EKSPRESI MATRIKS METALLOPROTEINASE-2 (MMP-2) PADA KARSINOMA PAYUDARA INVASIF DUKTAL DAN TUMOR METASTASE KELENJAR GETAH BENING DYAH MARIANINGRUM KONSENTRASI PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS TERPADU (COMBINED DEGREE) PROGRAM STUDI BIOMEDIK PROGRAM PASCA SARJANA UNIVERSITAS HASANUDDIN MAKASSAR 2013
95
Embed
EKSPRESI MATRIKS METALLOPROTEINASE-2 (MMP-2) PADA ...
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
EKSPRESI MATRIKS METALLOPROTEINASE-2 (MMP-2)
PADA KARSINOMA PAYUDARA INVASIF DUKTAL DAN
TUMOR METASTASE KELENJAR GETAH BENING
DYAH MARIANINGRUM
KONSENTRASI PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS
TERPADU
(COMBINED DEGREE)
PROGRAM STUDI BIOMEDIK
PROGRAM PASCA SARJANA
UNIVERSITAS HASANUDDIN
MAKASSAR
2013
EKSPRESI MATRIKS METALLOPROTEINASE-2 (MMP-2)
PADA KARSINOMA PAYUDARA INVASIF DUKTAL DAN
TUMOR METASTASE KELENJAR GETAH BENING
Tesis
Sebagai salah satu syarat untuk mencapai Gelar Master
Program Studi Ilmu Patologi Anatomi
Disusun dan diajukan oleh
DYAH MARIANINGRUM
Kepada
PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS HASANUDDIN
MAKASSAR 2013
PERNYATAAN KEASLIAN TESIS
Yang bertandatangandibawahini : Nama : Dyah Marianingrum No.Stambuk : P1507209091 Program Studi : Ilmu Patologi Anatomi Konsentrasi : Program Pendidikan DokterSpesialisTerpadu FK.UNHAS
Menyatakan dengan sebenarnya bahwa tesis yang saya tulis ini benar-bena rmerupakan hasil karya saya sendiri, bukan merupakan pengambil alihan tulisan atau pemikiran orang lain. Apabila di kemudian hari terbukti atau dapat dibuktikan bahwa sebagian atau keseluruhan tesis ini hasil karya orang lain, saya bersedia menerima sanksi atas perbuatan tersebut.
Makassar, 18 November 2013
Yang menyatakan
DYAH MARIANINGRUM
PRAKATA
Segala puji syukur patut dipanjatkan kepada ALLAH SWT atas
berkat dan rahmatNyalahmaka penulis dapat menyelesaikan penelitian
dan penulisan tesis ini.
Penulisan tesis ini merupakan salah satu persyaratan dalam rangka
penyelesaian Program Pendidikan Dokter Spesialis Terpadu Ilmu Patologi
Anatomi di Program Pascasarjana dan Fakultas Kedokteran Universitas
Hasanuddin Makassar.
Dalam penelitian dan penulisan tesis ini, penulis mendapat banyak
sekali bantuan dari berbagai pihak dan karena itu penulis ingin
mengucapkan banyak terima kasih yang tak terhingga kepada :
1. Dr. Truly D. Dasril, Sp.PA(K) sebagai pembimbing pertama dan
sebagai Ketua Program Studi Ilmu Patologi Anatomi Fakultas
Kedokteran Universitas Hasanuddin yang dengan penuh perhatian
membimbing dan mendorong penulis selama menempuh
pendidikan sebagai residen dan mendorong pada saat penyusunan
tessi ini.
2. Dr. Upik M. Miskad,Ph.D,Sp.PA sebagai pembimbing kedua dalam
penelitian ini yang dengan tulus telah membimbing dan mendorong
hingga dapat menyelesaikan tesis ini.
3. Prof.DR.dr.H.Dasri Daud, Sp.A(K) yang disela-sela kesibukan yang
sangat padat masih menyempatkan diri untuk membimbing dan
membantu penulis dalam metodologi penelitian serta statistika tesis
ini.
4. Dr.Cahyono Kaelan,Sp.PA(K),Sp.S sebagai Ketua Bagian Patologi
Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin Makassar,
atas bimbingan dan asuhan kepada penulis selama menempuh
masa pendidikan.
