãoO risco de infeção após as recuperações de oócitos é real, às vezes envolvendo organismos com baixa patogenicidade, tais como actinomyces (15), e é maior quando estão presen-tes endometrioses ou teratomas císticos (16). Em outros ca-sos, organismos virulentos causaram mesmo coagulopatia de consumo (17). Os sintomas clínicos são variáveis, e ocorrem normalmente poucos dias após a recuperação, mas às vezes aparecem tardiamente [semanas ou meses, incluin-do durante a gravidez e mesmo após o parto (18), tendo sido descritos (19)]. É necessário a exploração cirúrgica e, algumas vezes, adnexectomia (20). Infelizmente, a antis-sepsia vaginal e a profilaxia antibiótica não são defesas uniformemente eficazes (21), o que enfatiza a importância de não entrar nestes cistos durante a recuperação de oóci-tos se possível.

EAs únicos das TRAExemplos de EAs que são diretamente devidos a tratamen-tos únicos das TRA incluem SHO, gravidezes múltiplas e distúrbios de placentação.síndrome de hiperestimulação ovariana. Embora o ris-co de SHO tenha diminuído muito com os protocolos de antagonistas, sua discussão é apropriada devido a seu lugar emblemático nas complicações das TRA. O fato de antecipar respostas de EOC tendo por base a idade, o peso corporal, a irregularidade do ciclo menstrual e o perfil hormonal leva a ajustes do tratamento. No entanto, apesar de ajustar os re-gimes de EOC, ainda podem ocorrer excessivas respostas que resultem em SHO.

Durante a EOC, o risco de SHO é monitorado através do acompanhamento dos níveis de E2. Quando o risco de SHO for iminente, o desenvolvimento posterior que leva a

estágios mais graves pode ser parado ou controlado, não administrando a injeção de hormônio coriônico gonado-trófico (hCG), suspendendo a medicação ou adiando a transferência do embrião para um ciclo subsequente. Se a SHO ainda ocorrer, o tratamento moderno (gestão da água e dos eletrólitos, paracenteses repetitivas, albumina, heparina profilática) evita eficazmente as terríveis, e pos-sivelmente fatais, consequências de uma tromboembolia ou da falha de um órgão que caracteriza o estágio de ES (22). Os EAs significativos são mais frequentemente o re-sultado de uma incorreta gestão da SHO em vez da ação da própria SHO (23). Garantir que todos os casos de SHO se-jam adequadamente gerenciados (evitando assim as graves consequências da SHO) pode ser tão eficaz para a seguran-ça da paciente como útil para diminuir sua incidência glo-bal (22).

Tendo por base o acima referido, os esforços de segu-rança em relação à SHO devem incluir o fato de instruir as pacientes de TRA para pedirem tratamento em um centro de TRA. Igualmente, as instituições que tratam das complica-ções das TRA devem treinar sua equipe de emergência para reconhecer e tratar adequadamente a SHO (bem como ou-tras complicações relacionadas com as TRA). Levando isto em consideração, as pacientes devem receber instruções es-critas encorajando as mesmas a pedirem tratamento em um centro de TRA se aparecerem complicações pós-TRA. Somos cientes do caso de duas mulheres às quais foram colocados drenos torácicos (não necessariamente com uma gestão adequada da SHO) para fluido pleural em centros não habi-tuados a tratar a SHO.gravidezes múltiplas. Atualmente, a transferência siste-mática de dois embriões envolve uma taxa de gravidez de gêmeos de 30%-50%, enquanto a transferência sistemática de embrião único diminui os níveis de sucesso da gravidez. O fato de optar pela transferência eletiva de embrião único (eSET) quando todos os parâmetros são altamente favoráveis minimiza as taxas de gravidez de gêmeos com um menor impacto nas chances de alcançar a gravidez (24). A recente aplicação da biopsia do trofectoderma e do rastreamento completo de cromossomos pode significar um importante complemento a caminho deste objetivo. À medida que os seguradores governamentais e privados são mais cientes dos custos totais da eSET, estão aumentando os casos em que são impostos mandatos para realizar a eSET em situações de alto risco (25, 26, 27).Distúrbios de placentação. Vários riscos das TRA recen-temente identificados derivam de relatos de aumento das incidências de algumas complicações obstetrícias (p. ex., pré-eclâmpsia) em gravidezes de TRA de filho único (26). Embora seja difícil estabelecer as funções respetivas das TRA e da infertilidade, é observada uma menor incidência destes problemas após as transferências de embriões conge-lados (FETs) (28, 29, 30, 31).

A maioria, se não todos, dos problemas obstetrícios encontrados após as TRA podem derivar de distúrbios na placentação devidos a anormalidades endometriais obser-vadas na EOC, mas não nas FETs. O fato de observar pla-centas maiores e taxas maiores de peso placentário/peso do nascido nas TRA em comparação com as gravidezes



espontâneas (32) apoia este conceito, embora a idade paternal avançada também possa desempenhar uma fun-ção (33).

EAs que podem ocorrer devido às características pessoaisA terceira categoria de EAs observados nas TRA são aque-les devidos aos riscos únicos ou às predisposições que já possa ter uma mulher individual em relação a realizar as TRA. Quando for possível, estas situações devem ser sem-pre identificadas antecipadamente e quaisquer riscos miti-gados. Exemplos de EAs devidos a riscos pessoais incluem eventos vasculares adversos, anormalidades citogenéticas que resultam em EAs e defeitos uterinos que podem elevar a EAs.EAs vasculares (venosos). Algumas pacientes podem es-tar predispostas à trombose venosa (TV). Estas pessoas, nor-malmente identificadas por uma história pessoal e/ou fami-liar de TV, necessitam profilaxia de heparina durante as TRA. Embora a verificação de rotina das mutações relacio-nadas com hemóstase não esteja garantida (34), é crucial reconhecer que a SHO aumenta 100 vezes o risco de TV (35). No entanto, não é observado qualquer aumento de risco com as FETs, alimentando ainda mais o interesse em adiar as transferências de embriões (36).

A falha na identificação antecipada de mulheres com riscos particulares de TV pode ser fatal já que, ao contrário da SHO, normalmente não existe qualquer sinal clínico evi-dente antes da TV. As barreiras protetoras devem estar con-centradas em não falhar na identificação das pessoas com risco que possam necessitar profilaxia de heparina durante as TRA. Considerando a gravidade da questão, sugerimos que todas as candidatas às TRA devem ser interrogadas com a mesma pergunta e usando exatamente os mesmos termos: “Teve você pessoalmente um coágulo ou morreram pessoas de sua família antes dos 50 anos de idade ou de um ataque cardíaco ou sem qualquer razão aparente?” Uma resposta negativa pode ser mais confiável quando é usada uma pergunta padronizada deste tipo.

Os riscos de cada uma destas situações (SHO e TV) têm dinâmicas diferentes. Por conseguinte, cada risco necessita de defesas protetoras diferentes para prevenir eficazmente seus EAs respetivos.EAs citogenéticos. Os riscos cromossômicos e genéticos que resultam em EAs são condições pessoais que envolvem possíveis ameaças para: 1) a criança (p. ex., pré-mutação do cromossomo X frágil que leva a retardamento mental do cro-mossomo X frágil na descendência masculina); ou 2) a pa-ciente (p. ex., síndrome de Turner, que possivelmente expo-nha a paciente a uma ruptura fatal da aorta durante a gravidez, constituindo um ES).EAs devidos a malformações uterinas. Os riscos devidos a malformações uterinas, tais como fibroides ou cicatrizes anteriores, podem pôr a gravidez em maior risco de compli-cações obstétricas, às vezes envolvendo eSET ou útero de substituição para evitar os riscos. Tal como acontece com outros riscos pessoais, deve ser realizada a identificação an-tes das TRA.

RElATO DE ERROs E REvElAçãO DE ERROsO relato de erros, independentemente de ocorrer um dano, é essencial para a GRS. No entanto, é próprio da natureza humana evitar declarar que foram cometidos erros e/ou que foi violada uma regra. Parece que é inato em nós o fato de minimizar os erros e os lapsos de segurança que resultam em consequências limitadas ou que não têm consequências, levando a uma atitude de “nenhum dano, nenhuma falta”. Nem uma indevida tolerância aos erros, aparentemente sem consequências, nem culpar individualmente, quando um erro produz um dano significativo, melhoram a segurança.

Os erros não podem ser ignorados e sua ocorrência deve ser aceita. Conforme foi demonstrado na aviação, alcançar uma medicina mais segura exige estar ciente de todos os erros. Existem três modos principais de relatos de erros: 1) automáticos; 2) obrigatórios; 3) voluntários. Os três mé-todos aplicados às TRA devem ser confidenciais e não puni-tivos.

Relatos automáticosOs relatos automáticos de erros foram instrumentais para melhorar a segurança na aviação. A natureza automática em particular é chave para contrapor a tendência humana a ignorar ou culpar, em função do resultado. Na aviação, os gravadores de dados de voo estão regulados para relatar automaticamente alguns eventos não ordinários, tais como uma aproximação excessivamente inclinada para a aterris-sagem. Geralmente, a primeira questão formulada é “o que aconteceu?”. Às vezes, existem boas razões para estes erros. Mais frequentemente, contudo, as aproximações inclinadas são o resultado de descuidos comuns. O importante é saber exatamente o que aconteceu, de modo que possa ser estabe-lecida uma solução individual ou coletiva. A informação obtida a partir desta investigação é confidencialmente com-partilhada com outros agentes da indústria, de modo que todos podem aprender de todos os erros. O fato de que todos os membros da tripulação sejam expostos a escrutínios si-milares estabelece a base para a denominada “cultura justa”, que finalmente promove um modo voluntário de relato de erros e de tratamento de todos os erros independentemente do resultado, considerando assim que os eventos necessitam ser investigados (37).

