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REPUBLIQUE ALGERIENNE DEMOCRATIQUE ET POPULAIRE MINISTERE DE L’ENSEIGNEMENT SUPERIEUR ET DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE
Université d’Oran Es-Sénia
Faculté des Sciences
Département de Chimie
Mémoire de Magister en Chimie
Option : Chimie Organique
Présenté par :
Mr KASMI Mohammed
Soutenue le 03 /02 / 2011 devant le jury composé de :
M.M
DJAFRI Ayada Présidente Professeur U d’Es-Sénia, Oran
MAZARI Mohamed Miloud Examinateur Professeur U d’Es-Sénia, Oran
MEDDAH Boumediene Examinateur Professeur U de Mascara
BOUCHEKARA Mohammed Rapporteur Professeur U de Mascara
AOUAD Mohamed Redha C/Rapporteur MCA U STBM, Oran
Elaboration et Caractérisation d’Hétérocycles Azotés à
Cinq Chaînons. Etude des Propriétés Antimicrobiennes
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Remerciements
Je tiens à remercier Dr Bouchekara Mohamed, pour son aide et ses
conseils aussi pour avoir dirigé ce travail.
Mes remerciements, les plus sincères s’adressent au Mr AOUAD Reda, et
Mme Rezki Nadjet, Maître de conférences à l’USTO.MB de m’avoir initié à la
recherche et de partage leurs connaissances et leurs enthousiasmes. Je les remercie
profondément de m’avoir soutenu et encouragé durant la réalisation de mon travail.
A Mme DARDOUR professeur à l’Université d’Es-sénia, pour sa
précieuse collaboration à la réalisation pratique de ce travail en_compagnie_de l’aide
morale et matérielle qu’elle na cessé de me prodiguer ainsi que pour tous ses conseils,
et ses suggestions.
J’adresse mes remerciements aux membres de jury pour l’honneur qu’ils
m’ont fait de faire part du jury de soutenance :
- Pr DJAFRI Ayada, présidente
- Pr MAZARI M.Miloud, examinateur
- Pr M.Meddah, examinateur.
La partie biologique de ce travail a été réalisée au laboratoire de
microbiologie de l’université d’Es_sénia Oran. A cet effet, j’exprime toute ma
reconnaissance à son directeur, le Professeur BEKHTI.
Je ne peux oublier ici toute ma reconnaissance à ceux qui m’on aidé de prés
ou de loin lors l’élaboration du mémoire.
Et nos amis et collègues pour leurs soutiens si précieux.
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SOMMAIRE INTRODUCTION GENERALE……………….………………………..………..…….………
I. RAPPELS BIBLIOGRAPHIQUES
I.1. Thioimidazoles, modes de synthèse et applications………………………………............
I.1.1. Modes de synthèse des thioimidazoles……………………………..……….................
I.1.1.1. Synthèse des thioimidazoles à partir des thiourées et thiopseudourées………..
I.1.1.2. Synthèse des thioimidazoles à partir des thiocyanates et isothiocyanates……..
I.1.1.3. Synthèse des thioimidazoles à partir des cyanures et d’isocyanides……….......
I.1.1.4. Synthèse des thioimidazoles à partir des amines…………………………... ......
I.1.2. Applications biologiques des thioimidazoles…………………………..……...............
I.2. 1,3,4-Thiadiazoles, modes de synthèse et applications ………………………………….
I.2.1. Modes de synthèse des 1,3,4-thiadiazoles…………………………………………….
I.2.1.1 Synthèse du 1,3,4 thiadiazole à partir de la réaction de cyclisation des
thiosemicarbazone………………………………………………….……………
I.2.1.2 Synthèses des thiadiazoles à partir de la cyclisation des acides
thiosemicarbazides ………………………………………………………...........
I.2.1.3 Synthèses des 1,3,4-thiadiazoles à partir de la condensation des acides
carboxylique sur le thiosemicarbazide………………………………………….
I.2.1.4 Synthèses des 1,3,4-thiadiazoles à partir de la condensation du
thiosemicarbazide avec le disulfure de carbone en présence d’un catalyseur
basique…………………………………………………………………………...
I.2.1.5 Synthèse des 1,3,4-thiadiazoles à partir de la condensation de l’hydrate
d’hydrazine avec le disulfure de carbone en présence d’un catalyseur
basique…………………………………………………………………..……….
I.2.1.6 Synthèses des 1,3,4-thiadiazoles à partir de la condensation des acides
hydrazides avec le penta sulfure di-phosphore……..…………………………..
I.2.2. Applications biologiques des 1,3,4-thiadiazoles……….………………………...........
I.3. 1,2,4-Triazoles, modes de synthèse et applications …………………….…………...........
I.3.1. Modes de synthèse des 1,2,4-triazoles………………………………………………..
I.3.1.1 Synthèses des 4-amino-1,2,4-triazoles……………………………………….........
I.3.1.2. Synthèse des 1,2,4-triazoles-3-thiol……………………………………….…….
I.3.1.3. Synthèse des 4-amino-1,2,4-triazoles-3-thiol…………………………………...
I.3.2. Applications biologiques des 1,2,4-triazoles………………………………………….
II. PARTIE EXPERIMENTALE
II.1 Techniques et appareillage utilisés………………………………………………………..
II.2 Réactifs et solvants utilisés………………………………………………………………..
II.3 Mode opératoire …………………………………………………………………….........
II.3.1 Synthèse de 4,5-diphénylimidazole-2-thione (1) ……………………………………
II.3.2 Synthèse de 3,4,5-triphénylimidazole-2-thiol (2) ……………………………………
II.3.3 Alkylations du 4,5-di et 3,4,5-triphénylimidazole-2-thione …………………………
II.3.4 Synthèses des acides hydrazides 7 et 8…………………………………………..........
II.3.5 Synthèse des dithiocarbazates 9 et 10…………………………………………………
II.3.6 Cyclisation des dithiocarbazates 9 et 10 en présence de l’hydrate d’hydrazine……
II.3.7 Cyclisation des dithiocarbazates 9 et 10 en présence de l’acide sulfurique…………
II.3.8 Synthèse des acides phénylthiosemicarbazides 15 et 16…………………………….
II.3.9 Cyclisation des acides phénylthiosemicarbazides 15 et 16 en présence de
l'hydroxide de sodium………………………………………….…...............................
II.3.10 Cyclisation des acides phénylthiosemicarbazides 15 et 16 en présence de l’acide
sulfurique……………..………………………………………………………………
III. DISCUSSION DES RESULTATS
III.1. Synthèse et caractérisation des hétérocycles pivots 1 et 2………………………….....
III.1.1 Synthèse du 4,5-diphénylimidazole-2-thione (1)…………………………...……….
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III.1.2 Synthèse du 3,4,5-triphénylimidazole-2-thiol (2) …………………………………..
III.2. Alkylations du 4,5-di et 3,4,5-triphénylimidazole-2-thiones……………………………
III.2.1 Synthèse du (4,5-di et 3,4,5-triphénylimidazol-2-yl) thioacétate d’éthyle (3) et (4)...
III.2.2 Synthèse du 4,5-diphényl-2-thiométhyl/benzylimidazoles (5) et (6)………….…….
III.3. Synthèse de l’acide (4,5-di et 3,4,5-triphenylimidazol-2-yl) mercapto acétique
hydrazide(7) et (8)……………………………………………………………………….
III.4. Synthèse des dithiocarbazates (9) et (10) ………………………………………………
III.5. Synthèse des 4-amino-2H-1,2,4-triazoles-3-thione (11) et (12)………………….........
III.6. Synthèse et caractérisation des 1,3,4-thiadiazoles-2-thione (13) et (14)……………..
III.7. Synthèse des acides phénylthiosemicarbazides (15) et (16)……………………………
III.8. Synthèse des 4-phényl-1,2,4-triazoles-3-thiol (17) et (18)………………………..........
III.9. Synthèse de 2-(N-phénylamino)-1,3,4-thiadiazoles (19) et (20)..……………….…….
III.10. Applications biologiques…………………………………..…………………………...
III.10.1. Présentation …………………………………………………………………….........
III.10.2. Tests Antibactériens………………………………………………….…….……….
CONCLUSION GENERALE…………………………………………………………………...
ANNEX……………………………………………………………………………..…………...
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES………………………………………………..............
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1
INTRODUCTION GENERALE
Les hétérocycles sont une classe de composés chimiques dans lesquels un atome ou
plus d’un carbocycle est remplacé par un hétéroatome tel l’oxygène, l’azote, le phosphore,
le soufre etc… Les hétérocycles les plus courants contiennent l’azote, l’oxygène et le
soufre.
Les résultats bibliographiques les plus récents révèlent un intérêt grandissant pour les
hétérocycles du fait de leurs applications dans les domaines les plus divers telles la
biologie, la pharmacologie ou la chimie industrielle.
En effet, de nombreux hétérocycles azotés tels les imidazoles, triazoles, thiadiazoles
ou oxadiazoles sont connus pour leurs activités biologiques diverses en tant que sédatifs,
antifongiques, anticonvulsants et antitumoraux [1-4]. Le methinazole, le carbimazole, le
ketoconazole, l’itraconazole, l’éconazole, le miconazole et le fluconazole [5-7] sont autant
de médicaments réalisés à l’aide d’hétérocycles comme principes actifs.
Notre but dans ce travail consiste à élaborer une nouvelle série de 1,2,4-triazoles et
1,3,4-thiadiazoles différement fonctionnalisés, renfermant des noyaux imidazoles
facilement accessibles à partir des produits pivots à savoir le 4,5-diphénylimidazole-2-
thione et le 3,4,5-triphénylimidazole-2-thiol.
Ces modèles, originaux dans leur mise au point, permettent en effet d’améliorer les
propriétés biologiques et industrielles des hétérocycles résultants, par la modification
structurale de leurs systèmes imidazoliques, à l’instar des résultats bibliographiques établis.
Les 1,2,4-triazoles et 1,3,4-thiadiazoles élaborés au cours de ce travail seront enfin
appliqués dans le domaine biologique pour leurs vertus antimicrobiennes révélées á la
lumière des résultats obtenus.
Le travail réalisé se divisera en trois chapitres agencés comme suit :
- Outre l’introduction générale, le premier chapitre relatera l’ensemble des éléments
bibliographiques concernant l’élaboration des hétérocycles azotés à cinq chaînons tels les
imidazoles, les 1,2,4-triazoles et les 1,3,4-thiadiazoles et quelques unes de leurs vertus
biologiques.
- Le deuxieme chapitre quant à lui est réservé aux différents modes de synthése
adoptés au cours de ce travail.
- Le chapitre trois concernera la discussion des résultats obtenus à la suite de
l’ensemble des synthèses réalisées ainsi que les résultats biologiques.
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- Une conclusion générale viendra enfin clore ce travail en résumant la
quintessence des résultats établis et en dégageant quelques perspectives à la lumière de ces
derniers.
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I. Rappels bibliographiques
Les résultats bibliographiques les plus récents révèlent un intérêt grandissant
pour les hétérocycles du fait de leurs applications dans les domaines les plus divers telles la
biologie, la pharmacologie ou la chimie industrielle
En effet, de nombreux hétérocycles azotés tels les triazoles, thiadiazoles,
oxadiazoles ou imidazoles sont connus pour leurs activités biologiques diverses en tant que
sédatifs, antifongiques, anticonvulsants et antitumoraux [1-4].
I.1. Thioimidazoles, modes de synthèse et applications
Les imidazoles sont des composés organiques aromatiques hétérocycliques à cinq
chaînons contenant deux atomes d’azotes. Le doublet électronique libre de l’azote N-3
n’entre pas dans l’aromaticité car l’orbitale p est déjà utilisée pour faire une liaison π (donc
son doublet est dans une orbitale Sp2), alors que celui de l’azote N-1 y est inclus: il
s’hybride sp2 et place son doublet dans une orbitale p afin de participer au phénomène de
conjugaison (figure 1).
Figure 1
D’autre part, il a été reporté que la présence d’une fonction thiol dans la structure
d’enzymes (appelées "enzymes SH") est essentielle pour leur activité. L’introduction de la
même fonction thiol dans les hétérocycles nucléosides et nucléotides conduit à un certain
nombre d’analogues possédant des propriétés biologiques et thérapeutiques fort
intéressantes [5-12].
Par ailleurs, la substitution des 2-thioimidazoles conduit à des composés
possédant des activités importantes, à savoir l’activité antiasthmatiques [13], anti-
inflammatoire [14], antiulcéreuse [15], antithrombotique [16], antifongique [17] et
herbicides [18].
En raison de leur importance biologique et industrielle, plusieurs travaux récents
ont été signalés dans la littérature concernant ces mêmes composés [5].
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4
I.1.1. Modes de synthèse des thioimidazoles
Différentes méthodes de synthèse des thioimidazoles substitués sont décrites et
dont nous citerons les plus utilisées:
Condensation des diones, aldéhydes, amines primaires et de l’ammoniaque ou de
l’acétate d’ammonium dans l’acide acétique [19-20].
N-alkylation de l’imidazole trisubstitué [21-22].
Condensation de l’acétate de benzoïne, des amines primaires ou de l’ammoniaque
sur des aldéhydes en présence d’acétate de cuivre [23].
Cyclisation de sulfamides avec le mesoionic-1,3-oxazolium-5-olate [24-25].
Condensation de β-carbonyl-N-acyl-N-alkylamine avec l'acétate d'ammonium au
reflux dans de l’acide acétique [26-27].
Conversion du N-(2-oxo) amide d’ammonium trifluoroacétate en milieu neutre [28].
Synthèse des imidazoles tétrasubstitués, utilisant la résine de Wang dans l’acide
acétique [29-30].
Nous donnerons dans ce qui suit un bref rappel concernant les différentes
méthodes de synthèse des thioimidazoles décrites dans la bibliographie.
I.1.1.1. Synthèse des thioimidazoles à partir des thiourées et thiopseudourées
Une série de plusieurs dérivés du 1,4,5-trialkyl-2-thioimidazole 3 a été synthétisé
par condensation ionique de l’α-hydroxycétone 1 et l’alkythiourée 2, dans l’hexanole-1 [31-
33] (schéma 1). Il est à signaler qu’un équilibre thione-thiol a été observé dans un tel
mécanisme. Les dérivés du 1,4,5-trialkyl-2-thioimidazole ainsi obtenus, se sont enfin
avérés posséder une activité antithyroïdienne importante.
R2
C
CH
O
R2
HO+
S
N
H R1
H2N
1 2
N
C
N
SH
R2
R1
R2
3
N
C
N
S
R2
R1
R2
H
..
.. 1-hexanol
Schéma 1 : Synthèse du 1,4,5-trialkyl-2-thioimidazole 3 à partir des thiourées.
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5
Si les bis-(aryl)-4,5-dihydro-1H-imidazole-2-thione (5) ont été préparés par la
cyclisation du benzoïne substitué 4 approprié avec la thiourée dans le DMF [34] (schéma
2). Le 1-aroyl-3-aryl-2-thioimidazole substitué 7 quant à lui a été préparé par la cyclisation
du 1-aroyl-3-arylthiourée 6 dans l’acétone en présence de la triéthylamine comme base
(schéma 3) [35].
O
Ar
Ar
OH
+
4
S
H2N
H2N
DMF
N
C
N
S
Ar
H
Ar
H
5
Schéma 2 : Synthèse du 4,5-diphénylimidazole 2-thione (5) par condensation du benzoîne
sur le thiourée.
NH
O
NH
S
H3C
R
Et3N, Br2, Acetone, N2
6 7
NC
N
SO
H3CCH3
R
Schéma 3 : Synthèse du 1-aroyl-3-aryl-2-thioimidazole substitué 7 par cyclisation du 1-
aroyl-3-arylthiourée 6.
Les anneaux imidazoles ont été élaborés depuis fort longtemps en témoigne les
travaux de P. Claesson [36] et de E. Cherbuliez et Rabinowitz [37]. En effet, la cyclisation
déshydratante du 1,3-diaryl-1-(2-hydroxyethyl)-2-thiourée (8) avec l’acide chlorhydrique
conduisant au 1,3-diarylimidazolidine-2-thiones (9) (schéma 4).
Ar
NC
CH2CH2OH
PhHN
S
N
N
S
Ph
Ar
Con. HCl
Chauffage
8 9
Schéma 4 : Synthèse du 1,3-diarylimidazolidine-2-thiones (9) par cyclisation du
1,3-diaryl-1-(2-hydroxyethyl)-2-thiourée (8).
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6
Par ailleurs, les dérivés du thiohydantoin (imidazolidine-4-one-2-thione) 10 et
leurs isomères le 2-iminothiazolidin-4-one 11 ont été obtenus par l’action de la thiourée
sur l’acide chloroacétique dans la pyridine ou l’éthanol en présence de l’acétate de sodium
(schéma 5).