5. Dr.Djumadi Achmad ,Sp.PA(K) sebagai salah satu penguji dalam
penelitian ini sekaligus staf pengajar Patologi Anatomi FK-UNHAS
6. Rektor, Direktur Pascasarjana dan Dekan Fakultas Kedokteran
Universitas Hasanuddin Makassar, atas kesediaannya menerima
penulis menjadi peserta pendidikan di Program Pascasarjana
Kedokteran Universitas Hasanuddin Makassar.
7. Koordinator Program Pendidikan Dokter Terpadu Fakultas
Kedokteran Universitas Hasanuddin.
8. Seluruh staf pengajar di bagian Patologi Anatomi Fakultas
Kedokteran Universitas Hasanuddin Makassar tanpa kecuali (
khususnya Prof. Syarifuddin Wahid,Ph.D,Sp.PA(K), dr.Gunawan
Novianto,ST), keluarga dan sahabat yang telah menjadi pendorong
terbesar bagi penulis selama menjalani pendidikan
12. Semua pihak yang telah membantu penulis yang tidak dapat
disebutkan satu persatu.
Penulis berharap semoga tulisan ini dapat memberikan manfaat
bagi perkembangan Ilmu Patologi Anatomi di masa mendatang.
Akhirnya penulis memohon maaf yang sebesar – besarnya apabila
dalam tulisan ini terdapat hal-hal yang tidak berkenan
Makassar, November 2013
Dyah Marianingrum
ABSTRAK
Sampel penelitian ini diambil dari 109 sediaan blok
paraffin jaringan payudara dengan diagnosis karsinoma payudara invasif duktal beserta KGB. Seluruh sampel dilakukan pemeriksaan imunohistokimia MMP-2. Penilaian mikroskopik menggunakan mikroskop cahaya. Data dianalisis dengan menggunakan uji statistik.
Hasil penelitian menunjukkan terdapat hubungan bermakna antara ekpresi MMP-2 pada karsinoma payudara invasif duktal dengan derajat differnsiasi histopatologi, ekpresi MMP-2 tumor primer karsinoma payudara invasif duktal dengan status metastase,ekspresi MMP-2 pada semua tumor primer yang sudah metastase dan tidak metastase (p<0.05). Hal ini berarti semakin tinggi ekspresi MMP-2 tumor primer, semakin tinggi pula derajat differensiasi histopatologi. Hasil lain menunjukkan ekspresi MMP-2 tumor primer berhubungan bermakna dengan ekspresi pada KGB. Terdapat peningkatan yang bermakna antara ekspresi MMP-2 tumor primer pada yang metastase dibandingkan tumor primer yang tidak metastase. Peningkatan ekspresi MMP-2 pada tumor primer dapat dijadikan prediktor metastase. Kata kunci : mmp-2, karsinoma payudara invasif duktal, tumor metastase di KGB.
ABSTRACT The research samples were taken from 109 available breast tissue parrafin block wiyh a diagnosis of ductal invasive breast carsinoma as well as lymph node. All samples were treated with MMP-2 immunohistochemistry. Microscoipic measurement was done with light microscope. The data analysis used a statistical analysis. The result of the research through statistical test indicated a significant correlation between expression of MMP-2 on ductal invasive breast carsinoma with histopathology level, expression of metastatic, expression of MMP-2 on all metastatic and non metastatic primary tumor (p<0,05). This indicates that the higher expression of MMP-2 the histopathology level is. Other results indicated that MMP-2 on lymph node. There is also a significant increase of expression of MMP-2 on metastatic primary tumor compared to the non-metastatic one. Therefore the increase of expression MMP-2 on primary tumor can be used as metastatic predictor. Keyword : MMP-2, ductal invasive breast carsinoma, metastatic lymph node.
DAFTAR ISI
DAFTAR ISI ………………...……………………………………………………..
DAFTAR TABEL ............................................................................................
DAFTAR GAMBAR ................................................................................... .
I. PENDAHULUAN
I.1. Latar Belakang Penelitian …….....…..…………………………...
I.2. Rumusan Masalah ………………...………………………………
I.3. Tujuan Penelitian ……………….….…………………………...…
I.3.1. Tujuan Umum ………………....………………………….…
I.3.2 Tujuan Khusus ...…..………..………………………………
I.4. Hipotesis …………...…………………………………….………...
I.5 Manfaat Penelitian ……………………………………..…………..
