Aus dem Institut für Pharmakologie, Toxikologie und Pharmazie der Tierärztlichen Hochschule Hannover und der Experimentellen Unfallchirurgie der Unfallchirurgischen Klinik der medizinischen Hochschule Hannover Effekt der Hypothermie und der Wiedererwärmung auf die inflammatorische Immunreaktion in einem Traumamodell der Maus Inaugural-Dissertation Zur Erlangung des Grades einer Doktorin der Veterinärmedizin (Dr. med. vet.) durch die Tierärztliche Hochschule Hannover Vorgelegt von Astrid Lürig aus Hannover Hannover 2004
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Effekt der Hypothermie und der Wiedererwärmung auf die ... · DHEA: Dehydroepiandrosteron DIC: Disseminated Intravasal Coagulation DNA: Desoxy Ribonucleic Acid ELAM: Endothelial
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Aus dem Institut für
Pharmakologie, Toxikologie und Pharmazie
der Tierärztlichen Hochschule Hannover
und der
Experimentellen Unfallchirurgie
der Unfallchirurgischen Klinik
der medizinischen Hochschule Hannover
Effekt der Hypothermie und der Wiedererwärmung auf die inflammatorische Immunreaktion in einem
Traumamodell der Maus
Inaugural-Dissertation
Zur Erlangung des Grades einer Doktorin der Veterinärmedizin
(Dr. med. vet.) durch die Tierärztliche Hochschule Hannover
Vorgelegt von Astrid Lürig
aus Hannover
Hannover 2004
Wissenschaftliche Betreuung: Univ.-Prof. Dr. med. vet. M. Kietzmann, Institut für Pharmakologie, Toxikologie und
Pharmazie der Tierärztlichen Hochschule Hannover
und
Prof. Dr. rer. biol. hum. Martijn van Griensven, Experimentelle Unfallchirurgie,
Unfallchirurgische Klinik der Medizinischen Hochschule Hannover
1. Gutachter: Univ.-Prof. Dr. med. vet. M. Kietzmann
5.4 Pulmonalkapillare Permeabilität 74 5.5 Histologie der Lunge und der Leber 78
5.5.1 Granulozyteninfiltration der Lunge 78 5.5.2 Interstitielles Ödem der Lunge 82 5.5.3 Granulozyteninfiltration der Leber 85 5.5.4 Interstitielles Ödem der Leber 86 5.5.5 Hydropische Degeneration der Leber 90 5.6 Histologie von Niere und Milz 93
6. Diskussion 94 6.1 Tiermodell 94 6.2 Überlebensrate 94 6.3 Körpertemperatur 96 6.4 Zytokine 98 6.4.1 TNF α 99 6.4.2 IFN-γ und IL-12p70 99 6.4.3 IL-6 100 6.4.4 IL-10 101 6.4.5 MCP-1 102 6.5 Pulmonalkapillare Permeabilität 102 6.6 Histologie der Lunge und der Leber 104 6.6.1 Granulozyteninfiltration der Lunge 104 6.6.2 Interstitielles Ödem der Lunge 105 6.6.3 Granulozyteninfiltration der Leber 106 6.6.4 Interstitielles Ödem der Leber 106 6.6.5 Hydropische Degeneration der Leber 107 6.7 Zusammenfassung der Diskussion 108
Der Reiz bewirkt eine Dilatation der Arteriolen und präkapillaren Sphinkter. Es
werden dadurch sowohl die Kapillaren vermehrt durchblutet als auch die temporär
nicht durchströmten Kapillaren mit Blut versorgt (Reperfusion). Eine aktive
Hyperämie mit Strombeschleunigung ist für die Kardinalsymptome Rötung (Rubor)
und Wärme (Calor) verantwortlich (HELPAP 1987). Diese Vasodilatation wird durch
das zeitlich gestaffelte Zusammenspiel von Histamin, Bradykinin und
Literaturübersicht 4
Prostaglandinen, vor allem PGE2 ausgelöst. Die Anaphylatoxine C3a und C5a des
Komplementsystems setzen aus Mastzellen und basophilen Granulozyten ebenfalls
Histamin frei (IVERSEN 1989). Die verstärkte Durchblutung des postkapillaren
Gefäßbettes erhöht den hydrostatischen Filtrationsdruck und führt so zur vermehrten
Flüssigkeitsabgabe in den Extravaskularraum mit Ödembildung. Diese Phase der
lokalen Kreislaufstörung beginnt etwa 5 Minuten nach Einwirken der Noxe und kann
30 bis 60 Minuten später in die zweite Phase übergehen. Der zunehmende
Flüssigkeitsaustritt führt zu einer Hämokonzentration in den Kapillaren und Venolen
mit Veränderung der Fließeigenschaften des Blutes (Hyperämie mit
Stromverlangsamung). Es bilden sich Erythrozytenaggregate, die einen vermehrten
Übertritt von kernhaltigen Zellen in den Marginalstrom bedingen, wodurch ihre
Emigration aus den Gefäßen begünstigt wird. Die Veränderungen der Blutströmung
können bis zur Stase mit Homogenisierung der Erythrozytensäule (Sludge-Phänomen) führen. Hypoxidose und Absinken des pH-Wertes schädigen
zunehmend die Endothelzellen. Die Durchlässigkeit insbesondere der Kapillaren
steigt an. Andererseits kommt es zur Aktivierung des Gerinnungssystems mit
Thrombozytenaggregation und zur Thrombenbildung, was wiederum die
Kreislaufstörung verstärkt.
Mit der örtlichen Kreislaufstörung geht auch eine Änderung der Gefäßpermeabilität einher. Für die Steuerung der Permeabilität sind die Endothelzellen, der
hydrostatische Druck und der onkotische Gewebsdruck verantwortlich. Drei
Mechanismen bedingen einen vermehrten Flüssigkeitsaustritt:
- ein erhöhter hydrostatischer Filtrationsdruck
- Entzündungsmediatoren mit Wirkung auf die Endothelzellen, die sich
retrahieren
- eine direkte Schädigung der Endothelzellen
Die Mediatoren haben als zweiten Wirkungsort die Endothelzellen der Venolen.
Durch Kontraktion der Endothelzellen der Venolen, später auch der Kapillaren,
entstehen interzelluläre Lücken, die eine Passage höhermolekularer Proteine
zulassen. Desweiteren entsteht eine gesteigerte Permeabilität durch die
Schädigung der Endothelzellen, die nekrotisch werden, sich ablösen und größere
Literaturübersicht 5
Lücken im Endothelrohr hinterlassen. Endothelzellschäden können in der Phase der
Kreislaufstörung, der Stase, entstehen oder über eine Reihe exogener bzw.
endogener Noxen. Lücken im Endothelzellverband begünstigen, vor allem bei
gleichzeitiger Auflockerung der Basalmembran, den Austritt von Zellen. Das gilt
insbesondere für die nicht zur Eigenbewegung befähigten Erythrozyten, während
polymorphkernige Granulozyten (PMN) und Monozyten die Gefäßbahn aktiv
verlassen können. Die Ödembildung im Gewebe entspricht dem Kardinalsymptom
der Schwellung (Tumor) mit einhergehender Functio laesa. Durch mechanische und
chemische Reizung entsprechender Rezeptoren wird gleichzeitig der Schmerz
(Dolor) ausgelöst. Prostaglandine lösen zusätzlich Schmerz aus. Außerdem werden
Entzündungsmediatoren ins Gewebe gebracht, wie die für die Opsonierung
verantwortlichen Antikörper und Komplementfaktoren (MIMS 1987). Fibrinogen wird
unter dem Einfluß von Gerinnungsfaktoren im Gewebe zu Fibrin umgesetzt.
Voraussetzung hierfür ist das Vorhandensein von Thrombozyten und PMN im
Entzündungsgebiet. Das Fibrin vermindert die Ausbreitung der schädigenden
Agenzien. Desweiteren stellt die Gerinnung von Fibrin im Entzündungsgebiet die
Voraussetzung für die Organisation durch Granulationsgewebe dar. Kann der Körper
die überschießende Inflammation nicht mit Hilfe antiinflammatorischer Mediatoren
unter Kontrolle bringen, kann eine Organdysfunktion oder bei Beteiligung mehrerer
Organe eine Multiorgandysfunktion die Folge sein.
2.1.1 Leukozyten 2.1.2.1 Neutrophile Granulozyten Neutrophile Granulozyten bestimmen das Bild der akuten Entzündungsreaktion. Sie
kommen in großer Anzahl im peripheren Blut vor und können bei Bedarf sehr schnell
und in großer Menge aus dem Speicherpool des Knochenmarkes freigesetzt werden.
Morphologie: Der reife neutrophile Granulozyt hat einen Durchmesser von 10-12 µm, sein Zellkern
ist mehrfach gelappt. Das Zytoplasma ist angefüllt mit unterschiedlichen Typen
Granula: den azurophilen und den spezifischen Granula. In die Zellmembran sind
u.a. Enzymsysteme für die Bildung von Produkten des Arachidonsäurestoffwechsels
Literaturübersicht 6
(Phospholipase A2, Zyklooxygenase, Lipoxygenase) und für die Bildung von
Sauerstoff-Radikalen eingebaut. Die Zellmembran trägt außerdem Rezeptoren für die
Anaphylatoxine C3a und C5a. Die Phagozytose opsonierter Partikel erfolgt durch
den Komplementrezeptor CR1 und C3b bzw. Rezeptoren für das Fc-Stück von
Immunglobulinen (Fc-Rezeptor).
Funktion: Neutrophile Granulozyten erfüllen neben dem intrazellulären Abbau auch
sekretorische Funktionen (Abgabe von lysosomalen Enzymen und anderen
Mediatoren). Die Abtötung von Mikroorganismen (Phagozytose) kann prinzipiell auf
zwei Wegen erfolgen: durch erstens sauerstoffabhängige und zweitens
sauerstoffunabhängige Mechanismen.
Der erste Phagozytosevorgang induziert über einen “respiratory burst“ die Bildung
der unterschiedlichen aggressiven Sauerstoffverbindungen bzw. Sauerstoffradikale,
wie Superoxidanionen, die mit DNA interargieren können und zu DNA-Brüchen
innerhalb der Zellen führen und Wasserstoffperoxid (H2O2). Diese sind die
bekanntesten Chemotaxine (GRISWOLD u. MAIER 1988). Auf der anderen Seite
können diese aggressiven Sauerstoffverbindungen nach vorangegangener Ischämie,
in der anschließenden Reperfusionsphase für sekundäre Organschäden
verantwortlich sein.
Der zweite sauerstoffunabhängige Weg bedient sich der lysosomalen Enzyme in den
azurophilen Granula, die im sauren Milieu der Phagolysosomen zum Abbau von
Bakterien in der Lage sind. Das Lysozym der Granula spaltet das Muramingerüst der
Bakterienarten. Das eisenbindende Laktoferrin der spezifischen Granula trägt
schließlich durch Eisenentzug zur Hemmung des Bakterienwachstums bei. Während
sich an der intrazellulären Abtötung von Mikroorganismen überwiegend die
azurophilen Granula beteiligen, sind für die Sekretion von lysosomalen Enzymen
vermehrt die spezifischen Granula verantwortlich. Die Freisetzung der Kollagenase
aus den spezifischen Granula, aber auch der Elastase aus den azurophilen Granula
ist von Bedeutung, da deren pH-Optimum im neutralen Bereich liegt. Es können
körpereigene Substanzen wie Elastin, Kollagen und Proteoglykane abgebaut
werden, wodurch Noxen abgebaut werden können. Weitere Substrate dieser Enzyme
Literaturübersicht 7
sind das Fragment D der Fibrinolyse, insbesondere aber der Komplementfaktor C3a,
der unspezifisch gespalten wird. Diese sind neben Endotoxinen, Sauerstoffradikalen,
IL-1, IL-8 und TNFα die wichtigsten Chemotaxine für die PMN. Durch diese
Vorgänge wird die Entzündung unterhalten und Gewebe auf und abgebaut
(FELLENBERG 1978).
2.2 SIRS, Sepsis, MODS ASHBAUGH et al. (1967) beschrieben zum ersten Mal das klinische Syndrom des
akuten Lungenversagens und schufen später im Jahre 1971 den Begriff des “Adult
Respiratory Distress Syndrome“ (ARDS). BORDER et al. (1968) beobachteten zur
selben Zeit ein Herz-Kreislauf-Versagen bei Patienten mit einer Sepsis. SKILLMAN
et al. (1969) fanden das von Ashbaugh beschriebene Lungenversagen, sowie eine
Peritonitis bei Patienten, die ausgedehnten abdominellen Operationen unterzogen
worden waren. Dieses Syndrom war zu der Zeit die Haupttodesursache
Schwerverletzter (ASHBAUGH et al. 1967; BAUE 1975; DEITCH 1993b; GORIS u.
DRAAISMA 1982). BAUE (1975) erkannte zwei Jahre später als erster das
sequentielle oder gleichzeitige Versagen mehrerer Organsysteme als eine
gemeinsame Endstrecke, die ihren Ursprung in den verschiedensten
Grunderkrankungen haben konnte, darunter auch das Unfalltrauma. Er nannte
dieses “Multiple, Progressive, or Sequential Systems Failure“. TILNEY et al. (1973)
beschrieben erstmals anhand von drei Patienten mit Aortenruptur dieses Syndrom.