NH2CRHN
S
ClCH2CO2H
R = 2-Pyridyl
N
N
S
H
R
O
10 R = 2-Pyridyl
S
N
NH
R
O
11 R = 2-Pyridyl
+Pyridine
EtOH/ NaOAc
Schéma 5 : Synthèse de quelques dérivés imidazoles par condensation de la thiourée
substituée sur l’acide chloroacétique
L’imidazolidine-4,5-dione-2-thione 14 connu sous le nom de l’acide
thioparabanique, a été obtenu par chauffage de la thiourée avec le chlorure d’oxalyle [38-
39] ou le diéthyle oxalate (schéma 6) [40-41]. Le mécanisme de la réaction est basé sur
l’attaque du soufre par le chlorure d’oxalyle pour donner la forme intermédiaire 12
conduisant au thiazolidine-4,5-dione 13 par cyclisation intramoléculaire. L’isomère 14 est
obtenu par un réarrangement thermique.
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7
NHRCRHN
S(COCl)2 NR
C
NHR
S
C
Cl
O
C
O
N
N
S
R
O
O
R
S
N
NR
R
O
O
Heat
13
14
12
Schéma 6 : Synthèse de l’acide thioparabanique (14).
De même, la cyclisation thermique du 3-butynylthiourée (15) en milieu acide
conduit au 4,5-diméthylimidazole-2-thione (16) (schéma 7) [42].
CHCH3CHC
NHCNH2
S
H2SO4
N
N
S
Me
Me
H
1615
Schéma 7 : Synthèse du 4,5-dimethylimidazole-2-thione (16) par cyclisation du 3-
butynylthiourée (15).
D’autre part, le réarrangement thermique du 2-phényl-2-thioureido-1,3-
indanediones 17 en présence de l’acide sulfurique conduit à la formation d’une nouvelle
série de thioimidazoles substitués 18 (schéma 8) [43].
O
O
Ph
N C NH2
SR
N
N
S
H
R
CO2H
Ph
Con. H2SO4
1817
Schéma 8 : Synthèse d’une nouvelle série de thioimidazoles via le réarrangement
thermique du 2-phényl-2-thioureido-1,3-indanediones 17
Page 12
8
Les dérivés du 2-thioalkyl/aralkyimidazole 20 et 21 ont été préparés avec un bon
rendement via la cyclisation basique du composé 19 [44] ou par la réaction du bromure de
phénacyl avec la thiopseudourée [45-46] (schéma 9).
NR1
C
SCH2R
H2NPhCOCH2Br
NC
SMe
Me
NNCCH2CN
EtO
N
N
SMe
H2N
Me
NC
N
N
SCH2R
Ph
R1
+
21
19 20
Schéma 9 : Synthèse des dérivés du 2-thioalkyl/aralkyimidazole 20 et 21 à partir de la
thiopseudourée.
De même, la cyclisation du thiopseudourée 22 en présence du brome et l’acétate
de potassium conduit au 2-thioalkyl-2-imidazoline 23 [47] (schéma 10).
R2
CH
C
CHRR1
NH
C
HN SCH2CO2H
Br2
.HCl
22
MeCO2K
N
HN
SCH2CO2H
R2
R1
RCHBr
.HBr
23
Schéma 10 : Synthése du 2-thioalkyl-2-imidazoline 23 par cyclisation de la
thiopseudourée 22 en présence du brome
I.1.1.2. Synthèse des thioimidazoles à partir des thiocyanates et isothiocyanates
Des travaux très intéressants concernant l’utilisation des thiocyanates et
isothiocyanates dans la synthèse des thioimidazoles ont été signalés dans la littérature
depuis longtemps (1921) [48], ce type de réaction reste encore d’actualité [49-52] puisque
M. Mor et coll. ont utilisé le même réactif en 1997 [52].
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9
En effet, la réaction des dérivés du l’aminoacetophénone (24) avec le thiocyanate
de potassium forme le 5-aryl-2-mercaptoimidazole (25). Sa condensation avec le 4-(2-
chloroéthyl)-imidazole dans le DMSO en présence de l’éthanoate de sodium conduit à la
formation des dérivés de 2-(2-(1H-imidazol-4-yl)éthylthio)-5-aryl-1H-imidazole (26)
(schéma11)[52].
24
N
C
N
SH
Ar
H25
HN N
Cl
NaOEt, DMSO
26
N
C
N
S
Ar
H NH
N
O
NH2
ArKSCN
Schéma 11 : Synthèse du 5-aryl-2-mercaptoimidazole (25) par réaction de
l’aminoacetophénone (24) avec le thiocyanate de potassium.
Par ailleurs, la réaction de Marckwald [53] a été employée pour l’obtention du 3H-
imidazole-2-thione 28 par la réaction du α-cétoneamine 27 avec le thiocyanate de
potassium ou de l’isothiocyanate. La déthiolation du thioimidazole 28 en présence du
nickel de Raney comme réducteur transforme le thioimidazole en imidazole 29 (schéma
12).
O
NH2.HBr
27
KNCS
N
C
N
SH
H
28
Raney Ni
N
N
H
29
Schéma 12 : Synthèse du 3H-imidazole-2-thione 28 par la réaction du α-cétoneamine 27
avec le thiocyanate de potassium ou de l’isothiocyanate.
Page 14
10
F. A. Ragab a préparé de son coté, les dérivés de la thiourée 31 à partir de la
réaction de l’amine 30 avec des alkylisothiocyanate [54]. L’action de l’acide
monochloroacétique sur ces derniers dans la pyridine permet d’obtenir le
thioimidazolidinone 32 doué d’une activité anticonvulisante (schéma 13).
O O
O
Me
NH2
R-N=C=S
O O
O
Me
HN C NHR
S
O O
O
Me
N
N
S
R
3231
ClCH2CO2H/ Py
30
OH OH
OH
O
Schéma 13 : Synthèse du thioimidazolidinone 32 doué d’une activité
anticonvulisante.
I.1.1.3. Synthèse des thioimidazoles à partir des cyanures et d’isocyanides
La synthèse des thioimidazoles 35 à partir des cyanures et d’isocyanides se fait par
la cycloaddition des dérivés du tolylthiométhylisocyanide 33 avec une série d’alkyl/aryl
cyanures 34 en présence de n-butyllithium comme base (schéma 14) [55].
RSCH2N=C + R1 C Nn-BuLi, -75 0C
THF-Hexane
33 34
N
N
H
RS
H
R1
35
Schéma 14 : Synthèse des thioimidazoles 35 à partir des cyanures et d’isocyanides.
I.1.1.4. Synthèse des thioimidazoles à partir des amines
Différents types d’amines ont été utilisées dans la synthèse des imidazoles,
nous citerons à titre d’exemple, les alkylamines, les diamines, les aldimines….
En effet, la réaction de l'éthyle valéramidocyanoacétate 36 en présence de la
triethylamine, avec une série de thioalkyls/aryls suivie d'un traitement par le pentachlorure
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11
de phosphore conduit à la formation des dérivés de l’éthyle 4-thioalkyl(aryl)thioimidazole-
5-carboxylate 38 (schéma 15) [56].
.
HN CN
O
CO2Et
R1
HN
O
CO2Et
R1
NH2
SR2
N
N
SR2
CO2Et
H
R1
r.t. 48-96 h
36 37
R2SH / Et3N / EtOH PCl5 / DMAP / CH2Cl2
-78 o C to r.t., 12 H
38
1
2
3
4
5
Schéma 15 : Synthèse de l’éthyle 4-thioalkyl(aryl)thioimidazole-5-carboxylate 38.
Les dérivés du 2-thioimidazoline 40 ont été obtenus par la cyclisation de la
diamine correspondante 39 avec le disulphure de carbone (CS2). La condensation de ces
derniers avec le 4-(chloroalkyl)imidazole 41 a donné l’imidazolyl-thioalkylimidazoline 42
comme produit de réaction (schéma 16) [57- 60].
H2N NH2
R
CS2
N
N
SH
H
R N N
(CH2)n Cl
H , KI
N
N
S
R
HN N
(CH2)n
4239
41
40
H
Schéma 16 : Synthèse de l’imidazolyl-thioalkylimidazoline 42 à partir de la diamine 39.
I.1.2. Applications biologiques des thioimidazoles
Les résultats de la bibliographie mentionnent plusieurs études très intéressantes
concernant l’activité biologique des dérivés d’imidazoles. Nous citerons à titre d’exemple,
celles ayant mis en évidence l’activité inhibante des aryl/alkylimidazole-2-thione ou les
dérivés des 1-(pyridylméthyl)imidazole-2-thione 44-46 sur la dopamine-β-hydroxylase
(DBH) [61-63]. Par ailleurs, le composé 43 est particulièrement efficace dans la diminution
de la tension artérielle [62] (figure 2).
Page 16
12
NH
NS
N
NH
NS
N
RO
NH
NS
NH
O
44
45 46
NH
NS
F
F
43
Figure 2 : Structures de quelques dérivés d’imidazoles 43-46 inhibiteurs de la dopamine-
β-hydroxylase.
Une augmentation significative des infections fongiques a été observée ces deux
dernières décennies, notamment les maladies provoquées par le candida des albicans
(microbe pathogène) [64]. Le traitement de ces infections est basé sur l’utilisation des
azoles tels le ketoconazole (47), l’éconazole (48) et le miconazole (49) comme agents
antifongiques (figure 3).
N
N
O
O
Cl
Cl
O
N N
O
NN
Cl
Cl
O
R
Cl
47
48 R = H
49 R = Cl
Figure 3 : Structures du Ketoconazole (47), de l’Econazole (48) et du Miconazole (49).
Page 17
13
Il est à noter que le 1-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophénoxy)-3-(1H-imidazole-
1-yl) propane (50) s’est avéré le plus actif parmi les imidazoles cités ci-dessus (figure 4)
[64].
NNO
Cl
Cl
Cl
50
Figure 4 : Structure du 1-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophénoxy)-3-(1H-
imidazole-1-yl) propane (50) agent antifongique.
D’autres part, le metronidazole (51a) et le tinidazole (51b) sont autant des
médicaments réalisés à l`aide de noyaux imidazoliques comme principes actif (figure 5)
[65].
N
N
OH
CH3
O2N
N
N
SO2Et
CH3
O2N
51a 51b
Figure 5 : Structures du metronidazole (51a) et du tinidazole (51b).
Le composé (E)-1-(5-chlorothien-2-y1)-2-1(imidazol-1-y1)éthanone-2,6-dichloro
phenylhydrazone.hydrochloride) (52) se distingue par son activité comparable au
miconazole contre le candida des albicans (figure 6) [66].
Cl Cl
NHN
S
N
N
Cl
. HCl
52
Figure 6 : Structure de l’imidazole 52 agent antifongique.
Page 18
14
I.2. 1,3,4-Thiadiazoles, modes de synthèse et applications
Les systèmes hétérocycliques contenant le benzothiazole ou le thiadiazole n’ont
cessé d’attirer l’attention des chercheurs [67-71]. Les 1,3,4-thiadiazoles sont réputés pour
leurs propriétés antifongiques [72], antibactériennes [73] et inhibitrices d’enzymes [74] ou
encore inhibitrices de corrosion [75-78].
En 1882 FICHER a élaboré le premier thiadiazole du type 1,3,4 et sa structure
établie en 1890 par FREUND et KUH [79].
Il existe quatre types de thiadiazoles de formules différentes, possédant deux
atomes d’azote et un atome de soufre dans leurs structures, comme décrit ci-dessous :
2N
3N
1S
2N
4N
1S
2N5N1S
3N4N
1S
1,2,3-thiadiazole 1,2,4-thiadiazole 1,2,5-thiadiazole 1,3,4-thiadiazole
Figure 7 : Les isomères de position de thiadiazole.
La nomenclature internationale régissant ces systèmes hétérocycliques affecte le
numéro 1 à l’atome de soufre, le reste des indices grandissant dans le sens accordant aux
azotes les numéros les plus bas.
I.2.1. Modes de synthèse des 1,3,4-thiadiazoles
De part leurs propriétés biologiques et industrielles remarquables, les thiadiazoles
ont suscités l’intérêt de nombreuse équipes de synthèse organique et ont donné lieu à des
stratégies d’approche très diversifiées.
Parmi les méthodes de synthèse des 1,3,4-thiadiazoles décrites dans la littérature,
les méthodes suivantes figurent parmi les plus récentes et les plus utilisées :
-Cyclisation des thiosemicarbazones en présence de chlorure de fer, de sulfates
ferriques d’ammonium ou d’anhydride acétique.
-Cyclisation des acides thiosemicarbazides en présence de l’acide sulfurique,
l’acide ortho-phosphorique ou l’acide trifluoroacétique.
Page 19
15
-Condensation des acides carboxylique sur le thiosemicarbazide en présence
d’oxychlorure de phosphores ou d’acide chlorhydrique.
-Condensation du thiosemicarbazide avec le disulfure de carbone en présence d’un
catalyseur basique.
-Condensation de l’hydrate d’hydrazine avec le disulfure de carbone en présence
d’un catalyseur basique.
-Condensation des acides hydrazides, acide formique avec le pentasulfure di-
phosphore.
I.2.1.1 Synthèse du 1,3,4-thiadiazole à partir de la réaction de cyclisation
des thiosemicarbazone
Plusieurs composés 2,5-disubstituée-1,3,4-thiadiazole 55 ont été synthétisés par
une méthode générale impliquant la cyclisation des thiosemicarbazones substituées et non
substituées à l’aide des agents de cyclisation le chlorure de fer, les sulfates ferriques
d’ammonium ou l’anhydride acétique. Il est à signaler que les thiosemicarbazones sont
préparés par la condensation des thiosemicarbazides substituées avec des aldéhydes.
(schéma 17)[80].
RHN
HN
S
NH2
R1CHO-H2O R
NH
NH
S
N R1
: FeCl3, NH4Fe(SO4)2.12H2O, (CH3CO)2O
EtOH
NN
SNH
R1
R
+
53 54
Agent de cyclisation
Agent de cyclisation
55
Schéma 17 : Equation générale de synthèse des dérivés du 1,3,4-thiadiazole par
cyclisation du thiosemicarbazone substitué.
Des travaux très intéressants ont été réalisés en utilisant cette méthode, nous
citerons les articles les plus récents dans ce domaine.
Page 20
16
F. Poorjab et coll. ont publié, en 2008, la synthèse du composé 2-amino-5-(1-
méthyl-5-nitroimidazol-2-yl)-1,3,4-thiadiazole (57), par le traitement de 1-méthyl-5-
nitroimidazole-2-carboxaldéhyde (56) avec le thiosemicarbazide en présence de HCl
conduisant au thiosemicarbazone correspondant. La cyclisation de ce dernier à l’aide des
sulfates ferriques d’ammonium donne le composé 57 (schéma 18) [81].
N
N
CH3
CHOO2N NH4Fe(SO4)2.12H2O
N
N
CH3
O2N
NN
SNH2
NH2CSNHNH2, EtOH, HCl
56 57
Schéma 18: Synthèse du 2-amino-5-(1-méthyl-5-nitroimidazol-2-yl)-1,3,4-
thiadiazole (57).
Par ailleurs, la réaction de Bekhit et coll. en 2008 à été employée pour l’obtention
d’une nouvelle série du 2-amino-5-pyrazole-1,3,4-thiadiazole 59, par la cyclisation du
thiosemicarbazones correspondant 58 en présence du chlorure de fer, selon l’arrangement
donné dans le schéma 19 [82].
N N
HN
NH
S
NH
R
S
O O
H
N
N
FeCl3
N
NS
N
R
H
N N
S
O O
H
N
N
EtOH, H2O
58 59
Schéma 19: Synthèse des 2-amino-5-pyrazole-1,3,4-thiadiazoles 59.
De nouveaux composés qui contiennent le 5-nitrofurane/thiophène et le 1,3,4-
thiadiazole ont été synthétisés pour la première fois par A. Foroumadi en 2005. En effet la
Page 21
17
condensation de nitroaryl aldehyde avec le thiosemicarbazide porté à reflux dans l’éthanol
a donné le carboxaldéhyde-5-nitroaryl thiosemicarbazone 60 comme produit réactionnel.
Le produit résultant de la cyclisation de ce dernier en présence des sulfates ferriques
d’ammonium est le 2-amino-5-(nitroaryl)-1,3,4-thiadiazole 61 (schéma 20) [83].
Ar CHO
NH2CSNHNH2
Ar C
H
NNHCSNH2
NH4Fe(SO4)2.12H2O
Ar:O
O2NS
O2N
NN
SAr NH2
EtOH, HCl, reflux H2O , reflux
,
6061
Schéma 20 : Synthèse des 2-amino-5-nitrofurane/thiophène-1,3,4-thiadiazoles.
Une novelle série des 1,3,4-thiadiazoles acétylés 63 a été synthétisée par une
cycloacytélation des thiosemicarbazones substitués 62 en présence de l’anhydride acétique
(schéma 21) [84]. .
N
S
C
R1
N
NHC
S
NH
R2
N
S
N
R2
N
NS
C
O
CH3
C O
H3C
Ac2O
R1= H, R2= 4-OCH3C6H4;
R1= H, R2= 4-BrC6H4 ;
R1= H, R2 = 4-NO2C6H4 ;
OCH2OCOCH3
R1= R2 = -(CH2)4
R1 = H, R2 =
62 63
Schéma 21 : Synthèse des 1,3,4-thiadiazoles acétylés.