II. TINJAUAN KEPUSTAKAAN ………………………………..…………….
2.1. KARSINOMA PAYUDARA………………………………..…………..
i
iii
iv
1
5
5
6
5
6
7
8
8
2.1.1. Epidemiologi …………...………………………….……….
II.1.1. Etiologi dan Patogenesis …………...…………………..…
MMPs(MT-MMPs,14,15,16,17,24,25) dan non classified (MMP-12,19-
23,27,28).( Nisse & Nagase,2003, Zhou et al,2010 ).
MMP-2 ( Gelatinase A/72-kDa- tipe IV kolagenase ) merupakan Zink-
dependent endopeptidases, peran utamanya adalah hydrolysis dari
gelatine dan type IV collagen, yang merupakan komponen utama dari
struktur membrane basal selain itu dapat juga mendegradasi collagen type
I,II.III,V,VII,X, Laminin, Elastin, Fibronectin, Proteoglikans. Hal ini telah
ditunjukkan oleh hasil beberapa studi sebelumnya yang memperlihatkan
peningkatan ekspressi protein MMP-2 atau mRNA dan peningkatan
aktivitas dari enzyme pada tumor primer payudara dibandingkan dengan
pada jaringan normal. MMP-2 juga terekspresi pada sel fibroblast, endotel,
sel epitel dan sel tumor. (Nagase et al 1999, F.Grieu 2004).
(Robin,2011)
MMP-2
ECM Substrates Other Substrates
Collagens (tipe I,II,III,IV,VI,IX,X,XI),elastin,gelatin,fibronectin,lamini,entactin,tenascin,SPARC,aggrecan,link protein,galectin-3,versican, decorin ,myelin basic protein
Autolityc,α1-PI,α2-macroglobulin,α1-antichmotrypsin,IL1-β,proTNFα,IGFBP-3,IGFBP-5, substance P,serum amyloid A, proMMP-1,proMMP-2,proMMP-9,proMMP-13,latent TGFβ,MCP-3,FGFR1,big endotelin-1,plasminogen
(Robert Visse and Hideaki Nagase,2003)
Gelatinase A ( MMP-2) ini disekresi dalam bentuk inactive zymogens
(pro-MMP), suatu pro enzym dan diaktifkan oleh proteinase selanjutnya
akan diaktifkan oleh MT1-MMP dan TIMP-2. (Egebland 2002,J.M.
Pellikainen 2004).
MMP-2 dapat diaktfkan melalui berbagai macam tahapan yang berbeda
yang antara lainnya adalah dengan bantuan TIMP-2 dan MT1-MMP pada
permukaan sel. N-terminal dari molekul TIMP2 mengikat MT1-MMP dan C
terminal adalah reseptor untuk Pro MMP yang kemudian MT1-MMP yang
bebas lainnya memotong propeptide dari bagian MMP-2 dan molekul
MMP-2 lainnya diperlukan yang kemudian dilepaskan menjadi MMP-2
aktif,sehingga dapat mendegradasi substrat ECM yaitu Kolagen
I,II,III,IV,V,X,Fibronectin,Laminin ,Elastin,Proteoglikans. (Strogin et
al,1995). Kegiatan proteoglikans dari gelatinase adalah mempunyai efek
anti angiogenik dengan melepaskan plasminogen yang mempunyai efek
inhibitor angiogenesis
Beberapa enzim untuk mengaktifkan pro - MMP - 2 telah diusulkan ,
termasuk metalloproteases(TIMP) dan protease serin seperti
thrombin,factor Xa,protein C aktif , plasmin , proangiogenetic cytokine ,dan
VEGF . Mekanisme pro – MMP- 2 diaktivasi oleh metalloproteases telah
mapan ,dan merupakan mekanisme aktivasi yang paling banyak dipelajari
melibatkan pembelahan propeptide oleh membran tipe 1 - MMP ( MT1 -
MMP ).( Koo Bon-Hun,2009, Quaranta et al, 2007).