Daraus formten BORDER et al. (1976) den heute etablierten Begriff “Multiple organ
failure“, beziehungsweise „Multiorganversagen“ (MOV) (BORDER 1992; EISEMAN et
al. 1977; FRY et al. 1980). Durch weitere Studien kam man zu dem Entschluß, das
ARDS als ein Teilbild des MOV anzusehen (BARIE 1995; CUNNINGHAM 1991;
DEMLING 1993; GORIS et al. 1985). 1991 wurde dann schließlich im Rahmen einer
Consensuskonferenz des “American College of Chest Physicians“ (ACCP) und der
“Society of Critical Care Medicine“ (SCCM) der Begriff des “Multi Organ Dysfunction
Syndrome“ (MODS) geprägt. Desweiteren wurde bei dieser Konferenz versucht, eine
einheitliche Definition für das Organversagen und das Sepsis-Syndrom zu finden.
ARDS und MODS stellen die Hauptursache für eine verlängerte Intensiv-Behandlung
Literaturübersicht 8
sowie die Haupttodesursache auf chirurgischen Intensivstationen dar (BARIE et al.
1994; BEAL u. CERRA 1994; BROOS et al. 1993; CERRA 1990; COSENTINO et al.
1994; DEITCH 1992). Nach FAIST et al. (1983) sind sie der wichtigste limitierende
Faktor nach Operationen oder Verletzungen. Aufgrund enormer Fortschritte auf dem
Gebiet der präklinischen Rettungssysteme, der Diagnostik, der chirurgischen Taktik
und der intensivmedizinischen Behandlung, konnte die Letalität des
Schwerverletzten in den letzten 50 Jahren von 90 auf 15-20 % gesenkt werden
(ADEBONOJO 1993; BOUILLON et al. 1992; HAAS et al. 1995; ORNATO et al.
1985). Jedoch blieb die Letalität in der vergangenen Dekade unverändert bestehen.
Dies ist auf eine weitestgehende Ausschöpfung der Möglichkeiten in der
präklinischen und der operativen Versorgung zurückzuführen. Immer wieder verstirbt
ein Teil der mit großem Aufwand initial erfolgreich therapierten Patienten Tage bis
Wochen nach dem Unfallereignis an einem konsekutiven und bisher weitgehend
therapierefraktären Organversagen (CARRICO et al. 1986; MANSHIP et al. 1984).
CRUMP et al. (1988) sowie FRY et al. (1980) waren der Ansicht, dass es sich um ein
iatrogenes Problem handle. Sie begründeten diese damit, dass die moderne
medizinische Versorgung schwerverletzte Patienten lange genug überleben ließe,
damit die dem Organversagen zugrundeliegenden Pathomechanismen wirksam
werden können. Diese Pathomechanismen müssen genauer verstanden werden, um
darauf mit neuartigen Behandlungsstrategien zu reagieren und somit die Letalität
Schwerverletzter zu senken. Aufgrund optimierter präklinischer Versorgung und
verbesserter intensivmedizinischer Behandlung konnten die „klassischen
Komplikationen“ wie Schock, akutes Nierenversagen (ANV) und zu einem Teil auch
das ARDS weitgehend vermieden werden. Jedoch ist das MODS zum limitierenden
Faktor des chirurgischen Erfolgs herangewachsen (DEITCH 1992).
Todesursachen in der modernen Unfallchirurgie Es existieren zwei Kategorien, in denen die versterbenden schwerverletzten
Patienten zu finden sind. In der ersten Kategorie sind mit dem Leben nicht zu
vereinbare Verletzungen zusammengefaßt, wie schwerste Schädel-Hirn-
Verletzungen, Massenblutungen infolge rupturierter großer Gefäße sowie stumpfe
Literaturübersicht 9
Zerreißungen parenchymatöser Organe. Diese Todesursachen entziehen sich einer
wirkungsvollen Therapie, da sie in direktem Zusammenhang zum erlittenen Trauma
stehen.
Die zweite Kategorie umfaßt Patienten, die dank moderner unfallchirurgischer
Techniken das Trauma überleben, jedoch nach Tagen bis Wochen an einem
konsekutiven Organversagen sterben. Dieser „späte Tod“ ist nicht mehr unmittelbar
mit dem Trauma in Verbindung zu bringen. Die Pathogenese ist umstritten, seine
Therapie unspezifisch, die Letalität ausgesprochen hoch (NEUHOF 1991; SCHLAG
u. REDL 1988; TRUNKEY 1983). 80 % aller Todesfälle, die erst 7 Tage nach dem
Trauma auftreten, sind auf Sepsis und MODS zurückzuführen (BAKER et al. 1980).
In einigen Fällen folgen trotz angemessener Volumentherapie schwerwiegende
Komplikationen wie ARDS und MODS (GORIS 1993).
Das SIRS kann unterschiedlichster Genese sein. Die häufigsten Ursachen sind
Ischämie-Reperfusion, multiple Traumata, hämorrhagischer Schock oder akute
Pankreatitis. Das SIRS wird in drei Phasen eingeteilt:
Phase 1: lokale Abwehrreaktion
Phase2: Mediatoren werden in den Kreislauf abgegeben, und Zellen, wie
z.B.Monozyten zur Bekämpfung des Schadens aktiviert
Phase3: massive systemische Inflammation, in der große Mengen an Zytokinen
freigesetzt werden, die das Endothel und die Endorgane vor allem über
zelluläre Faktoren schädigen.
Diese Entzündung führt zum MODS. Es sei denn, dass es dem Organismus gelingt,
eine Gegenregulation mittels antiinflammatorischer Mediatoren einzuschalten. Durch
Sezernierung von IL-4, IL-10, IL-1-Rezeptorantagonist oder löslichen Rezeptoren
kann die Immunreaktion begrenzt werden. Diese Phase kann jedoch zu einer
überschießenden Immunsuppression führen, wodurch das “Compensatory Antiinflammatory Response Syndrome“ (CARS) entsteht. Bestehen sowohl Pro-,
als auch Antiinflammation nebeneinander, spricht man vom “Mixed Antagonist Response Syndrome“ (MARS). Tritt das SIRS zusammen mit einer Infektion auf, spricht man von einer Sepsis.
Eine schwere Sepsis (severe sepsis) wird als eine Sepsis definiert, die mit einer
Literaturübersicht 10
Beeinträchtigung der Hämodynamik einhergeht. Diese äußert sich dann als
Hypoperfusion mit Laktazidose, Oligurie, Bewusstseinsstörungen oder Hypotonie
(systolischer Blutdruck <90 mmHg).
Von septischen Schock spricht man, wenn die Hypotonie trotz adäquater
Volumensubstitution persistiert.
Das MODS kann als eine Folge von SIRS oder Sepsis auftreten. Es liegt vor, wenn
die Organfunktionen nicht ausreichen, die Homöostase aufrecht zu erhalten (Tab.1). SIRS Zwei oder mehr der folgenden
Symptome:
Rektale Körpertemperatur <36
o. >38 °C, Herzfrequenz
>90/min, Atemfrequenz>20/min
o. PACO2<32mmHG,
Leukozyten>12.000/mm³ o.
<4.000/mm³ o. 10%unreif
Sepsis SIRS mit Infektion
Schwere
Sepsis
SIRS mit Infektion u. Beeinträchtigung
der Hämodynamik
MODS Zustand eines physiologischen Ungleichgewichts, in
dem die Organfunktion nich in der Lage ist, die
Homöostase aufrecht zu erhalten
Tab.1: Definition von SIRS, Sepsis (schwer) und MODS nach der Konsensuskonferenz der Society of
Critical Care Medicine und des American College of Chest Physicians
Sepsis tritt in der Klinik in unterschiedlchen Formen auf und kommt sehr häufig vor.
Das Erkrankungsspektrum reicht von relativ milden physiologischen Abnormalitäten
bis hin zum septischen Schock.
SIRS umfaßt die Grundzüge einer systemischen Inflammation ohne
Organschädigung und identifizierbare Bakterämie. Eine pharmakologische
Unterstützung muß jedoch gewährleistet sein. Wichtig ist, dass SIRS als
selbständige Erkrankung getrennt von (schwerer) Sepsis und einem septischen
Schock angesehen werden muß. Jede dieser genannten Erkrankungen hat
eigenständige diagnostische Kriterien, die sich von denen des SIRS unterscheiden.
Der Übergang vom SIRS zu einer Sepsis, ist in dem Vorhandensein eines
Das kardiovaskuläre System berücksichtigend, gelang es einen Vorhofseptumdefekt
am offenen Herzen unter Induktion einer Hypothermie zu schließen (LEWIS u.
TAUFIC 1953). In Herzen neugeborener Schweine führte eine progressive
Hypothermie zu geringeren Laktatakkumulation im Vergleich zur Normothermie
(BUSTO et al. 1989).
In neurochirurgischen Eingriffen wurde Hypothermie ebenfalls erfolgreich eingesetzt.
HOWELL et al. (1956) berichteten, dass die Anwendung einer verlängerten
Hypothermie, bei Patienten mit einer cerebralen Hämorrhagie, eine unterstützende
Therapie besäße. Die Stoffwechselrate im Gehirn würde durch Hypotherrnie
hinabgesetzt und die ischämische Hypoxie in Gehirn und Rückenmark dadurch
verlängert (ZEEVALK u. NICKLAS 1996). In klinischen Studien und Tiermodellen
wurde unter schwerer Hypothermie beobachtet, dass nach 60 Minuten
andauerndernder Zirkulationsstörungen, ohne einen hämorrhagischen Schock
hervorzurufen, das Bewußtsein völlig normal sein kann (HICKEY 1985; KOPF et al.
1975). Hypothermie wirke ebenfalls neuroprotektiv, wenn sie nach dem ischämischen
Insult vorliegt.
CLIFTON et al. (2001) berichteten, dass Patienten, die unter schweren
Gehirnverletzungen litten, keiner Hypothermie unterzogen werden sollten, da sich
diese nicht positiv auswirken würde.
Unter Hypothermie kommt es durch die reduzierte Aktivität der Na+-K+-ATPase zu
einem langsameren Ionenverlust (ZEEVALK u. NICKLAS 1996).
Literaturübersicht 33
In der Transplantationschirurgie werden die zu transplantierenden Organe hypotherm
gehalten, so dass die Stoffwechselrate sinkt (JAMIESON 1991). Das ist besonders
für die Leber wichtig, die die größte Stoffwechselrate besitzt. Desweiteren sind die
Hepatozyten sehr anfällig gegenüber den negativen Effekten, die eine Ischämie nach
sich zieht. Wenn die Temperatur im Bindegewebe um 10 °C fällt, wird die
Enzymaktivität um das Doppelte reduziert (BELZER u. SOUTHARD 1988). Bei einem
Temperaturabfall von 30 °C in vivo auf Kühlniveau, sinkt der Verbrauch an
energiereichen Phoshaten um das 8-fache (ROBBINS et al. 1990). Das Kühlen der
Leber in situ, während einer Hepatektomie, mit einer Temperaturreduktion des
Lebergewebes um 10 °C, fördert die Ischämietoleranz und reduziert einen
ischämiebedingten Schaden an der Leber (JOHANNIGMAN et al. 1992).
Experimentelle Studien haben gezeigt, dass eine Hypothermie von 27 °C einen
funktionellen und morphologischen Schutz für die Nieren, bei 60- minütiger Okklusion
der Nierenarterien, biete. Eine Perfusion mit kalter Flüssigkeit während einer
Nierentransplantation zeigte, dass die Wahrscheinlichkeit eines ischämischen
Organschadens abnähme.
Die effektivste Zeit, um eine Hypothermie zu induzieren läge eher in der Ischämie-,
als in der Reperfusionsphase (ZAGER u. ALTSCHULD 1986).
Unter Hypothermie können Klemmen an einem Karotidgefäß oder Nierengefäß
länger verweilen (LIVESAY et al. 1983).
Hypothermie während eines multiplen Trauma Eine Hypothermie bei traumatisierten Patienten kommt sehr häufig vor. Der
Umstand, dass Traumapatienten, die in der Notaufnahme ankommen einer
Hypothermie erliegen, variiert in verschiedenen klinischen Studien zwischen 12 und
66 % (GREGORY et al. 1991; LUNA et al. 1987; STEINEMANN et al. 1990). Die
Ursache einer Hypothermie bei traumatisierten Patienten scheint multifaktoriell zu
sein.
Wenn die Umgebungstemperatur unterhalb der thermoneutralen Zone (25-30 °C)
liegt, muß die Wärmeproduktion erheblich gesteigert werden, um die
Körpertemperatur aufrechtzuerhalten. Da gerade im Schock die Perfusion des
Literaturübersicht 34
Gewebes verringert ist, ist die Wärmeproduktion beim Polytrauma eher
eingeschränkt. Infolgedessen sinkt die Körpertemperatur. Bei niedriger
Umgebungstemperatur steigt die Wärmeproduktion an, um die Normaltemperatur
beibehalten zu können. Dafür wird mehr Sauerstoff benötigt. Wenn die
Umgebungstemperatur (WITTMERS, Jr. 2001) unter der thermoneutralen Zone liegt
und der Sauerstoffverbrauch im Gewebe aufgrund eines hämorrhagischen Schockes
limitiert ist, kann eine gesteigerte Wärmeproduktion den Wärmeverlust nicht
ausgleichen und Hypothermie tritt ein. Eine sinkende Thermogenese wird bei
anästhesierten und geschwächten Patienten verstärkt. Bei einem Drittel dieser
Patienten tritt eine verminderte Vasokonstriktion und eine
Bewusstseinseinschränkung auf, wodurch die Wärmeproduktion reduziert wird
(GENTILELLO 1995; SESSLER 1997). Der Wärmeverlust wird durch etwaige
Entfernung der Kleidung und nicht erwärmte Infusionslösungen verschlimmert
(SEEKAMP et al. 1999). Zwei Liter einer nicht erwärmten kristalloiden Lösung (18°C=
Umgebungstemperatur) senken die Körperkerntemperatur um 0,6 °C (MYERS et al.