Par ailleurs, Milcent et coll.
Ont démontré que la cyclisation du
thiosemicarbazone 64 avec le dichlorure disulfure couduit à l’aminothiadiazole
correspondant 65 [85] (schéma 22).
Page 22
18
C6H5CH NNHCSN
RS2Cl2
CH3
NN
S NRCH3C6H540°C
64 65
Schéma 22 : Synthèse des 1,3,4-thiadiazoles en présence de dichlorure disulfure.
I.2.1.2 Synthèses des thiadiazoles à partir de la cyclisation des acides
thiosemicarbazides
Des travaux très intéressants concernant l’utilisation des acides
thiosemaicarbazides comme précurseurs dans la synthèse des 1,3,4-thidiazoles ont été
signalés dans la littérature depuis longtemps [86]. La stratégie générale consiste a préparer
les 2-amino-1,3,4 thiadiazoles par cyclisation d’acides thiosemicarbazide, en présence de
H2SO4 ou de H3PO4, ces derniers s’obtiennent eux-mêmes par condensation d’acides
hydrazide sur les isothiocyanates d’alkyle ou d’aryle correspondants ainsi que par acylation
des thiosemicarbazides.
Ce type de réaction reste encore d’actualité (2008) puisque A.T.S Mavrova et coll.
ont synthétisé une nouvelle série de 2-amino-1,3,4- thiadiazole 67 à partir des
thiosemcarbazides dérivés du thiophène et benzo[b]thiophène 66 [87] (schéma 23).
S
R1
RHN
O
NH
S
HN
S
NN
S
R1
R
NH
H2SO4, 0 °C
R=R1= -(CH2)4
R=C6H5; R1=H
66 67
Schéma 23 : Synthèse des 2-amino-1,3,4-thiadiazoles dérivés du thiophène et
benzo[b]thiophène.
K. F. Ansari et Coll. et C. Kus et coll. ont synthétisé durant la même année le 2-
amino-5-[(2-méthyl-1H-benzimidazole-1-yl)méthyl]-1,3,4-thiadiazole (70) et 2-amino-5-
[(2-phényl)-1H-benzimidazole-1-yl)méthyl]-N-méthyl-1,3,4-thiadiazole (71) par
cyclisation du 2-[(2-méthyl-1H-benzimidazole-1-yl)acétyl] thiosemicarbazide (68) et 1-
Page 23
19
méthyl-4-(2-(2-substituéphenyl-1H-benzimidazole-1-yl)acétyl)thiosemicarbazides (69)
respectivement selon le même mécanisme (schéma 24) [88, 89].
N
N
CH2CONHNHCSNHR1
R
N
N
R
NN
S
NHR1
H2SO4
68R = H, R1
= CH3
69R = CH3, R1 = Ph
70R = H, R1
= CH3
71R = CH3, R1 = Ph
Schéma 24 : Synthèse des 2-amino-1,3,4-thiadiazoles dérivés du benzimidazole.
En 2007, U. Salgin-Gökşen et coll. ont développé une synthése du 2-
alkyl/arylamino-5-[(5-methyl-2-benzoxazolinone-3-yl)méthyl]1,3,4-thiadiazole 73 en
faisant réagir l’acide hydrazide contenant le 5-méthyl-2-benzoxazolinone avec les
isothicyanates substitué pour la formation des 1-[2(5-méthyl-2-benzoxazolinone-3-yl)
acétyl]-4-alkyl/arylthiosemicarbazide 72. La cyclisation de ce dernie en présence de l’acide
orthophosphorique mène au produit 73 (schéma 25) [90].
O
N
O
O
NH
NH2
RNCS
O
N
O
O
NH
NH
C
S
NHR
H3PO4
O
N
O
NN
SNHR
R = CH3, C2H5, C6H5
72
73
Schéma 25 : Synthèse du 2-alkyl/arylamino-5-[(5-méthyl-2-benzoxazolinone-3-yl)
méthyl]1,3,4-thiadiazole (73).
Page 24
20
Une nouvelle stratégie a été adoptée par Foroumadi et coll. et Tehranchian et coll.
lors de la synthèse d’une nouvelle série de 2-amino-1,3,4- thiadiazoles 75 active
biologiquement, par condensation du thiosemicarbazide sur les nitriles aromatiques 74, en
présence de l’acide trifluoroacétique comme agent de cyclisation[91], [92] (schéma 26).
Ar-CN NHCSNHNH2
F3CCOOH
N
N
CH3
O2N
O
S
SMe
Ar
Ar
NN
SNH2
;
74 75
+
=
Schéma 26 : Synthèse des 2-amino-1,3,4-thiadiazoles par cyclisation des nitriles aromatiques en
présence de l’acide trifluoroacétique.
Cette même stratégie de synthèse en milieu acide (H2SO4 ou H3PO4) a été
également employée par d’autres auteurs pour la préparation de nouveaux dérivés 1,3,4-
thiadiazolique possédant une fonction amine [93-96].
I.2.1.3 Synthèses des 1,3,4-thiadiazoles à partir de la condensation des
acides carboxylique sur le thiosemicarbazide
Un grand nombre d’amino-1,3,4-thiadiazoles ont été synthétisés en une seule étape
en chauffant au reflux les chlorures des acides appropriés ou les acides carboxylique avec
le thiosemicarbazide en présence de l’oxychlorure de phosphore, du phosphore
pentachlorure ou l’acide chlorhydrique [97-101].
Des travaux très intéressants concernant l’utilisation de ce type de synthèse ont été
décrits dans la littérature, on cite à titre d’exemple:
Les deux synthèses proposées par Guo Wang-cheng, en 2008 [102] pour produire
les 5-amino-1,3,4-thiadiazole-2-substitués 78 à partir de la réaction du thiosemicarbazide
77 avec les acides carboxyliques 76 substitués en présence de l’oxychlorure de phosphore
(POCl3) ou l’acide chlorhydrique selon le schéma 27 qui englobe les deux réactions.
Page 25
21
H2N
NH
S
H2N
POCl3
COOHRHCl R
NN
SH2N
+
76 77 78
R = alkyl, aryl
Schéma 27 : Synthèses des 2-amino-1,3,4-thiadiazole-2-substitués 78.
Le 2-amino-5-[(6-méthyl-benzofuran-3-yl)méthyl]-1,3,4-thiadiazole 80 a été
développé, en 2007, par V. B. Jadhav à partir de la réaction de thiosemicarbazide et l’acide
6-méthyl-benzofuran-3-acétique 79 (schéma 28) [103].
H2N
NH
S
H2N
POCl3
H3C O
OH
O
H3C O
NN
S H2N
+
8079
Schéma 28 : Synthèse du 2-amino-5-[(6-méthyl-benzofuran-3-yl)méthyl]-1,3,4-
thiadiazole (80).
La même méthode a été adoptée par A. Hussain K. Sharba et Coll. en 2005 pour la
synthèse du 1,1-(bis-(1,3,4-thiadiazolyl)cyclopropane 82 [104] (schéma 29).
COOHHOOCH2N
NH
S
H2N
POCl3
NN
S
H2N
NN
S
NH2
+
81 82
Schéma 29 : Synthèse du 1,1-(bis-(1,3,4-thiadiazolyl)cyclopropane 82.
L’élaboration des dérivés 2-amino-1,3,4-thiadiazoles par le biais du chauffage
classique, bien que souvent adoptée nécessite tout de même pour l’obtention de rendements
appréciables un temps réactionnel optimal, allant de 4 à 12 heures. Ceci a incité X.-H. Liu
et coll. à réaliser la même synthèse sous irradiations micro-ondes, ce qui lui a permi de
Page 26
22
réduire notablement le temps réactionnel et obtenir des rendements meilleurs [105] (schéma
30).
NH2NHCSNH2
POCl3
MO
NN
SNH2
R
RCOOH +
R= -H; - C2H5; -C6H5 ; n-Pr ; iso-Pr ; n-Bu ; Ph ; o-CH3Ph ;m-CH3Ph ; p-ClPh;
o-ClPh; o-FPh; p-NO2Ph; Pyridine ; Furan ;o-OCH3Ph ; cyclopropane;
8483
Schéma 30: Synthèse des 2-amino-1,3,4-thiadiazoles sous irradiation par micro-ondes.
I.2.1.4 Synthèses des 1,3,4-thiadiazoles à partir de la condensation du
thiosemicarbazide avec le disulfure de carbone en présence d’un
catalyseur basique.
La substitution des thiadiazoles par les fonctionnalités thiols et amines engendre
par ailleurs un système organique intéressant sur le plan réactionnel, de par les
nucléophilies compétitives des deux fonctions.
Des travaux très intéressant concernant l’utilisation des thiosemicarbazides et le
disulfure de carbone ont été signalés dans la littérature depuis fort longtemps en témoigne
les travaux de P. C. Guha en 1922 [106], ce type de réaction reste encore d’actualité
puisque plusieurs travaux récents ont été signalés dans la littérature concernant cette
méthode.
En effet, T. Wang et coll. en 2008, M. Yusuf et coll. en 2008, P. Ortega et coll. en
2007, M. K. Abedel-Hamid et coll. en 2007, N. S. Ho et coll. en 1993, M. J. Hudson et B.
K. Leung en 1991, J. Sandstrom en 1961, V. Petrow et coll. en 1952 [107-114] ont décrit
la synthèse du 5-amino-1,3,4-thiadiazole-2-thione/thiol à partir de la réaction de
cyclocondensation du thiosemicarbazide et le disulfure de carbone en présence d’un
catalyseur basique (KOH, Na2CO3...) selon différents mode opératoire (schéma 31).
Page 27
23
H2NNHCNH2
S
CS2
NN
SNH2
HS
NN
S NH2
S
H
+Catalyseur basique
85
Schéma 31 : Synthèse du 5-amino-1,3,4-thiadiazole-2-thione/thiol
I.2.1.5 Synthèse des 1,3,4-thiadiazoles à partir de la condensation de
l’hydrate d’hydrazine avec le disulfure de carbone en présence d’un
catalyseur basique.
La synthèse des dérivés 1,3,4-thiadiazoles portant une fonction thiol, bien que
moins prolixe dans la littérature a tout de même fait l’objet de quelques références
bibliographiques. Ces dérivés thiols recouvrent toute leur importance quand on réalise que
nombreux d’entre-eux constituent des modèles biologiques à vertus thérapeutiques
importantes.
Des auteurs tels F. Liu et Coll. ainsi que Y. Guan-Ping et Coll. ont décrit en 2008
la synthèses d’une série de dérivés 1,3,4-thiadiazoles 86 et 87 portant un seul groupement
thiol par condensation des hydrazides substitués sur le disulfure de carbone, en présence
d’hydroxyde de potassium (schémas 32 et 33) [115, 116].
H3CO
H3CO
H3CO
CONHNH2 CS2
H3CO
H3CO
H3CO
NN
SSH
+KOH, C2H5OH
Température ambiante
86
Schéma 32 : Synthèse du 5-(3,4,5-triméthoxyphényl)-1,3,4-thiadiazole-2-thiol(86).
Page 28
24
N
N
N
CH2
C
O
NHNH2
H2SO4
NN
SSH
CH2
N
N
N
N
N
N
CH2
C
O
NHNH C
S
SKKOH, CS2
87
Schéma 33 : Synthèse du 5-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)méthyl]1,3,4-thiadiazole-2- thiol (87).
F. C. Liu et Coll., S. K. Ghosh et Coll. et Y. Wang et Coll. ont par ailleurs élaboré
un dérivé 1,3,4-thiadiazole symétrique 88, substitués par deux groupements thiols en
utilisant l’hydrazine hydraté à la place des acides hydrazides (schéma 34) [117-120].
CS2
HS
NN
SSH S
NHHN
SS
+NH2NH2 . H2OSolvant
Base
88
Schéma 34 : Synthèse du 2,5-dimercapto-1,3,4-thiadiazole (88).
I.2.1.6 Synthèses des 1,3,4-thiadiazoles à partir de la condensation des
acides hydrazides avec le penta sulfure di-phosphore
Outre les dérivés thiadiazoliques fonctionnalisés précédents (une fonction thiol,
amine ou les deux), la synthèse et l’étude des 1,3,4-thiadiazoles non fonctionnalisés
connaissent un essor grandissant. Les modes de synthèses des dérivés aminés sont
nombreux et variés.
Quelques nouveaux thiadiazoles mono- et di-substitués ont été synthétisés à partir
de cette méthode. Les acides hydrazides sont utilisés comme précurseurs pour la
préparation des 1,3,4-thiadiazoles en présence du penta sulfure di-phosphore comme agent
de cyclisation.
En effet, un nouveau 1,3,4-thiadiazole mono-substitué avec le benzo[b]thiophène
91 a été préparé par la cyclisation de l’acide formyl 90 en présence du di-phosphore
pentasulfide P2S5 dans le xylène. L’acide formyl quand à lui a été préparé par la
Page 29
25
condensation de l’acide hydrazide correspondant 89 avec l’acide formique [121] (schéma
35).
S
Cl
CONHNH2
HCOOH
S
Cl
CONHNHCHO
P2S5
S
Cl
NN
S
89 90 91
Schéma 35 : Synthèse du 2-(3-chloro-1-benzo[b]thien-2-yl)-1,3,4-thiadiazole (91).
La même stratégie a par ailleurs permis à C. T. Liao et coll. en 2007 de préparer
une nouvelle série de 1,3,4-thiadiazole disubstitué 93, par cyclisation de l’acide formyl
hydrazide 92 correspondant, en présence du penta-sulfure di-phosphore dans de la pyridine
[122] (schéma 36).
NHNH
O O OH
R2R1
P2S5
OH
R2R1
N N
S
R1, R2 = H, alkoxy9293
Schéma 36 : Synthèse du 2,5-di-substitué-1,3,4-thiadiazole.
I.2.2. Applications biologiques des 1,3,4-thiadiazoles
Un nombre important de résultats bibliographiques ont révélé que les dérivés
thiadiazole sont en fait dotés des propriétés biologiques fortes intéressantes.
Une activité antivirale contre différents types de virus anti-herpès tels le
cytomégalovirus, l’Espstien-Barr, l’herpès simplex et l’herpès humain de type 8 (HHV-8) a
été établie [123]. Les composés thiadiazolique reflétant l’activité la plus exaltée dans ce
domaine sont : le 4-(5-amino-1,3,4-thiadiazole-2-yl)-tétrahydro1-1-(2H)-pyrazine
carboxylate de tertiobytyle (94) , le N-(5-amino-1,3,4-thiadiazole-2-yl)-N-phényl
éthylamine (95), le 5-morpholine-1,3,4-thiadiazole-2-ylamine (96) et le N-{2-[(5-amino-
1,3,4-thiadiazole-2-yl)-amino]-éthyl}carbamate de tertiobutyle (97) .
Page 30
26
NN
SNH2R
CO
CH3
H3C
H3C C
O
N
N NH
O N H3C
CH3
O
H3CO
HN
NH
94 95
9697
R :
Figure 8 : Structures des systèmes thiadiazoliques mixtes anti-viraux les plus actifs.
S. Tehranchiam et Coll. ont par ailleurs démontré que certains dérivés
thiadiazoliques possèdent en outre une activité antimicrobienne prononcée contre le B.
subtilis candida albicans notamment et l ’Aspergilus niger (figure 9) [124].
O
S
MeS
N N
S NHRa : R= Meb : R= Etc : R=n-Bu
98
Figure 9 : Structures de quelques systèmes thiadiazoliques mixtes antimicrobiens.
Les dérivés 99, 100 et 101 sont réputés pour leurs propriétés inhibitrices de
tumeurs modérées ainsi que comme agents antituberculeux [125], anticarcinogénique [126]
et décontractants des muscles [127].
NN
SOCHN
S
NN
SNHNH2
Me
NHN
S S
99 100101
Figure 10 : D’autres systèmes thiadiazoliques mixtes à activités thérapeutiques diverses.
Page 31
27
En outre, une des drogues les plus actives, disponible sur le marché
pharmaceutique, à savoir l’acétazolamide (Diamox) possède en fait comme entité de base le
noyau thiadiazole. Le Diamox est prescrit contre bon nombre de maladies tel le glaucome,
l’épilepsie ou l’échec cardiaque congestif. D’autres dérivés de ce composé ont par ailleurs
révélé un grand nombre de vertus thérapeutiques diverses (figure 11) [128].
NN
SSAcHN
O
O NH2
102
NN
SSAcN
O
O NH2
F3C
103
Acétazolamide (Diamox) : glaucome, Trifluomic : diurétique
(augmente la sécrétion de l’urine) épilepsie, échec cardiaque congestif
NN
S NH
S
O
O
NH2
104
NN
S NH
S
O
Ot-Bu
105
Sulfamiti : infection urinaire-tract Glybuzole : diabète type-2
Figure 11 : Structures du diamox et de ses dérivés biologiquement actifs.