Activation of MMP-2. The most potent means of activation of MMP-2 may depend on interaction with complexes of MT1-MMP (MMP-14) and TIMP2. MT1-MMP is activated by furins in the Golgi and translocates to the cell membrane where it is inhibited by TIMP-2 forming a complex. ProMMP-2 then binds to TIMP-2 via its hemopexin domain (see insert bottom right for scheme illustrating aspects of MMP structure). This leaves the proMMP-2 molecule vulnerable to cleavage by adjacent active molecules of MT1-MMP, which partially activates MMP-2. Other active MMP-2 molecules accomplish the final cleavage of the propeptide. Other mechanisms that involve serine proteinases or reactive oxygen species can also activate MMP-2 (as shown in the upper figure). Red arrows show steps which produce active MMP-2 while blue arrows indicate steps in the pathway. The expert review of Mott and Werb forms the inspiration for the depiction of MT1-MMP–TIMP-2 complex activation mechanism(.Clare M. Dollery et al,2006)
Pada tumor, MT1-MMP bertindak baik sebagai faktor pertumbuhan
dan sebagai onkogen dan, sebagai akibatnya mengontrol pertumbuhan
tumor. MT1-MMP terlibat langsung dalam proteolisis pericellular dari
matriks, dalam aktivasi soluble MMP-2, dan sebagai reseptor pada
membran sel . Adanya transmembran dan domain sitoplasmik
membedakan MT1-MMP dari soluble MMP-2 . MT1-MMP zymogen terdiri
dari prodomain N-terminal, domain katalitik, hince dan hemopeksin (PEX),
dan domain C-terminal. Untuk menjadi aktif, MT1-MMP zymogen
lemah, 4-6 positif sedang dan 7-9 positif kuat, kategori ini dibuat
sedemikian untuk memperoleh ekspresi MMP-2 positif yang lebih rinci
sehingga akan lebih menjelaskan korelasi yang diperoleh antara derajat
differensiasi histopatologi karsinoma payudara invasif duktal dengan
ekspresi MMP- 2 yang sesuai dengan hipotesa yang diajukan yaitu
semakin buruk derajat differensiasi histopatologi karsinoma payudara
invasif duktal maka ekspresi MMP-2 semakin tinggi. Pembagian ekspresi
MMP-2 yang tidak hanya membedakan positif dan negatif pernah
dilakukan oleh peneliti sebelumnya yang juga membagi ekspresi MMP-2
positif dalam 3 kategori yaitu kategori positif lemah, sedang dan kuat.
(Ismail et.al 2012) . Hal ini sesuai dengan laporan penelitian sebelumnya
yang menyatakan bahwa MMP-2 berkorelasi dengan stadium penyakit
dan derajat differensiasi histopatologi .( Grieu F.2004, Zhao et al 2004,
Ranogajec I 2011 ).
Peningkatan ekspressi MMP-2 pada tumor primer berhubungan
dengan tahap lanjut dari penyakit dan buruknya prognosis. Hal tersebut
didukung oleh ekspresi MMP-2 dan tingkat aktivitasnya berhubungan
dengan ukuran besar tumor, tumor primer, grading tumor yang lanjut. (
F.Grieu, 2004, Zhao et al, 2004, Ranogajec et al, 2011 ).
Menurut sistim WHO, derajat differensiasi histopatologi keganasan rendah
( I ), probabilitas ketahanan hidup 5 dan 10 tahun adalah 75% dan 45 % .
Keganasan sedang ( II ) probabilitas ketahanan hidup 5 dan 10 tahun 53%
dan 27%. Keganasan tinggi (III) probabilitas ketahanan hidup 5 dan 10
tahun adalah 31% dan 18% (Ellis et al., 2003).
Pada penelitian ini memperlihatkan frekuensi MMP-2 tumor primer
karsinoma payudara invasif duktal yang metastase ke KGB lebih tinggi
ekspresinya dibanding yang tidak mengalami metastase. Analisis statistik
dengan menggunakan uji Chi- Square diperoleh p = 0,006 dimana p <
0,05 yang berarti terdapat hubungan bermakna antara ekspresi MMP-2
dengan status metastase ke KGB karsinoma payudara invasif duktal
primer, atau dengan kata lain adanya MMP-2 memiliki peran pada
metastase karsinoma payudara invasif duktal.
Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa MMP-2 diyakini berperan penting
dalam metastase sel tumor, khususnya degradasi membrane basal
kolagen dan regulasi angiogenesis, sehingga sesuai dengan penelitian -
penelitian yang telah dilakukan sebelumnya. (MJ Duffy, 2000, S Leppa,
2004 ).
MMP-2 diaktfkan melalui berbagai tahapan antara lain dengan bantuan
TIMP-2 dan MT1-MMP pada permukaan sel. MT1- MMP merupakan
activator utama pro- MMP- 2. Proses ini tampaknya fundamental pada
regulasi aktivitas MMP- 2 dan berperan pada degradasi matriks. (Chernov
Andrew V,et al, 2009).