1979).
Einige Autoren waren der Meinung, dass Hypothermie als
Kompensationsmechanismus des Körpers bei einem hämorrhagischen Schock
entstände (LITTLE u. STONER 1981). Aufgrund eines inadäquaten Blutflusses ist die
Thermoregulation des Hypothalamus während eines Schockes eingeschränkt. Dies
hat zur Folge, dass der thermoneutrale Punkt auf niedrigere Temperaturen absinkt,
um eine physiologische Thermogenese einleiten zu können. Im Hypothalamus
scheint der Sollwert beim Schock also pathologisch reduziert zu sein, wodurch das
Kältezittern erst bei niedrigen Körpertemperaturen einsetzt. Deswegen wird das
Zittern während hypotonischer und hypoxer Phasen unterdrückt. Klinische Studien
zeigten, dass nur einer von 82 schwerverletzten hypothermen Patienten zitterte
(STONER 1972).
Eine weitere mögliche Erklärung für das Auftreten einer Hypothermie in einem
Traumageschehen ist eine inadäquate Wiederbelebung und eine unzureichende
Sauerstoffgabe mit bedingter Laktatakkumulation im gestörten
Literaturübersicht 35
Stoffwechselgeschehen. Die hohen Laktatwerte im Serum ausgekühlter
schwerverletzter Patienten unterstützen diese Hypothese (SEEKAMP et al. 1999).
Die kritische Temperatur bei traumatisierten Patienten liegt bei 34 °C. Unterhalb
dieser Temperatur nimmt die Mortalität signifikant zu (MICHELSON et al. 1994;
MYERS et al. 1979; SCHMIED et al. 1996; WINKLER et al. 2000).
WATTS et al. (1998) waren der Meinung, dass die akzidentelle Hypothermie als eine
selbstständige Form der Hypothermie mit verschiedenen Schweregraden zu sehen
sei. Die Zeit, in der Wärme nach einem Trauma verlorenginge, wurde unterschiedlich
gewichtet. GREGORY et al. (1991) berichteten, dass der höchste Abfall der
Körperkerntemperatur in der Notaufnahme stattfände. Andere Studien zeigten, dass
50 % der Traumapatienten eine Körperkerntemperatur von weniger als 34 °C bereits
am Unfallort aufwiesen. Der größte Wärmeverlust fände also am Unfallort und
während des Transportes statt. Besonders Verletzungen der Extremitäten, des
Beckens und des Abdomens scheinen einen Wärmeverlust zu begünstigen. In
diesem Zusammenhang wurde berichtet, dass eine schwere Hypothermie mit
Verletzungen der großen Blutgefäße einhergehe (COLLINS et al. 1977).
Der positive Einfluß der elektiven Hypothermie wird konträr zur akzidentellen
Hypothermie gesehen. Hypothermie löse hauptsächlich schwere posttraumatische
Komplikationen aus (MIZUSHIMA et al. 2000b). Die Mortalitätsrate bei hypothermen
traumatisierten Patienten ist höher als bei normothermen traumatisierten Patienten
mit selber Verletzungsschwere. Die Mortalitätsrate bei hypothermen Patienten liegt
zwischen 30 und 80 % (REULER 1978; ZAGER u. ALTSCHULD 1986). JURKOVICH
et al. (1987) demonstrierten, dass eine Körperkerntemperatur in traumatisierten
Patienten von weniger als 32 °C mit einer 100-%igen Mortalitätsrate verbunden sei.
GENTILELLO et al. (1997). berichteten in einer progressiven Studie darüber, dass
Hypothermie die Mortalitätsrate nach einem Trauma ansteigen ließe. In dieser Studie
wurde gezeigt, dass die Überlebenschance unabhängig von der Schwere der
Verletzung während eines Schockgeschehens und einer Flüssigkeitsgabe sei. LUNA
et al. (1987) bewiesen, dass hypotherme Traumapatienten einen signifikant höheren
“Injury Severity Score“ als normotherme Patienten besäßen. Desweiteren wäre die
Schwere der Verletzung für das weitere Befinden des Patienten entscheidend.
Literaturübersicht 36
FARKASH et al. (2002) stellten fest, dass bei Patienten, die unter schweren
Verletzungen litten, die Körperkerntemperatur stark abfiel.
Hypotherme Patienten besäßen eine geringere Überlebenschance und eine höhere
Mortalitätsrate als normotherme Patienten. Dennoch muß gesagt werden, dass die
Mortalität unter den normothermen und den hypothermen Patienten nicht signifikant
verschieden war (STEINEMANN et al. 1990).
CINAT et al. (1999). kamen in einer retrospektiven Studie zu dem Ergebnis, dass die
Überlebenschance nach einer Hämorrhagie und massiven Transfusionen durch
effizientes Wiedererwärmen gesteigert werden könne.
Bei Verbrennungsopfern wurde eine unfallbedingte Hypothermie als ein sehr großer
Risikofaktor angesehen, der zur Letalität führen könne (LONNECKER u. SCHODER
2001).
In zwei prospektiven Studien wurde der SIRS-Score als ein wichtiges System zur
Vorhersage etwaiger Infektionen und deren Ausgang im Traumageschehen
entwickelt. Hypothermie wurde in diesem System als sehr ungünstige Folge
angesehen (BOCHICCHIO et al. 2001; MALONE et al. 2001).
Experimentelle Studien an traumatisierten und unter Hämorrhagie leidenden Ratten
zeigten, dass eine Wiedererwärmung des Körpers auf normotherme Bereiche
während Wiederbelebung, die Kontraktilität der Herzmuskelzellen verbessere.
Desweiteren würde das Herzminutenvolumen gesteigert und die Leberfunktion
gefördert. Außerdem verbessere sich der renale Blutfluß. Aus diesem Grund wurde
empfohlen, die Körpertemperatur wieder auf Normalwerte zu bringen, um die oben
genannten Effekte nach einem hämorrhagischen Schock auszunutzen (MIZUSHIMA
et al. 2000a).
KRAUSE et al. (2000) berichteten, dass sich die nachteiligen Effekte des Schockes
und der Hypothermie auf die hämodynamischen Parameter und die Koagulation
addieren würden. Die nachteilige Auswirkung auf das Herzminutenvolumen und die
Koagulopathie, würden trotz der Hemmung einer Hämorrhagie fortbestehen.
WLADIS et al. (2001) bestätigten in Studien, dass Hypothermie die hypokinetische
Situation nach einem hämorrhagischen Schock verschlimmere. Dieser Meinung
waren GUNDERSON et al. (2001) nicht. Sie sahen in einer induzierten Hypothermie
Literaturübersicht 37
günstige Effekte. Die “golden hour of shock“ könne beim traumatisierten Patienten
dadurch verlängert werden, so dass eine hypoxische Organdysfunktion und ein
Multiorganversagen erst gar nicht aufträten.
Die günstigen Effekte einer Hypothermie auf die Organsysteme wurden während und
nach cerebraler Ischämie und bei Gehirntraumata (TBI = traumatic brain injury;
deutsch= Schädelhirntrauma/SHT) studiert.
Experimentelle Studien wiesen darauf hin, dass aufgrund einer bestehenden
Hypothermie die Überlebenschancen bei einer TBI, einem Gehirnschlag und bei
Kreislaufhemmung gesteigert würden (MEDEN et al. 1994; SAFAR 1988).
Desweiteren verhindere eine Hypothermie neuronale Schäden (POMERANZ et al.
1993). In klinischen Studien demonstrierten JIANG et al. (2000), dass die Induktion
einer milden Hypothermie bei Patienten mit schwerer TBI die Heilung verbessere.
Trotzdem konnten die oben genannten günstigen Effekte einer Hypothermie bei einer
TBI in einigen Erforschungen nicht demonstriert werden (ROBERTSON et al. 2000;
ZHAO et al. 1999).
In einem Modell mit unkontrolliertem hämorrhagischen Schock konnten die
Überlebenschancen durch eine induzierte milde und moderate Hypothermie
gesteigert werden (TAKASU et al. 2000).
WLADIS et al. (2001) induzierten eine Hämorrhagie und milde Gewebeverletzungen
an Schweinen. In diesem Experiment zeigten sie, dass durch Hypothermie der
Sauerstoffverbrauch sank und dass das Gewebe weniger stark geschädigt wurde.
PRUECKNER et al. (2001) konnten in einem Rattenmodell mit kontrolliertem
hämorrhagischen Schock beweisen, dass der Einsatz einer milden Hypothermie,
gegenüber einer Normothermie, die Überlebenschancen ansteigen ließen. Diese
Resultate wurden durch GUNDERSON et al. (2001) und SORI et al. (1987) bestätigt.
Sie bewiesen, dass geringere Organschäden an Leber und Nieren durch
Hypothermie entständen. Die erste Phase des Schockes könne überstanden werden.
In einem cerebralen Ischämiemodell, bewiesen andere Autoren, dass man die
cerebrale metabolische Aktivität am besten durch die Konzentration an
energiereichen Phosphaten messen könne. Hohe Gehalte an ATP (Adenosin-
Literaturübersicht 38
Triphosphat) korrelierten mit besseren neurologischen Heilungschancen (LITTLE u.
STONER 1981).
SEEKAMP et al. (1999) zeigten, dass niedrige Plasmagehalte an ATP mit einem
MODS vergesellschaftet waren. Diese Ergebnisse konnten durch die eine andere
Arbeitsgruppe bestätigt werden, da ein Verlust an ATP zu Zellschäden mit
Organschädigungen führe (HAMPTON et al. 1987).
Die therapeutische Hypothermie unterscheidet sich emmens von der akzidentellen
Hypothermie (PRUECKNER et al. 2001). Im Falle einer akzidentellen Hypothermie
bewirken homeostatische Mechanismen eine Reduktion der Körperkerntemperatur.
Diese bewirken physiologischen Stress für den Körper und eine geringere Effektivität
der Behandlungsmaßnahmen.
Die Wirkung der Hypothermie auf die Immunreaktion nach Trauma und elektiven Eingriffen Die wichtigsten Zytokine, die an einer Immunantwort nach einem Trauma beteiligt
sind, ist der TNF α, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8 und IL-10 (GIANNOUDIS et al. 1998). Jedes
Zytokin vermittelt eine Reihe an überlappenden Effekten, die sich addieren können.
TNFα und IL-1β werden ausschließlich von Monozyten produziert, wodurch die
Produktion an Akute-Phase-Proteinen synthetisiert wird und das Annheften von
Leukozyten an das Gefäßendothelium gesteigert wird (BRADLEY et al. 1994).
Einige Autoren entdeckten erhöhte Plasmaspiegel an IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, und IL-10
kurz nach einem akzidentellen Trauma (ASCHOFF et al. 1971; PRECHT et al. 1973).
IL-6 wird hauptsächlich als das regulatorische Element in der ersten zellulären und
humoralen Immunantwort angesehen (GIANNOUDIS et al. 1998). IL-8 hingegen ist
das meist spezifische und potenteste Zytokin, um Neutrophile chemotaktisch
anzulocken. Eine Reihe an molekularen Mediatoren werden in das Blutgefäßsystem
entlassen, um lokale und systemische Effekte auszulösen. Später kommt es dadurch
zu einer gesteigerten Immunantwort. Diese Immunantwort scheint für spätere
Organschäden verantwortlich zu sein.
In elektiven Eingriffen (Bypassoperationen) wurde der Einfluß der Temperatur auf die
Leukozytenaktivierung, die Cytokinbalance und postoperative Organschädigungen
Literaturübersicht 39
untersucht. QUING et al. (2001) stellten während Bypassoperationen fest, dass eine
moderate Hypothermie durch Stimulation der IL-10-Synthese und Unterdrückung der
TNFα-Produktion, die Organe vor Schäden bewahren könne. MENASCHE et al.
(1994) unterstützten die Meinung Quings. Sie fanden heraus, dass während
Eingriffen am kardiovaskulären System weniger Zytokine produziert würden und die
Gehalte an zirkulierenden Zytokinen abnähme.
LE DEIST et al. (1995) berichteten, dass Hypothermie die ansteigende Expression
von neutrophilen CD11b und CD11c Integrinen (Adhäsionsproteine) verzögere.
ELLIOTT u. FINN (1993) bewiesen, dass die CD11b-, und die CD18-Expression bei
Patienten, die nach Bypass-Operationen wiedererwärmt wurden, nach oben reguliert
würde.
HADDIX et al. (1996) zeigten, dass neben der Selektin-, auch die Integrinexpression
kurzzeitig durch Hypothermie unterdrückt würde. Andere Studien veranschaulichten,
dass Hypothermie die Aktivierung des Komplementsystemes und Leukocytosis
reduziere (IBELGAUFTS 1992b). Desweiteren hemmt eine bestehende Hypothermie
die Akute-Phase-Reaktanten, wie das CRP (LE DEIST et al. 1995).