I.3. 1,2,4-Triazoles, modes de synthèse et applications
Les composés organiques renferment dans leurs structures des noyaux triazoliques sont
dotés de propriétés biologiques et thérapeutiques intéressantes, en tant qu’herbicides, fongicides,
agents antimicrobiens [129-132], anti-inflammatoires [133], antispasmodiques, antiviraux [134],
analgésiques [135], antioxydants [136] ou encore inhibiteurs de corrosion. De nombreux
médicaments tels le Fluotrimazole 106, le Ribavirine 107 et le Fluconazol 108 [137-139] ont été
élaborés à bases de ces noyaux triazoliques (figure 12).
C
N
NN
CF3
N
NN
N
NN
F
F
OH
OH OH
OHO
N
NN
106 108107
Figure 12 : structures de quelques médicaments dérivés du 1,2,4-triazole
Page 32
28
I.3.1. Modes de synthèse des 1,2,4-triazoles
I.3.1.1 Synthèses des 4-amino-1,2,4-triazoles
Nombreuses sont les méthodes de synthèse permettant d’obtenir les 4-amino-1,2,4-
triazoles et qui ont été évoquées dans la littérature [140-161]. Il s’agit d’une manière générale de
synthèses multi étapes. Une des méthodes les plus usitées utilise les nitriles comme produits de
départ. En effet, différents modes d’accès aux aminotriazoles ont été rapportés dans la littérature
[146-149, 160-162]. Dans ce cadre, de nombreux 3,5-diaryl-4-amino-1,2,4-triazoles ont été obtenus
par réaction d’un nitrile sur l’hydrazine, en présence [147, 149, 142, 143] ou absence de composés
soufrés [146, 148, 161, 162] comme catalyseurs.
La synthèse du 3,5-diaryl-4-amino-1,2,4-triazole en une seule étape a récemment été
rapportée et qui s’inspire de la méthode de Geldart et Lions [147], par modification de certaines
conditions opératoires. L’utilisation de réactifs facilement accessibles tels que l’éthylène ou le
diéthylèneglycol comme solvant ainsi que la condensation de certains dérivés de l’hydrazine sur des
nitriles aromatiques 109 a permis l’obtention d’aminotriazoles 112 correspondants de pureté élevée
et avec d’excellents rendements [163] (schéma 37).
Ar C N
HO CH2CH2 HO
NH2NH2.H2O
NH2NH2.2HClN N
NN
ArAr
H H
NN
N
ArAr
NH2
N N
NN
ArAr
oxydation
109 110 111
112
Schéma 37: synthèse des aminotriazoles à partir des nitriles aromatiques [163].
Koshima et coll. ont récemment rapporté la synthèse des 3,5-diaryl-4-amino-1,2,4-
triazoles à partir d’aldéhydes aromatiques divers conduisant intermédiarement aux nitriles
responsables de la cyclisation.
Le principe de cette méthode utilisant les micro-ondes consiste à combiner deux réactions
successives sans séparation d’intermédiaire, la première étant la transformation de l’aldéhyde en
nitrile, transformé enfin en 4-amino-triazole finale [164] (schéma38).
Page 33
29
Ar CHO
MO
NH2OH.HClAr C N
NH2NH2.2HCl
MO
N O
CH3
HOCH2CH2OH
NN
N N
Ar Ar
HH
Ar Ar
NH2
N N
N
113 115114 116
Schéma 38: Synthèse des aminotriazoles à partir des nitriles sous irradiation par
micro-ondes [164].
I.3.1.2. Synthèse des 1,2,4-triazoles-3-thiol
L’utilisation des acides thiosemicarbazides dans la synthèse des 1,2,4-triazoles-3-thiol,
malgré son ancienneté (1912) demeure toujours d’actualité du fait de l’aisance de sa mise en œuvre
et des rendements excellents auxquels elle aboutit; ceci étant confirmé par le nombre sans cesse
grandissant d’ouvrages, de mise au point et de publications auxquels elle donne lieu [165-169].
La majorité des acides thiosemicarbazides (substitués ou non substitués) rapportés dans la
littérature sont généralement obtenues par action des acides hydrazides sur des isothiocyanates
divers (alkylés, arylés, isothiocyanate de potassium ou d’ammonium).
Nous évoquerons dans ce qui suit quelques unes des méthodes d’accès les plus
importantes conduisant aux 1,2,4-triazoles ou celles qui se rapportent directement à nos composés.
Le 4-alkyl/aryl-3-mercapto-4H-1,2,4-triazoles 119 substitué en position 5 a été obtenu par
cyclisation déshydratante du N-1-[2-(2,6-dichloroanilino) phénylacétyl]-N-4-alkyl/aryl
thiosemicarbazides 118 en présence d’hydroxyde de sodium [170] (schéma 40). Les acides
thiosemicarbazide 118 ont ainsi été synthétisés par condensation des acides hydrazides
correspondants 117 sur les isothiocyanates d’alkyle ou d’aryle [170].
NH
ClCl
NHNH2
OR-NCS
NH
ClCl
HN
ONH
NH
RS
(4N) NaOH
NH
ClCl
NN
N
R
SH
117 119118
Schéma 40: Série de 4-alkyl/aryl-3-mercapto-4H-1,2,4-triazoles rapportée dans la
littérature [170].
Page 34
30
Une nouvelle méthode de synthèse des 1,2,4-triazoles-3-thiol a récemment été rapportée
et qui s’est réalisée en une seule étape en absence de catalyseur basique. La condensation de l’acide
hydrazide 120 sur l’isothiocyanate a été ainsi effectuée dans le THF, à reflux pendant 16 heures et a
conduit au triazole 121 correspondant. L’alkylation du même triazole dans le dichloroéthane donne
le thioalkyle correspondant 122 [171] (schéma 41).
R1-NCS+
NN
N
R2
SR1
THF, 30 0
C, 16 hr
120 121
R2
NH
NH2
OH
NN
N
R2
SR3R
1
122
R3X, Et3N, CH2Cl2
r.t., 3 h
Schéma 41: Série de 4-aryl-3-mercapto-4H-1,2,4-triazoles obtenus en une seule
étape réactionnelle [171].
El Ashry et coll. ont enfin décrit la synthèse des 1,2,4-triazoles-3-thiol, utilisant la
technique aux micro-ondes [172]. Le 5-(3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)-4H-1,2,4-triazole-3-thiol 124
a ainsi été préparé par cyclisation de l’acide thiosemicarbazide correspondant 123, en présence de
l’hydroxyde de sodium, après 3 minutes d`irradiation et avec un rendement appréciable de 85%
(schéma 42).
L’utilisation des micro-ondes a donc permis de réduire notablement le temps réactionnel
et d’augmenter le rendement final (4 heures de réaction sont nécessaire par chauffage classique et
qui aboutissent à un rendement de 54% en triazole 124).
S
CONHNHCSNH2
ClNN
N
H
SHS
Cl
124
NaOH (4%), MO (3 min)
123
Schéma 42: Synthèse du 5-(3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)-4H-1,2,4-triazole-3-thiol
124 sous irradiation par micro-ondes [172].
D’autres séries de 1,2,4-triazoles-thiol différemment substitués ont été rapportées dans la
littérature et qui utilisent la même méthode de synthèse par cyclisation déshydratante des acides
thiosemicarbazide aussi bien par voie classique que par irradiation aux micro-ondes [173-176].
Une autre méthode de synthèse des C-nucléosides-1,2,4-triazole-3-thione en général et du
produit 127 en particulier a été rapportée dans la bibliographie et qui consiste à cycliser
Page 35
31
l'intermédiaire 126, obtenu lui même par condensation du β-D-ribofuranosyl 125 sur le
thiosemicarbazide [177] (schéma 43).
C
HO OH
OHO
NH
OCH3 NH2NHCSNH2
C
HO OH
OHO
NH
NHNHCSNH2
N
NHHN
S
HO OH
OHO
125 126 127
Schéma 43: Synthése du 3-(β-D-ribofuranosyl)-1,2.4-triazole-5H-thione 127 [177].
I.3.1.3. Synthèse des 4-amino-1,2,4-triazoles-3-thiol
Nous nous intéresserons dans ce qui suit aux différents modes de synthèse des
1,2,4-triazoles portant aussi bien une fonction 4-amine qu’un groupement 3-thiol, ces substrats
qui nous interessent dans ce travail et qui dérivent tous d’un des quatre protocoles suivants:
Le premier mode d’accès est basé sur l’hydrazinolysis des dithiocarbohydrazides.
En effet, la réaction de l’acide furoique hydrazide 128 sur le carbone disulfure
(CS2) dans une solution éthanolique d’hydroxyde de potassium forme le
dithiocarbohydrazide 129 dont le traitement avec l’hydrazine hydratée conduit au 5-(2-
furanyl)-4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol 130 [178] (schéma 45).
OCONHNH2
CS2, KOH, C2H5OH O CONHNHCSSKNH2NH2.H2O
NN
NSH
NH2
O
130128 129
Schéma 45: Synthèse du 5-(2-furanyl)-4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol 130 [164].
Page 36
32
L’élaboration des dérivés 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiols par le biais du chauffage
classique, bien que souvent adoptée nécessite tout de même pour l’obtention de rendements
appréciables un temps réactionnel optimal, allant de 4 à 12 heures. Ceci a incité El Ashry et
coll. à réaliser la même synthèse sous irradiations micro-ondes, ce qui lui a permi de
réduire notablement le temps réactionnel pour obtenir des rendements meilleurs [179].
Le 4-amino-5-(3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)-1,2,4-triazole-3-thiol 132 par exemple,
a été obtenu après 3 minutes d’irradiation, avec un rendement de l’ordre de 86% (contre
72% en 4 heures de chauffage) (schéma 46).
CONHNHCSS K
S
Cl NN
N
NH2
SHS
Cl
132
NH2NH2.H2O, MWI 3 min
131
Schéma 46: Synthèse du 4-amino-5-(3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)-1,2,4-triazole-3-
thiol 132 par irradiation micro-ondes [179].
Un deuxième mode d’accès aux 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiols consiste en la
fusion des acides carboxylique solides avec le thiocarbohydrazide. Une série de bis[4-
amino-3-mercapto-1,2,4-triazol-5-yl]alcanes 134 a ainsi été obtenue par fusion des acides
maloniques, succiniques ou adipiques 133 avec le thiocarbohydrazide pendant 15 à 20
minutes de réaction [180].
Le bis[4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazol-5-yl-méthoxy]-1,4-benzène 135 a été
également élaboré par la méthode de fusion, selon le même protocole expérimental [181]
(schéma 47).
Page 37
33
HOOC (CH2)n COOH + NH2NHCSNHNH2Fusion
15-20 min
n = 1, 2, 4
NN
N SH
NH2
NN
N(CH2)nHS
NH2
134133
O
R2
R1
O
NN
N SH
NH2
NN
NHS
NH2
135
R1, R
2 = H, Cl
Schéma 47: Synthèse des 4-amino-3-mercapto-4H-1,2,4-triazoles 134 et 135 par
fusion des acides correspondants [180, 181].
Une troisième méthode de synthèse a été décrite et qui consiste à transformer les
1,3,4-oxadiazoles en leur dérivés 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiols correspondants. En effet,
le traitement du 5-[(2-benzothiazolyl/benzimidazolyl/benzoxazolylthio)méthyl]-3H-1,3,4-
oxadiazole-2-thiol 136 par l’hydrate d’hydrazine permet l’obtention 4-amino-5-[(2-
benzothiazolyl/benzimidazolyl/benzoxazolylthio)méthyl]-4H-1,2,4-triazole-3-thiol 137
(schéma48) [182]. Il est enfin à signaler qu’un tel procédé a été rarement adopté pour
l’élaboration des systèmes 1,2,4-triazoles à groupements 4-amine, 3-thiol probablement du
fait des faibles rendements qui en découlent.
X
N
SCH2
NN
O S
H
X
N
SCH2
NN
N S
H
NH2
X
N
SCH2
NN
N SH
NH2
136
137
NH2NH2.H2O, MeOH
X = S, N, O
Schéma 48: Synthèse des 4-amino-3-mercapto-4H-1,2,4-triazoles 137 à partir des 1,3,4-
oxadiazoles comme produits de départ [182].
Page 38
34
La quatrième méthode de synthèse des 4-amino-1,2,4-triazoles-3-thiol a été
rapportée et qui consiste à faire réagir des dérivés d’acides carboxyliques divers sur le
thiocarbohydrazide, à reflux, dans un solvant approprié.
En effet, la synthèse du 5-(anilinométhyl)-4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol 139 a été
réalisée par condensation de l’acide anilinoacetique 138 sur le thiocarbohydrazide, à reflux,
dans la pyridine pendant 4 heures de réaction [183] (schéma 49).
NHCH2COOHR + NH2NHCSNHNH2reflux
NHCH2R
NN
N SH
NH2
138 139
Schéma 49: Synthèse des 4-amino-3-mercapto-4H-1,2,4-triazoles 139 par
condensation des acides carboxyliques sur le thiocarbohydrazide [183].
Par ailleurs, des noyaux triazoliques porteurs de substituant glycosidiques ont été
élaborés par El Ashry et coll. selon la même méthodologie. Ainsi, la réaction du D-
glucono- 140 ou D-galactono- 141, 1,5-lactones et D-glycéro-D-guloheptonic-1,4-lactone
142 sur le thiocarbohydrazide 143 dans de la pyridine conduit respectivement au seco C-
nucleosides-4-amino-3-(D-gluco)- 144, au D-galacto- 145 (pentitol-1-yl)-5-mercapto-1,2,4-
triazoles et au 4-amino-3-(D-glycero-D-gulo-hexitol-1-yl)-5-mercapto-1,2,4-triazole 146 [184]
(schéma 50).
Page 39
35
O
R2
R1
HO
OH
OH
O
NH2NHCSNHNH2
143
143
NH2NHCSNHNH2
O
OHOH
O
OH
OH
CH2OH
142
OH
HO
R1
R2
OH
CH2OH
N
N
NH2N
HS
OH
OH
HO
OH
N
N
NH2N
HS
OH
CH2OH
146
+Pyridine
140 R1 = OH, R
2 = H
141 R1 = H, R
2 = OH
144 R1 = OH, R
2 = H
145 R1 = H, R
2 = OH
Pyridine+
Schéma 50: Synthèse des noyaux triazoliques porteurs de substituant glycosidiques [184].
I.3.2. Applications biologiques des 1,2,4-triazoles
Les molécules organiques à noyaux 1,2,4-triazolique sont considérés comme étant
de bon agents anti-microbiens [185], anti-convulsants [186], anti-dépresseurs [187], anti-
hypertensives [188], anti-tumorials [189] et analgesics [190]. En outre, certains systèmes
1,2,4-triazoles et 1,2,4-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazines dérivés du 4-amino-3-mercapto-
1,2,4-triazole se caractérisent par une myriade de vertus pharmacologiques diverses [191-
195].
D’autres dérivés triazolique tels les composés 147 et 148 sont dotés de propriétés
anti-tubercu1euse [196] et anti-microbienne notoires [197, 198] (figure 13).
NN
N
H
SHN
147
NN
N
NH2
SHAr
148
Page 40
36
Figure 13: Structures des triazoles 147 et 148 à vertus pharmacologiques [196-198].
De nouveaux composés dérivés du 1,2,4-triazole tels 149, 150 et 151 ont récemment révélé
des propriétés anti-bactériennes et anti-fongiques remarquables [196, 199, 200] (figure 14).
NHN
N
Ph
SOH2C
NHN
N
Ph
S H2CH2CO CH2
N
N
O
O
NN
N
R1
SHOH2CH3COCHN
NN
N
NH2
SHOH2C
OO
Ph
R
149
150 151
Figure 14: Dérivés triazoliques à propriétés anti-bactériennes et anti-fongiques
[196, 199, 200]
D’autre part, le triazolylcarmate 152 a été évalué par ces propriétés fongicides,
insecticides et acaricides avérées dans le domaine agricole [201].
NN
N
H
O2CHNMe2H
MeOH2CMeHC
152
Figure 15: Structure du triazolylcarmate utilisé dans l’agriculture [201].
Page 41
37
NH
N
S
1
H
II. PARTIE EXPERIMENTALE
II.1 Techniques et appareillage utilisés
Température de fusion : les points de fusion ont été déterminés sur un appareil de type
Electrothermal 9100.
Chromatographie : les chromatographies sur couche mince (CCM) ont été effectuées sur
des plaques de silice Merck 60F254. Après élution, les produits sont révélés par Ultraviolet (λ
= 254 nm) ou par l’iode.
Spectroscopie éléctronique : les spectres UV-Visible ont été enregistrés sur un
spectrophotomètre de type Perkin-Elmer, UV-évaluation 100, en utilisant des cuves en
quartz de 1cm d’épaisseur.
Spectroscopie infrarouge : les spectres infrarouge ont été enregistrés sous forme de pastilles
de KBr dans un spectrophotomètre à transformée de Fourier, de type JASCO-4200 entre
4000 et 400 cm-1
.
Résonance magnétique nucléaire : les spectres RMN-1H ont été enregistrés sur des
spectromètres de type Jeol 500 MHz et Brucker 300 MHz. Les mesures ont été effectuées
sur des échantillons dissous dans le DMSO ou le chloroforme deutérié contenant le
tétraméthylsilane comme référence. Les déplacements chimiques (δ) sont donnés en ppm.