N-terminal dari molekul TIMP2 mengikat MT1-MMP dan C terminal
adalah reseptor untuk Pro MMP yang kemudian MT1-MMP memotong
propeptide dari bagian MMP-2 dan molekul MMP-2 lainnya diperlukan
yang kemudian dilepaskan menjadi MMP-2 aktif,sehingga dapat
mendegradasi substrat ECM Teori lain mengatakan bahwa MMP – 2 pada
sel tumor dan endotel berinteraksi melalui COOH-terminal hemopexin- like
domain dengan αvβ3 integrin .
MMP-2 juga dikaitkan dengan sel stroma dan sel tumor dan sebagian
diatur oleh interaksi tumor - stroma melalui ekstraselular matriks
metalloproteinase inducer ( EMMPRIN ). Dalam sel-sel kanker payudara,
perubahan dalam ekspresi EMMPRIN dipengaruhi VEGF .
Teori lain menyatakan bahwa aktivitas MMP diregulasi oleh
ekspresi gen dan aktivasi proenzym. Beberapa laporan menyatakan
bahwa ekspresi MMP-2 dimediasi oleh MAPK dan jalur PI3K/Akt. MAPK
dan jalur PI3K/Akt berperan penting pada perkembangan dan
progresivitas tumor.( P Chen et al, 2011).
Pengaktifan MMP-2 lainnya dapat melalui pengaktifan MMP lain seperti
oleh MMP-1, MMP-13, MMP-15, MMP-16 dan triptase.
Pada penelitian ini tidak terdapat perbedaan nilai rerata ekspresi
MMP-2 tumor primer karsinoma payudara invasif duktal dengan KGBnya
namun semakin tinggi ekspresi MMP-2 tumor primer maka semakin tinggi
pula ekspresi MMP-2 pada KGB.
Pada hasil penelitian ini ekspresi MMP-2 pada KGB berhubungan
kuat dengan ekspresi MMP-2 pada tumor primernya, artinya secara
statistik dapat dikatakan bahwa makin tinggi ekspresi MMP-2 pada tumor
primer karsinoma payudara invasif duktal , maka akan diikuti ekspresi
yang tinggi pada tumor metastatic di KGB.
Penelitian ini menunjukkan berperan dalam prose karsinogenesis
sampai terjadinya metastase kanker payudara.
Perkembangan sel kanker melibatkan berbagai tahap, termasuk
pertumbuhan tumor dan multistep dalam proses invasi, metastasis dan
angiogenesis, yang semuanya dapat dimodulasi oleh MMP-2. Ekspresi
MMP-2 dalam lingkungan mikro tumor tidak hanya tergantung pada sel-sel
kanker, tetapi utamanya juga pada sel stroma.( Gonzales.et al,2010)
Hal ini disebabkan Ekspresi MMP-2 dan tingkat aktivitasnya berhubungan
dengan ukuran besar tumor, tumor primer, grade tumor yang lanjut, dan
terlibatnya kelenjar limfe. (Grieu F 2004, Zhao et al 2004, Ranogajec I
2011 ).
Pada penelitian ini terdapat hasil perbedaan yang bermakna antara
ekspresi MMP-2 pada tumor metastatic KGB dibandingkan pada tumor
primer yang tidak metastase hal ini sesuai dengan tabel sebelumnya
yang menjelaskan adanya hubungan antara ekspresi yang tinggi pada
tumor primer maka akan semakin tinggi ekspresi MMP-2 pada tumor
metastatic di KGB . Hal ini semakin memperkuat bahwa MMP-2 berperan
penting untuk terjadinya metastase.
Pemeriksaan dengan menggunakan metoda immunohistokimia memiliki
keuntungan yaitu memberikan informasi mengenai lokasi protein ini,
namun tergantung pada ketersediaan antibody yang berguna, tidak cocok
untuk kuantifikasi dan memberikan sedikit informasi tentang aktifitas
karena sangat sedikit dari reagen yang tersedia saat ini dan tidak dapat
secara akurat membedakan antara MMP-2 laten dan aktif.
BAB VI
KESIMPULAN DAN SARAN
VI.1. Kesimpulan
1. Terdapat hubungan bermakna antara ekspresi MMP-2 pada
karsinoma payudara invasif duktal dengan derajat differensiasi
histopatologi, semakin tinggi ekspresi MMP-2 pada tumor primer
semakin buruk derajat differensiasi histopatologinya.