WESTERMANN et al. (1999) berichteten, dass eine Oberflächenkühlung den TNFα
inhibiere. Desweiteren nähme die mikrovaskuläre Perfusion, die Leukozytenadhäsion
und die Apoptose in der quergestreiften Muskulatur ab. THORLACIUS et al. (1998)
zeigten eine verminderte mikrovaskuläre Perfusion während Hypothermie auf. Eine
inflammatorische Immunantwort würde nicht provoziert. Unter Normothermie war die
Rekrutierung von Leukozyten nach einer Minderperfusion prominent.
GUNDERSON et al. (2001) fanden heraus, dass eine moderate Hypothermie die
Immunantwort abschwächen würde. Dabei fände eine reduzierte Ausschüttung von
IL-6, TNFα, IL-10 und reaktivem Sauerstoff statt, wodurch ein Organ-protektiver-
Effekt entstände. In einer klinischen Studie mit TBI, führte eine milde Hypothermie zu
einer Suppression in der Zytokinausschüttung. Dieses war letztendlich mit einem
besseren Ergebnis für den Patienten gekoppelt (AIBIKI et al. 1999).
In einem Rattenmodell mit TBI, demonstrierten CHATZIPANTELI et al. (2000), dass
eine posttraumatische Hypothermie zu einer Abnahme mit verlängerter Akkumulation
von neutrophilen Granulozyten und Myeloperoxidase-Aktivität führe. Die Autoren
Literaturübersicht 40
schlußfolgerten, dass Hypothermie als ein potentieller Mechanismus in einem
Traumageschehen aufträte und beeinflussend wirke. Diese Ergebnisse wurden durch
eine weitere Studie bestätigt. In dieser Studie wurde die Immunantwort durch eine
intraischämische Hypothermie geschwächt (TOYODA et al. 1996).
Bei zwei Patienten mit akzidenteller Hypothermie wurde eine vermehrte
Zytokinproduktion beobachtet, die während und nach einer Wiedererwärmungsphase
noch verstärkt wurde (KONSTANTINOV et al. 1980).
Einen weiteren Befund machten KENTNER et al. (2002). Sie bewiesen in einem
Rattenmodell, dass eine milde Hypothermie die Überlebenschancen nach einem
hämorrhagischen Schock steigere. In diesem Modell wurde eine proinflammatorische
Immunantwort durch eine vermehrte Sezernierung von TNFα aufgezeigt.
LEE et al. (2001) wiesen auf eine veränderte T-Zell-Zytokinproduktion nach
Hypothermie hin. Außerdem fände eine Umkehrung in der Zytokinproduktion von Th1
zu Th2 statt.
Laut FAIRCHILD et al. (2000) bewirke eine Hypothermie eine Abnahme der frühen
Zytokinsekretion. Hingegen wäre aber die Zytokinproduktion, verglichen mit einer
Normo-, oder Hyperthermie, erhöht.
Fragestellung 41
3. Fragestellung Wie aus der Literaturübersicht ersichtlich, ist ein Polytraumageschehen von einem
Entzündungsgeschehen begleitet. Die Zytokinproduktion ist erhöht. So ergibt sich für
den Traumageschädigten eine schlechte Prognose. Ebenso sind niedrigere
Umgebungs-, und Körpertemperaturen für den Patienten von Nachteil.
In diesem Zusammenhang sollen folgende Fragestellungen in dieser Studie
beantwortet werden:
1.Welchen Einfluß übt eine unterschiedlich ausgeprägte Hypothermie und die
Wiedererwärmung auf das inflammatorische System in dem vorliegenden
Traumamodell aus?
2.Kann man das Entzündungsgeschehen durch eine frühzeitige Induktion einer der
Hypothermieformen beeinflussen?
3.Besitzen die induzierten Hypothermieformen einen positiven Einfluß auf die
Überlebensrate bei schwerem Trauma?
Material und Methoden 42
4. Material und Methoden 4.1 Material 4.1.1 Chemikalien und Medikamente Desinfektionsmittel, Softasept, Braun, Melsungen
Fetales Kälberserum, Seromed, Berlin Ketamin, Parke Davis, Pfizer, Karlsruhe
Liquemin N25000, Roche, Grenzach-Wyhlen
Natriumchloridlösung 0,9 %, Braun, Melsungen
Ringer-Lactatlösung DAB 7, Braun, Melsungen
Stickstoff, Linde, Hannover
Xylazin 2 %, Bayer, Leverkusen
Allgemeine Laborchemikalien, u.a. verschiedene Salze für Pufferlösungen, wurden in
1 ml Spritzen mit Kanülen (27 G), Braun, Melsungen
4.2 Methoden 4.2.1 Studie Die Studie mit der Tierversuchs-Nr.: 509.6-42502 “03/655“, die durch die
Bezirksregierung Hannover genehmigt wurde, wurde an 81 männlichen C57BL/6
Mäusen durchgeführt. Das mittlere Körpergewicht (KGW) betrug 21,5 ± 2 g, das
Durchschnittsalter 4-8 Wochen. Die Tiere wurden im Zentralen Tierlabor (ZTL) der
Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) gezüchtet und in Makrolonkäfigen Typ 3
in Gruppen zu 10 Tieren und einer Umgebungstemperatur von 20-21 °C
untergebracht, wo sie Zugang zu pelletierter Standardnahrung (Altromin 1324) und
Leitungswasser ad libitum hatten. Die Versuchsdurchführung (Fraktursetzung,
Induktion eines hämorrhagischen Schockes und Einleitung einer Hypothermie, je
nach Gruppe), erfolgte in den Räumen des Forschungsbereichs der
Unfallchirurgischen Klinik der MHH. Zur Gewöhnung an das Versuchslabor
(Raumtemperatur von 19 ± 2 °C) wurden die Mäuse 24 Stunden vor Versuchsbeginn
aus dem ZTL geholt und dort in Makrolonkäfigen Typ 3 gehalten.
Material und Methoden 44
4.2.2 Versuchstiergruppen Die 81 Mäuse wurden in 11 unterschiedliche Gruppen wie folgt eingeteilt (Tab.4). Gruppe Anzahl
der Anästhesie Wiedererwärmung
während Mäuse
Temperatur °C
Fraktur und Hämorrhagie
Volumensubstitution
Volumensubstitution und Metamizol
K 6 x normal A 12 x normal x x
B1 7 x 33-35 1) x x B2 7 x 29-32 1) x x B3 7 x 24-28 1) x x C1 7 x 33-35 1) x x x C2 7 x 29-32 1) x x x C3 7 x 24-28 1) x x x D1 7 x 33-35 ²) x x D2 7 x 29-32 ²) x x D3 7 x 24-28 ²) x x
Tab.4: Versuchsablauf innerhalb der 11 Gruppen 1)= nach Polytrauma 2)= vor Polytrauma Zunächst sollte der Einfluß eines Polytraumas hinsichtlich der Ausprägung eines
Entzündungsgeschehens ohne Induktion einer Hypothermie untersucht werden.
Dazu wurden 6 Kontrolltiere, die keinem Polytrauma unterzogen wurden, und 6 Tiere
der Gruppe A (Normothermie) in den Versuch einbezogen:
6 überlebende Tiere wurden für eine statistische Auswertung benötigt; in der Gruppe
A gingen 12 Tiere in den Versuch ein, da 6 Mäuse verstarben.
4.2.3 Versuchsprotokoll Die Tiere wurden zunächst gewogen. Anschließend wurde die Körpertemperatur
mittels einer rektal eingeführten Sonde gemessen.
Die Mäuse wurden bei erhaltener Spontanatmung mit Ketamin (100 mg/kg KGW)
und Xylazin (16 mg/kg KGW) narkotisiert. Die Substanzen wurden dazu subkutan in
die Nackenfalte injiziert. Nach Anästhesieeintritt wurde bei den Tieren der einzelnen
Gruppen eine Wärmflasche mit 40 °C warmen Wasser auf den Käfigboden gelegt,
die mit einer Unterlage bedeckt wurde. Dadurch wurden die Mäuse vor einem
Auskühlen bewahrt. Die Platzierung des Käfigs fand in unterschiedlichen Abständen
zur Wärmelampe statt, um je nach Gruppe eine Überhitzung oder Unterkühlung
auszuschließen. Dazu wurde die Wärmeabstrahlung der Lampe mit einer
Material und Methoden 45
Temperatursonde gemessen. Die Körpertemperatur wurde permanent mit der rektal
eingeführten Sonde gemessen. Um die Tiere der einzelnen Gruppen auf die
gewünschte Temperatur hinunterzukühlen, wurden die Mäuse auf eine Metallplatte
gelegt, die mittels eines Perfusors gekühlt werden konnte.
Es erfolgte eine anschließende Fraktursetzung. Dabei wurde aus 19 cm Höhe ein
Gewicht von 520 g, übertragen durch einen Stempel, auf den Femurschaft gebracht.
Die entstandene Fraktur war geschlossen und mit einem ausgedehnten
Weichteilschaden. Die Fraktur wurde anschließend reponiert und mittels einer
Schiene fixiert. In den Gruppen D1, D2 und D3 wurde das Polytrauma erst nach
Induktion der Hypothermie zugefügt.
Unmittelbar im Anschluß an die induzierte Fraktur wurde eine Hypovolämiephase
durch Abnahme von 60 % des Blutvolumens erzeugt. Die Menge des
abzunehmenden Blutvolumens in g ergab sich aus dem Körpergewicht. Die
Blutabnahme erfolgte durch Punktion des retrobulbären Venenplexus mit einer
heparinisierten Glaskapillare. Das Blut wurde in einem Eppendorfhütchen, das in
einem Gefäß stand, aufgefangen. Das Gefäß stand auf der Waage, so dass das
genommene Blutvolumen über das Gewicht direkt ermittelt werden konnte. Die
Hypovolämie wurde für 90 Minuten aufrechterhalten. In den Gruppen C1, C2 und C3
wurde während der Volumensubstitution eine Wiedererwärmung durch Erwärmen
einer Metallplatte auf 60 °C durchgeführt. Diese war mit einem hitzebeständigen
Material bedeckt, wodurch eine Überhitzung oder etwaige Verbrennungen der Tiere
verhindert wurden. Nach Ablauf der 90 Minuten erfolgte eine Volumensubstitution mit
einer vierfachen Menge des zu ersetzenden Blutvolumens. Das fehlende Volumen
wurde durch eine im Wasserbad erwärmte Ringer-Lactat-Lösung mit
Metamizolzusatz (250 µg/g KGW; 1:100 verdünnt) aufgefüllt, die i.v. injiziert wurde.
4.2.4 Tötung der Tiere zur Organ- und Blutentnahme Die Tötung der narkotisierten Tiere erfolgte 60 Minuten nach der Volumensubstitution
mittels Exsanguation (kardiale Punktion) nach medianer Laparotomie. Das Blut
wurde zur Serumgewinnung zentrifugiert. Eine bronchoalveoläre Lavage (BAL) (s.
4.2.5) wurde am getöteten Tier durchgeführt. Anschließend wurde ein Lungenflügel
Material und Methoden 46
über das bronchiale System mit Formalin (5 %) infiltriert und später, wie auch Leber,
Milz und Nieren, in Formalin fixiert (Histologie). Das Serum wurde bei -80 °C
gelagert.
4.2.5 Bronchoalveoläre Lavage (BAL) Hierzu wurde eine Knopfkanüle in die Trachea eingeführt und mit einem
chirurgischen Knoten fixiert. Es folgte die Spülung beider Lungenflügel mit 1,5 ml
steriler isotoner Natriumchloridlösung. Die gewonnene Spüllösung wurde bis zur
weiteren Aufarbeitung bei –80 °C tiefgefroren. Die Lunge wurde in ein Glas mit 5 %
phosphatgepufferter Formaldehydlösung aufbewahrt.
4.2.6 Bestimmung der kapillaren Permeabilität der Lunge Die Ermittlung der Protein- und Harnstoffkonzentration in der Lavageflüssigkeit
erlaubt eine Aussage über die kapillare Permeabilität der Lunge in vivo und somit der
Lungenschädigung (VAN GRIENSVEN 1999b). Hierbei wurde der absolute
Proteingehalt über die gleichzeitig gemessene Harnstoffkonzentration im Serum und
in der BAL korrigiert, so dass die Proteinkonzentration der BAL volumenunabhängig
berechnet werden konnte: Hierzu wird folgende Formel verwendet.
relativer Proteingehalt=(Protein)BAL x (Harnstoff)Serum (Harnstoff)BAL x (Protein)Serum
4.2.7 Proteinbestimmung nach Lowry Der Proteingehalt wurde sowohl im Mäuseserum als auch in der BAL nach Lowry
bestimmt. Grundprinzip dieser Eiweißbestimmung ist eine Farbänderung der
Reagenzien, die mit Hilfe eines Photometers bei 595 nm bestimmt werden kann.
Proteine reduzieren Cu(II)-Ionen zu Cu(I)-Ionen, die wiederum mit Phosphomolybdat-
Phosphowolframat eine blaugrünen Komplex bilden und somit photometrisch
bestimmt werden können. Die gemessene Extinktion ist proportional zur
Proteinkonzentration.