Os relatos automáticos estão sendo instituídos como parte dos relatos da Society for Assisted Reproductive Tech-nology (SART). Por exemplo, são identificados programas que têm taxas não habituais de trigêmeos, de modo que possam ser realizados passos para ajudar esses programas a melhorar a segurança das pacientes. Embora ainda sejam rudimentares, os relatos automáticos visam mudar a atitude sobre a análise de erros (melhoria útil em vez de sanções), fazendo um passo a caminho de instituir e manter uma “cultura imparcial e justa”.

Relatos obrigatóriosAlguns eventos necessitam ser relatados e analisados embora normalmente não sejam devidos a erros. Nas TRA, por exem-plo, cada programa deve ter mecanismos implementados



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para examinar as instâncias onde não houve recuperação de oócitos ou falha da fertilização. Estes dois eventos podem não ser devidos a erros médicos, mas sim às características das pacientes. No entanto, quando ocorrer algum deles, os pro-cessos clínicos e laboratoriais devem ser revisados. Quando as pacientes realizarem TRA em situações de riscos mais eleva-dos (idade avançada, grau de resposta baixo e fatores mascu-linos), devem ser comparados, em relação aos desapontadores “resultados do processo” nestes casos, os resultados esperados baseados nos resultados relatados em outros centros com os resultados reais, como um modo de benchmarking dos resul-tados. O benchmarking pode ser uma potente ferramenta para comparar os resultados e avaliar o desempenho, especialmen-te quando os erros não são prováveis.

Nos Estados Unidos, a revelação de erros médicos aos pacientes, incluindo quaisquer EAs inesperados, é exigida por grupos reguladores, tais como a Joint Commission, e por algumas agências governamentais nos centros cirúrgi-cos hospitalares e ambulatoriais. Deve ser elaborado um processo voluntário de revelação completa aos pacientes na GRS para a infertilidade e as TRA.

Relatos voluntáriosOs relatos voluntários não punitivos são cruciais para as ope-rações de segurança. Uma cultura que favoreça os relatos não punitivos possibilita descobrir mais cedo os erros médi-cos e os EAs e permite realizar ações, tais como o redesenho de sistemas, quando isso for necessário. Nos Estados Unidos, a Federal Aviation Agency elaborou um “Aviation Safety Ac-tion Program” (Programa de Ação de Segurança de Aviação) pelo qual um agente certificado pode relatar confidencial-mente um incidente. Há muitos anos que existe um programa que permite que um piloto relate um incidente, tal como um quase acontecimento, sem qualquer sanção, através do “Aviation Safety Reporting System” (Sistema de Relato de Segurança de Aviação). Entretanto, os relatos voluntários não acontecerão do nada em medicina. Será necessário con-tar com uma forte liderança e com incentivos para dispor de relatos voluntários e investigar todos os erros a fim de esta-belecer uma forte cultura da segurança na prática médica.

sEmElHAnçAs E DIfEREnçAs EnTRE mEDICInA E AvIAçãOEficácia: uma variável na medicina, mas não na aviaçãoNa aviação, a eficácia é assumida e quase invariável. Um avião que vai do ponto A para o destino B chegará lá, final-mente, a menos que ocorra um acidente extraordinariamente raro. Por isso, a gestão da segurança na aviação apenas trata de acidentes e das condições relevantes que levam aos mes-mos. Na prática médica, a situação é diferente porque a eficá-cia, particularmente nas TRA, é afetada por muitas variáveis.

Nas TRA, a variável individual mais importante da efi-cácia é a idade. O risco de alguns EAs que ocorrem com as TRA pode ser aumentado devido a fatores pessoais tais como a idade ou o índice de massa corporal. O aumento de risco será inaceitável se a eficácia se aproximar de zero de-

vido a estes mesmos fatores de risco. A GRS nas TRA deve, portanto, tratar da razão risco-eficácia.

Indicação: questionada para a cirurgia, mas não para voarNo caso de uma complicação cirúrgica, a primeira questão perguntada é se a cirurgia estava indicada. Se a cirurgia não estava indicada, qualquer complicação, independentemente de que possa ser menor, é inaceitável. Na aviação, é diferen-te. Após uma colisão, as razões que levam os passageiros a viajar ou, em geral, a ir de avião não são perguntadas. Os protocolos de segurança têm de tratar das indicações para as TRA, como fica ilustrado na revisão do companheiro a respeito desta questão. Os limites de idade devem ser defini-dos para as TRA com oócitos próprios ou de doação, de modo que não se tomem decisões arbitrárias para fornecer tratamento em casos em que não exista qualquer chance significativa de gravidez ou em que as complicações do tra-tamento sejam muito grandes.

sistemas mais complexos em medicinaOs sistemas da aviação moderna são complexos, mas não tão complexos como os da medicina. Nos cuidados médicos, a principal fonte de complexidade não é apenas a doença. Kenneth Kizer, um antigo chefe tanto do U.S. Veterans Af-fairs Health System quanto do National Quality Forum, de-clarou que os cuidados modernos de saúde tinhamse torna-do a atividade mais complexa que a humanidade já fez (10). Identificou as “barreiras de comunicação” como a principal causa de sua complexidade junto com mais oito fatores (Ta-bela 1). A infertilidade e as TRA, embora usualmente te-nham de tratar de pessoas essencialmente normais, têm to-das estas complexidades e constituem uma atividade médica ideal para implementar a GRS.

“DIgA O QuE fAz”: A bAsE pARA mAnTER Os mÉDICOs nO COnTROlEprocedimentos das diretrizes aceitasUma questão central na gestão da segurança é a necessidade de definir, padronizar e aplicar procedimentos para monito-

TABELA 1

Causas da complexidade dos cuidados médicos.

1. tecnologias altamente complicadas

2. Muitos fármacos potentes

3. Experiências e treinamentos diferentes dos fornecedores de saúde

4. Linhas de autoridade frequentemente não claras

5. Cenários físicos altamente variáveis

6. Barreiras de comunicação

7. Pacientes medicamente diversos

8. Grande variação de processos de saúde

9. Ambiente de pressão de tempoNota. Modificado de Kizer (10).

de Ziegler. Risk and safety management (RSM). Fertil Steril 2013.



rar e detectar desvios. No entanto, a habilidade de redigir e de acompanhar procedimentos definidos é inconsistente na medicina clínica. Isto foi um grande obstáculo para imple-mentar sistemas de segurança além do nível da checklist na maioria dos campos médicos.

Alguns aspectos da prática das TRA estão ficando ema-ranhados em malhas cada vez mais apertadas de regras e regulações que vão de cima para baixo e que estão sendo ampliadas de tal modo que podem se tornar um obstáculo. Um notável exemplo aconteceu com uma lei de bancos de tecidos de Califórnia, que impedia a transferência de sêmen a uma parceira íntima caso o homem tivesse hepatite C. Até que a lei foi finalmente emendada, os casais tinham de bus-car tratamento em outras áreas do país em que não existisse esta regra. Na maioria das vezes, as regulações são excessi-vamente complexas, não estão atualizadas, são de imple-mentação impraticável e, às vezes, estão pensadas para di-minuir despesas. Tal como acontece com outras indústrias, tais medidas podem abrir caminho para desvios ilegais e violações simplesmente para que o sistema continue traba-lhando e mantenha o fluxo de trabalho. A maior expansão de regras e regulações, embora seja nobre para o propósito de segurança, pode aumentar ainda mais os estragos de um sistema já emaranhado. Adicionar simplesmente mais regras e regulações não é, em nossa opinião, o melhor modo de alcançar uma TRA mais segura.

Em vez de fazer simplesmente mais regras, a GRS ne-cessita inventar novos modelos de interação médico-regula-dor que promovam a segurança e integrem a confiabilidade na cultura da prática. Como referido abaixo, os sistemas de qualidade existentes nas TRA com elaboração de relatos e vigiados por organizações desenvolvidas por médicos, tais como a SART, são tão bons ou melhores que os de outras áreas da medicina para a promoção posterior de um sistema ideal de GRS. A anestesia é uma especialidade da medicina que avançou mais do que outras e os programas de TRA podem aprender muito do que esse campo da medicina já tem feito. O ACOG tem uma longa história de educação e pesquisa para a segurança do paciente, fornecendo cursos e treinamento na ciência da segurança e para a melhoria da qualidade.

As TRA e os sistemas de certificaçãoEm muitos países, a vulnerabilidade e a natureza de expo-sição ao risco das TRA motivou que as autoridades de su-pervisão recomendassem sistemas de controle de qualidade tradicionais. A certificação ISO, descrita nesta série de pon-tos de vista e revisões (7), é um processo altamente forma-lizado que contém procedimentos que podem ser usados por todos os programas de TRA para trabalhar com uma melhor GRS.

Os documentos de certificação, tais como os protocolos e os POP que descrevem processos de TRA, são pontos ini-ciais para a GRS. Oferecem uma abordagem do tipo “diga o que faz” em que a GRS pode ser elaborada. No entanto, a gestão do risco nem sempre é uma parte inerente dos pro-cessos de qualidade e de certificação. A GRS, com sua pró-pria agenda pensada para a qualidade, trabalhará com a

ISO, mas não é simplesmente a ISO. A GRS e os sistemas de qualidade são como o programa de um computador e seus sistemas operacionais: trabalham juntos, mas cada um é di-ferente.