2. Terdapat hubungan bermakna antara ekspresi MMP-2 pada
karsinoma payudara invasif duktal dengan ekspresi MMP-2
pada tumor metastatic di KGB. Semakin tinggi eskpresi MMP-2
pada tumor primer karsinoma payudara invasif duktal semakin
tinggi pula eskpresi MMP-2 pada tumor metastatic di KGB
sehingga ekspresi MMP-2 tumor primer dapat dijadikan prediktor
metastase.
3. Ekspresi MMP-2 pada tumor primer karsinoma payudara invasif
duktal yang metastase ke KGB lebih tinggi dibandingkan dengan
Ekspresi MMP-2 pada tumor primer karsinoma payudara invasif
duktal yang tidak metastase. Ini menunjukkan bahwa MMP-2
mempunyai peran penting dalam metastase.
I.2. Saran
1. Meningkatnya ekspresi MMP-2 pada tumor primer karsinoma
payudara invasif duktal dapat dijadikan sebagai prediktor dari
derajat histopatologi, status metastase, dan prognosis.
2. Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut mengenai peranan MMP-
2 beserta endogen inhibitornya dalam karsinogenesis
karsinoma payudara .
DAFTAR PUSTAKA
. Andre Albergaria, P. J., Sousa Barbara, Milanezi Fernanda, Carneiro Vitor,
Bastos Joana, Costa Sandra, Viera Daniella, Lopes Nair, Lam Eric W,Lunet Nuno, Schmitt Fernando. (2009) expression of foxa1 and gata-3 in breast cancer: the prognostic significance in hormone receptor-negative tumours. Breast-cancer-research., 11, 1 of 15.
American Cancer Society,2011. Breast Cancer,
http://www.cancer.org/Cancer/BreastCancer/index(12Agustus2012) Bourbouia Dimitra et al(2010).Matrix Metalloproteinases(MMPs) and
Tissue Inhibitors of Metalloproteinases(TIMPs):positive and negative regulators intumor cell adhesion.Semin Cancer Biol.2010 June;20(3)161:168.doi:10.1016/j.semcancer.2010.05.002.
Dollery C M , and Libby P (2006).Cardiovasc Res 2006;69:625-635 Depkes RI (2007). Petunjuk Teknis Pencegahan-Deteksi Dini Kanker
Leher Rahim & Kanker Payudara, Jakarta Ditjend PP&PL, Depkes RI.
Depkes RI (2010), Jika tidak dikendalikan 26 juta orang di dunia menderita
kanker. http://www.depkes.go.id/index.php/berita/press-release/1060. (diakses 3 oktober 2012.
D’Errico A, Garbisa S, Liotta LA,et al. (1991) Augmentation of type IV
collagenase and laminin receptors immunoreactivity associated with human breast, colon and gastric carcinoma progression. Mod Pathol 4: 239 –246
Egebland Mikala and Zena Werb (2002), New functions for the Matrix
Metalloproteinase in Cancer Progression, Nature Reviews vol 2/March 2002;161 -174
Ellis, I. O., Schnitt, S. J., Sastre-Garau, et al. (2003) Invasive breast
carcinoma. IN DEVILEE, F. A. T. A. P. (Ed.) World Health Organization Classification of Tumours Pathology and Genetics Tumours of the Breast and Female Genital Organs. France, IARCPress.
Gialeli Chrisostomi et al.(2010),Minireview, Roles of matrix
metalloproteinases in cancer progression and their pharmacological targeting,FEBS Journal 278(2011) 16-27.
Garbett EA, Reed MW, Stephenson TJ, Brown NJ (2000) Proteolysis in
human breast cancer. J Clin Pathol 53: 99– 106. Grieu Fabienne et.al.,2004. Genetic polymorphisms in the MMP-2 and
MMP-9 genes and Breast Cancer phenotype, Breast Cancer Research and Treatment 88: p. 197-204.
H Ismail Noor, et al. (2012) Expression of Metalloproteinase-2 in breast cancer, Iraqi Journalnof Cancer and Medical Genetics., 38-42
H, Gakiopoulou Nakopoulou L, Siatelis A et al (2003) Tissue inhibitor of
metalloproteinase-2 as a multifunctional molecule of which the expression is associated with adverse prognosis of patients with urothelial bladder carcinomas. Clin Cancer Res 9(15):5573–5581.