Material und Methoden 47
Lösungen: Lösung A: 2 % Na2CO3 0,02 % Na-K-Tartrat 0,4 % NaOH Lösung B: 0,5 % CuSO4 Lowry 1: 49 Teile Lösung A + 1 Teil Lösung B Lowry 2: Folin- Ciocalteu- Phenolreagenz (Phosphomolybdat- Phosphowolframat, 1:1 mit H2O) BSA-Standardeichlösung: 1 mg BSA/ml in Lösung 1 Durchführung:
Zur Erstellung der Eichkurve wurde mit Hilfe des BSA (Bovines Serum Albumin) eine
Standardreihe mit verschiedenen Proteingehalten angelegt. Für die Messung der
BAL wurde ein Bereich zwischen 5 µg/ml und 500 µg/ml gewählt, die Standardreihe
für die Serummessung lag zwischen 200 µg/ml und 2000 µg/ml. Aus den
gemessenen Extinktionen der bekannten Konzentration der Proben wurden die
Standardkurven und die dazugehörigen beschreibenden Funktionen mittels linearer
Regression erstellt. Die Probenmessungen wurden analog zur Standardmessung wie
folgt durchgeführt: 200 µl BAL-Flüssigkeit wurden mit 2300 µl Lösung I versetzt und
danach 15 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Anschließend wurden 200 µl
Lösung II hinzugegeben, eine Inkubation für 30 Minuten, ebenfalls bei
Raumtemperatur, schloss sich an. Direkt im Anschluß erfolgte die Auswertung bei
595 nm. Die Proteinbestimmung im Serum folgte dem gleichen Prinzip; jedoch
wurden die Proben 1:50 mit Lösung I vorverdünnt. Es wurden 50 µl verdünntes
Serum eingesetzt, die mit 2450 µl Lösung I versetzt wurden. Die folgenden Schritte
waren identisch mit der Proteinbestimmung in der BAL-Flüssigkeit. Mit Hilfe der
erstellten Standardkurven und deren zugehörigen Funktionen konnten die
Proteinkonzentrationen für die Serum- und BAL-Proben errechnet werden.
Material und Methoden 48
4.2.8 Harnstoffbestimmung Die quantitative Bestimmung des Harnstoffgehalts im Mäuseserum und in der BAL-
Flüssigkeit erfolgte nach dem Prinzip folgender Farbreaktion:
das Enzym Urease katalysiert rasch die Hydrolyse von Harnstoff in Ammoniak und
Kohlenstoffdioxid. Das entstehende Ammoniak reagiert mit Hypochlorit und Phenol
zu Indophenol, dessen Extinktion bei einer Wellenlänge von 595 nm bestimmt
werden kann. Die gemessene Extinktionsänderung ist proportional zur
Harnstoffkonzentration.
Lösungen: 1 Urease- Lösung: 10 U Urease in 0,5 ml PBS/ Glycerin 1+1 2 Harnstoffeichlösung: 30mg Harnstoff/dl Wasser 3 Phenollösung: 25 mg Nitroprussid-Natrium-Dihydrat und 5 ml flüssiges
Phenol in 500 ml Wasser gelöst
4 Hypochlorit- Lösung: 2,5 g Natriumhydroxid und 2,5 ml Natriumhypochlorit- Lösung mit 13% aktivem Chlor in 500 ml Wasser gelöst
Durchführung:
Zur Erstellung der Eichkurve wurde eine Standardreihe mit Harnstoffkonzentrationen
zwischen 150 µg/ml und 3000 µg/ml verwendet. Sie galt sowohl für die BAL- als auch
für die Serumbestimmungen. Aus den bei 595 nm gemessenen Extinktionen der
bekannten Standardkonzentrationen wurde eine Standardkurve mit einer
dazugehörigen Funktion erstellt. 200 µl BAL-Flüssigkeit wurden mit 100 µl
Ureaselösung versetzt, gut gemischt und 15 Minuten bei 37 °C inkubiert. Nach
Zugabe von jeweils 5 ml Phenol/Natriumprussid und Hypochloritlösung wurden die
Ansätze erneut gut durchmischt und für 45 Minuten bei 37 °C inkubiert. Im Anschluß
erfolgte die photometrische Auswertung bei 595 nm. Die Durchführung der
Serummessung erfolgte nach dem oben beschriebenen Prinzip. Jedoch mußten die
Proben 1:5 mit PBS (Phosphate Buffered Saline)-Lösung vorverdünnt werden. Im
Unterschied zur BAL-Messung wurden nur 50 µl eingesetzt, die außer mit 100 µl
Ureaselösung noch mit 150 µl PBS versetzt wurden, bevor der erste
Inkubationsschritt begann. Alle nun folgenden Schritte waren identisch. Mit Hilfe der
Material und Methoden 49
erstellten Standardkurve und ihrer zugehörigen Funktion konnten die
Harnstoffkonzentrationen in den Serum- und BAL-Proben errechnet werden.
4.3 Histologie Für die histologische Untersuchung wurden den Versuchstieren post mortem jeweils
ein Lungenflügel (s. Kapitel 4.2.4), die Milz, die linke Niere und ein Teil der Leber
entnommen und für mindestens 7 Tage in phosphatgepuffertem 5 %igen Formalin
aufbewahrt. Die entnommenen Gewebeproben wurden für die lichtmikroskopische
Untersuchung in Paraffin eingebettet und daraus 3 µm dicke Präparate angefertigt.
Die Anfärbung dieser Schnitte erfolgte mit Hämatoxilin und Eosin (HE). Die
mikroskopische Beurteilung der Präparate wurde mit 20-, 40-, und 100-facher
Vergrößerung durchgeführt.
Bewertung der Organproben:
In den Präparaten der Lunge wurden das interstitielle Ödem und die Infiltration mit
neutrophilen Granulozyten beurteilt. Dabei wurden Präparate ohne besonderen
Befund mit 0, geringgradige Verdickungen der Septen bzw. geringgradige
Infiltrationen mit neutrophilen Granulozyten mit 1 und mittel- bis hochgradige
Verdickungen bzw. Infiltrationen mit 2 bewertet. Die Beurteilung der Leberschnitte
erfolgte nach dem gleichen Scoresystem, wobei neben dem interstitiellen Ödem und
der Granulozyteninfiltration zusätzlich die hydropische Degeneration der Leberzellen
betrachtet wurde. Bei der histologische Beurteilung der Milzpräparate wurde die
Schwere der Nekrosen nach oben beschriebenem System mit Zahlen von 0 bis 2
bewertet. Ließ sich desweiteren die rote von der weißen Pulpa abgrenzen, so wurde
das Organ mit 1 bewertet, war dies jedoch nicht der Fall, so erfolgte die Bewertung
mit einer 2. Zusätzlich wurde die Fülle der weißen Pulpa betrachtet: wenig gefüllte
Follikel wurden mit 1, stark gefüllte mit 2 beurteilt. Die Präparate der Niere wurden
ebenfalls auf Infiltrationen mit neutrophilen Granulozyten nach oben beschriebenen
Prinzip (0-2) untersucht. Außerdem erfolgte die Beurteilung der Fülle der Glomeruli
(Anzahl der Zellkerne) mit 1 für weniger stark gefüllte und 2 für stark gefüllte
Abb.19 Pulmonalkapillare Permeabilität der Gruppe A= Normothermie während des
gesamten Versuches und der K (Kontrolle)
Die Werte sind dargestellt als Median und (Minimum-Maximum);* p <0,05.
In der Gruppe A war ein Wert für die pulmonalkapillare Permeabilität von 0,5 (0,12-
1,4) zu verzeichnen. In der K lag keine pulmonalkapillare Permeabilität vor, da der
Wert 0,0 (0,0) betrug (s. Abb.19) (p <0,05 K vs. A).
*
Ergebnisse 75
AB3B2B1
rela
tiver
Pro
tein
geha
lt2,0
1,5
1,0
,5
0,0
Abb.20 Pulmonalkapillare Permeabilität der Gruppe B1= Milde Hypothermie nach
Polytrauma, B2= Moderate Hypothermie nach Polytrauma, B3= Schwere
Hypothermie nach Polytrauma und der Gruppe A (s. Abb.19)
Die Werte sind dargestellt als Median und (Minimum-Maximum).
In der Gruppe B1 lag der Wert bei 0,31(0,01-0,43). Der Wert in der Gruppe B2 betrug
0,26 (0,23-0,38). In der Gruppe B3 stieg der Wert der pulmonalkapillaren
Permeabilität auf 0,63 (0,07-1,80) an (siehe Abb.20) (p >0,05 B und B vs. A).
Eine pulmonalkapillare Permeabilität war in allen Gruppen zu beobachten.
Ergebnisse 76
AC3C2C1
rela
tiver
Pro
tein
geha
lt2,0
1,8
1,6
1,4
1,2
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
Abb.21 Pulmonalkapillare Permeabilität der Gruppe C1= Milde Hypothermie nach
Polytrauma mit Wiedererwärmung, C2= Moderate Hypothermie nach Polytrauma mit
Wiedererwärmung, C3= Schwere Hypothermie nach Polytrauma mit
Wiedererwärmung und der Gruppe A (siehe Abb.19)
Die Werte sind dargestellt als Median und (Minimum-Maximum).
Der Wert der pulmonalkapillaren Permeabilität lag in der Gruppe C1 bei 0,31 (0,03-
1,74). Ein nicht signifikanter Abfall der pulmonalkapillaren Permeabilität war in der
Gruppe C2 mit 0,26 (0,14-0,39) und in der Gruppe C3 0,14 (0,10-0,22) zu
beobachten (s. Abb.21) (p >0,05 C vs. A).
Ergebnisse 77
AD3D2D1
rela
tiver
Pro
tein
geha
lt2,0
1,8
1,6
1,4
1,2
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
Abb.22 Pulmonalkapillare Permeabilität der Gruppe D1= Milde Hypothermie vor
Polytrauma, D2= Moderate Hypothermie vor Polytrauma, D3= Schwere Hypothermie
vor Polytrauma und der Gruppe A (s. Abb.19)
Die Werte sind dargestellt als Median und (Minimum-Maximum).
Gruppe D1 ließ einen Wert von 0,15 (0,14-0,91) verzeichnen. In der Gruppe D2 stieg
der Wert nicht signifikant auf 0,29 (0,08-0,77) an und fiel in der Gruppe D3 nicht
signifikant auf 0,05 (0,01-0,43) ab (laut Abb.22) (p >0,05 D vs. A). Eine
pulmonalkapillare Permeabilität trat in allen Gruppen auf.
Ergebnisse 78
5.5 Histologie der Lunge und der Leber 5.5.1 Granulozyteninfiltration der Lunge
KA
Sco
re (a
rbitr
äre
Ein
heit)
2,0
1,8
1,6
1,4
1,2
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
Abb.23 Granulozyteninfiltration der Lunge in der Gruppe A= Normothermie während
des gesamten Versuches und der K
Die Werte sind dargestellt als Median und (Minimum-Maximum); *p <0,05.
Die Gruppe A besaß einen Score von 1,0 (1,0-2,0). Somit konnte in dieser Gruppe
eine Granulozyteninfiltration (Scoresystem siehe Material und Methoden 4.3)
verzeichnet werden. In der K lag ein Score von 0,0 (0,0) vor (s. Abb.23)
(p <0,05 K vs. A).
*
Ergebnisse 79
AB3B2B1
Sco
re (a
rbitr
äre
Ein
heit)
2,0
1,8
1,6
1,4
1,2
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
Abb.24 Granulozyteninfiltration der Lunge in der Gruppe B1= Milde Hypothermie
nach Polytrauma, B2= Moderate Hypothermie nach Polytrauma, B3= Schwere
Hypothermie nach Polytrauma und der Gruppe A (s. Abb.23)
Die Werte sind dargestellt als Median und (Minimum-Maximum).
In der Gruppe B1 lag der Score bei 1,0 (1,0-1,0). Die Gruppe B2 wies einen Score
von 1,5 (1,0-2,0) auf und die Gruppe B3 einen Score von 2,0 (1,0-2,0) (s. Abb.24)
(p <0,05 B vs. K) (p >0,05 B u. B vs. A). Die Gruppen wiesen Granulozyteninfiltrate
innerhalb der Lunge auf.
Ergebnisse 80
AC3C2C1
Sco
re (a
rbitr
äre
Ein
heit)
2,0
1,8
1,6
1,4
1,2
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
Abb.25 Granulozyteninfiltration der Lunge in der Gruppe C1= Milde Hypothermie
nach Polytrauma mit Wiedererwärmung, C2= Moderate Hypothermie nach
Polytrauma mit Wiedererwärmung, C3= Schwere Hypothermie nach Polytrauma mit
Wiedererwärmung und der Gruppe A (s. Abb.23)
Die Werte sind dargestellt als Median und (Minimum-Maximum).
Die Gruppe C1 wies einen Score von 1,0 (1,0-1,0) auf. In der Gruppe C2 war ein
Score von 1,5 (1,0-2,0) zu beobachten. Der Score der Gruppe C3 lag bei 1,0 (1,0-
2,0) (gemäß Abb.25) (p <0,05 C vs. K; p >0,05 C u. C vs. A). Es konnten Infiltrate an
Granulozyten in der Lunge in allen Gruppen beobachtet werden.
Ergebnisse 81
AD3D2D1
Sco
re (a
rbitr
äre
Ein
heit)
2,0
1,8
1,6
1,4
1,2
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
Abb.26 Granulozyteninfiltration der Lunge in der Gruppe D1= Milde Hypothermie vor
Polytrauma, D2= Moderate Hypothermie vor Polytrauma, D3= Schwere Hypothermie
vor Polytrauma und der Gruppe A (s. Abb.23)
Die Werte sind dargestellt als Median und (Minimum-Maximum).