II.2 Réactifs et solvants utilisés:
L’ensemble des solvants et réactifs utilisés ont été fournis par Aldrich ou Fluca
(pureté 98%) et utilisés sous leur forme commerciale.
II.3 Mode opératoire
II.3.1 Synthèse de 4,5-diphénylimidazole-2-thione (1)
Un mélange de benzoïne (2.5 mmole) et du thiocyanate
d'ammonium (5 mmole) est broyé puis porté à fusion (160°C) pendant
45 min. Après refroidissement, le produit est lavé à l'eau, séché et
recristallisé dans le DMF.
Page 42
38
N
N
SH
2
Le produit 1 est obtenu sous forme de cristaux jaunes.
MM : C15H12N2S = 252 g/mole
Point de fusion : 308 °C (Lit pf > 300°C [202,203]
Rendement : 84 %
CCM: Rf = 0.571 (Hexane / Acétate d’éthyle : 1/1)
Spectroscopie IR (pastilles KBr, ν cm-1
) : 1220 (C=S), 1508 (C=C), 1670(C=N), 3037 (C-H
Ar) et 3170 (NH).
RMN-1H (DMSO-d6, 500 MHz, δ (ppm)): 7.26-7.32 (m, 10H, C-H phénylique), 12.52 (s, 2H,
2 x NH).
II.3.2 Synthèse de 3,4,5-triphénylimidazole-2-thiol (2)
Un mélange de benzoïne (2.5 mmole) et du phénylthiourée (5 mmole) est broyé puis
porté à fusion (160 °C) pendant 45 min. Après refroidissement, le produit est lavé à l'eau, séché
et recristallisé dans le DMF.
Le produit 2 est obtenu sous forme de cristaux blancs.
MM : C21H16N2S = 328 g/mole
Point de fusion : 318 °C (Lit pf > 300 °C [202,203])
Rendement : 76 %
CCM: Rf = 0.23 (Hexane / Acétate d’éthyle : 3/1)
Spectroscopie IR (pastilles KBr; ν cm-1) : 1250 (C=S), 1493 (C=C), 1635 (C=N), 2735 (SH) et
3046 (C-H ar).
RMN-1H (DMSO-d6, 500 MHz, δ (ppm)): 7.20-7.26 (m, 15H, C-H phénylique), 12.97 (s, 1H,
SH).
II.3.3 Alkylations du 4,5-di et 3,4,5-triphénylimidazole-2-thione
Dans un ballon monocol de 100 ml, muni d’un réfrigérant et d’un agitateur
magnétique, un mélange de l’imidazole 1 et/ou 2 (1 mmole), triéthylamine (1 mmole) et
chloroacétate d’éthyle, iodure de méthyle et/ou chlorure de benzyle (1.1 mmole) dans l’éthanol
(20 ml) est porté á reflux. L’évaporation du solvant sous pression réduite conduit au produit
alkylé correspondant, qui est lavé à l’eau, séché et recristallisé dans le méthanol.
Page 43
39
NR
N
SCH2COOC2H5
3 R = H
4 R = Ph
Ethyl (4,5-diphénylimidazole-2-yl)thioacétate (3)
Le produit 3 est obtenu sous forme de cristaux blanc.
MM : C19H18N2O2S = 338 g/mole
Point de fusion: 94°C (Lit pf 93°C) [204].
Rendement : 78 %
CCM: Rf = 0.730 (Hexane – Acétate d’éthyle : 1/1)
Spectroscopie IR (pastilles KBr; ν cm-1) : 1490 (C=C), 1599 (C=N), 1735 (C=O), 1162 (C-O),
2985 (C-H al), 3060 (C-H ar) et 3434 (NH).
RMN-1H (CDCl3, 500 MHz, δ (ppm)): 1.31 (t, 3H, J = 7.7 Hz, CH2CH3,), 3.70 (s, 2H, SCH2),
4.25 (q, 2H, CH2CH3), 7.25-7.49 (m, 10H, C-H phénylique), 10.48 (s, 1H, NH).
Ethyl (3,4,5-triphénylimidazole-2-yl)thioacétate (4)
Le produit 4 est obtenu sous forme de cristaux blancs.
MM : C25H22N2O2S = 414 g/mole
Point de fusion : 214 °C (Lit pf 215-216 °C) [204].
Rendement : 86 %.
CCM: Rf = 0.639 (Hexane-Acétate d’éthyle : 3/1).
Spectroscopie IR (ν cm-1; pastilles KBr) : 1497 (C=C), 1595 (C=N), 1725 (C=O), 1177 (C-O),
2976 (C-H al) et 3071 (C-H ar).
RMN-1H (500 MHz, δ (ppm), CDCl3): 1.28 (t, 3H, J = 7.7 Hz, CH2CH3), 4.01 (s, 2H, SCH2),
4.23 (q, 2H, CH2CH3), 7.09-7.53 (m, 15H, C-H phénylique).
4,5-Diphényl-2-thiométhylimidazole (5)
Le produit 5 est obtenu sous forme de cristaux jaunes claire.
MM : C16H14N2S = 266 g/mole
Point de fusion : 195 °C (Lit pf = 190-191 °C [204]).
Rendement : 90%
CCM: Rf = 0.42 (Hexane-Acétate d’éthyle : 3/1).
Spectroscopie IR (ν cm-1; pastilles KBr) : 1487 (C=C), 1596 (C=N), 3080 (N-H), 2892 (C-H al)
et 3027 (C-H ar).
NH
N
SR'
5 R' = CH3
6 R' = CH2Ph
Page 44
40
NR
N
SCH2CONHNH2
7 R = H
8 R = Ph
RMN-1H (500 MHz, δ (ppm), CDCl3): 2.47 (s, 3H, SCH3), 7.18-7.44 (m, 10H, C-H
phénylique), 12.59 (s, 1H, NH).
4,5-Diphényl-2-thiobenzylimidazole (6)
Le produit 6 est obtenu sous forme de cristaux blanc.
MM : C22H18N2S = 342 g/mol
Point de fusion : 186 °C (Lit pf = 184-185 °C [204]).
Rendement : 65%
CCM: Rf = 0.64 (Hexane-Acétate d’éthyle : 3/1).
Spectroscopie IR (ν cm-1; pastilles KBr) : 1489 (C=C), 1599 (C=N), 3056 (N-H), 2879 (C-H al)
et 3020 (C-H ar).
RMN-1H (500 MHz, δ (ppm), CDCl3): 4.35 (s, 2H, SCH2), 7.17-7.44 (m, 15H, C-H
phénylique), 12.59 (s, 1H, NH).
II.3.4 Synthèses des acides hydrazides 7 et 8
Dans un ballon monocol muni d’un réfrigérant et d’une agitation magnétique on
additionne 1.10-3
mole d’éthyl (4,5-di ou 3,4,5-triphénylimidazole-2-yl)thioacétate (3, 4), et 0.8
ml d’hydrazine hydratée (80 %) dissous dans 20 ml d’éthanol, la solution est portée à reflux
pendant environ 4 à 5 heures. Après refroidissement, le solvant est évaporé et le solide obtenu
recristallisé dans le méthanol.
Acide (4,5-diphénylimidazol-2-yl)thioacétique hydrazide (7)
Le produit 7 est obtenu sous forme de poudres jaunes.
MM : C17H16N4OS = 324 g/mole
Point de fusion: 164-165°C ; (Lit pf 162-163°C) [205].
Rendement : 90 %.
CCM: Rf = 0.541 (Hexane- Acétate d’éthyle : 1/1).
Spectroscopie IR (ν cm-1; pastilles KBr) : 1489 (C=C), 1544 (C=N), 1643 (C=O), 3039 (C-H ar)
et 3150-3300 (NH, NH2).
Page 45
41
N
N
SCH2CONHNHCSS,K
R 9 R= H
10 R = Ph
RMN-1H (500 MHz, δ (ppm), DMSO-d6): 3.2 (s, 2H, SCH2), 4.3 (s, 2H, NH2, échangeable
avec D2O), 7.26-7.32 (m, 10H, C-H phénylique), 8.3 (s, 1H, CONH, échangeable avec D2O),
9.87 (s, 1 H, NH).
Acide (3,4,5-triphénylimidazol-2-yl)thioacétique hydrazide (8)
Le produit 8 est obtenu sous forme de poudres jaunes.
MM : C23H20N4OS = 400 g/mole
Point de fusion : 122 °C (Lit pf 118-120 °C) [205].
Rendement : 86 %.
CCM: Rf = 0.723 (Hexane-Acétate d’éthyle : 3/1)
Spectroscopie IR (ν cm-1; pastilles KBr) : 1495 (C=C), 1595 (C=N), 1685 (C=O), 3051 (C-H ar)
et 3218-3324 (NH, NH2).
RMN-1H (500 MHz, δ (ppm), DMSO-d6): 3.79 (s, 2H, SCH2), 3.89 (s, 2H, NH2), 7.08-7.50 (m,
15H, C-H phénylique), 9.87 (s, 1H, CONH).
II.3.5 Synthèse des dithiocarbazates 9 et 10
Une solution de sulfure de carbone (10 mmol) est graduellement additionnée avec
agitation à un mélange de l’acide (4,5-di ou 3,4,5-triphénylimidazole-2-yl) hydrazide 7 et/ou 8
(5 mmol), d’hydroxide de potassium (10 mmol) et d’éthanol (30 ml) pendant 30 minutes à
zéro degré. Après 16 hr d’agitation à température ambiante, 100 ml d’ether diéthylique est
ajouté au mélange réactionnel pour donner un solide jaune qui est filtré puis séché.
Composé 9
Le produit 9 est obtenu sous forme de poudre jaune claire.
MM : C18H15N4OS3K = 438 g/mole
Point de fusion : 296°C
Composé 10
Le produit 10 est obtenu sous forme de poudre blanche.
MM : C24H19N4OS3K = 514 g/mole
Page 46
42
N
N
SCH2
N
NN
H2N
S
R
11 R= H
12 R = Ph
H
II.3.6 Cyclisation des dithiocarbazates 9 et 10 en présence de l’hydrate
d’hydrazine
Dans un ballon monocol muni d’un réfrigérant, un mélange du composé 9 et/ou 10 (5
mmol), d’hydrate d’hydrazine (10 mmol) et d’eau (25 ml) est porté à reflux pendant 10 hr.
Après refroidissement, le mélange réactionnel est acidifié avec HCl pour donner un solide
jaune qui est lavé à l’eau, séché puis recristallisé dans le méthanol.
Les produits 11 et 12sont obtenus sous forme de poudre jaune clair.
5-[(4,5-diphénylimidazol-2-yl)thiométhyl]- 4-Amino-2H-1,2,4-triazole-3-thione (11)
Le produit 11 est obtenu sous forme de poudre jaune clair.
MM : C18H16N6S2 = 380 g/mol
Point de fusion : 190 °C
Rendement : 62 %
CCM: Rf = 0.425 (Hexane-Acétate d’éthyle : 1/1)
Spectroscopie IR (ν cm-1; pastilles KBr) : 1247 (C=S), 1487 (C=C), 1607 et 1632 (C=N), 3051
(C-H ar), 2932 (C-H al) et 3210-3405 (NH, NH2).
RMN-1H (500 MHz, δ (ppm), DMSO-d6): 4.40 (s, 2H, SCH2), 7.26-7.56 (m, 10H, C-H
phénylique), 7.9 (s, 2H, NH2), 12.48 (s, 1H, NH imidazole), 13.75 (s, 1H, NH triazole).
5-[(3,4,5-triphénylimidazol-2-yl)thiométhyl]-4-Amino-2H-1,2,4-triazole-3-thione
(12)
Le produit 12 est obtenu sous forme de cristaux blanc.
MM : C24H20N6S2 = 456 g/mol
Point fusion : 239 °C
Rendement : 86 %
CCM: Rf = 0.572 (Hexane-Acétate d’éthyle : 1/1)
Spectroscopie IR (ν cm-1; pastilles KBr) : 1276 (C=S), 1494 (C=C), 1596-1620 (C=N), 2734
(SH), 3058 (C-H ar), 2919 (C-H al) et 3150-3420 (NH, NH2).
Page 47
43
N
N
SCH2
S
NN
S
R
13 R= H
14 R = Ph
H
RMN-1H (500 MHz, δ (ppm), DMSO-d6): 4.46 (s, 2H, SCH2), 7.12-7.50 (m, 15H, C-H
phénylique), 8.1 (s, 2H, NH2), 13.8 (s, 1H, NH triazole).
II.3.7 Cyclisation des dithiocarbazates 9 et 10 en présence de l’acide
sulfurique
Dans un ballon monocol de 100 ml surmonté d’un réfrigérant, une solution du
composé 9 et/ou 10 (1 mmol) dans l’acide sulfurique (20 ml) est agité a zéro degré pendant 4
heures. Le mélange réactionnel est versé sur de la glace, le précipité obtenu est filtré, séché puis
recristallisé dans le méthanol.
5-[(4,5-Diphénylimidazol-2-yl)thiométhyl]-3H-1,3,4-thiadiazole-2-thione (13)
Le produit 13 est obtenu sous forme de poudre jaune clair.
MM : C18H14N4S3 = 382 g/mol
Point fusion : 110 °C
Rendement : 75 %
CCM: Rf = 0.462 (Hexane-Acétate d’éthyle : 1/1)
Spectroscopie IR (ν cm-1; pastilles KBr) : 1233 (C=S), 1504 (C=C), 1628 (C=N), 3051 (C-H ar)
et 3412 (NH).
5-[(3,4,5-Triphénylimidazol-2-yl)thiométhyl]-3H-1,3,4-thiadiazole-2-thione (14)
Le produit 14 est obtenu sous forme de poudre blanche.
MM : C24H18N4S3 = 458 g/mol
Point fusion: 95 °C
Rendement : 68 %
CCM: Rf = 0.631 (Hexane-Acétate d’éthyle : 1/1)
Spectroscopie IR (ν cm-1; pastilles KBr) : 1236 (C=S), 1505
(C=C), 1650 (C=N), 3060 (C-H ar) et 3403 (NH).
RMN-1H (500 MHz, δ (ppm), DMSO-d6): 4.30 (s, 2H, SCH2), 7.38-7.50 (m, 15H, C-H
phénylique), 13.85 (s, 1H, NH thiadiazole).
II.3.8 Synthèse des acides phénylthiosemicarbazides 15 et 16
Dans un ballon monocol muni d’un réfrigérant, un mélange du composé 7 et/ou 8 (5
mmol), phénylisothiocynate (5 mmol) et d’éthanol (50 ml) est portée à reflux pendant 10
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44
N
N
SCH2CONHNHCSNHPh
R 15 R = H
16 R = Ph
heures. L’évaporation du solvant sous pression réduite conduit à un solide blanc, qui est lavé à
l’eau, séché et recristallisé dans le méthanol.
Les produits 15 et 16 sont obtenus sous forme de poudre blanche.
1-[(4,5-Diphénylimidazol-2-yl)thioacyl]-4-phénylthiosemicarbazide (15)
Le produit 15 est obtenu sous forme de poudre blanche.
MM : C24H21N5OS2 = 459 g/mole
Point de fusion : 141 °C
Rendement : 79 %
CCM: Rf = 0.476 (Hexane-Acétate d’éthyle : 1/1)
Spectroscopie IR (ν cm-1; pastilles KBr) : 1244 (C=S),
1495 (C=C), 1599 (C=N), 1650 (C=O), 3040 (C-H ar)
et 3100-3280 (NH).
1-[(3,4,5-triphénylimidazol-2-yl)thioacyl]-4-phénylthiosemicarbazide (16)
Le produit 16 est obtenu sous forme de poudre blanche.
MM : C30H25N5S2 = 535 g/mol
Point fusion : 145 °C
Rendement : 78 %
CCM: Rf = 0.35 (Hexane-Acétate d’éthyle : 1/1)
Spectroscopie IR (ν cm-1; pastilles KBr) : 1236 (C=S), 1498 (C=C), 1596 (C=N), 1648 (C=O)
3059 (C-H ar) et 3140-3365 (NH).
RMN-1H (500 MHz, δ (ppm), DMSO-d6): 4.20 (s, 2H, SCH2), 7.05-7.60 (m, 20H, C-H
phénylique), 8.10-8.25 (2d, 3H, CONH et 2 x CSNH).
II.3.9 Cyclisation des acides phénylthiosemicarbazides 15 et 16 en présence
de l’hydroxide de sodium
Dans un ballon monocol muni d’un réfrigérant, un mélange du composé 15 et/ou 16 (5
mmol), d’hydroxide de sodium (10 mmol) et d’eau (100 ml) est portée à reflux pendant 8
Page 49
45
N
N
SCH2
N
NN
Ph
S
R
H
17 R= H
18 R = Ph
N
N
SCH2
N
NN
Ph
SH
R
heures. Après refroidissement, le mélange est acidifié avec HCl pour donner un solide blanc
qui est lavé à l’eau, séché puis recristallisé dans l’éthanol.