Educação com “gRs dentro”A segurança do paciente é uma disciplina da prática médica que se esforça para aplicar a ciência da segurança a cami-nho de alcançar um sistema fidedigno de fornecer cuidados de saúde. Um sistema seguro de cuidados de saúde deve minimizar os erros e diminuir os danos aos pacientes (37). Parafraseando um anúncio amplamente conhecido de um microprocessador, os programas de educação iniciais e re-correntes da infertilidade e das TRA devem ser oferecidos com “GRS (ciência do risco e da segurança) dentro”. Apre-sentando por primeira vez este princípio, um curso de revi-são global das TRA patrocinado pela University of Califor-nia de Los Angeles a cada mês de julho durante os últimos 26 anos em Santa Bárbara, Califórnia, incluiu a análise de riscos e os EAs nas TRA, com um feedback fornecido pela audiência sobre experiências reais. O uso de “controles re-motos anônimos” para as respostas confidenciais permite revelar mais francamente as experiências. Deve ser instituí-do um programa global mais abrangente para a análise con-fidencial de erros com discussão de medidas de defesa efi-cazes a fim de tornar as TRAS mais seguras.

Como referido acima, a aceitabilidade de qualquer risco está sempre relacionada com o respetivo benefício. Na avia-ção, o treinamento com simuladores abrevia notoriamente a experiência necessária para voar com uma aeronave comer-cial de forma segura. A chave para uma educação com “GRS dentro” na infertilidade e nas TRA são os programas de “treinamento por simulação” iniciados quando for necessá-rio e/ou possível. A simulação está sendo cada vez mais usada no treinamento médico (38). Um procedimento cru-cial das TRA que é ideal para o “treinamento por simulação” é a transferência de embrião. Um programa de educação formal que use inseminação intrauterina como modelo de simulação pode ensinar eficazmente a técnica da transfe-rência de embrião, de modo que o princípio da curva de aprendizado “ao vivo” para transferências de embriões se-guras e eficazes possa ser relegado à lixeira. Além do trei-namento por simulação, um programa efetivo de GRS para a infertilidade e as TRA deve salientar uma perspectiva de sistemas onde todos os membros da equipe de TRA sejam cientes dos importantes processos de tratamento e aceitem a responsabilidade pelos resultados desejados dos cuidados de saúde prestados. O treinamento e o trabalho em equipe me-lhoram os resultados e diminuem os danos causados aos pacientes (4). Estas características de um programa de GRS, junto com a monitorização prospetivo dos resultados da prática real, podem otimizar o benefício considerado como o outro fator chave da razão risco-benefício.

COnClusãOApesar da urgente necessidade de contar com uma prática médica mais segura e mais altamente confiável, o caminho



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para alcançar isto ainda é incerto (1, 39). O principal obstá-culo para ir além das checklists e dos briefings da equipe médica é que a maioria dos procedimentos e técnicas clínicas são raramente descritos com detalhe em forma de protocolos para a prática. A infertilidade e as TRA consti-tuem um domínio excelente para inculcar uma cultura de segurança em suas práticas, já que os sistemas de qualidade necessários são altamente adaptáveis aos protocolos escri-tos e à padronização.

Este artigo propôs um projeto inicial para a GRS na infertilidade e nas TRA. Ele resume a base e a importância de: 1) definir os perigos e os riscos conhecidos; 2) identificar e relatar os erros de forma não punitiva; 3) estabelecer de-fesas e medidas de defesa; 4) elaborar protocolos profissio-nalmente definidos para que “digamos o que fazemos”; e posteriormente 5) monitorar para melhorar nossos cuidados de saúde. Baseada nos sistemas de qualidade existentes, a GRS ideal promove uma relação médico-regulador “de baixo para cima” (com input da equipe médica das TRA) concebida dentro dos limites das sociedades clínicas “de cima para baixo” (p. ex., a American Society for Reproduc-tive Medicine (ASRM) e as diretrizes e regulações definidas pela SART). Para não “sobrecarregar” as TRA com regras desnecessárias e deixar que os médicos definam a prática apropriada (baseada nas melhores evidências) e que elabo-rem protocolos detalhados, a GRS oferece novas oportuni-dades para contar com umas interações médico-regulador mais produtivas e orientadas para a segurança. Especifica-mente desenhada para a infertilidade e as TRA, a aborda-gem da GRS resumida aqui pode oferecer algumas ideias inovadoras para a obstetrícia e a ginecologia e possivel-mente para a medicina em geral.

Reason (10) declarou que a GRS, como a vida, é “uma coisa maldita após outra”. A GRS, tal como definida aqui para o tratamento de infertilidade e as TRA, não é uma ex-ceção, tornando constantemente necessária a gestão do ris-co e da segurança. Embora nunca possam ser eliminados todos os erros, a GRS oferece um “programa de exercícios físicos” de longo prazo para manter a consciência de risco e de segurança no tratamento de infertilidade e nas TRA. Exi-gir os relatos dos erros em um ambiente seguro e confiden-cial é essencial. E o fato de fornecer um feedback, de modo que seja possível o aprendizado para melhorar, sem temor de sanções deve ser uma parte de qualquer programa de segurança. A GRS visa fazer com que as TRA sejam mais seguras para os pacientes sem afetar adversamente a criati-vidade nem as aspirações e as necessidades dos pacientes e seus médicos.

REfERÊnCIAs

1. Gluck PA. Patient Safety: Some progress and many challenges. obstet Gy-necol 2012;20:1149–59.

2. Kohn Lt, Corigan JM, donaldson MS, editors. to err is human: building a safer health system. Washington: National Academies Press; 2000.

3. Institute of Medicine. Crossing the quality chasm: a new health system for the 21st Century. Washington: Institute of Medicine; 2001.

4. Neily J, Mills Pd, Young-Xu Y, Carney Bt, West P, Berger dH, et al. Associa-tion between implementation of a medical team training program and surgical mortality. J Am Med Assoc 2010;304:1693–700.

5. Haynes AB, Weiser tG, Berry WR, Lipsitz SR, Breizat AH, dellinger EP, et al. A surgical safety checklist to reduce morbidity and mortality in a global population. N Engl J Med 2009;360:491–9.

6. Erickson tB, Kirkpatrick dH, deFrancesco MS, Lawrence HC 3rd. Executive summary of the American College of obstetricians and Gynecologists Pre-sidential task Force on Patient Safety in the office Setting: reinvigorating safety in office-based gynecologic surgery. obstet Gynecol 2010;115: 147–51.

7. Alper MM. Experience with ISo quality control in assisted reproductive te-chnology. Fertil Steril 2013;100:1503–8.

8. Gluck PA. Medical error theory. obstet Gynecol Clin North Am 2008;35: 11–7.

9. Reason Jt. Managing the risks of organizational accidents. Aldershot, U.K., Brookfield, Vt: Ashgate; 1997.

10. Kizer K. ten steps you can take to improve patient safety in your facility. Brief Patient Saf 2000;1:1–4.

11. o’Hare d, Chalmers d, Schuffham P. Case-control study of risk factors for fatal and nonfatal injury in crashes of civil aircraft. Aviat Space Environ Med 2003;74:1061–6.

12. Langer EJ, Moldoveanu M. the construct of mindfulness. J Soc Issues 2000; 56:1–9.

13. Keegan J. the face of battle. New York: Viking; 1976. 14. Gambone JC, Reiter RC. Elements of a successful quality improvement and

patient safety program in obstetrics and gynecology. obstet Gynecol Clin North Am 2008;35:129–45.

15. Asemota oA, Girda E, duenas o, Neal-Perry G, Pollack SE. Actinomycosis pelvic abscess after in vitro fertilization. Fertil Steril 2013;100:408–11.

16. Benaglia L, Somigliana E, Iemmello R, Colpi E, Nicolosi AE, Ragni G. Endo-metrioma and oocyte retrieval–induced pelvic abscess: a clinical concern or an exceptional complication? Fertil Steril 2008;89:1263–6.

17. Kelada E, Ghani R. Bilateral ovarian abscesses following transvaginal oocy-te retrieval for IVF: a case report and review of literature. J Assist Reprod Genet 2007;24:143–5.

18. Matsunaga Y, Fukushima K, Nozaki M, Nakanami N, Kawano Y, Shigemat-su t, et al. A case of pregnancy complicated by the development of a tubo-ovarian abscess following in vitro fertilization and embryo transfer. Am J Perinatol 2003;20:277–82.

19. Moini A, Riazi K, Amid V, Ashrafi M, tehraninejad E, Madani t, et al. Endo-metriosis may contribute to oocyte retrieval-induced pelvic inflammatory disease: report of eight cases. J Assist Reprod Genet 2005;22:307–9.

20. Younis JS, Ezra Y, Laufer N, ohel G. Late manifestation of pelvic abscess following oocyte retrieval, for in vitro fertilization, in patients with severe endometriosis and ovarian endometriomata. J Assist Reprod Genet 1997; 14:343–6.

21. tsai YC, Lin MY, Chen SH, Chung Mt, Loo tC, Huang KF, et al. Vaginal di-sinfection with povidone iodine immediately before oocyte retrieval is ef-fective in preventing pelvic abscess formation without compromising the outcome of IVF-Et. J Assist Reprod Genet 2005;22:173–5.

22. Alper MM, Smith LP, Sills ES. ovarian hyperstimulation syndrome: current views on pathophysiology, risk factors, prevention, and management. J Exp Clin Assist Reprod 2009;6:3.

23. Madill JJ, Mullen NB, Harrison BP. ovarian hyperstimulation syndrome: a potentially fatal complication of early pregnancy. J Emerg Med 2008;35: 283–6.

24. Grady R, Alavi N, Vale R, Khandwala M, Mcdonald Sd. Elective single em-bryo transfer and perinatal outcomes: a systematic review and meta-analy-sis. Fertil Steril 2012;97:324–31.

25. Bissonnette F, Phillips SJ, Gunby J, Holzer H, Mahutte N, St-Michel P, et al. Working to eliminate multiple pregnancies: a success story in Quebec. Re-prod Biomed online 2011;23:500–4.

26. Yilmaz N, Engin-Ustun Y, Inal H, Gorkem U, Bardakci Y, Gulerman C. the impact of single embryo transfer policy on pregnancy outcomes after legis-lative change. Gynecol Endocrinol 2013;29:600–2.