Der Score in der Gruppe D1 und der Gruppe D2 lag bei 1,0 (1,0-2,0). In der Gruppe
D3 war ein Score von 1,0 (1,0-2,0) vorherrschend (s. Abb.26) (p <0,05 D vs. K;
p >0,05 D vs. A). Die Lungen der oben genannten Gruppen wiesen
Granulozyteninfiltrate auf.
Ergebnisse 82
5.5.2 Interstitielles Ödem der Lunge
KA
Sco
re (a
rbitr
äre
Ein
heit)
2,0
1,8
1,6
1,4
1,2
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
Abb.27 Interstitielles Ödem der Lunge in der Gruppe A= Normothermie während des
gesamten Versuches und der K (Kontrolle)
Die Werte sind dargestellt als Median und (Minimum-Maximum); *p <0,05.
Die Gruppe A wies einem Score von 1,0 (1,0-2,0) auf. Die K ließ einen Score von 0,0
(0,0-1,0) verzeichnen (s. Abb.27) (p <0,05 A vs. K). Somit waren in der Gruppe A
interstitielle Ödeme innerhalb der Lunge vorhanden (s. Material und Methoden 4.3)
*
Ergebnisse 83
AB3B2B1
Sco
re (a
rbitr
äre
Ein
heit)
2,0
1,8
1,6
1,4
1,2
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
Abb.28 Interstitielles Ödem der Lunge in der Gruppe B1= Milde Hypothermie nach
Polytrauma, B2= Moderate Hypothermie nach Polytrauma, B3= Schwere
Hypothermie nach Polytrauma und der Gruppe A (s. Abb.27)
Die Werte sind dargestellt als Median und (Minimum-Maximum).
In der Gruppe B1 lag der Score bei 1,0 (1,0-1,0). Die Gruppe B2 besaß einen Score
von 1,0 (1,0-2,0) und die Gruppe B3 von 1,0 (1,0-2,0) (siehe Abb.28) (p <0,05 B vs.
K; p >0,05 B u. B vs. A). In den genannten Gruppen traten interstitielle Ödeme der
Lungen auf.
Ergebnisse 84
AC3C2C1
Sco
re (a
rbitr
äre
Ein
heit)
2,0
1,8
1,6
1,4
1,2
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
Abb.29 Interstitielles Ödem der Lunge in der Gruppe C1= Milde Hypothermie nach
Polytrauma mit Wiedererwärmung, C2= Moderate Hypothermie nach Polytrauma mit
Wiedererwärmung, C3= Schwere Hypothermie nach Polytrauma mit
Wiedererwärmung und der Gruppe A (s. Abb.27)
Die Werte sind dargestellt als Median und (Minimum-Maximum).
In der Gruppe C1 war ein Score von 1,0 (1,0-1,0) vorherrschend. Der Score in der
Gruppe C2 betrug 1,0 (1,0-2,0) und in der Gruppe C3 1,0 (0,0-1,0) (gemäß Abb.29)
(p <0,05 C vs. K) (p >0,05 C vs. A). In den genannten Gruppen lagen interstitielle
Ödeme in den Lungen vor.
Ergebnisse 85
AD3D2D1
Sco
re (a
rbitr
äre
Ein
heit)
2,0
1,8
1,6
1,4
1,2
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
Abb.30 Interstitielles Ödem der Lunge in der Gruppe D1= Milde Hypothermie vor
Polytrauma, D2= Moderate Hypothermie vor Polytrauma, D3= Schwere Hypothermie
vor Polytrauma und der Gruppe A (s. Abb.27)
Die Werte sind dargestellt als Median und (Minimum-Maximum).
Die Gruppe D1 wies einen Score von 1,0 (1,0-2,0) auf. In der Gruppe D2 war ein
Score von 1,0 (1,0-2,0) zu verzeichnen. Die Gruppe D3 besaß einen Score von 1,0
(1,0-1,0) (gemäß Abb.30) (p >0,05 D) (p <0,05 D vs. K); (p >0,05 D vs. A).
Interstitielle Ödeme der Lungen waren in den oben genannten Gruppen vorhanden.
5.5.3 Granulozyteninfiltration der Leber Die Werte in den jeweiligen Gruppen lagen bei 0,0 (0,0). Somit war eine
Granulozyteninfiltration in den Lebern der Tiere ausgeblieben.
Ergebnisse 86
5.5.4 Interstitielles Ödem der Leber
K A
Sco
re (a
rbitr
äre
Ein
heit)
2,0
1,8
1,6
1,4
1,2
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
Abb.31 Interstitielles Ödem der Leber in der Gruppe A= Normothermie während des
gesamten Versuches und der K
Die Werte sind dargestellt als Median und (Minimum-Maximum).
Die Gruppe A besaß einen Score von 0,0 (0,0-1,0). Der Score in der K lag bei 0,5
(0,0-1,0). (s. Abb.31) (p >0,05 A vs. K). Interstitielle Ödeme der Lebern konnten
innerhalb der K verzeichnet werden. (Scoresystem siehe Material und Methoden
4.3).
Ergebnisse 87
AB3B2B1
Sco
re (a
rbitr
äre
Ein
heit)
2,0
1,8
1,6
1,4
1,2
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
Abb.32 Interstitielles Ödem der Leber in der Gruppe B1= Milde Hypothermie nach
Polytrauma, B2= Moderate Hypothermie nach Polytrauma, B3= Schwere
Hypothermie nach Polytrauma und der Gruppe A (s. Abb.31)
Die Werte sind dargestellt als Median und (Minimum-Maximum).
Die Gruppe B1 wies einen Wert von 0,0 (0,0-1,0) auf. In den Gruppen B2 und B3 lag
der Score bei 0,0 (0,0) (s. dazu Abb.32) (p >0,05 B vs. K und A). Interstitielle Ödeme
der Lebern waren in den Gruppen nicht zu verzeichnen.
Ergebnisse 88
AC3C2C1
Sco
re (a
rbitr
äre
Ein
heit)
2,0
1,8
1,6
1,4
1,2
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
Abb.33 Interstitielles Ödem der Leber in der Gruppe C1= Milde Hypothermie nach
Polytrauma mit Wiedererwärmung, C2= Moderate Hypothermie nach Polytrauma mit
Wiedererwärmung, C3= Schwere Hypothermie nach Polytrauma mit
Wiedererwärmung und der Gruppe A (s. Abb.31)
Die Werte sind dargestellt als Median und (Minimum-Maximum).
In den Gruppen C1 und C2 wurde ein Score von 0,0 (0,0-1,0) und in der Gruppe C3
von 0,0 (0,0-1,0) beobachtet (s. Abb.33) (p >0,05 C und C vs. K und A). Innerhalb
der Gruppen konnten keine interstitielle Ödeme der Lebern verzeichnet werden.
Ergebnisse 89
AD3D2D1
Sco
re (a
rbitr
äre
Ein
heit)
2,0
1,8
1,6
1,4
1,2
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
Abb.34 Interstitielles Ödem der Leber in der Gruppe D1= Milde Hypothermie vor
Polytrauma, D2= Moderate Hypothermie vor Polytrauma, D3= Schwere Hypothermie
vor Polytrauma und der Gruppe A (s. Abb.31)
Die Werte sind dargestellt als Median und (Minimum-Maximum).
Die Gruppen D1, D2 und D3 wiesen keine Veränderungen der Lebern auf, da der
Score bei 0,0 (0,0) lag (s. Abb.34) (p >0,05 D und D vs. K und A).
Ergebnisse 90
5.5.5 Hydropische Degeneration der Leber
KA
Sco
re (a
rbitr
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Ein
heit)
2,0
1,8
1,6
1,4
1,2
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
Abb.35 Hydropische Degeneration der Leber in der Gruppe A= Normothermie
während des gesamten Versuches und der K
Die Werte sind dargestellt als Median und (Minimum-Maximum).
Die Gruppe A wies einen Score von 0,5 (0,0-1,0) auf. Innerhalb der Gruppe A waren
hydropische Degenerationen der Lebern ersichtlich (Scoresystem s. Material und
Methode 4.3). Ein Score von 0,0 (0,0) lag in der K vor (s. Abb.35) (p >0,05 A vs. K).
Ergebnisse 91
AB3B2B1
Sco
re (a
rbitr
äre
Ein
heit)
2,0
1,8
1,6
1,4
1,2
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
Abb.36 Hydropische Degeneration der Leber in der Gruppe B1= Milde Hypothermie
nach Polytrauma, B2= Moderate Hypothermie nach Polytrauma, B3= Schwere
Hypothermie nach Polytrauma und der Gruppe A (s. Abb.35)
Die Werte sind dargestellt als Median und (Minimum-Maximum).
In den Gruppen B1 mit einem Score von 1,0 (0,0-1,0) und B2 mit einem Score von
1,0 (0,0-1,0) ließen sich hydropische Degenerationen der Lebern verzeichnen. In der
Gruppe B3 lag der Score ebenfalls bei 1,0 (1,0-1,0). Auch hier waren hydropische
Veränderungen der Lebern ersichtlich (s. Abb.36) (p >0,05 B und B vs. K und A).
Ergebnisse 92
AC3C2C1
Sco
re (a
rbitr
äre
Ein
heit)
2,0
1,8
1,6
1,4
1,2
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
Abb.37 Hydropische Degeneration der Leber in der Gruppe C1= Milde Hypothermie
nach Polytrauma mit Wiedererwärmung, C2= Moderate Hypothermie nach
Polytrauma mit Wiedererwärmung, C3= Schwere Hypothermie nach Polytrauma mit
Wiedererwärmung und der Gruppe A (siehe Abb.35)
Die Werte sind dargestellt als Median und (Minimum-Maximum).
Die Gruppen C1, C2 und C3 wiesen jeweils den selben Score von 1,0 (0,0-1,0) auf
(s. Abb.37) (p >0,05 C u. C vs. K und A). Innerhalb aller Gruppen traten hydropische
Degenerationen der Lebern auf.
Ergebnisse 93
AD3D2D1
Sco
re (a
rbitr
äre
Ein
heit)
2,0
1,8
1,6
1,4
1,2
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
Abb.38 Hydropische Degeneration der Leber in der Gruppe D1= Milde Hypothermie
vor Polytrauma, D2= Moderate Hypothermie vor Polytrauma, D3= Schwere
Hypothermie vor Polytrauma und der Gruppe A (siehe Abb.35)
Die Werte sind dargestellt als Median und (Minimum-Maximum).
In der Gruppe D1 lag der Score bei 1,0 (1,0-1,0). Die Gruppen D2 und D3 besaßen
ebenfalls einen Score von 1,0 (0,0-1,0) (s. Abb.38) (p >0,05 D, p >0,05 D vs. K u. A).
Hydropische Degenerationen der Leber waren in den Gruppen anzutreffen.
5.6 Histologie von Niere und Milz Die beiden Organe waren in allen Gruppen pathologisch nicht verändert.
Diskussion 94
6. Diskussion 6.1 Tiermodell In der vorliegenden Studie wurde ein Traumamodell bei Mäusen angewandt, um den
Einfluß einer Normothermie, unterschiedlich ausgeprägten Hypothermieformen sowie
einer Wiedererwärmung auf das Inflammationsgeschehen und die Überlebensrate
der Tiere zu untersuchen. Hierbei wurden sowohl Serumparameter als auch eine
bronchoalveoläre Lavage und morphologische Veränderungen erfaßt.
Wie schon von anderen Autoren beschrieben und durch die Ergebnisse der hier
vorliegenden Untersuchungen bestätigt, ist davon auszugehen, dass eine
Polytraumatisierung (Fraktur des Femurs, Hämorrhagie) und eine Induktion einer
Hypothermie geeignet ist, eine systemische Reaktion hervorzurufen, die einhergeht
mit: einer Zunahme der pulmonalkapillaren Permeabilität, einer Extravasation
neutrophiler Granulozyten in die Alveolen, einer Akkumulation neutrophiler
Granulozyten in der Lunge und einer erhöhten Zytokinsekretion (KENTNER et al.
2002; TOYODA et al. 1996).
6.2 Überlebensrate Die unterschiedlich induzierten Grade einer Hypothermie sowie einer Normothermie
scheinen eine grosse Relevanz in Bezug auf den weiteren klinischen Verlauf nach
einem Polytrauma zu besitzen.
Laut SEGERS et al. (1998) kann der Ursprung einer Hypothermie in endogen,
kontrolliert (induziert) und unkontrolliert (akzidentell) untergliedert werden. Im
Rahmen unserer Studie wurden die Auswirkungen einer Normothermie und einer
induzierten Hypothermie untersucht.
Eine Traumatisierung (Fraktur des Femurs, Hämorrhagie) der Tiere innerhalb der
Kontrollgruppe unterblieb. Auf eine Induktion einer Hypothermie in dieser Gruppe
wurde verzichtet, da es diese Studie so vorsah.
In der Kontrollpopulation überlebten alle Tiere. Es kann davon ausgegangen werden,
dass das fehlende Trauma für ein ausbleibendes Infektionsgeschehen (fehlende
Zytokinproduktion) sowie etwaige Organveränderungen verantwortlich ist.
Diskussion 95
Die Arbeitsgruppe um SEGERS et al. (1998) definiert den Zustand einer
Hypothermie beim Menschen als einen Abfall der Körperkerntemperatur auf 34 °C.
Unterhalb dieser kritischen Grenze nimmt die Mortalität signifikant zu (REGEL et al.