5-[(4,5-diphénylimidazol-2-yl)thiométhyl]-4-Phényl-2H-1,2,4-triazole-3-thione (17)
Le produit 17 est obtenu sous forme de cristaux blanche.
MM : C24H19N5S2 = 441 g/mole
Point de fusion : 150 ºC
Rendement : 67 %
CCM: Rf = 0.41 (Hexane-Acétate d’éthyle : 1/1)
Spectroscopie IR (ν cm-1; pastilles KBr) : 1276 (C=S), 1496
(C=C), 1596 et 1639 (C=N), 2729 (SH), 3021 (C-H ar) et
3316(NH).
RMN-1H (500 MHz, δ (ppm), DMSO-d6): 4.12 (s, 2H,
SCH2), 7.05-7.50 (m, 15H, C-H phénylique), 13.90 (s, 1H,
NH triazole).
5-[(3,4,5-Triphénylimidazol-2-yl)thiométhyl]-4-Phényl-2H-1,2,4-triazole-3-thione
(18)
Le produit 18 est obtenu sous forme de cristaux blanche.
MM : C30H23N5S2 = 517 g/mol
Point fusion : 161 °C
Rendement : 71 %
CCM: Rf = 0.63 (Hexane-Acétate d’éthyle : 1/1)
Spectroscopie IR (ν cm-1; pastilles KBr) : 1234 (C=S), 1565 (C=C), 1596 et 1644 (C=N), 2752
(SH), 3058 (C-H ar) et 3322 (NH).
RMN-1H (500 MHz, δ (ppm), DMSO-d6): 4.10 (s, 2H, SCH2), 7.10-7.45 (m, 20H, C-H
phénylique), 13.60 (s, 1H, NH triazole).
Page 50
46
II.3.10 Cyclisation des acides phénylthiosemicarbazides 15 et 16 en
présence de l’acide sulfurique
Dans un ballon monocol de 100 ml, une solution du composé 15 et/ou 16 (1 mmol)
dans l’acide sulfurique (20 ml) est agité à zéro degré pendant 4 heures. Le mélange
réactionnel est versé sur de la glace, le précipité obtenu est filtré, séché puis recristallisé
dans le méthanol.
5-[(4,5-diphénylimidazol-2-yl)thiométhyl]-2-(N-phénylamino)-1,3,4-thiadiazole (19)
Le produit 19 est obtenu sous forme de cristaux blanche.
MM : C24H19N5S2 = 441 g/mole
Point de fusion : 175 ºC
Rendement : 50 %
CCM: Rf = 0.53 (Hexane-Acétate d’éthyle : 1/1)
Spectroscopie IR (ν cm-1; pastilles KBr) : 1492 (C=C),
1599 (C=N), 3051 (C-H ar) et 3426 (NH).
RMN-1H (500 MHz, δ (ppm), DMSO-d6): 4.40 (s, 2 H, SCH2), 6.90-7.60 (m, 15H, C-H
phénylique), 8.20 (s, 1H, NH thiadiazole).
5-[(3,4,5-triphénylimidazol-2-yl)thiométhyl]-2-(N-phénylamino)-1,3,4-thiadiazole
(20)
Le produit 20 est obtenu sous forme de cristaux blanche.
MM : C30H23N5S2 = 517 g/mol
Point fusion : 205 °C
Rendement : 71 %
CCM: Rf = 0.56 (Hexane-Acétate d’éthyle : 1/1)
Spectroscopie IR (ν cm-1; pastilles KBr) : 1503 (C=C), 1597 (C=N), 3061 (C-H ar) et 3424
(NH).
RMN-1H (500 MHz, δ (ppm), DMSO-d6): 4.10 (s, 2 H, SCH2), 7.15-7.42 (m, 20H, C-H
phénylique), 8.10 (s, 1H, NH thiadiazole).
N
N
SCH2
NN
S NHPh
R
19 R = H
20 R = Ph
Page 51
47
III. DISCUSSION DES RESULTATS
Les thiadiazoles et les triazoles sont dotés de propriétés anti-microbiennes, anti-
tuberculeuses [129-132], anti-inflammatoires [133], anti-virales [134], anti-cancers [141],
anti-convulsantes [3], et ont été utilisées avec succès dans l’inhibition contre la corrosion des
métaux [75-78].
Dans le cadre des études réalisées dans notre laboratoire et qui concernent la
synthèse, la modification structurale et l’application biologique et industrielle des
hétérocycles azotés à cinq chaînons [204], nous nous occupons depuis quelques temps à
l’élaboration de nouvelles séries de ces dérivés hétérocycliques, originaux dans leur
structure et divers dans leurs domaines d’application.
Le présent travail concerne donc la synthèse d’une nouvelle série de systèmes
hétérocycliques de type 1,2,4-triazoles et 1,3,4-thiadiazoles différement fonctionnalisés, à
vertus biologiques dérivés du 4,5-di et 3,4,5-triphénylimidazole-2-thiones, à la lumière des
résultats bibliographiques les plus récents.
Après l’étude de leurs modes de synthèse et leurs caractérisations structurales, l’étude
des vertus biologiques de ces hétérocycliques sera enfin entreprise, dans le but de mettre en
exergue leurs propriétés anti-microbienne éventuelles.
Les noyaux imidazoles initiaux ont été synthétisé puis alkylés par le chloroacétate
d’éthyle, conduisant aux dérivé S-substitués. Ces dernier subissent ensuite des mécanismes
multi-étapes générant une série de 1,3,4-thiadiazoles et 1,2,4-triazoles différemment
substitués utilisés dans différents domaines d’application.
Page 52
48
III.1. Synthèse et caractérisation des hétérocycles pivots 1 et 2
III.1.1. Synthèse du 4,5-diphénylimidazole-2-thione (1)
Différentes méthodes de synthèse des imidazoles sont décrites dans la littérature.
Nous avons quant à nous synthétisé le 4,5-diphénylimidazole-2-thione (1) par la fusion d’un
mélange de benzoïne et de thiocyanate d'ammonium, pendant 45 minutes et à 160 ºC. Après
avoir été isolé, le produit final obtenu (rendement = 84 %) est purifié et caractérisé par RMN-
1H et par spectroscopie IR (schéma 1).
PhO
PhHO
NH4NCS
N
C
N
S
Ph
H
Ph
H
N
C
N
SH
Ph
Ph
H
+Fusion
45 min
1a 1b
Schéma 1
Le spectre IR du 4,5-diphénylimidazole-2-thione 1 présente une bande d’absorption à
3170 cm-1
, attribuée au groupement NH du noyau imidazole. La bande d’absorption observée
à 1670 cm-1
caractérise le groupement imine aromatique et celles à 1508 et 3037 cm-1
correspondent aux liaisons C=C et C-H des groupements phényles, confirmant la structure
probable du noyau imidazole.
Par ailleurs, la présence de la bande d’absorption au voisinage de 1220 cm-1
caractérisant le groupement thione du composé final obtenu.
Cette forme est confirmée en RMN-1H par l’apparition d’un singulet à environ 12.52
ppm attribuée au groupement NH (voir annexe, figure 1).
De plus, le spectre RMN du 1H présente un massif entre 7.26-7.32 ppm attribués aux
hydrogènes des noyaux aromatiques du composé 1.
III.1.2. Synthèse du 3,4,5-triphénylimidazole-2-thiol (2)
Le 3,4,5-triphénylimidazole-2-thione (2) a été obtenu avec un rendement de 76 %
selon le même mode opératoire déjà évoqué, par la fusion d’un mélange de benzoïne et de
phénylthiourée. Le produit final obtenu est caractérisé par RMN 1H et IR (schéma 2).
Shéma 1: Synthèse du 4,5-diphénylimidazole-2-thione
Page 53
49
Les données spectroscopiques de l’infrarouge confirment le succès de la réaction de
condensation. Parmi les bandes les plus importantes caractérisant notre imidazole 2, les plus
dignes d’être relevées sont celles correspondantes aux groupements thiol S-H et imine C=N.
La vibration de valence de la double liaison C=N de l’anneau imidazole est
caractérisée par une bande forte au voisinage de 1635 cm-1
.
Les bandes d’absorption observées à 1250 et 2735 cm-1
caractérisent les groupements
thione et thiol (SH), respectivement, indiquant la présence dans l’imidazole 2 d’un équilibre
tautomérique thione-thiol. Outres ces bandes principaux, les bandes observées dans les
régions 1493 et 3046 cm-1
sont attribuées aux vibrations des liaisons C=C et C-H des noyaux
aromatiques (voir chap II).
Ces premières informations indiquent que nous sommes en présence d’un imidazole et
certainement dans la forme thiol. L’étude de son spectre RMN-1H nous permettra de
confirmer cette hypothèse.
La forme thiol est par ailleurs confirmée en RMN-1H par l’apparition d’un singulier
dont le déplacement à 12.97 ppm et l’intégration sont en accord avec les résultats de la
littérature (voir annexe, figure 2).
Le spectre présente entre autre, un signal multiple entre 7.20-7.26 ppm intégrant pour
15 hydrogènes attribué au trois cycle phényliques.
III.2. Alkylations du 4,5-di et 3,4,5-triphénylimidazole-2-thiones
III.2.1 Synthèse de l’éthyle (4,5-di et 3,4,5-triphénylimidazol-2-yl)
thioacétates (3) et (4)
Après l’élaboration des produits pivots 1 et 2, nous entreprenons dans ce qui suit leur
thioalkylation avec l’utilisation du chloroacétate d’éthyle en milieu basique.
P h O
P h H O N
C N
S H
P h
P h
P h
F u s i o n
4 5 m n
2
H
N H C N H 2
S
Shéma 2: Synthèse du 3,4,5-triphénylimidazole-2-thiol
Page 54
50
L’alkylation par le chloroacétate d’éthyle a été réalisée en présence de la triéthylamine
comme catalyseur basique, dans de l’éthanol. L’éthyle (4,5-di et 3,4,5-triphénylimidazol-2-yl)
mercaptoacétates 3 et 4 ont ainsi été obtenus avec un rendement de 78 et 86 % respectivement
au bout de 5 à 6 heures de reflux (schéma 3) [205].
Les composés thioalkylés 3 et 4 ont été synthétisés grâce à une réaction de type
substitution nucléophile dans laquelle l’étape principale est constituée par l’attaque
nucléophile de l’ion thiolate (formé par action de la triéthylamine sur le groupement thiol) sur
le chloroacétate d’éthyle (schéma 4).
Le spectre IR présente des bandes caractéristiques des groupements C=O et C-O de la
fonction ester, au voisinage de 1735 et 1162 cm-1
respectivement pour le composé 3 et 1725
et 1177 cm-1
pour le composé 4 (voir chapitre II).
La RMN-1H du composé 3 présente des signaux relatifs à trois catégories de protons.
* Un triplet à 1.31 ppm attribué aux hydrogènes du groupement CH3.
* Un singulet à 3.70 ppm relatif (-SCH2-).
N
N
P h S H
P h
R
C l C H 2 C O O E t N
N
P h S C H 2 C O O E t
P h
R
NEt3 , E t O H
3 R = H 4 R = P h
C H 2 C O O E t C l
NEt3
N
N
P h S
P h
R
H N
N
P h S
P h
R
H
N
N
P h S
P h
R
N
N
P h S C H 2 C O O E t
P h
R
1 b 1 a
3 R = H
4 R = P h
Schéma 4: Mécanisme réactionnel de la synthèse des composés 3 et 4
Shéma 3: Synthèse de l’éthyle (4,5-di et 3,4,5-triphénylimidazol-2-yl)
thioacétates
Page 55
51
* Un quadruplet à 4.25 caractéristique des protons dans le groupement OCH2.
* Les protons dans le noyau phényle ainsi que celui de la fonction amine dans
l’imidazolyl ont également été observés dans la région 7.25-7.49 ppm et 10.48 ppm
respectivement ; étant en accord avec les données de la littérature [205], ces résultats
confirment ainsi la formation du composé 3 (figure 3, annexe).
Par ailleurs, le spectre RMN-
1H du produit thioalkylé 4 présente un multiplet à 7.09-
7.53 ppm caractéristique des protons aromatique (annexe, figure 4).
L’apparition de nouveaux signaux dont un triplet à 1.28 ppm (3H) attribué au
groupement méthyle (CH2-CH3), un singulet relativement déblindé à 4.01 ppm (2H)
correspondant au groupement méthylène (SCH2) et un quadruplet à 4.23 ppm inhérent aux
deux protons du méthylène dans la fonction ester (OCH2-CH3).
La synergie de l’ensemble de ces données spectrales plaide enfin en faveur de la
réalisation de la thioalkylation des composés 1 et 2 et de la formation des dérivés S-CH3 et
SCH2Ph.
III.2.2 Synthèse du 4,5-diphényl-2-thiométhyl/benzylimidazoles (5) et (6)
La présence de groupements thiol et/ou amine sur des noyaux imidazoliques améliore
notablement leurs vertus biologiques et industrielles. L’existence de ces mêmes fonctions sur
un même noyau imidazolique engendre par ailleurs un système organique intéressant sur le
plan réactionnel, de par les nucléophilies compétitives des deux fonctions.
Nous avons enfin orienté sélectivement l’activité nucléophile de ces systèmes
imidazoliques par optimisation de certains paramètres réactionnels tels la basicité du
catalyseur, solvant, …etc.
En effet, l’alkylation du 4,5-diphénylimidazole-2-thione (1) peut être réalisée sur l’un
des deux sites nucléophiles thiol ou amine. L’étude de la régioselectivité de cette alkylation a
été menée par l’utilisation de deux agents alkylants à savoir l’iodure de méthyle et le chlorure
de benzyle, ainsi que par l’utilisation de catalyseurs basique divers tels la triéthylamine
(Et3N), l’hydroxyde de sodium (NaOH) et l’hydride de sodium (NaH).
Le 4,5-diphényl-2-thiométhylimidazole (5) et le 4,5-diphényl-2-thiobenzylimidazole
(6) ont été synthétisés avec des rendements d’environ 90 et 65%, respectivement, par
alkylation du composé 1 sur l’iodure de méthyle et le chlorure de benzyle, à reflux dans de
l’éthanol en présence de la triéthylamine pendant 30 minutes (schéma 5).
Page 56
52
La même réaction réalisée cette fois-ci en présence de l’hydroxyde de sodium conduit
aux deux imidazoles thioalkylés avec des rendements comparables, au bout de 20 minutes
seulement.
N
N
Ph SH
Ph
HCH3I / ClCH2Ph
N
N
Ph SR'
Ph
H
Et3N, EtOH ou NaOH, EtOH
15 R' = CH3
6 R' = CH2Ph
Les résultats établis révèlent que l’utilisation d’un ou deux équivalents d’agent
alkylant, en présence de la triéthylamine et/ou l’hydroxyde de sodium conduit toujours et de
façon sélective aux imidazoles thioalkylés 5 et 6.
Le mécanisme réactionnel régissant cette alkylation est analogue à celui
précédemment décrit dans le schéma 4.
La structure des imidazols thioalkylés 5 et 6 a enfin été caractérisée par spectroscopie
IR (voir chap II). En effet, l’apparition de nouvelles bandes aux environs de 2892 et 2879
cm-1
confirment la présence de groupements alkyles (CH3, CH2Ph) dans la structure des
composés finaux 5 et 6.
Par ailleurs, la présence d’une bande d’absorption caractérisant le groupement NH du
noyau imidazole aux environs de 3080 et 3056 cm-1
ainsi que la disparition de la bande à
1220 cm-1
correspondante au groupement thione confirme le succès de la monoalkylation (S-
alkylation) du noyau imidazolique.
Les spectres RMN-
1H des mêmes produits présentent chacun un multiplet entre 7.18-
7.59 ppm et 7.17-7.44 ppm, caractéristiques des protons phényliques (partie annexe, figures
5).
Il apparait de même, un singulet d’intensité 3H, à 2.47 ppm correspondant au
groupement thiométhyle (SCH3) dans le composé 5, ainsi qu’un singulet à 4.35 ppm
(intégration 2H), attribué au groupement thiobenzyle (SCH2Ph) du composé 6.
Shéma 5: Synthèse du 4,5-diphényl-2-thiométhyl/benzylimidazoles
Page 57
53
L’ensemble de ces données analytiques, associées à celles de la spectroscopie IR
confirme ainsi les S-alkylations dans les imidazoles 1 et 2 de départ.
III.3. Synthèse des acides (4,5-di et 3,4,5-triphénylimidazol-2-yl)
thioacétique hydrazides (7) et (8)
La synthèse des dérivés hydrazides présente un grand intérêt en synthèse organique,
en raison de leur utilisation potentielle comme intermédiaires dans la synthèse de
thiosemicarbazides, de bases de Schiff (hydrazones) et d’une grande variété d’hétérocycles
azotés tels les triazoles, les oxadiazoles, les thiadiazoles, les imidazoles…) [14-17].