27. Pandey S, Shetty A, Hamilton M, Bhattacharya S, Maheshwari A. obstetric and perinatal outcomes in singleton pregnancies resulting from IVF/ICSI: a systematic review and meta-analysis. Humanit Rep Update 2012;18:485–503.

28. Maheshwari A, Pandey S, Shetty A, Hamilton M, Bhattacharya S. obstetric and perinatal outcomes in singleton pregnancies resulting from the trans-fer of frozen thawed versus fresh embryos generated through in vitro fer-tilization treatment: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril 2012;98: 368–77, e1–9.

29. Shi W, Xue X, Zhang S, Zhao W, Liu S, Zhou H, et al. Perinatal and neonatal outcomes of 494 babies delivered from 972 vitrified embryo transfers. Fer-til Steril 2012;97:1338–42.

30. Roque M, Lattes K, Serra S, Sola I, Geber S, Carreras R, et al. Fresh embryo transfer versus frozen embryo transfer in in vitro fertilization cycles: a sys-tematic review and meta-analysis. Fertil Steril 2013;99:156–62.

31. Maheshwari A, Bhattacharya S. Elective frozen replacement cycles for all: ready for prime time? Hum Reprod 2013;28:6–9.



32. Haavaldsen C, tanbo t, Eskild A. Placental weight in singleton pregnancies with and without assisted reproductive technology: a population study of 536,567 pregnancies. Hum Reprod 2012;27:576–82.

33. Strom-Roum EM, Haavaldsen C, tanbo tG, Eskild A. Paternal age, placen-tal weight and placental to birthweight ratio: a population-based study of 590 835 pregnancies. Hum Reprod 2013;28:3126–33.

34. Ricci G, Bogatti P, Fischer-tamaro L, Giolo E, Luppi S, Montico M, et al. Factor V Leiden and prothrombin gene G20210A mutation and in vitro fertilization: prospective cohort study. Hum Reprod 2011;26:3068–77.

35. Nelson SM. Venous thrombosis during assisted reproduction: novel risk reduction strategies. thromb Res 2013;131(Suppl 1):S1–3.

36. Rova K, Passmark H, Lindqvist PG. Venous thromboembolism in relation to in vitro fertilization: an approach to determining the incidence and increa-se in risk in successful cycles. Fertil Steril 2012;97:95–100.

37. Emanuel L, Berwick d, Conway J, Combes J, Hatlie M, Leape L, et al. What exactly is patient safety? In: Henriksen K, Battles JB, Keyes MA, Grady ML, eds. Advances in patient safety: new directions and alternative approa-ches. Rockville: AHRQ; 2008.

38. Gardner R, Raemer dB. Simulation in obstetrics and gynecology. obstet Gynecol Clin North Am 2008;35:97–127.

39. Leape LL, Berwick dM. Five years after to Err Is Human: what have we le-arned? JAMA 2005;293:2384–90.


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“primeiro, não fazer mal” é um princípio central na prática da medicina e há poucas dúvidas

de que todos os programas clínicos buscam alcançar os melhores resulta-dos possíveis para seus pacientes mini-mizando, ao mesmo tempo, as compli-cações. Mesmo assim, ocorrem sequelas adversas. Enquanto algumas complica-ções ou resultados não são ideais, mas intrínsecos dos tratamentos médicos ou cirúrgicos indicados, outros resultam de erros humanos. O impacto destes er-ros é impressionante. O Instituto de Medicina estimou que ocorrem quase

cem mil mortes cada ano decorrentes de erros de tratamento médico (1).

Em resposta a estes desafios, fo-ram implementados vários programas de segurança e gestão do risco. Alguns exemplos podem incluir programas obrigatórios de treinamento de segu-rança em instalações onde os médicos são credenciados, a aplicação de tem-pos de espera antes de iniciar procedi-mentos invasivos e o acompanhamen-to de resultados laboratoriais anormais a fim de assegurar que são rapidamen-te vistos pelo médico dos pacientes. Apesar destas melhorias, a prevalência

global de erros não mudou significati-vamente ao longo das últimas déca-das. Considerados em conjunto, a efi-cácia dos programas de segurança não foi ideal (2).

Em uma consideração inicial, es-tes problemas parecem não ser aplicá-veis à medicina reprodutiva. Nossos pacientes são jovens e saudáveis e as mortes são tão extraordinariamente raras que a grande maioria dos forne-cedores de saúde completará toda sua carreira sem ter ocorrido uma morte em sua prática (3).

A realidade é que, nas técnicas de reprodução assistida (TRA), existem problemas de segurança genuínos. Ocasionalmente, ocorrem eventos ca-tastróficos raros, tais como hemorra-gias graves ou abscessos pélvicos. A síndrome de hiperestimulação ovariana é outro exemplo evidente. Erros de medicação, identificação errônea dos

Os conselhos de segurança podem ser uma ferramenta valiosa para melhorar a segurança da medicina reprodutiva?Richard T. Scott Jr., M.D.,a,b e Nathalie De Zieglerc

a Reproductive Medicine Associates of New Jersey, Basking Ridge, New Jersey; b Department of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Science, Robert Wood Johnson Medical School, Rutgers University, New Brunswick, New Jersey e c Captain and Air Operations Advisor, Bureau Enquête Analyse, Paris, France


A medicina e a aviação têm uma surpreendente quantidade de semelhanças. As duas são dirigidas por indivíduos altamente treinados que realizam complexas tarefas cujos resultados são críticos. Também integram os esforços de outros profissionais a fim de assegurar que o voo, os procedimen-tos ou os processos são completados com sucesso. Ainda em comum, está o potencial de erros que têm consequências catastróficas e mesmo põem em perigo a vida das pessoas. Tanto a aviação como a medicina responderam a este complexo ambiente de funcionamento construindo programas de segurança. Infelizmente, os programas de medicina não foram ideais para a diminuição dos resultados adversos significativos, incluindo mortes. Foi sugerido que, tendo em conta os paralelismos, os programas de segurança da aviação poderiam ser adaptados à medicina clínica. A referida medida significaria a formação de um Clinical Safety Board (Conselho de Segurança Clínica; CSB) modelado segundo o modelo do National Trans-portation Safety Board (Conselho Nacional de Segurança nos Transportes; NTSB). Este conselho recolheria dados a nível nacional e determinaria as causas básicas dos erros. Posteriormente, poderia proporcionar recomendações às sociedades profissio-nais e às agências reguladoras para considerarem sua implementação. Estes programas dependeriam do fato de dispor de relatos exatos e completos. As indenizações, similares às decretadas pelo governo federal para a aviação, seriam um aspecto fundamental. No fim, um CSB deveria fortalecer a melhoria dos cuidados dos pacientes com menor responsabilidade para os fornecedores de tais cuidados e para os programas. (Fertil Steril® 2013;100:1518-23. ©2013 American Society for Reproductive Medicine.)Palavras-chave: Segurança; NTSB; TRA; FIV; investigação de acidente

Discussão: Você pode discutir este artigo com seus autores e outros membros da ASRM em http://fertstertforum.com/scottr-safety-ntsb-art-ivf/

Recebido: 30 de setembro de 2013; revisado: 21 de outubro de 2013; aceito: 22 de outubro de 2013.R.T.S. nega conflito de interesse. N.D.Z. nega conflito de interesse.Solicitação de reimpressões: Richard T. Scott Jr., M.D.,140 Allen Road, Basking Ridge, New Jersey

07920. (E-mail: [email protected]).






pacientes, perda da cadeia de custódia de amostras biológi-cas e uso de meios vencidos são apenas alguns dos muitos exemplos do mundo real.

A nATuREzA DOs ERROsPara prevenir erros, primeiro é necessário entender os erros. A maioria de coisas que impactam a segurança envolve al-gum componente de erro humano. Enquanto o equipamento pode quebrar ou um lote de produção de meios pode ter um desempenho não ideal, mesmo após passar pelos testes de controle de qualidade, a realidade é que a maioria dos cui-dados clínicos e laboratoriais são realizados ou controlados por pessoas. Desta maneira, os desvios frequentemente re-fletem tanto um erro humano como a falha de uma pessoa para reconhecer e corrigir um problema.

Um modelo tradicional para evitar erros é definir clara-mente a gestão ideal perante uma circunstância clínica de-terminada, treinar os fornecedores de saúde e os membros da equipe sobre como executar um algoritmo e, posterior-mente, fazer o acompanhamento para assegurar que o pro-tocolo foi implementado e que os fornecedores de saúde cumprem a conformidade.

Esta abordagem está entre os princípios orientadores do certificado de laboratório de TRA usados pelo Colégio de Patologistas Americanos (4). Em resumo, definir o “modo correto” em uma política e um protocolo, implementar esse protocolo e, posteriormente, voltar a verificar para assegu-rar a conformidade. Se forem identificados desvios, as pes-soas são aconselhadas, novamente treinadas ou punidas. O conjunto de programas pode servir para retirar credencia-mentos no caso de não-conformidade.

Sem dúvida, as abordagens tradicionais à segurança podem ser tanto informativas como eficazes. No entanto, muitas não consideram a inevitabilidade da imperfeição hu-mana, buscar definir paradigmas que diminuam as oportu-nidades de erro humano ou tentar diminuir e minimizar o impacto de quaisquer erros que possam ocorrer. Estas abor-dagens têm a simples filosofia de “você é um profissional muito inteligente e amplamente treinado – faça o correto”.

Uma perspectiva mais ampla seria buscar aqueles fato-res que são propensos ao erro humano e, posteriormente, tentar diminuir ou eliminar os mesmos. Isto não substitui a necessidade de vigilância humana; simplesmente, considera que os sistemas podem ser implementados de modo que di-minuam significativamente a oportunidade de que ocorram erros ou se produzam danos.