Indrati, R,( 2005) Faktor-faktor risiko yang berpengaruh terhadap kejadian
kanker payudara wanita (studi kasus di RS Dr Karyadi Semarang, http://eprints.undip.ac.id/14998/1/2005E4D002071.pdf (20sep2012)
Jian Cao et al,(2002), Biology and Chemistry of matrix metalloproteinase(MMPs) Julia et al,(2007); The roles of proteolytic enzymes in the development of
tumour-induced bonedisease in breast and prostate cancer ,Bone 41:912-927.
Johanna M,Pellikainen et al.( 2004), Expresion of Matrix Metalloproteinase
(MMP)-2 and MMP-9 in Breast Cancer with a special Reference to Activator Protein -2, HER2, and Prognosis, Journal of Clinical cancer Research Vol. 10, 7621-7628,Nov 15,2004
Kazes I, Elalamy,Sraer JD et al (2000) Platelet release of trimolecular complex components MT1-MMP/TIMP2/MMP2: involvement in MMP2 activation and platelet aggregation. Blood 96(9):3064–3069
Kelsey, Gammon, Breast cancer, American Cancer Society, last revised June 11, 2012 p.6
Koo Bon-Hun et al(2009).Regulatory mechanism of Matrix Metalloproteinase-2 Enzymatic Activity by Factor Xa and Thrombin.The Journal of Biological Chemistry vol 284 No.35.pp.23375-23385.August 28,2009.
Leppa S, Saarto T, Vehmanen L et al (2004) High serum matrix metalloproteinase -2 level is associated with an adverse prognosis in node-positive breast carcinoma. Clin Cancer Res 10(3):1057–1063.
Lester,S.C(2010),The Breast.IN KUMAR,V.(Ed).Robbins and
Cotran.Pathologic Basis of Disease.
Li He-Cheng et al,(2004),Prognostic value of matrix metalloproteinases (MMP-2 and MMP-9) in patients with lymph node-negative breast carcinoma,Breast Cancer Research and Treatment 88:77-85,2004.
Li H, Lindenmeyer F, Grenet C et al (2001) AdTIMP-2 inhibits tumor growth, angiogenesis, and metastases, and prolongs survivalin mice. Hum Gene Ther 12(5):515–526
Lisa M Coussens and Zena Werb(1996),Matrix Mettaloproteinase and the
development of cancer, Chemistry & Biology .November 1996,3:895-904.
L. O. Gonza´lez • S. Gonza´lez-Reyes • S. Junquera • (2010) Expression
of metalloproteases and their inhibitors by tumor and stromal cells in ductal carcinoma in situ of the breast and their relationship with microinvasive events J Cancer Res Clin Oncol 136:1313–1321
MG Daidone, Silvestrini R, D’Errico A, et al, (1991) Laminin receptors,
collagenase IV and prognosis in node-negative breast cancers. Int J Cancer 48: 529– 532
M Danilewicz, Sikorska B, Wagrowska-Danilewicz M (2003)
Prognostic significance of the immunoexpression of matrix metalloproteinase MMP2 and its inhibitor TIMP2 in laryngeal cancer. Med Sci Monit 9(3):MT42–MT47
MJ Duffy, Maguire TM et al (2000) Metalloproteinases: role in breast
carcinogenesis, invasion and metastases. Breast Cancer Res 2(4):252–257 (Epub 2000 Jun 7)
Perigny Martine et al (2008),Role of Immunohistochemical overexpressi of
Matrix Metalloproteinases MMP-2 and MMP-11 in the Prognosis of Death by Ovarian Cancer; AmJ clin Pathol 129:226 -231.
Patel Suprava, G. Sumitra, B.C. Koner, Alpana Saxena Role of serum
matrix metalloproteinase-2 and -9 to predict breast cancer progression, Clinical Biochemistry 44 (2011) 869–872
Place Andrew E et al(2011), The microenvironment in breast cancer
progression:biology and implication for treatment,BioMed Central.http://breast-cancer-research.com/content/13/6/227.