Les acides (4,5-di et 3,4,5-triphénylimidazol-2-yl) thioacétique hydrazides 7 et 8 ont
été synthétisés respectivement par la réaction de l’ester 3 et 4 sur l’hydrate d’hydrazine ; les
réactifs sont mélangés en quantités équimolaires et portés à reflux et sous agitation
magnétique pendant environ 5 heures. Le brut réactionnel résultant, après recristallisation
dans de l’éthanol conduit aux composés finaux 7 et 8 avec un rendement de 90 et 86 %
respectivement (schéma 6).
La formation des composés 7 et 8 s’explique ici par attaque nucléophile de l’hydrazine
sur le carbonyle de l’ester selon le mécanisme décrit dans le schéma 7.
N
N S C H 2 C O O E t
R E t O H
N H 2 N H 2 . H 2 O
N
N S C H 2 C O N H N H 2
R
7 R = H 8 R = P h
Schéma 6: Synthèse des acides (4,5-di et 3,4,5-triphénylimidazol-2-yl)
thioacétique hydrazides
Page 58
54
La structure des acides hydrazides 7 et 8 est déduite á partir de leurs spectres IR qui
montrent l’apparition de nouvelles bandes d’absorptions caractéristiques à 3150-3300 cm-1
et
3218-3324 cm-1
respectivement, correspondantes aux groupements NH et NH2 (voir chapitre
II).
Ces mêmes groupements ont été mis en évidence par RMN-1H, reflétant des signaux
à 4.30 et 3.89 caractéristiques des groupements NH2 et 8.3 et 9.87 ppm dominants les
groupements NH dans la fonction hydrazide pour les composés 7 et 8 (figures 6, annexe).
III.4. Synthèse des dithiocarbazates (9) et (10)
Le potassium 1-(4,5-diphénylimidazol-2-thiométhyl)carbonyldithiocarbazate (9) et le
potassium 1-(3,4,5-triphénylimidazol-2-thiométhyl)carbonyldithiocarbazate (10) ont été
synthétisés respectivement par condensation des acides hydrazides 7 et 8 sur le carbone
disulfure, à zéro degré dans de l’éthanol en présence de l’hydroxyde de potassium (schéma 8).
N
N
S C H 2 C O N H N H 2
R N
N S C H 2 C O N H N H C S S , K
R K O H / C S
2
9 R = H 1 0 R = P h
Schéma 8: Synthèse des dithiocarbazates (9) et (10)
NR
N
SCH2 C
O
O C2H5
NR
N
SCH2 C
O
O C2H5
NH2NH2
-H
NR
N
SCH2 C
O
NH H
NH2NR
N
SCH2 C
O
NHNH2
NH2NH2, H2O
7 R= H
8 R= Ph
Schéma 7: Mécanisme réactionnel de la synthèse des composés 7
et 8
Page 59
55
Il est à signaler que les deux intermédiares 9 et 10 ont été utilisés directement dans
l’étape suivante sans purification dû à leur caractère hygroscopique.
La formation des dithiocarbazates 9 et 10 s’explique par l’attaque nucléophile du
groupement amine des acides hydrazides 7 et 8 sur le carbone disulfure (schéma 9).
III.5. Synthèse des 4-amino-2H-1,2,4-triazoles-3-thione (11) et (12)
Le 5-[(4,5-diphénylimidazol-2-yl)thiométhyl]-4-amino-2H-1,2,4-triazole-3-thione (11)
et le 5-[(3,4,5-triphénylimidazol-2-yl)thiométhyl]-4-amino-2H-1,2,4-triazole-3-thione (12)
obtenus avec de bon rendements (62-86 %), ont été synthétisés respectivement par
cyclisation des dithiocarbazates 9 et 10, à reflux pendant huit heures, dans l’eau en présence
de l’hydrate d’hydrazine (schéma 10).
N
N S C H 2 C O N H N H C S S , K
R N H 2 N H 2 . H 2 O
N
N
S C H 2 N
NH N
H 2 N S
R
1 1 R = H 1 2 R = P h
S C
S
C O N H N H
H C O N H N H
N
N S C H 2
R N
N S C H 2
R O H
C O N H N H - C S
S K
N
N S C H 2
R
9 R = H 1 0 R = P h
K+,
Schéma 9: Mécanisme réactionnel de la synthèse des composés 9 et 10
Schéma 10: Synthèse des 4-amino-2H-1,2,4-triazoles-3-thione (11) et (12)
Page 60
56
La formation des aminotriazoles 11 et 12 est régie par un mécanisme d’addition-
élimination sur le groupement carbonyle suivie d’une cyclisation intramoléculaire (schéma
11).
Après l’élaboration des deux dérivés triazoliques, les structures de ces derniers ont été
caractérisées par spectroscopie infrarouge.
Les spectres IR des deux triazoles 11 et 12 indiquent la présence de groupements
amine à 3210-3405 et 3150-3420 cm-1
, imine à 1607-1632 et 1596-1620 cm-1
(voir chap II).
Par ailleurs, la bande d’absorption observée à environ 2932 et 2919 cm-1
est attribuée à la
vibration des liaisons C-H aliphatiques.
D’autre part, la bande au voisinage de 1247 et 1276 cm-1
correspondante au
groupement C=S confirme la présence des composés 11 et 12 dans la forme thione.
Cette hypothèse est par ailleurs confirmée par les données de la RMN du proton.
N
N S C H 2
R
N
C C
N H
H
S
H O
N H
N H 2
S N C
C
N H
H
S
O
S N
N S C H 2
R
K N H 2 N H 2 . H 2 O
K
- H 2 O
N
N S C H 2
R
N
C C
N H
S N H
N H 2
S N
C N
C
N
N H 2
S H
S
H
N
N S C H 2
R
K K
H - H 2 S
N
C N
C
N
N H 2
S
H
N
N S C H 2
R N
N S C H 2
R
N
C N
C
N
N H 2
S H
11(a, b) R = H
12(a, b) R = P h
Schéma 11: Mécanisme réactionnel de la synthèse des composés 11 et 12
Page 61
57
En effet, le spectre RMN-1H montre la présence d’un singulet à 7.9 et 8.1 ppm
(intensité 2H), caractéristique de la fonction amine NH2. Le singulet d’intensité 1H observé à
13.75 et 13.80 ppm caractérise le groupement NH, confirmant la formation du composé final
dans sa forme thione et corroborant nos résultats infrarouge (annexe, figures 7 et 8).
III.6. Synthèse et caractérisation des 1,3,4-thiadiazoles-2-thione 13 et 14
Le traitement des dithiocarbazates 9 et 10 en présence de l’acide sulfurique, pendant
quatre heures a zéro degré, conduit par cyclisation intramoléculaire aux 5-[(4,5-
diphénylimidazol-2-yl)thiométhyl]-3H-1,3,4-thiadiazole-2-thione (13) et 5-[(3,4,5-triphényl
imidazol-2-yl)thiométhyl]-3H-1,3,4-thiadiazole-2-thione (14) avec des rendements respectifs
d’environ 75 et 68% (schéma 12).
La formation des thiadiazoles 13 et 14 est régie par une attaque nucléophile sur le
groupement carbonyle suivie d’une cyclisation intramoléculaire conduisant au cycle
thiadiazolique (schéma 13).
H 2 S O 4
N
N
S C H 2 C O N H N H C S S , K
R N
N
S C H 2 S
N N
SH
R
1 3 R = H 1 4 R = P h
Schéma 12: Synthèse des 1,3,4-thiadiazoles-2-thiol (13) et (14)
Page 62
58
Les données de la spectroscopie infrarouge confirment en effet la réalisation de la
réaction de condensation. Parmi les bandes les plus importantes caractérisant le thiadiazole,
nous relevons celles correspondantes aux groupements thiocarbonyle (C=S), amine (NH) et
imine (C=N) (voir chap II).
En effet, les bandes apparaissant au voisinage de 3412 et 3403 cm-1
correspondent au
groupement NH. La vibration de valence des liaisons (C=N) dans le noyau thiadiazole des
composés 13 et 14 est caractérisée par une bande forte au voisinage de 1628 et 1650 cm-1
. Les
bandes d’absorption observées à 1233 et 1236 cm-1
caractérisant le groupement thione (C=S),
indiquant par la même, la présence du thiadiazole dans sa forme thione. Ces données
spectrales confirment l’élaboration du cycle thiadiazolique dans les deux produits 13 et 14.
D’autre part, le spectre RMN-1H du composé 14 confirme à son tour la formation du
cycle 1,3,4-thiadiazolique (annexe, figure 9). Ce spectre présente en effet :
- Un singulet à 4.30 ppm, intensité 2H, caractéristique d’un groupement SCH2.
-Un multiplet situé entre 7.38-7.50 ppm, d’intégration 15H, correspondant aux
protons des noyaux aromatiques
-Un singulet à 13.85 ppm, intensité 1H, caractéristique du groupement NH et
confirmant la présence du composé dans la forme thione.
N
N S C H 2
R
N
C C
N H
H
S
H O S N
C
C
N H
H
S
O
S N
N S C H 2
R
K
K
- H 2 O
N
C S
C
N
S
H
N
N S C H 2
R
1 3 R = H 1 4 R = P h
S O
O O H
O
H
Schéma 13: Mécanisme réactionnel de la synthèse des composés 13 et 14
Page 63
59
III.7. Synthèse des acides phénylthiosemicarbazides 15 et 16
Les acides phénylthiosemicarbazides 15 et 16 à noyaux imidazoles, composés pivot
pour la synthèse d’une nouvelle série de 1,2,4-triazoles et 1,3,4-thiadiazoles, constituent à
l’instar de leurs hétérocycles de départ des composés originaux jamais décrits dans la
littérature.
Ces deux intermédiaires 15 et 16 ont été synthétisées selon le protocole décrit dans
la littérature, par condensation dans de l’éthanol, des quantités appropriés d’acide
hydrazide 7 ou 8 sur le phénylisothiocynate. Après recristallisation dans de l’éthanol, le 1-
[(4,5-diphénylimidazol-2-yl)thioacyl]-4-phénylthiosemicarbazide (15) et le 1-[(3,4,5-
triphénylimidazol-2-yl)thioacyl]-4-phénylthiosemicarbazide (16) ont été obtenus avec des
rendements d’environ 79 et 78 % respectivement (schéma 14).
Le mécanisme réactionnel régissant la formation des composés 15 et 16 est établi par
une réaction d’addition-élimination sur le phénylisothiocyanate comme décrit dans le schéma
15.
N
N S C H 2 C O N H N H 2
R N
N S C H 2 C O N N - C
R
S
N P h
H
N C S P h
N
N S C H 2 C O N N - C
R
S
N H P h
1 5 R = H 1 6 R = P h
H
H
H
H
N
N S C H 2 C O N H N H 2
R
P h N C S E t O H
N
N S C H 2 C O N H N H C
R
N H P h
S
1 5 R = H 1 6 R = P h
+
Schéma 14: Synthèse des acides phénylthiosemicarbazides (15) et (16)
Schéma 15: Mécanisme réactionnel de la synthèse des composés 15 et 16
Page 64
60
Après élaboration, les acides phénylthiosemicarbazides 15 et 16 ont été à leur tour
analysés par IR.
La spectroscopie IR des deux dérivés 15 et 16 reflète la présence des groupements
amines 3100-3280 cm-1
et 3140-3365 cm-1
, imines 1599 et 1596 cm-1
ainsi que des liaisons
C-H aliphatiques 2935 et 2925 cm-1
(voir chap II).
La bande d’absorption observée dans la région 3040 et 3059 cm-1
est attribuée aux
vibrations des liaisons C-H du noyau benzénique.
On remarque par ailleurs dans les spectres des deux produits, la présence de la
bande 1244 et 1236 cm-1
inhérente à la vibration υ (C=S), confirmant par la même la
réussite de la condensation sur le phénylisothiocyanate.
Le spectre RMN-1H du composé 16 reflète un multiplet situé entre 7.20 et 7.75
ppm, d’intégration 20H, correspondant aux protons des noyaux phényliques. On note
également la présence d’un singulet à 4.8 ppm d’intégration 2H, attribuable au proton du
groupement SCH2. La RMN du proton reflète en outre deux doublets entre 8.10 et 8.25
ppm, correspondants aux protons amide(CONH) et thioamide (CSNH) (annexe, figure 10).
III.8. Synthèse des 4-phényl-1,2,4-triazoles-3-thione 17 et 18
Les noyaux triazoles, de par leurs nombreuses propriétés, suscitent un intérêt
grandissant, aussi bien en synthèse organique qu’en chimie industrielle. De plus, il a été établi
depuis longtemps que la fonctionnalisation des noyaux triazoliques par des fonctions thiol ou
amine améliore sensiblement leurs propriétés biologiques, thérapeutiques et industrielles.
De nombreux travaux ont été ainsi publiés et qui visent l’obtention de ces triazoles
substitués (dont les 1,2,4-triazoles) ainsi que l’étude de leurs différentes vertus.
A cet égard nous nous sommes intéressés à la synthèse de nouveaux noyaux triazoliques
dérivés de noyaux 1,3,4-thiadiazoliques par la cyclisation des composés pivots tels les acides
thiosemicarbazides correspondants.
En effet, la cyclisation déshydratante thermique des acides phénylthiosemicarbazide
15 et 16 en présence d’hydroxyde de sodium, conduit respectivement après huit heures de
chauffage aux 5-[(4,5-diphénylimidazol-2-yl)thiométhyl]-4-phényl-2H-1,2,4-triazole-3-thione
(17) et 5-[(3,4,5-triphénylimidazol-2-yl)thiométhyl]-4-phényl-2H-1,2,4-triazole-3-thione (18)
avec des rendements supérieurs à 67% (schéma 16).
Page 65
61
La formation des triazoles 17 et 18 est régie par une attaque nucléophile sur le
groupement carbonyle suivie d’une cyclisation intramoléculaire conduisant au cycle
triazolique (schéma 17).
N
C
N
C
NH
H Ph
S
H
ON
C
N
C
NH
Ph
S
H
O
OH
NN
N
Ph
S
H NHN
NS
H
HO
Ph
NN
N
Ph
SH
N
N
S
RN
N
S
R
N
N
S
RN
N
S
R
N
N
S
R
15 R = H
16 R = Ph
-H2O
Les données spectroscopiques de l’IR confirment le succès de la réaction de cyclisation
(voir chap II). Parmi les bandes les plus importantes caractérisant nos triazoles, nous relevons
celles correspondants aux groupements thiol (S-H) et imine (C=N). La présence des bandes
d’absorptions au voisinage de 2729 et 2752 attribuées aux groupements (SH). Les bandes
d’absorptions observées à 1596-1639 cm-1
et 1596-1644 cm-1
caractérisent les groupements
imine indiquant la formation probable du noyau triazole.
D’autre part, les bandes au voisinage de 1276, 1234 cm-1
et 3316, 3322 cm-1
correspondantes respectivement aux groupements (C=S) et (N-H), confirme la présence d’un
équilibre thione-thiol dans la structure des triazoles 17 et 18.
N
N S C H 2 C O N H N H C S N H P h
R N a O H N
N N N
N S H P h
S C H 2
R
1 7 R = H 1 8 R = P h
Schéma 16: Synthèse des 4-phényl-1,2,4-triazoles-3-thiol (17) et (18)
Schéma 17: Mécanisme réactionnel de la synthèse des composés 17 et 18
Page 66
62
Les spectres RMN-
1H des mêmes produits présentent chacun deux singulets à 4.12 et
4.10 caractéristiques des protons dans SCH2, 13.90 et 13.60 ppm attribuable aux protons NH
triazole, respectivement aux produits 17 et 18 (annexe, figures 11 et 12).
Il apparait de même un massif à 7.05-7.50 ppm et 7.10-7.45 ppm, attribué aux
groupements phényles des deux produits.
III.9. Synthèse des 2-(N-phénylamino)-1,3,4-thiadiazoles 19 et 20
Différentes méthodes de synthèse des 1,3,4-thiadiazoles sont décrites dans la littérature,
nous avons choisi celle adopter de la cyclisation des acides thiosemicarbazides.
Toutefois, aucun travail ne mentionne à notre connaissance l’obtention de systèmes
thiadiazolique dérivés de nos molécules pivot. En effet, l’originalité de notre travail et
reflétant leur vertu respective. Ceci nous a incités à mettre au point une nouvelle stratégie de
synthèse de ces systèmes, basée sur la cyclisation intramoléculaire des acides
thiosemicarbazides correspondants.
En effet, la cyclisation intramoléculaire déshydratante de l’acide
phénylthiosemicarbazide 15 en présence de l’acide sulfurique, a permis l’obtention du 5-
[(4,5-diphénylimidazol-2-yl)thiométhyl]-2-(N-phénylamino)-1,3,4-thiadiazole (19) avec un
rendement d`environ 50 % (schéma 19).
Dans le même ordre d’idée, nous avons préparé le 5-[(3,4,5-triphénylimidazol-2-
yl)thiométhyl]-2-(N-phénylamino)-1,3,4-thiadiazole (20) à partir du 1-[(3,4,5-triphényl
imidazol-2-yl)thioacyl]-4-phénylthiosemicarbazide (16) (schéma 18).