Um exemplo disto vem da aviação. Há algumas décadas, uma grande aeronave a jato estava rolando pela pista e ga-nhando velocidade no processo de decolagem. O piloto da aeronave examinou ao seu redor e viu que seu copiloto, que estava tendo problemas pessoais, parecia triste e distraído. Usando o interfone, disse ao copiloto “cheer up” (anime-se). O copiloto não estava prestando suficiente atenção ao pro-gresso de descolagem e não se deu conta de que, enquanto a proa da aeronave tinha levantado, as rodas principais ain-da estavam no chão. Estando distraído, pensou que o piloto tinha dito “gear up” (trem acima), motivo pelo qual esten-deu seus braços e moveu a alavanca de controle do trem de

aterrissagem para aposição superior. O trem de aterrissagem se retraiu antes que o piloto pudesse reagir. O avião bateu e se incendiou e todas as pessoas morreram. A história foi descoberta ouvindo a gravação da “caixa preta”durante a investigação do acidente.

Evidentemente, este é um erro completamente inaceitá-vel. Os pilotos devem estar atentos em todo o momento, mas especialmente durante as críticas transições de decolagem e aterrissagem. Com certeza, todos eles possuem mais conhe-cimentos do que demonstra o fato de retrair o trem de ater-rissagem quando o avião ainda está no chão.

Se os modelos de segurança tradicionais usados habi-tualmente em medicina tivessem sido aplicados a esta tra-gédia, provavelmente teriam sido desenvolvidas as seguin-tes ações: os fatos da tragédia teriam sido apresentados em conferências locais sobre morbidade e mortalidade, que te-riam sido seguidas por discussões sobre os desvios do “pa-drão de prática/cuidados” que tinham ocorrido. Seguida-mente, todos os pilotos teriam sido encorajados a prestar atenção aos procedimentos de decolagem e a não levantar o trem de aterrissagem até que o avião não se encontre clara-mente no ar. Talvez, teriam sido elaborados manuais de pro-cedimento para dar maior ênfase à vigilância tanto do pilo-to como do copiloto durante a decolagem. Os exames de certificação poderiam adicionar uma questão ou duas que destacassem a importância das sequências do manejo do trem de aterrissagem.

Alguma destas coisas teria evitado este acidente? Evi-dentemente, não; e não foram estas as recomendações que resultaram do mesmo. No lugar de tudo isso, a equipe de investigação do acidente de aviação sugeriu que seja insta-lado um simples monitor de pressão no sistema do trem de aterrissagem de modo que impeça ao piloto de levantar o mesmo se ainda há peso sobre as rodas. Até que o avião esteja realmente voando, a alavanca de controle do trem de aterrissagem fica bloqueada em sua posição e não pode ser acionada. Isto significa que, independentemente de outras circunstâncias, nenhum piloto poderá voltar a cometer este erro nunca mais. A segurança não é só ensinar às pessoas as coisas corretas que devem ser feitas, mas também criar am-bientes de trabalho e sistemas que diminuam o risco ou as consequências de um erro humano.

Vários autores indicaram as semelhanças entre a aviação e a medicina e sugeriram que os tipos de programas de segu-rança usados na indústria da aviação poderiam ser também úteis para melhorar a segurança dos cuidados médicos.

AvIAçãO E mEDICInAOs paralelismos entre aviação e medicina são enormes (Tabe-la 1) (5, 6,7). Indivíduos altamente treinados que realizam tarefas de muita complexidade. A conclusão bem-sucedida destas tarefas frequentemente requer uma grande quantidade de equipamento sofisticado e o suporte de uma grande varie-dade de membros de uma equipe com conjuntos de capacida-des diferentes, mas todas elas fundamentais. Quando as coi-sas se desenvolvem normalmente, as tarefas podem ser repetitivas e mesmo monótonas. Mesmo assim, as pessoas que realizam os procedimentos devem manter uma grande



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atenção global da situação e reagir rapidamente perante qualquer uma das muitas emergências diferentes que podem ocorrer. Finalmente, os desvios do que é ideal (tanto se é falha do piloto/médico ou não) podem ter consequências catastró-ficas, incluindo lesões importantes e mesmo a perda de vidas.

A aviação tem potentes ferramentas de segurança que produziram grandes diminuições de acidentes. Dada a rari-dade de alguns eventos catastróficos, os dados são recolhidos de toda a indústria da aviação como conjunto. A avaliação sistemática destes dados proporciona a compreensão da se-quência de eventos que conduzem aos erros. Um acidente verdadeiramente catastrófico é normalmente o resultado de uma confluência de muitos erros (8). Este tipo de análise das causas básicas levou à recomendações para realizar impor-tantes alterações nos programas de treinamento, nos equi-pamentos e nas operações.

Como é alcançado este paradigma de sistema de ampla obtenção de dados, análise e recomendações? Através da implementação de um National Transportation Safety Board (Conselho Nacional de Segurança nos Transportes; NTSB) ou um Bureau Enquete et Analyse, que é o equivalente fran-cês. Estes dois grupos investigam a maioria dos acidentes de companhias de aviação comercial de todo o mundo, já que investigam todos os acidentes em que estão envolvidas ae-ronaves Boeing e Airbus, respectivamente.

O QuE É um nTsb?As raízes do NTSB remontam a 1926 com a Air Commerce Act (Lei do Comércio Aéreo), mas um NTSB completamente funcional não foi verdadeiramente formado até 1974, quan-

do o conselho se tornou autônomo do Departamento dos Transportes (9). Entre outras responsabilidades, é encarrega-do da investigação de todos os acidentes de aviação. O NTSB é uma organização especial cujas características únicas o for-talecem para ser extraordinariamente eficaz (Tabela 2) (10).

TABELA 1

Comparações entre a aviação e a medicina reprodutiva.

fator a comparar nível de semelhança

Aviação comercial medicina reprodutiva

treinamento Alto Altos níveis com frequente treinamento recorrente

Altos níveis com educação contínua atualizada e recertificação

Complexidade Alto Alta Alta

Consequências dos erros Alto desde pôr em perigo a vida das pessoas até insignificantes

desde pôr em perigo a vida das pessoas até insignificantes

Coordenação da informação e dos serviços de muitos outros especialistas

Alto Abrangente (controladores de voos, meteorologistas, manutenção, etc.)

Abrangente (embriologistas, andrologistas, enfermeiras, geneticistas moleculares, etc.)

Compartilhamento de checklists e de procedimentos em toda a indústria

Baixo Estabelecido principalmente pelos fabricantes; alto grau de compartilhamento

desenvolvido por programas individuais de tRA; muito baixo grau de compartilhamento

Número de fornecedores Baixo Baixo; oito companhias de aviação dominam o mercado da aviação comercial nos EUA

Alto; mais de 400 programas clínicos de tRA independentes

Necessidade de operar em condições não ideais

Baixo Rara; à exceção de alguns helicópteros e de operações de pesquisa e resgate

Habitual

testemunho dos erros Baixo Muito alto Muito baixo

Sistemas de indenização baseados em autorrelato para erros e “quase acontecimentos”

Baixo Presente através do programa ASAP da FAA

Nenhum

Nota: tRA, técnicas de reprodução assistida; ASAP, Aviation Safety Action Program (Programa de Ação de Segurança de Aviação); FAA, Federal Aviation Agency (Administração Federal de Aviação).

Scott. A clinical safety board for reproductive medicine. Fertil Steril 2013.

TABELA 2

O que é um Conselho nacional de segurança nos Transportes (nTsb)?

Características do nTsb dos Estados unidos

Agência de investigação nacional e internacional

Federalmente constituído e financiado

Funciona independentemente em um ambiente “apolítico”

Formado por pessoas com alta qualificação capazes de investigar todos os fatores mecânicos, ambientais e humanos que contribuem aos acidentes

Não tem uma autoridade reguladora direta

Investiga todos os acidentes de aviação

Investiga todos os acidentes importantes de outras áreas dos transportes, oleodutos e produtos químicos perigosos

Recolhe dados de eventos individuais e os integra com dados de outros acontecimentos para realizar recomendações em relação ao equipamento, o treinamento e as operações a fim de melhorar a segurança

Cria uma lista de preferências a respeito das melhorias que são mais importantes para o futuro

Suporta investigações de outras agências nacionais e internacionais em tempos de crise ou no caso de uma catástrofe

Scott. A clinical safety board for reproductive medicine. Fertil Steril 2013.



O NTSB foi constituído e é financiado pelo governo fe-deral, mas funciona quase autonomamente. Não tem caráter político e sua equipe é formada por uma gama completa de peritos com suficiente experiência para investigar os aciden-tes. A referida equipe inclui pilotos, engenheiros, peritos de manutenção, investigadores de acidentes e vários tipos mais de especialistas. A direção do NTSB é nomeada pelo poder executivo, mas a equipe de cinco membros não pode ter mais de 3 membros de cada partido a fim de minimizar qualquer influência política. E, talvez o mais importante, todos os achados e análises não são admissíveis em um litígio (11).

Existem ainda limites bem definidos sobre o poder e a influência do NTSB (10). A organização realiza recomenda-ções, mas não tem qualquer autoridade para elaborar políti-cas ou estabelecer normas em relação a qualquer aspecto da aviação ou da indústria da aviação. Suas recomendações são encaminhadas à Federal Aviation Agency (Administra-ção Federal de Aviação; FAA) ou à indústria para sua con-sideração. Por isso, o NTSB trabalha estreitamente com a indústria e com o governo no que diz respeito aos aspectos reguladores, a fim de poder assegurar que a implementação das recomendações seja perfeita.