P Ugalde Alejandro. et al (2010) ,Metalloproteases and the Degradome,
chapter 1, Springer Science+Business Media,LLC 2001. Pollete Myriam et al(2003).Tumor Invasion and matrix
metalloproteinases.Critical reviews in oncology/hematology 49(2004)179-186
Quaranta M et al(2007).MMP-2,MMP-9,VEGF and CA15.3 in Breast
Cancer.Anticancer research 27:3593-3600. Ranogajec Irena et al(2010),Original paper,Prognostic value of matrix
metalloproteinase-2(MMP-2),matrix mettaloproteinase-9 (MMP-9) and aminopeptidase N/CD13 in breast cancer patients,Med Oncol, DOI 10.1007/s12032-011-9984-y.
Rosen.PP,(2009),Rosen’s Breast Pathology.IN
JONATHAN,W.PINE,J(Ed). Invasive duct Carsinoma:Assesment of prognosis,Morphologic Prognostic Markers and Tumor Grwoth Rate,3th.ed,Philadhelphia,Wolters Kluwer Health.
Sternlicht MD, Werb Z: How matrix metalloproteinases regulate cell
behavior. Annu Rev Cell Dev Biol 2001, 17:463-516. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Strongin AY, Collier I, Bannikiv G, Marmer BL, Grants GA, Goldberg GI: Mechanism of cell surface activation of 72-kDa type IV collagenase. Isolation of the activated form of the membrane metalloprotease. JBiol Chem 1995, 270:5331-5338. PubMed Abstract | Publisher Full Text
Somiari Stella B., Richard I. Somiari, Caroline M. Heckman et al (2006)
Circulating MMP2 and MMP9 in breast cancer—Potential role in classification of patients into low risk, high risk, benign disease and breast cancer categories Int. J. Cancer: 119, 1403–1411
Sounni, N. E et al.(2003) Membrane type-1 matrix metalloproteinase and
TIMP-2 in tumor angiogenesis. Matrix Biol. Vol 2,P:55-61 Sounni, N. E. et al(2002). MT1-MMP expression promotes tumor growth
and angiogenesis through an up-regulation of vascular endothelial growth factor expression. Faseb j Vol 16.P555-64
Susanna MONACO et al, (2007),Modulation of proteolytic activity of matrix
metalloproteinase-2(gelatinase A) on fibrinogen, Biocherm J(2007) 402,503-513.
Sternlicht MD, Werb Z: How matrix metalloproteinases regulate cell
behavior. AnnuRevCellDevBiol 2001, 17:463-
516. PubMed Abstract | Publisher Full Text Talvensaari-Matilla A et al (2003), Matrix metalloproteinase-2(MMP-2) is
associated with survival in breast carcinoma, British Journal of Cancer 89,1270-1275
Tetu Bernard et al (2006), Research Article The influence of MMP-
14,TIMP-2 and MMP-2 expression on breast cancer prognosis. http://breast-cancer-research.com/content/8/3/R28.
UM Munoz-Najjar et al(2006), Original article,Hypoxia stimulates breast carcinoma cell invasion through MT1-MMP and MMP-2 activation,Oncogene(2006) 25, 2379-2392
Xu Xiaoping et al,(2005),Cancer Research,Matrix Metalloproteinase-2 Contributes to Cancer Cell Migration on Collagen,Cancer Res 2005;65:130-136.
Vaidya, M.P, and Shukla, H.S. A textbook of Breast Cancer. Vikas Publishing House PVT LTD.
Vargo-gogola,T.&Rosen,J.M(2007).Modelling breast cancer:one size does not fit all.Nat Rev Cancer,7,659-72.
Visse R, Nagase H: Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, function, and biochemistry.Circ Res 2003, 92:827-839. PubMed Abstract | Publisher Full Text
(WHO) World Health Organization.2011. Cancer. http://www.WHO.int/cancer/en/ diakses 08 Oktober 2012.
Zhang Tong et.al,( 2012) The expression of tumor metastasis suppressor gene KAl1 and matrix metalloproteinase 2 in breast cancer tissues, African Jurnal of Pharmacy and Pharmacology vol.6 (26).pp.1923-1926, 13 July 2012.
Zhao YG, Xiao AZ, Park HI et al (2004) Endometase/matrilysin-2 in human breast ductal carcinoma in situ and its inhibition by tissue inhibitors of metalloproteinases-2 and -4: a putative role in the initiation of breast cancer invasion. Cancer Res 64(2):590–598
Xie Zhihui et al(2006).3-Phosphoinositide-dependent Protein Kinase-1(PDKI)promotes invasion and activation of matrix metalloproteinases. BMC Cancer2006,6:77 doi:10.1186/1471-2407-6-77.