N
N S C H 2 C O N H N H C S N H P h
R H 2 S O 4 N
N S C H 2
N N
S N H P h
R
1 9 R = H 2 0 R = P h
Schéma 18: Synthèse des 2-(N-phénylamino)-1,3,4-thiadiazoles (19) et (20)
Page 67
63
La formation des thiadiazoles 19 et 20 est régie par une attaque nucléophile sur le
groupement carbonyle suivie d’une cyclisation intramoléculaire conduisant au cycle
thiadiazolique (schéma 19).
H
N
C
NH
C
N
PhS
H
O
N
N
SCH2
RN
N
SCH2
R
N
C
NH
C
NH
PhS
H
O
-H2O
N
C
NH
C
N
PhS
N
N
SCH2
R
N
C
NH
C
N
PhS
N
N
SCH2
R
19 R = H
20 R = Ph
H+
H
H
HO
La structure des amino-thiadiazoles 19 et 20 résultant a enfin été élucidée par
spectroscopie IR (voir chapitre II).
Les spectres IR des deux thiadiazoles présentent ainsi chacun une bande d’absorption
à environ 1599 et 1597cm-1
, correspondante au groupement C=N du cycle thiadiazolique.
Les absorptions observées à environ 3426-3424 cm-1
correspondent par ailleurs au
groupement amine (voir chap II). La présence des bandes C=N et N-H ainsi que l’absence de
la bande caractérisant le groupement C=O sont ici en faveur de la formation des deux
hétérocycles 19 et 20.
Les bandes d’absorption observées à 1492-1503 et 3051-3061 cm-1
correspondent aux
liaisons C=C et C-H du cycle benzénique.
Les spectres RMN
1H des mêmes produits présentent chacun deux singulets à 4.40 -
4.10 et 8.20-8.10 ppm, caractéristiques des protons dans SCH2 et NH thiadiazole et un massif
à 6.90-7.60 ppm correspondant aux protons des noyaux phényliques (annexe, figures 13 et
14).
Schéma 19: Mécanisme réactionnel de la synthèse des composés 19 et 20
Page 68
64
III.10. Applications biologiques
La chimie organique, de part son lien avec la biologie et la pharmacie, aborde de nos
jours directement le problème des fondements chimiques de la vie. Ce domaine d’étude
acquiert actuellement une importance primordiale, tant sur le plan théorique que pratique. Il
s’est ainsi crée une base scientifique pour lutter contre les plus graves maladies infectieuses,
par transformations chimiques de produits naturels en antibiotiques et par différentes
synthèses organiques de produits doués de propriétés anti-inflammatoires, antibactériennes,
antifongiques etc…
Les hétérocycles azotés constituent de nos jours un type important et fortement
efficace d’antibactériens et antifongiques [17].
Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés à l’étude de l’activité biologique des
deux thioimidazoles et leurs dérivés hétérocycliques à savoir les triazoles et les thiadiazoles.
Ces composés demeurent peu utilisés dans le domaine biologique, malgré leurs originalités
structurales. En effet, il s’agit de composés hétérocycliques du type imidazoliques
comportant deux noyaux hétérocycliques à savoir les triazoles et les thiadiazoles
différemment fonctionnalisés.
Différents essais ont ainsi été réalisés au laboratoire afin de mettre en évidence leurs
effets antibactériens. Il a été choisi pour cette étude des espèces bactériennes à Gram (+)
(Staphylococcus aureus et Pseudomonas) et à Gram (-) (Escherichia coli).
III.10.1. Présentation
Le test biologique constitue le meilleur précurseur permettant de découvrir les
substances bioactives. Pour cela, nous avons testé l’effet antimicrobien de nos produits
finaux organiques sur diverses souches microbiennes pathogènes. Cette étude a été réalisée
au laboratoire de microbiologie, à l’université de d’Es-Senia, dirigé par le Professeur A.
Bekki.
Les espèces bactériennes testées ont été isolées à partir d’un milieu ambiant et de
prélèvements humains.
Les principales maladies causées par les espèces microbiennes sélectionnées sont
résumées dans le tableau 1.
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65
Tableau 1 : Pathogénicité des espèces microbiennes testées.
Espèces microbiennes Maladies provoquées
Escherchia Coli Diarrhées, infections de l’arbre urinaire,
septicémies, infection intestinales…[156].
Staphylococcus aureus
Infection cutanées suppurées (froncles, abcés à
localisation variées…), infection nosocomiales,
toxi-infections alimentaires [157].
Quelque soit l’espèce, le test choisi dans notre cas est celui utilisant la technique
d’antibiogramme, qui consiste à déposer des disques de papier imprégnés d’agents chimiques
(concentration égale à 5 mg/ml) à la surface d’un milieu solide préalablement ensemencé.
Celui-ci, diffusant radialement à partir du disque, produit une zone d’inhibition circulaire.
L’interprétation des zones d’inhibition dépend du diamètre du cercle qui entoure le
disque d’antibiotique.
Comme pour l’antibiogramme, ce test doit tenir compte d’un certain nombre de
facteurs susceptibles de modifier l’activité des agents chimiques et qui sont liés à l’agent lui-
même, au milieu et au microorganisme à tester.
III.10.2. Tests Antibactériens
Dans une boite de pétrie stérile, on verse respectivement 1 ml de suspension
bactérienne et 18 ml de gélose TGEA (Trypton – Glucose - Extrait de levure - Agar). Le
mélange est homogénéisé et les disques, préalablement imprégnés d’agents chimiques sont
disposés sur la surface du milieu solidifié. Les boites sont incubées à 37°C pendant vingt
quatre à quarante huit heures.
Les lectures sont effectuées en mesurant la zone d’inhibition exprimée en millimètres.
Pour confirmer l’effet de nos différents produits sur les espèces testées, des disques
témoins ont été préparés en les imbibant uniquement avec le DMF.
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66
L’objectif de cette étude est de mettre en évidence l’aptitude des composés
synthétisés aussi bien les thiadiazoles et les triazoles, à inhiber l’activité de certaines espèces
bactériennes.
L’effet antimicrobien de nos composés sur les espèces bactériennes choisies est
exprimé en suivant l’évolution des diamètres des zones d’inhibition (variant entre 8 et 20
mm) qui diffèrent parfois d’un composé à l’autre et demeurent parfois du même ordre de
grandeur (tableau 2).
L’ensemble des composés hétérocycliques présentent une activité antibactérienne
importante tel que cela est révélé par les zones d’inhibition, dépassant 12 mm vis-à-vis
l’espèces Staphylococcus aureus et Pseudomonas. La meilleure activité a été révélée lors de
l’action des aminotriazoles 11 et 12 sur ces espèces, les autres activités demeurent
relativement modérées. En effet, les zones d’activités observées (entre 16 mm et 20 mm pour
Staphylococcus aureus et Pseudomonas) s’avèrent trés importantes par comparaison avec
certaines valeurs evoquées dans la litérature. L’ensemble des résultats obtenus sont resumés
dans le tableau 2.
L’exaltation de cette vertu antimicrobienne dans le cas des hétérocycles 11 et 12
serait liée à la présence dans ces mêmes composés de fonctions thiol et amine sur un même
noyau triazolique (figures 1 et 2).
L’ensemble des hétérocycles synthétisés s’avèrent totalement inactifs et cela vis-à-
vis Escherichia coli.
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Tableau 2 : Zones d’inhibition en mm de nos différents composés hétérocycliques sur les
différentes espèces antimicrobiennes.
microbes
Composés
Espèces microbiennes
Staphylococcus
(Gram +)
Pseudomonas
(Gram -)
E. Coli
(Gram -)
11 18 16 10
12 20 18 10
13 14 12 10
14 16 14 10
17 14 16 9
18 14 16 8
19 14 12 10
20 14 14 10
Notons que le DMF n’à aucun effet inhibiteur sur la croissance des germes testés où
on note l’absence de toutes zones d’inhibition entourant les disques imbibées de ce solvant.
Signalons enfin que l’étude de l’activité biologique telle que nous l’avons présentée
est loin d’être exhaustive et mérite d’être approfondie dans l’avenir. En effet, d’autres
espèces microbiennes pourraient être utilisées telles que B. subtilis, C. albicans …, ainsi que
des tests antifongique, afin de se rapprocher de la littérature et de pouvoir mener des études
comparatives. De même, la structure des composés utilisés pourrait être diversifiée et
corrélée aux résultats des tests biologiques effectués.
Quoi qu’il en soit, les quelques résultats ici établis s’avèrent prometteurs et dignes
d’être étoffés car parfois meilleurs que ceux publiés, notamment concernant l’activité
antimicrobienne des hétérocycles triazoliques et thiadiazoliques.
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68
Figure 1: Tests antibactériens du 11, 12 et 18 vis-à-vis Staphylococcus aureus.
Figure 2: Tests antibactériens 11 et 12 vis-à-vis Pseudomonas.
11 12
11 12
18
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69
19
20 DMF
Figure 3: Tests antibactériens du 19, 20 et DMF vis-à-vis E. Coli.
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CONCLUSION
Nous avons réalisé la synthèse d’une série de 1,2,4-triazole et 1,3,4-thiadiazole
différement fonctionnalisés à partir du 4,5-diphénylimidazole 1 et le 3,4,5-triphénylimidazole
2, et cela par fusion du benzoine avec le thiocyanate d’ammonium et le phénylthiourée,
respectivement.
La synthèse de ces composés nous a été inspirée par les résultats de la bibliographie
selon lesquels des noyaux triazoliques et/ou thiadiazoliques associés à des fonctions thiol et
amine exaltent de façon notoire les propriétés biologiques de celle-ci.
L’alkylation de ces imidazoles par chlorocétate d’éthyl à permis l’obtention des esters
correspondants. L’action de l’hydrazine a chacun de ces esters conduit aux deux acides
hydrazides correspondants. Le traitement de ces derniers par le carbone disulfure en présence
de l’hydroxyde de sodium conduit aux dithiocarbazates correspondants.
Les 4-amino-1,2,4-triazoles-3-thiol ont été synthétisés par cyclocondensation de
l’hydrate d’hydrazine sur les dithiocarbazates correspondants.
Par ailleurs, la cyclisation des mêmes dithiocarbazates en présence de l’acide
sulfurique conduit aux 1,3,4-thiadiazole-2-thiols.
D’autres part, la condensation des acides hydrazides sur le phényl isothiocyanate
conduit aux acides thiosemicarbazides correspondants.
La cyclo deshydratation de ces derniers en présence de l’hydroxyde de sodium donne
les 1,2,4-triazoles renfermant une fonction thiol.
Les 1,3,4-thiadiazoles possédant une fonction amine ont par ailleurs été synthétisés par
l’action de l’acide sulfurique sur ces mêmes acides thiosemicarbazides.
L’ensemble des hétérocycles élaborés ont été élucidés sur le plan structural par
l’infrarouge IR et la RMN du proton.
Les composés hétérocycliques finaux du type thiadiazoliques et triazoliques
différement fonctionalisés par une fonction amine et/ou thiol ont enfin fait l’objet de tests
biologiques visant à mettre en exergue leurs propriétés antibactériennes et antifongiques par
utilisation de différentes espèces bactériennes à Gram (+) Staphylococcus aureus et à Gram
(-) Pseudomonas aerogenas. Des activités biologiques intéressantes ont ainsi été établies,
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notamment concernant les amino-mercapto triazoles ayant révélé des effets antifongiques et
antibactériens notoires.
L’ensemble des résultats obtenus aussi bien sur le plan synthétique que biologique
permettent d’apporter une contribution modeste à une meilleure compréhension de ce vaste
domaine de la chimie organique qu’est la chimie des hétérocycles en général et celle des
triazoles et thiadiazoles en particulier.
L’intérêt de ces dérivés 1,2,4-triazoles et 1,3,4-thiadiazole possédant des fonctions
thiol et/ou amine souvent évoqué dans la littérature a ici été confirmé par l’établissement de
quelques uns de leurs domaines d’application, tels la biologie thérapeutique. Les études
entamées permettent aussi de dégager des perspectives intéressantes aussi bien sur le plan de
l’élaboration d’autres dérivés des noyaux triazoles et thiadiazoles différemment substitués
Outre les tests biologiques ayant révélé des propriétés antibactériennes intéressantes,
ces hétérocycles pourraient être appliqués dans d’autres domaines, tels la coordination, la
catalyse en chimie organique et la corrosion.
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N
N
SH
Figure 1 : Spctre RMN-1H du 4,5-diphénylimidazol-2-thione (1)
Figure 2 : Spectre RMN-1H du 3,4,5-triphénylimidazol-2-thiol (2)
NH
N
S
H
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73
Figure 4 : Spectre RMN-1H du 3,4,5-triphénylimidazol-2-thiol (2)
Figure 3: Spectre RMN-1H du (4,5-diphenylimidazol-2-yl)mercaptoacetate (3)
N
N
Ph SCH2COOEt
Ph
Ph
NH
N
SCH2COOC2H5
Figure 4 : Spectre RMN-H1 du (3,4,5-triphenylimidazole-2-yl) thioacétate d’ethyle
(4)
N
N
Ph SCH2COOEt
Ph
Ph
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74
Figure 5 : Spectre RMN-1H du 4,5-Diphényl-2-thiométhylimidazole (5)
NH
N
SCH3
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75
Figure 6: Spectre NMR-1H de l’acide (3,4,5-Triphenylimidazol-2-yl)mercaptoacetique
hydrazide (8)
N
N
Ph SCH2CONHNH2
Ph
Ph
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76
Figure 7 : Spectre RMN-1H du 5-[(4,5-diphénylimidazol-2-yl)thiométhyl]-
4-Amino-2H-1,2,4-triazole-3-thione (11)
N
N
SCH2
N
NN
H2N
S
H
H
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N
N
SCH2
N
NN
H2N
S
Ph
H
Figure 8 : Spectre RMN-1H du 5-[(3,4,5-triphénylimidazol-2-yl)thiométhyl]-
4-Amino-2H-1,2,4-triazole-3-thione (12)
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N
N
SCH2CONHNHCSNHPh
N
NPh
Ph
SCH2S
NN
SH
PH
Figure 9 : Spectre RMN-1H 5-[(3,4,5-triphényl imidazol-2-yl)thiométhyl]-3H-1,3,4-
thiadiazole-2-thione (14)
Figure 10: Spectre RMN-1H 1-[(3,4,5-triphénylimidazol-2-yl)thioacyl]-4-
phénylthiosemicarbazide (16)
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79
Figure 11: Spectre RMN-1H 5-[(4,5-diphénylimidazol-2-yl)thiométhyl]-4-
phényl-2H-1,2,4-triazole-3-thione (17)
Figure 12: Spectre RMN-1H 5-[(3,4,5-triphénylimidazol-2-yl)thiométhyl]-4-
phényl-2H-1,2,4-triazole-3-thione (18)
N
NNN
N SH
Ph
SCH2
H
N
NNN
N SH
Ph
SCH2
Ph
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N
N
SCH2
NN
S NHPh
Figure 14: Spectre RMN-1H 5-[(3,4,5-triphénylimidazol-2-yl)thiométhyl]-
2-(N-phénylamino)-1,3,4-thiadiazole (20)
N
N
SCH2
NN
S NHPh
H
Figure 13: Spectre RMN-1H 5-[(4,5-diphénylimidazol-2-yl)thiométhyl]-2-
(N-phénylamino)-1,3,4-thiadiazole (19)
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RESUME
THEME : Elaboration et caractérisation d’hétérocycles Azotés à Cinq
Chainons. Etude des propriétés Antimicrobiennes.
Notre but dans ce travail consiste à élaborer une série de 1,2,4-triazoles et 1,3,4-
thiadiazoles differement fonctionnalises, renfermant les noyaux 4,5-di et 3,4,5-
triphenylimidazole-2-thione. Ces modèles, originaux dans leur mise au point,
permettent en effet d`améliorer les propriétés biologiques et industrielles des
hétérocycles résultants, par la modification structurale de leurs systèmes
imidazoliques, à l`instar des résultats bibliographiques établis.
Les 1,2,4-triazoles et 1,3,4-thiadiazoles élaborés au cours de ce travail seront
enfin appliqués dans le domaine biologique et leurs vertus antimicrobiennes révélées á
la lumière des résultats obtenus.
Le travail réalisé se divisera en trois chapitres agencés comme suit :
- Outre l`introduction générale, le premier chapitre relatera l`ensemble des
éléments bibliographiques concernant l`élaboration des hétérocycles azotes à cinq
chainons tels les imidazoles, 1,2,4-triazoles et 1,3,4-thiadiazoles et quelques unes de
leurs vertus biologiques.
- Le deuxieme chapitre quant a lui est réservé aux différents modes opératoires
adoptes au cours de ce travail.
- Le chapitre III concernera la discussion des résultats obtenus á la suite de
l`ensemble des synthèses réalisées ainsi que les résultats biologiques.
- Une conclusion générale viendra enfin clore ce travail en résumant la
quintessence des résultats établis et en dégageant quelques perspectives á la lumière de
ces derniers.
Mots clés : imidazoles, triazoles, thiadiazoles, inhibiteurs de corrosion, activité
biologique