O mais importante, talvez, é que o NTSB é um compo-nente principal de um sistema de segurança que, em con-junto, alcançou um sucesso inigualável. Em um período de tempo em que não havia qualquer diminuição significativa na prevalência de erros médicos significativos, houve uma diminuição de 83% nos acidentes fatais de aviação (7).

um nTsb pARA A mEDICInA REpRODuTIvAA medicina reprodutiva proporciona uma excelente oportu-nidade para estabelecer um NTSB médico, também chamado de Clinical Safety Board (Conselho de Segurança Clínica; CSB) (12,13). A oportunidade de integrar dados obtidos de todos os programas deste campo da medicina permitiria acumular suficiente informação para potencializar reco-mendações baseadas em evidências que poderiam ajudar mesmo na prevenção dos riscos menos habituais.

A importância de um modelo nacional integrado não pode ser exagerada, já que a maioria das complicações são suficientemente raras como para que seja difícil acumular um conhecimento valioso mesmo considerando dados dos maiores centros individuais. O autor recentemente teve co-nhecimento de um caso que ilustra a importância de com-partilhar dados. Uma paciente com uma trombofilia herda-da foi aconselhada por um hematologista para seguir um tratamento de heparina de baixo peso molecular durante seu ciclo de fertilização in vitro. O hematologista insistiu que a paciente continuasse seu tratamento anticoagulação durante todo o ciclo, incluindo o dia da recuperação. O en-docrinologista reprodutivo falou com o hematologista, mas finalmente cedeu e esteve de acordo em manter a anticoa-gulação. No fim, a paciente sofreu uma complicação rara grave de sangramento interno. Curiosamente, outros médi-cos relataram “hemorragia grave” em pacientes que rece-biam anticoagulação no momento da recuperação. Um CSB nacional permitiria acumular informação sobre estas com-plicações e o desenvolvimento de recomendações baseadas

em evidências que otimizem a gestão e melhorem a segu-rança.

Um CSB teria um grande potencial para trabalhar muito bem porque seria capaz de avaliar problemas em qualquer cenário clínico, não só os problemas que ocorrem em pa-cientes internados. Em outras especialidades médicas, a maioria de cuidados de saúde críticos e de alto risco ocorre no cenário dos internados. Por isso, os hospitais normal-mente assumem a responsabilidade e proporcionam orien-tações para os programas de segurança.

A maioria dos cuidados de medicina reprodutiva é pro-porcionada nos consultórios onde se realizam as práticas individuais. Estes consultórios geralmente não estão locali-zados em hospitais de internados nem em ambulatórios. En-quanto existe um grande número de normas para o funcio-namento destas instalações, os programas abrangentes de segurança para consultórios independentes não estão tão bem definidos.

Os programas tradicionais de segurança concentram sua atenção legitimamente nos cuidados clínicos. Mesmo os CSB modelados segundo os conselhos da indústria da aviação (tais como os implementados na anestesia e na radiologia) estão concentrados nos cuidados clínicos reais. Implementar um CSB para a medicina reprodutiva propor-cionaria ainda a oportunidade de desenvolver conheci-mento em problemas de segurança em embriologia. Os la-boratórios de embriologia proporcionam um serviço clínico altamente especializado e verdadeiramente único, mas fi-cam fora do domínio de muitos programas institucionais de segurança clínica. Mais uma vez, um conselho de segu-rança nacional permitiria a acumulação de dados reais em relação a erros repetitivos e isto poderia levar a recomen-dações para melhorar a segurança e a precisão da prática embriológica. Esforços anteriores através de mecanismos reguladores mais convencionais conduziram a caros e pe-sados programas de segurança para prevenir complicações que não tinham ocorrido nunca. Em um momento de tran-sição no modo em que os cuidados de saúde estão sendo fornecidos e regulados, um CSB proporcionaria meios de concentrar a atenção em todos os aspectos da medicina reprodutiva.

bARREIRAs pARA A ImplEmEnTAçãOEnquanto existem muitas semelhanças, a aviação e a medi-cina também são diferentes em aspectos importantes. Há muitos fatores que necessitariam ser tratados no desenho de um CSB para a medicina reprodutiva.

A COmplExA mIsTuRA DE fORnECEDOREsHá relativamente poucas companhias de aviação em com-paração com o número de clínicas de TRA. Além disso, cada companhia de aviação opera um número limitado de tipos de aeronaves. Isto proporciona maiores oportunidades de uniformidade. Além disso, muitos dos procedimentos da aviação, incluindo os processos de emergência, são realiza-dos pelos fabricantes e não pelas companhias de aviação, proporcionando ainda mais uniformidade.



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Se os pilotos estiverem seguindo procedimentos simila-res em toda a indústria, seria consideravelmente mais fácil identificar os procedimentos ou problemas que sejam pro-pensos aos erros ou que possam ter contribuído à ocorrência de acidentes. Isto também torna mais fácil o fato de imple-mentar melhores procedimentos de segurança após identifi-car um problema – definir uma única mudança mecânica ou de procedimento e simplesmente permitir que todas as em-presas de transporte que voam com o tipo de aeronave em questão incorporem a referida mudança de um modo essen-cialmente idêntico.

A medicina está muito mais “atomizada”. Existe um nú-mero muito maior de grupos e cada um deles fornece uma porcentagem relativamente baixa dos cuidados que são for-necidos a nível nacional. Enquanto estes programas são al-tamente dependentes de seus equipamentos, os fabricantes não fornecem normalmente checklists sobre como devem ser usados os mesmos quando se fornecerem cuidados clíni-cos reais. Ao contrário, os fabricantes de aeronaves comer-ciais a jato fornecem checklists que os operadores adotam nas operações de voo reais.

Os gravadores de dados de voo são fornecidos pelos fabricantes e a informação é obtida de um modo quase idêntico para todos os voos de um tipo concreto de aerona-ve. Isto simplifica a investigação e as análises dos proble-mas de procedimento de toda a indústria. Ao contrário, os programas de TRA individuais desenham suas próprias ta-belas e recolhem e gravam os dados segundo seus próprios modos únicos. Quando os registros médicos eletrônicos es-tiverem uniformemente implementados, o limitado número de registros médicos eletrônicos comerciais tornará a ob-tenção de dados mais uniforme. Infelizmente, as diferenças de procedimento entre programas continuarão fazendo com que estes tipos de investigações sejam um desafio ain-da maior.

OpERAçõEs Em AmbIEnTEs DE AlTO RIsCOAs operações de helicóptero podem ser as mais análogas à prática da medicina reprodutiva. Existe um número relati-vamente grande de pequenos operadores independentes, cada um deles com sua própria abordagem da segurança, da tomada de decisões e do tempo de funcionamento. Além disso, normalmente voam em situações de “ter de ir”. En-quanto as grandes companhias de aviação atrasam ou can-celam voos em situações de mau tempo ou se não estiver disponível a gama completa de serviços de coordenação da FAA (como devem fazer), os operadores de helicópteros fre-quentemente proporcionam serviços de resgate e evacua-ção. É mais provável que voem quando o tempo é extrema-mente adverso e, portanto, operam nas circunstâncias mais difíceis e perigosas.

Os helicópteros voam ainda em missões intrinsecamen-te complicadas e arriscadas. Monitorar e reparar enormes linhas elétricas de alta voltagem desde um helicóptero em pleno voo, com perigo de morte em essas linhas, é uma ação de alto risco independentemente do tempo. Deve ser análo-go a lidar com uma paciente com ruptura da gravidez ectó-pica cervical.

A medicina também é análoga ao helicóptero em pleno voo porque os pacientes em alto risco ainda necessitam cui-dados. Só raramente é tão alto o risco que os fornecedores negam os cuidados e recusam tentar “resgatar” o paciente. As taxas de acidente por operações de helicóptero conti-nuam sendo de 10 a 15 vezes mais altas que as das compa-nhias de aviação comerciais. Apesar disto, foram alcança-das melhorias na segurança das operações de helicóptero. Nada desta ordem de grandeza foi realizado em medicina.

RElATO DE EvEnTOsO modelo NTSB para melhorar a segurança depende funda-mentalmente de uma coisa: da identificação e do relato dos acidentes e quase acidentes de modo que possam ser inves-tigados.

Os grandes acidentes em aviação são evidentes. Se um avião sair da pista ou colidir a caminho de seu destino, um número enorme de pessoas está ciente disso imediatamente. Os pilotos, os passageiros, os controladores de tráfego aéreo, os diferentes membros da tripulação e o pessoal de resposta a emergências sabem quando ocorre um acidente. A ativa-ção da equipe de resposta de acidentes do NTSB está vir-tualmente assegurada. Também é possível obter muita in-formação avaliando os “quase acontecimentos”, situações em que ocorre um desvio, mas não se produz qualquer aci-dente ou dano. Habitualmente, estes eventos são volunta-riamente relatados pelos pilotos ou pelos próprios controla-dores de voo.

Ao contrário, nem todos os acidentes em medicina são tão evidentes. No caso das TRA, as complicações clínicas graves, tais como abscessos ou embolias, poderiam ser facil-mente identificadas e relatadas, mas as complicações menos graves, incluindo as do laboratório de fertilização in vitro, podem ser menos evidentes. A queda de uma placa com embriões é claramente um evento muito grave, mas pode não ser testemunhado. Assim, seria necessário o autorrelato para “marcar” o evento adverso. Em medicina, o relato vo-luntário de desvios não é habitual. Existem questões sobre responsabilidade, credenciamentos, revisões em locais total-mente abertos ao público, tais como reuniões sobre morbi-dade e mortalidade de um departamento ou hospital às quais normalmente assistem concorrentes do mercado e um sistema que está concentrado em medidas punitivas após a ocorrência de qualquer evento.

Assim, o que motiva os profissionais da aviação a “autoi-dentificar” os desvios que ocorrem? A FAA, a administração reguladora de todas as operações aéreas nos Estados Unidos, tanto comerciais como privadas, promulgou de fato um siste-ma de relato de erros e incidentes não punitivo, que é um instrumento útil para melhorar a segurança. O sistema, co-nhecido como Aviation Safety Action Program (Programa de Ação de Segurança de Aviação; ASAP), permite aos pilotos (e aos controladores das companhias de aviação) relatar os erros cometidos no trabalho. É garantido que estes relatos não te-rão consequências punitivas já que não existem normas que tenham sido flagrantemente e conscientemente infringidas (14). Na prática, isto proporcionou a FAA uma valiosa base de informação de erros nos voos (e no controle dos voos).