1993). Weiterhin ist bekannt, dass bei einem Abfall der Körperkerntemperatur bei
polytraumatisierten Patienten unter 32 °C die Mortalitätsrate sogar bei 100 % liegt
(JURKOVICH et al. 1987). Die Hypothermie wird ebenso als eine sehr ungünstige
Folge im Hinblick auf ein SIRS nach einem Traumageschehen gesehen
(BOCHICCHIO et al. 2001; MALONE et al. 2001).
Dementgegen steht die Aussage von STEINEMANN et al. (1990), die besagt, dass
die Mortalität unter normothermen und hypothermen Patienten nicht signifikant
verschieden war. GREGORY et al. (1991) und STEINEMANN et al. (1990) konnten
beobachten, dass 50 % der Traumapatienten bei Einlieferung in medizinische
Einrichtungen eine Körperkerntemperatur von weniger als 34 °C aufwiesen. Sie
begründeten dies mit körpereigenen Regulationsmechanismen auf ein
multifaktorielles Geschehen. Desweiteren wird einer hypoxischen Organdysfunktion
mit einem folgenden Multiorganversagen durch induzierte Hypothermie vorgebeugt.
Die „golden hour of shock“ wird dadurch verlängert (GUNDERSON et al. 2001).
Hervorstechend bei der Ergebnisauswertung ist die Tatsache, dass eine milde,
moderate bis schwere Hypothermie sowohl vor, als auch nach Polytrauma eine
doppelt so hohe Überlebensrate mit sich bringt, als eine Normothermie des Körpers.
Tendenziell gleiche Ergebnisse sind bei induzierter Hypothermie nach einem
Polytrauma mit anschließender Wiedererwärmung zu beobachten.
Diese Ergebnisse werden durch die Studien von PRUECKNER et al. (2001) und
TAKASU et al. (2000) gestützt. Es ist davon auszugehen, dass bei einem
hämorrhagischen Schock, wie er auch bei den hier verwendeten Versuchstieren
vorlag, die Sauerstoffversorgung des Gewebes zwar vermindert ist, aber der –bedarf
durch Hypothermie gleichzeitig stark gesenkt wird. Durch diesen Vorgang wird die
durch das Gewebe tolerierte Ischämiezeit mit anschließender vollständiger Erholung
verlängert (SORI et al. 1987; TISHERMAN et al. 1991).
Diskussion 96
Ebenso wie CINAT et al. (1999) bewiesen, kann auch im vorliegenden Versuch eine
erhöhte Überlebensrate nach Hämorrhagie mit einer effizienten Wiedererwärmung
nach Hypothermie bemerkt werden (CINAT et al. 1999). Dies ist von Bedeutung, da
die Blutviskosität zuvor jeweils um 2 % eines jeden abfallenden Grades in der
Körperkerntemperatur abnimmt. Damit verbunden ist eine mangelhafte
Sauerstoffversorgung lebenswichtiger Organe. Durch Wiedererwärmung erfolgt ein
Anstieg des Hämatokrits und eine verbesserte Organversorgung (MICHELSON et al.
1994).
6.3 Körpertemperatur Einen großen Einfluß auf die Überlebensrate nach Polytrauma hat die bestehende
Körperkerntemperatur.
Nach einem Polytrauma fällt beim Menschen die Körperkerntemperatur um
mindestens 3 °C ab. Dieses konnte durch GREGORY et al. (1991) sowie
STEINEMANN et al. (1990) bestätigt werden.
In unserem Versuchsablauf wurde dem Temperaturabfall durch eine äußere
Wärmequelle entgegengewirkt (s. 4.3.2 Material und Methoden).
Von ORTEN u. NEUHAUS (1982) wird die Funktion des ATP für den aktiven
Transport beschrieben. Essentiell für den Na+-K+-Transport ist die Na+-K+-ATPase.
Diese sorgt für den aktiven Transport von passiv einströmenden Natriumionen in den
Extrazellulärraum. Gleichzeitig werden passiv ausströmende Kaliumionen aktiv in die
Zelle zurücktransportiert. Somit wird ein für viele Zellfunktionen unbedingt nötiger
Ionengradient aufrechterhalten. Störungen dieses aktiven Transportsystems haben
vor allem gravierende Auswirkungen auf folgende Systeme: Die ATPase, die für die
Aufrechterhaltung des Natriumgradienten über der Plasmamembran verantwortlich
ist, wird unter anderem für den aktiven Transport von Glukose
(Hauptenergielieferant) durch die Epithelschicht der intestinalen Mukosa und des
renalen Tubulussytems benötigt. Auch der aktive Transport von einem Großteil der
Aminosäuren in die Zelle ist von diesem Natriumgradienten abhängig.
Diskussion 97
Ein andauernder ATP-Mangel führt zum Versagen des aktiven Glukose- und
Aminosäuretransportes. Elementaren Anteil besitzt das ATP auch bei der
Aminosäuretranslation im Rahmen der Proteinsynthese, welche z.B. als Enzyme und
Neurotransmitter eine Rolle spielen. Ohne ATP wäre auch eine Verstoffwechselung
von Kohlenhydraten, Lipiden und Proteinen nicht möglich. Eine entscheidende Rolle
spielt es auch bei der Beta-Oxidation der Fettsäuren, der Glykolyse, dem
Harnstoffzyklus und anderen Reaktionswegen (ORTEN u. NEUHAUS 1982).
Bei einer physiologischen (= Normothermie) Körperkerntemperatur werden nach
Polytraumata und hämorrhagischen Schockgeschehen die ATP-Reserven sehr
schnell durch die erhöhte Aktivität der Na+-K+-ATPase verbraucht (CHAUDRY 1984;
EDELMAN et al. 1994). Damit einhergehend sind erhöhte Ionenverluste. Die
adäquate Osmoregulation findet nicht mehr ausreichend statt. Das physiologische
Membranpotential ist gestört (Folgen siehe oben) (ZEEVALK u. NICKLAS 1996).
SMART u. ROWLANDS (1972) führen desweiteren die sinkende ATP-Konzentration
in vor allem metabolisch aktiven Organen im hypovolämischen Schockgeschehen auf
eine Minderversorgung (Zentralisation) des Organgewebes mit Sauerstoff zurück. So
fällt der Körper in die anaerobe Glykolyse zurück, die jedoch unter den Bedingungen
eines erhöhten ATP-Bedarfs nicht ausreichend ist (BUSTO et al. 1989; HARKEMA u.
CHAUDRY 1992). Es kommt durch diesen anaeroben Metabolismus zur
Laktatakkumulation, welche zu erheblichen Zellschäden an den Organen führt
(HAMPTON et al. 1987).
Eine induzierte Hypothermie sorgt bei elektiven operativen Eingriffen dafür, dass die
ATP-Konzentrationen des Körpers länger aufrechterhalten werden können. Im
Gegensatz dazu scheint sich eine akzidentelle Hypothermie beim polytraumatisierten
Patienten eher nachteilig auszuwirken, da es zu einer Hypotension, einer Hypoxie
und einer Hypovolämie kommt (BERNABEI et al. 1992).
Es kann davon ausgegangen werden, dass die hier ermittelten Ergebnisse, des
positiven Einflusses einer induzierten Hypothermie auf den weiteren Verlauf in einem
Diskussion 98
Schockgeschehen nach Polytrauma, auf den reduzierten ATP-Verbrauch bei
Temperaturerniedrigung zurückzuführen sind.
Unterstützt wird diese Annahme durch die Ergebnisse der Untersuchung von
BIGELOW et al. (1950). Sie bemerkten im Tierversuch, dass eine induzierte
Hypothermie den metabolischen Stoffwechsel erheblich absenken und somit ein
Überleben nach längerem Kreislaufstillstand möglich machen kann. Untersuchungen
von BUSTO et al. (1989) am Herzen neugeborener Schweine nach progressiver
Hypothermie ließen eine geringere Laktatakkumulation im Vergleich zur
Normothermie erkennen.
6.4 Zytokine Durch die neueste Entwicklung präziser molekularer Geräte, wie die CBA (Cytometric
Bead Assay), ist es möglich, Zytokine zu identifizieren und zu messen.
Die Produktion der Zytokine wird von unterschiedlichen Zellarten (s.2.3 Zytokine)
unterhalten. Diese Zellarten werden während eines Polytraumas aktiviert. Außerdem
stimulieren sich bestimmte Zellarten gegenseitig zu einer Produktion gleicher oder
anderer Zytokine. Der Körper sezerniert während eines Entzündungsgeschehen
sowohl proinflammatorische Zytokine (TNFα, IL-6, MCP-1, IFN-γ, IL-12p70), als auch
antiinflammatorische Zytokine (IL-10). Die Sekretion ist ein Schutzmechanismus des
Körpers, um einer überschießenden Proinflammation durch eine Antiinflammation
entgegenzuwirken. Eine überschiessende Reaktion in Bezug auf Pro- oder
Antiinflammation würde eine schlechte Prognose bei Patienten bewirken (BONE
1996). Somit besteht eine nötige Interaktion zwischen den Zytokinen. Die
proinflammatorischen Zytokine TNFα und IL-6 regulieren sich gegenseitig. Weiterhin
wirkt TNFα auf die Sezernierung der proinflammatorisch wirkenden MCP-1 und IFN-
γ. Die Sekretion des antiinflammatorischen wirkenden IL-10 erfolgt durch TNFα-
Einfluß. IL-10 bewirkt wiederum zusammen mit IL-12p70 eine weitere Freisetzung
von IFN-γ und eine abnehmende TNFα-Sekretion.
Diskussion 99
6.4.1 TNFα TNFα ist eines der wichtigsten Zytokine, das als primärer Modulator während eines
Entzündungsgeschehens sezerniert wird. Auch ein Trauma und hämorrhagisches
Schockgeschehen rufen eine Sekretion dieses Zytokines hervor (AYALA et al. 1990).
Erhöhte Plasmawerte dieses Zytokines wurden zwei Stunden nach einem Trauma
mit Normalwerten nach 12 Stunden gemessen (HENSLER et al. 2002).
TNFα aktiviert polymorphkernige Granulozyten. Diese bestimmen unter anderem das
Bild einer akuten Entzündungsreaktion. Sie befinden sich in großer Zahl im
peripheren Blut und können bei Bedarf sehr schnell und in großer Menge aus ihrem
Speicher, dem Knochenmark, durch TNFα freigesetzt werden (BAINTON et al.
1971).
TNFα lag bei den Tieren der Kontrollgruppe unterhalb der Nachweisgrenze.
Innerhalb der normothermen Gruppe wurden niedrige Plasmaspiegel an TNFα
aufgezeigt. Diese könnten mit der beginnenden Abnahme der TNFα-Sekretion nach
5 Stunden einhergehen, wie es HENSLER et al.(2002) beschrieben.
Übrige Versuchstiergruppen, bei denen ein Polytrauma und eine Hypothermie
gesetzt wurden, wiesen ebenfalls niedrige Werte an TNFα auf. Verschiedene Grade
der Hypothermie und der Zeitpunkt der Induktion scheinen einen Einfluß auf die
TNFα-Sekretion zu besitzen. Bestätigung finden diese Ergebnisse durch QUING et
al. (2001), die in elektiven Bypassoperationen zeigten, dass eine moderate
Hypothermie durch Stimulation der IL-10-Synthese und Unterdrückung der TNFα-
Produktion einen organprotektiven Effekt bewirke. Desweiteren würde durch eine
moderate Hypothermie und auch durch eine Wiedererwärmung die TNFα-Sekretion
abnehmen (GUNDERSON et al. 2001). Laut FAIRCHILD et al. (2000) bewirkte eine
Hypothermie eine Abnahme der frühen Zytokinsekretion.
6.4.2 IFN-γ, IL-12p70 Die Synthese von IFN-γ erfolgt hauptsächlich durch aktivierte T-Lymphozyten. Es ist
für die Lymphozytenproliferation und die gesteigerte Produktion von IL-1ß und TNFα
Diskussion 100
zuständig (SHERWOOD u. TOLIVER-KINSKY 2004). Es wirkt direkt und indirekt
durch eine Regulation von IL-10 (DONNELLY et al. 1995).
IL-12p70 induziert die Differenzierung von Th0 in Th1-Zellen. Diese sind wichtig, um
eine protektive Immunität gegenüber Mikroorganismen auszubilden (ROMANI et al.
1997). GOEBEL et al. (2000) zeigten bei schwerverletzten Patienten nach Trauma
eine verminderte Möglichkeit seitens der Monozyten und Makrophagen IL-12 zu
produzieren, was mit einer schlechteren Prognose für die Patienten einherging. IL-
12p70 spielt also für die primäre Antwort auf einen Unfall oder eine Infektion eine
bedeutende Rolle. Das IL-12p70 aktiviert Th1-Zellen und induziert die Sekretion von
IFN-γ. Dieses kontrolliert wiederum in einem positiven Feedback-Mechansismus die
IL-12p70-Sekretion (CASSATELLA et al. 1995; ETHUIN et al. 2003). Ein negatives
Feedback erfährt IL-12p70 über die Th2-Produkte IL-4 und IL-10 (TRINCHIERI et al.
1992), womit der Organismus einer überschießenden Immunantwort entgegenwirkt.
Wie man erkennen kann sind die beiden genannten Zytokine von T-Zellen abhängig.
Aktivierte T-Lymphozyten werden erst nach 3 Tagen aktiv. In dieser Studie wurden
die Tiere nach 4 Stunden getötet, so dass eine Aktivierung der T-Lymphozyten
ausblieb und somit die Plasmawerte beider Zytokine in allen Gruppen unterhalb der
Nachweisgrenze lagen.