Como era de se esperar, muitos erros cometidos durante os voos são de pouca importância, esporádicos em suas ocorrências e não mostram qualquer padrão de repetição. Outros erros podem ser repetitivos e representar um risco genuíno e recorrente para a segurança aérea.

Por exemplo, um piloto que vire à esquerda após a de-colagem quando era esperado que virasse à direita pode constituir um risco de voar no espaço de outra aeronave no congestionado espaço aéreo que se encontra perto de um aeroporto. Infelizmente, isto pode ocorrer alguma vez sim-plesmente porque cometer erros faz parte da natureza hu-mana. No entanto, se as viragens erradas ocorrem com al-guma frequência, a situação é diferente. A causa básica do erro é provavelmente que alguma coisa não está clara nas instruções e/ou tabelas de partida, que evidentemente ne-cessita atenção e solução rápidas. Sem a implementação do ASAP, a administração reguladora, a FAA, nunca teria sabi-do que era necessário emendar as tabelas de partida do ae-roporto em questão, a não ser que finalmente tivesse ocor-rido um acidente. Os relatos não puníveis, tais como os promulgados pelo ASAP, ajudam assim a prevenir acidentes através da identificação de problemas e da implementação de soluções antes que os acidentes ocorram.

O incentivo para que os pilotos e os controladores apre-sentem relatos à FAA no formato do ASAP é obter uma in-denização perante as possíveis sanções decorrentes do erro. O ASAP trabalha porque, em aviação, o risco de sanção é alto no caso de erros. Isto deriva do fato de que a aviação está altamente monitorada, incluindo os relatos automáti-cos de desvios em voo através do programa Flight Operatio-nal Quality Assurance (Garantia de qualidade operacional de voo) (15). Este último investiga automaticamente os des-vios em um voo.

Os pilotos podem não usar o ASAP se não realizam a notificação antes que a FAA os avise da ocorrência de um incidente ou de uma investigação. É mais seguro relatar o desvio e estar protegido perante as medidas punitivas, a me-nos que tenha ocorrido uma violação verdadeiramente im-prudente. A proteção das sanções é assim o elemento moti-vador que estimula o fornecimento de informação ao sistema do ASAP e, por sua vez, permite à FAA, ao NTSB e aos fabricantes avaliar os erros e promulgar soluções de se-gurança significativas antes de se produzir uma catástrofe.

EsTAbElECER RElATOs nãO punívEIs Em mEDICInAÉ necessário estabelecer sistemas que permitam relatos não puníveis de erros em medicina. No entanto, para que um sistema assim seja eficaz, deve existir um potente incentivo (que deve ser criado), já que os médicos não são propensos a relatar seus erros. A rotina do dia a dia na prática da medicina está muito menos supervisionada que na aviação. Cada eta-pa de cada procedimento não está continuamente monitora-da. Por isso, os médicos não temem sanções por erros do tipo “quase acontecimentos” simplesmente porque tais sanções raramente ocorrem.

Se forem diretamente traduzidos programas como o ASAP à medicina, é provável que sua utilização fosse baixa.

Uma promessa de não-sanção tem pouco efeito quando nor-malmente ninguém com autoridade para impor uma sanção chega a conhecer o que aconteceu. O autorrelato simples-mente convida a escrutínios adicionais e indesejados.

Uma maneira prática de criar eficazmente um incentivo para o autorrelato de erros em medicina de um modo similar ao ASAP seria fazer com que os dados autorrelatados de erros fossem inacessíveis (e não utilizáveis) nos tribunais no caso de litígio ou de ações disciplinares. Um mecanismo bem estabelecido de isolar a informação relacionada com o autorrelato de erros é o privilégio do sigilo profissional ad-vogado-cliente, que protege os clientes em relação a qual-quer informação sensível confiada a seus advogados. O si-gilo profissional advogado-cliente é o privilégio mais antigo reconhecido pela jurisprudência anglo-americana. Existem definições precisas de sua natureza e definições estritas so-bre as circunstâncias que constituem exceções em que o privilégio pode ser retirado. Isto proporcionaria proteção aos fornecedores de cuidados de saúde perante problemas legais, conselhos de credenciamento e litígios cíveis. Sem as referidas proteções, o autorrelato não fará sentido para os médicos e todo o conhecimento e as oportunidades de me-lhorar a segurança continuarão estando perdidas.

fInAnCIAmEnTO E ADmInIsTRAçãOUm CSB para a medicina reprodutiva teria despesas reais e provavelmente necessitaria um suporte substancial tanto federal como das sociedades profissionais. Enquanto a equi-pe central poderia ser razoavelmente pequena, o financia-mento das viagens, das ferramentas de investigação e do suporte administrativo poderia ser considerável. O projeto poderia começar com fundos limitados de sociedades pro-fissionais, da indústria e dos próprios programas de TRA.

É provável que seja necessário que a legislação forneça a privacidade e as indenizações de que desfrutam os aviadores na atualidade e que é a chave para uma implementação significativa.

O NTSB cresceu a partir do Departamento dos Transpor-tes, uma organização com um conhecimento excelente dos problemas encarados pela aviação. Similarmente, um CSB para a medicina reprodutiva provavelmente necessitará a afiliação a uma organização profissional que tenha um pro-fundo conhecimento deste campo da medicina, dos proble-mas de segurança e das barreiras para alcançar melhorias significativas.

A American Society for Reproductive Medicine e a Eu-ropean Society for Human Reproduction and Embryology seriam opções excelentes para os Estados Unidos e a Euro-pa, respectivamente. A atenção destes grupos não deve ser limitada à América do Norte ou Europa, mas sim podem colaborar também com programas de todo o mundo.

REsumOÀ medida que a medicina reprodutiva e as TRA continuam a evoluir, é necessário integrar melhores programas de segurança nos esforços para otimizar os resultados. A criação de um CSB adaptado a partir do modelo de seguran-



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ça na aviação fornecido pelo NTSB oferece uma grande oportunidade de melhorar a segurança dos pacientes en-quanto é otimizada a prática clínica.

REfERÊnCIAs

1. Kohn Lt, Corrigan JM, donaldson MS. to err is human: building a safer health system. Washington, dC: National Academy Press; 2000.

2. Phillips dP, Broeder CC. Morbidity and mortality from medical errors: an increasingly serious public health problem. Annu Rev Public Health 2002; 23:135–50.

3. Land JA, Evers JLH. Risks and complications in assisted reproduction tech-niques: Report of an ESHRE consensus meeting. Humanit Rep 2003;18: 455–7.

4. College of American Pathologists. Guidelines of embryology and androlo-gy laboratories. Available at: http://www.cap.org/apps/docs/laboratory_ac-cre ditation/build/pdf/standards_repro.pdf. Accessed August 10, 2013.

5. Helmreich RL. on error management: lessons from aviation. BMJ 2000;18: 781–5.

6. Ricci M, Panos AL, Lincoln J, Salerno tA, Warshauer L. Is aviation a good model to study human errors in health care? Am J Surg 2012;203: 798–801.

7. the Commercial Aviation Safety team. CASt. Available at: http://www.castsafety. org/about_background.cfm. Accessed August 15, 2013.

8. dismukes K, Loukopoulos L. the limits of expertise: the misunderstood role of pilot error in airline accidents. Available at: http://humansystems.arc.na sa.gov/flightcognition/article2.htm. Accessed August 9, 2013.

9. National transportation Safety Board. History of the National transporta-tion Safety Board. Available at: http://www.ntsb.gov/about/history.html. Accessed August 9, 2013.

10. National transportation Safety Board. Structure of the National transporta-tion Safety Board. Available at: http://www.ntsb.gov/about/organization. html. Accessed August 9, 2013.

11. National transportation Safety Board. Legal issues regarding the National transportation Safety Board. Available at: http://www.ntsb.gov/le gal/gc.html. Accessed August 13, 2013.

12. denham CR, Sullenberger CB, Quaid dW, Nance JJ. An NtSB for health care learning from innovation: debate and innovate or capitulate. Patient Saf 2012;8:3–14.

13. Hall J. First, make no mistakes. the New York times 2009:A23. 14. Federal Aviation Administration. Federal Aviation Administration aviation

safety action program (ASAP). Available at: http://www.faa.gov/about/ini tiatives/asap/. Accessed August 19, 2013.

15. Federal Aviation Administration. Federal Aviation Administration flight operational quality assurance program (FoQA). Available at: http://www.faa.gov/ about/initiatives/atos/air_carrier/foqa/. Accessed August 19, 2013.

Revisión científica: Dr. Guillermo MarconiRevisión médica: Dra. Ona Jurksaitis Lukauskis

© de la traducción al portugués: 2014 Elsevier España, S.L.

© 2013 American Society for Reproductive Medicine, Published by Elsevier Inc.

Elsevier y sus asociados no asumen responsabilidad alguna por cualquier lesión y/o daño sufridos por personas o bienes en cuestiones de responsabilidad de productos, negligencia o cualquier otra, ni por uso o aplicación de métodos, productos, instrucciones o ideas contenidos en el presente material. Dados los rápidos avances que se producen en las ciencias médicas, en particular, debe realizarse una verificación independiente de los diagnósticos y las posologías de los fármacos.

Aunque se espera que el material publicitario se atenga a las normas éticas (médicas), su inclusión en esta publicación no constituye garantía ni aval algunos de calidad o de valor de los productos ni de las afirmaciones realizadas por su fabricante sobre él.

La edición latinoamericana de Fertility and Sterility se distribuye con el apoyo de Ferring Pharmaceuticals.

Editado por:Elsevier España, S.L.(A member of Elsevier)Travesera de Gracia 17-21 2º planta08021 BarcelonaTel: 932000711Fax: 932091136

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MEN AN 112 Maio 2012

Menopur® (menotropina - LH 75 U.I. + FSH 75 U.I.).

USO ADULTO. INDICAÇÕES Mulheres: Esterilidade com insufi ciência ovariana hipo – ou normogonadotrófi ca: estimulação do crescimento folicular, incluindo mulheres com síndrome de ovário policístico que não responderam ao tratamento com citrato de clomifeno. Homens: Esterilidade com hipogonadismo hipo – ou normogonadotrófi co: em combinação com HCG, para estimular a espermatogênese. CONTRAINDICAÇÕES Em Mulheres: tumores na glândula pituitária ou no hipotálamo e no útero, ovários e mamas; gravidez e lactação; sangramento ginecológico de etiologia desconhecida; hipersensibilidade aos componentes da fórmula. aumento dos ovários ou cistos que não tenham sido causados por síndrome de ovário policístico; níveis altos de LH e FSH indicando uma insufi ciência ovariana primária. Menopur® não deve ser administrado nos casos de: falência primária ovariana; má-formação de órgãos sexuais incompatíveis com a gravidez; tumor fi broide do útero incompatível com a gravidez. Em Homens: câncer de próstata; tumores no testículo. As seguintes condições devem ser tratadas antes do início da terapia: disfunções da glândula tireoide e do córtex da glândula supra-renal; hiperprolactinemia; tumores na glândula pituitária ou no diencéfalo (hipotálamo). CUIDADOS E ADVERTÊNCIAS Não deve ser utilizado para induzir a ovulação em mulheres cujos ovários foram involuntariamente hiperestimulados. A terapia requer monitorização da resposta ovariana verifi cada apenas pela ultrassonografi a ou em combinação com a mensuração do nível de estradiol sanguíneo. Alguns pacientes podem apresentar baixa resposta. Pacientes que estão sob estímulo do crescimento folicular para técnicas de reprodução assistida podem apresentar aumento ovariano ou desenvolver hiperestimulação. Uso em idosos e crianças Menopur® é um medicamento de uso adulto. Gravidez e Lactação Menopur® não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou lactentes. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS O uso concomitante de Menopur® com o citrato de clomifeno pode aumentar a resposta folicular. Quando for utilizado um agonista de GnRH, uma dose mais alta de Menopur® deve ser necessária para atingir uma resposta folicular adequada. REAÇÔES ADVERSAS dores abdominais, náusea, aumento do abdômen, dor e reação no local da injeção, cefaleia, hiperestimulação dos ovários, dor pélvica, febre, ascite, hidrotórax, oligúria, hipotensão e fenômenos tromboembólicos. Em casos muito raros, pode causar a formação de anticorpos tornando o tratamento inefi caz. POSOLOGIA Para indução do crescimento folicular em procedimentos de baixa complexidade (coito programado e inseminação intrauterina) em mulheres normo ou hipogonadotrófi cas a dose depende da reação ovariana, a qual deve ser defi nida através de exames ultrassonográfi cos dos ovários e mensuração dos níveis de estradiol. Se a dosagem de Menopur® for muito alta, podem ocorrer crescimentos foliculares uni e bilaterais múltiplos. Em geral, a terapia é iniciada dentro dos 7 primeiros dias do ciclo menstrual com uma dosagem inicial diária correspondente a 75 - 150 U.I. de FSH. Se os ovários não respondem, a dosagem pode ser gradativamente aumentada até surgirem evidências de aumento da secreção de estradiol e de crescimento folicular. O ajuste na dose não deve ser feito em frequência maior que 7 dias. O tratamento com a mesma dosagem de Menopur® é continuado até atingir-se um nível sérico de estradiol pré-ovulatório. Se o nível aumentar muito rapidamente, a dosagem deve ser reduzida. A dose máxima diária não deve ultrapassar 225 U.I. Caso a paciente não responda após 4 semanas de tratamento, o tratamento deve ser reiniciado com uma dosagem inicial maior do que a do ciclo anterior. Para induzir a ovulação, após uma resposta ótima do tratamento com Menopur®, utiliza-se 5.000 ou 10.000 U.I. de HCG injetado por via intramuscular, 1 dia após a última administração de Menopur®. Importante: recomenda-se que a paciente tenha relação sexual no dia e no dia seguinte da administração do HCG. Como alternativa, a inseminação intrauterina pode ser realizada.OBSERVAÇÃO: Após a administração de uma dose muito alta de Menopur®, a administração subsequente de HCG pode causar uma hiperestimulação involuntária dos ovários. Neste caso, o tratamento deve ser interrompido tanto com Menopur® ou com HCG e a paciente deverá utilizar um método anticoncepcional ou evitar relações sexuais até o início da próxima menstruação. A dosagem de Menopur® em programas de fertilização assistida (FIV/ICSI) pode variar de pessoa para pessoa. De um modo geral recomendam-se os seguintes esquemas posológicos: Quando for utilizado agonista de GnRH em depósito, a terapia com Menopur® deve ser iniciada aproximadamente 2 semanas após o início do tratamento com o agonista. A dose inicial recomendada de Menopur® é 150 – 225 U.I. por, pelo menos, 5 dias iniciais do tratamento. Baseado na monitorização clínica (ultrassonografi a do ovário em combinação ou não com a mensuração do nível de estradiol sanguíneo) as doses subsequentes devem ser ajustadas de acordo com a resposta individual e não devem exceder a quantidade de 150 U.I. por ajuste. A dosagem máxima diária não deve exceder 450 U.I. por dia e na maioria dos casos não é recomendada a utilização acima de 20 dias. Caso não seja utilizado o agonista de GnRH, a terapia com Menopur® deve ser iniciada no 2° ou 3° dia do ciclo menstrual. É recomendada a utilização de esquemas de variação de doses acima citadas. Quando um número adequado de folículos atingir um tamanho apropriado, uma única injeção de 10.000 U.I. de HCG deve ser administrada para induzir a maturação folicular fi nal, na preparação da aspiração de oócitos. As pacientes devem ser cuidadosamente monitoradas por, pelo menos, 2 semanas após a administração de HCG. Caso seja obtida uma resposta em excesso de Menopur®, deve-se interromper o tratamento e descontinuar o uso de HCG e as pacientes devem utilizar um método contraceptivo de barreira (por exemplo: camisinha) ou evitar relações sexuais até iniciar-se a próxima menstruação. No Homem: Inicialmente, 1.000 – 3.000 U.I. de HCG são administrados 3 vezes por semana, até atingir-se um nível sérico de testosterona normal. Então, 75 - 150 U.I. de Menopur® são administradas 3 vezes por semana, por alguns meses e de acordo com o critério médico. Orientar a/o paciente quanto ao protocolo de uso, para que não haja comprometimento do sucesso terapêutico.Venda sob prescrição médica. Material de uso exclusivo à classe médica. A persistirem os sintomas, o médico deverá ser consultado. Reg. MS: 1.2876.0011 Farm. Resp.: Helena Satie Komatsu - CRF/SP: 19.714 - Laboratórios Ferring Ltda. Praça São Marcos, 624 - 05455-050 - São Paulo – SP / CNPJ: 74.232.034/0001-48 / SAC: 0800 772 4656.

Contraindicação: Para mulheres com tumores no útero, nos ovários e nas mamas. Interações medicamentosas: O uso concomitante com o citrato de clomifeno pode aumentar a resposta folicular.

Referências: 1 Ziebe, S. et al. Infl uence of ovarian stimulation with HP-hMG or recombinant FSH on embryo quality parameters in patient undergoing IVF. Human Reproduction, 22(9): 2404-2413, 2007. 2 Weghofer, A. the impact of LH-containing gonadotropin on diploidy rates in preimplantation embryos: long protocol stimulation. Human Reproduction, 23(3): 499-503, 2008. 3 Al-Inany HG, et al. Effi cacy and safety of human menopausal gonadotrophins versus recombinant FSH: a meta-analysis.Reprod Biomed OnLine.16:81-88, 2008. 4 Coomarasamy, A. Urinary hMG versus recombinant FSH for controlled ovarian hyperstimulation following an agonist long down-regulation protocol in IVf or ICSI treatment: a systematic review and meta-analysis. Human Reproduction, 23(2): 310-315, 2008. 5 Wely, V. et al. Recombinant versus urinary gonadotrophin for ovarian stimulation in assisted reproductive technology cycles. Cochrane Database Syst Rev. 16(2):CD005354. Review, 2011. 6 Al-Inany HG. et al. Highly purifi ed hMG achieves better pregnancy rates in IVF cycles but not ICSI cycles compared with recombinant FSH: a meta-analysis. Gynecol Endocrinol.25(6):372-8, 2009. 7 Platteau P. et al. Highly purifi ed HMG versus recombinant FSH for ovarian stimulation in IVF cycles. Reprod Biomed Online17(2):190-8, 2008. 8 Andersen, AN. et al. Clinical outcome following stimulation with highly purifi ed hMG or recombinant FSH in patients undergoing IVF: a randomized assessor-blind controlled trial. Human Reproduction, 21(12): 3217-3227, 2006. 9 Bosch, E. et al. Highly purifi ed hMG versus recombinant FSH in ovarian hyperstimulation with GnRH antagonists - a randomized study. Human Reproduction, 23(10): 2346-2351, 2008. 10 Jee BC. et al. Clinical effi cacy of highly purifi ed hMG versus recombinant FSH in IVF/ICSI cycles: a meta-analysis. Gynecol Obstet Invest., 70(2):132-7, 2010.

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CONTRIBUINDO PARA MELHORES RESULTADOS1-7

O TRATAMENTO COM MENOPUR® PROMOVE:

Maior proporção de embriões de alta qualidade quando comparado ao rFSH1,2

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