6.4.3 IL-6 IL-6 wirkt als sekundärer Modulator im Entzündungsgeschehen nach einem Trauma
(MARTIN et al. 1997; NAST-KOLB et al. 1997). Nach zwei-drei Stunden konnten in
Mäuseseren hohe Plasmawerte an IL-6 gefunden werden (SHALABY et al. 1989).
Studien von CASEY et al. (1993) zeigten auf, dass IL-6 als ein prognostischer Marker
im weiteren Verlauf nach einem Polytrauma angesehen werden kann. Hohe IL-6-
Plasmalevel waren mit einer schlechten Prognose für die Patienten assoziiert. So
wurde auch um die Arbeitsgruppen um PAPE et al. (1999) und GEBHARD et al.
(2000) berichtet, dass erhöhte Werte an IL-6 im Serum mit dem “Injury Severity
Score“ (ISS) korrelierten und Komplikationen, sowie Mortalität, damit
vergesellschaftet waren. Patienten, die ein ARDS entwickelten, wiesen erhöhte
Werte an IL-6 auf (CLERICI 1993; MEDURI et al. 1995b). Diese Fakten zeigen auf,
Diskussion 101
dass IL-6 als ein Marker für die Intensität eines Traumas steht. Deswegen ist eine IL-
6-Messung in dieser Studie von Vorteil gewesen.
Ein Trauma bei den Mäusen der normothermen Gruppe bewirkt einen IL-6-Anstieg.
Die IL-6-Spiegel fallen in den anderen Gruppen proportional zur Temperatur (milde,
moderate, schwere Hypothermie) ab. Die unterschiedlichen Schweregrade der
Hypothermie und eine Wiedererwärmung scheinen also einen deutlichen Einfluß auf
die IL-6-Sekretion nach Polytrauma zu besitzen. Unterstützt werden kann dieses
Ergebnis durch die Studie von GUNDERSON et al. (2001), in der sie von einer
reduzierten IL-6-Ausschüttung durch Induktion einer Hypothermie sprechen und
dadurch ein organprotektiver Mechanismus entstände. Desweiteren bewirke eine
Hypothermie, laut FAIRCHILD et al. (2000) eine Abnahme der frühen
Zytokinproduktion. Der Zeitpunkt der Hypothermie-Induktion scheint ebenfalls einen
Einfluß zu besitzen. Die Gruppen, in denen das Polytrauma vor der
Hypothermieinduktion gesetzt wurde wiesen niedrigere Plasmawerte an IL-6 auf, als
die Gruppen, in denen die Hypothermie nach dem Polytrauma induziert wurde.
6.4.4 IL-10 IL-10 reduziert die mononukleäre Produktion von TNFα und IL-1ß in vitro und in vivo
nach einer Endotoxingabe (BOGDAN et al. 1991). Desweiteren reduziert IL-10 die
Zytokinproduktion von Th1-Zellen und die Antigenpräsentation durch Makrophagen
(MOORE et al. 1993). Traumatisierte Patienten weisen häufig sehr hohe Werte an IL-
10 im Plasma auf. In der frühen Phase nach Trauma, kann dieser Fakt durch eine
PMN-Produktion erklärt werden (WOLK et al. 1999). Wohingegen in der späteren
Phase Th-Zellen dafür verantwortlich sind (NEIDHARDT et al. 1997).
In der vorliegenden Studie kann eine Zunahme der IL-10-Serumkonzentration
zwischen der normothermen Gruppe und den verschiedenen Hypothermiegraden
verzeichnet werden. Allerdings sind die Serumwerte bei allen Gruppen gering.
Gestüzt wird dieses Ergebnis durch die Studie von GUNDERSON et al. (2001), die
feststellten, dass eine induzierte Hypothermie die IL-10-Synthese reduzieren würde
Diskussion 102
und somit die Organe vor Schäden bewahren könnte. Desweiteren war die PMN-
Infiltrationen sehr gering ausgeprägt, wodurch vermutlich die niedrigen Plasmawerte
an IL-10 resultieren.
6.4.5 MCP-1 Das MCP-1 ist ein Zytokin, dass zu Beginn einer Entzündung erhöht ist. Die
Anwesenheit von TNFα stimuliert die Freisetzung dieses Zytokins. Zeitlich ist es
jedoch dem IL-6 nachgestellt. (VAN GRIENSVEN 2003). So konnte in einem Versuch
mit gesunden Probanden und LPS-Applikation gezeigt werden, dass die höchsten
Plasmawerte an MCP-1 nach drei-vier Stunden auftraten. Nach 5 bis 6 Stunden kam
es zu einem rapiden Abfall auf Ausgangswerte zurück (SYLVESTER et al. 1993).
Die Plasmawerte für MCP-1 sind in der Gruppe mit Trauma und Normothermie
erhöht. Dieses Ergebnis könnte durch die oben genannte Studie erklärt werden.
In den anderen Gruppen scheint sich eine leichte Tendenz in der Abnahme
hinsichtlich der MCP-1-Sekretion auszuprägen. Unterstützung könnte dieses
Ergebnis durch die Studie von TOYODA et al. (1996) finden, in der sie herausfanden,
dass die Immunantwort durch eine intraischämische Hypothermie geschwächt würde.
Desweiteren zeigten THORLACIUS et al. (1998) eine Abnahme der
inflammatorischen Immunantwort während Hypothermie. Der Zeitpunkt der
Hypothermie-Induktion scheint irrelevant zu sein.
6.5 Pulmonalkapillare Permeabilität (Lungenschädigung) Eine pathologisch signifikante Veränderung der pulmonal-endothelialen Permeabilität
in vivo kann anhand einer “Plasma-BAL-Proteinratio“ bestimmt werden (PETERSON
1992; SEEKAMP et al. 1994). Die pulmonale Proteinextravasation und deren
Quantifizierung durch die “Plasma-BAL-Proteinratio“ sind in Kleintier- und
Großtiermodellen hinreichend validiert (KLAUSNER et al. 1989; SEEKAMP 1991).
Als Normalwerte wurde eine “Ratio“ von 0,1 bis 0,2 angegeben. Pathologisch erhöht
sind Werte über 0,7, wobei dies als Nachweis einer defekten pulmonalen
Kapillarpermeabilität in vivo gilt. Für die erhöhte pulmonale Endothelpermeabilität
Diskussion 103
sind die proinflammatorischen Zytokine und die PMN verantwortlich. Die PMN
adhärieren an das Endothel und migrieren über einen chemotaktischen Reiz zu dem
Fokus, wo die mikrobiellen Organismen phagozytiert und anschließend lysiert
werden. Chemotaxine werden durch Endothelzellen und Gewebsmakrophagen
produziert. Zu den bekanntesten Chemotaxinen gehören IL-1β, IL-8 und der TNFα
(DEMLING 1985; WARREN et al. 1989). Die Funktion der PMN wird durch die
Anwesenheit von IL-6 gesteigert (MULLEN et al. 1995).
Die Lunge gilt als das Organ, das während eines Schockgeschehens als erstes
geschädigt wird (BAUE 1975; BORDER 1992).
Die Zytokine TNFα, IL-6 und MCP-1 werden nach Stimulation mit aktivierten
Endothelzellen freigesetzt (BRIELAND et al. 1993; VAN DAMME et al. 1994).
Durch eine Erhöhung der endothelialen Permeabilität, aufgrund inflammatorischer
Mediatoren wie Histamin, das von MCP-1-stimulierten basophilen Granulozyten
freigesetzt wird, können weitere schädigende Mediatoren die Endothelbarriere
einfacher passieren und in das Lungengewebe eindringen (WU u. BALDWIN 1992).
Die Gewebeläsion führt zu einer vermehrten Aktivierung neutrophiler Granulozyten
und zu einer vermehrten Sekretion von TNFα, IL-1β und IL-6 (VAN GRIENSVEN
1999a). Somit kann die Gewebeläsion über einen circulus vitiosus in der Entwicklung
eines ARDS, SIRS oder MODS enden.
In diesem Modell war eine pulmonalkapillare Permeabilität in allen Gruppen gering
ausgebildet. Dieses Ergebnis könnte damit erklärt werden, dass die Tiere nach 4
Stunden getötet wurden und somit eine starke Schädigung des Lungenendothels
ausblieb. Zum anderen beschrieben SEEKAMP et al. (1999) eine Abnahme der
Permeabilität durch Induktion einer Hypothermie. Durch die geringen IL-6- und
TNFα-Spiegel innerhalb der Gruppen, wurde einer Schädigung des pulmonalen
Endothels entgegengewirkt. Zu dem selben Ergebnis kam MARUO et al. (1992), die
durch Versuche an bovinen Endothelzellen der Aorta durch niedrige Plasmaspiegel
an TNFα und IL-6, eine verringerte Permeabilität nachwiesen.
Diskussion 104
6.6 Histologie von Lunge und Leber 6.6.1 Granulozyteninfiltration der Lunge
Traumata mit resultierender Hypovolämie und Hypoxie führen zu einem
Schockzustand mit sofortiger Aktivierung sämtlicher Abwehrsysteme. In der Folge
werden unter anderem PMN in hohem Maße aktiviert (DWENGER 1993). Eine
Aktivierung bedeutet ein Adhärieren der PMN an das Endothel der Mikrozirkulation,
eine vermehrte Freisetzung von Mediatoren, wie Sauerstoffradikale und lysosomale
Enzyme (BAUER u. MARZI 1994). Die PMN werden durch humorale Komponenten
des Immunsystems, wie Zytokine (IL-1, IL-6, IL-8, TNFα u.a.) und
Komplementfaktoren zu einer vermehrten Adhäsivität im Kapillarbett und zu einem
“respiratory burst“ veranlaßt (BABIOR 1984; FAZELI u. RICHARDS1984). Die
Sauerstoffradikale wirken schädigend dadurch, dass sie mit DNA interagieren
können und somit DNA-Brüche hervorrufen können (BIELSKI u. SHIUE 1978;
BURGER et al. 1980). Interaktionen mit membranassoziierten poly-ungesättigten
Fettsäuren wurden auch beschrieben, resultierend in Lipidperoxidation und damit
Membranzerstörung, was letztendlich zum Zelltod führt (AUST 1982; YOUNES et al.
1987).
Nach Ischämie-Reperfusion nimmt die Anzahl an PMN im Gewebe zu (GRISHAM et
al. 1986). Dieser Prozess ist ausführlich für die Lunge im Rahmen des ARDS
untersucht worden (s. 2.4.1 Organmanifestation) (DEMLING 1985).
In dieser Arbeit können innerhalb der normothermen Gruppe gering- und in übrigen
hypothermen Gruppen gering- bis mittelgradige Infiltrate an PMN verzeichnet
werden. Laut THORLACIUS et al. (1998) fände während einer Normothermie eine
vermehrte Rekrutierung von Leukozyten statt.
Eine Hypothermie scheint hier keinen Einfluß zu besitzen. Die Ergebnisse von
HADDIX et al. (1996) kamen in einem in-vitro-Modell mit humanen Endothelzellen zu
dem Ergebnis, dass es unter einer schweren Hypothermie zu einer abnehmenden
Leukozytosis käme. Dementgegen stehen die Ergebnisse unserer Arbeit. Diese
könnten mit dem hier vorliegenden in-vivo-Mausmodell zusammenhängen.
Diskussion 105
6.6.2 Interstitielles Ödem der Lunge Ein Lungenödem entwickelt sich im Verlauf einer Reperfusion (ARTIGAS et al. 1998).
Zur Aufrechterhaltung der Zellfunktion ist die Volumenregulation der Zellen wichtig.
Dies geschieht zum größten Teil über die Einstellung der intrazellulären Osmolalität
durch die Na+-K+-ATPase (Ionenpumpe) (ORTEN u. NEUHAUS 1982). Hierdurch
wird Kalium intrazellulär konzentriert. Getrieben vom K+-Konzentrationsgradienten,
diffundiert Kalium durch K+-Kanäle von intra- nach extrazellulär und erzeugt so ein
Membranpotential. Dieses verhindert wiederum, dass Chlorid in die Zelle einströmt.
Dieser potentialabhängige geringe Chloridinflux ist die wesentliche Voraussetzung
für die Einstellung des osmotischen Gleichgewichts zwischen intra- und
extrazellulärem Raum. Ein Energie- bzw. Sauerstoffmangel führt infolge des ATP-
Mangels zu einer verminderten Aktivität der Ionenpumpe und damit zu einem
Chlorideinstrom, wodurch sich die Osmolalität der Zelle erhöht. Wasser strömt in die
Zelle und eine Zellschwellung ist die Folge (ORTEN u. NEUHAUS 1982). Irreversible
Schäden und schließlich der Zelltod setzen ein, wenn der Umsatz von Stoffen und
Energie für die Erhaltung der Zellstruktur nicht mehr gewährleistet ist. Der
Sauerstoffverbrauch und damit der Energieverbrauch des Gewebes ist in starkem
Maße von der Temperatur abhängig. Mit sinkender Körpertemperatur ist auch der
Energieumsatz eingeschränkt. Diesen Umstand macht man sich bei Operationen, die
zu einer kurzzeitigen ischämischen Organsituation führen und bei der Aufbewahrung
von Organen für Transplantationszwecke zunutze (ZAGER u. ALTSCHULD 1986).
In der vorliegenden Studie können in allen Gruppen geringgradig ausgeprägte
interstitielle Ödeme der Lunge verzeichnet werden. Im Verlauf einer Reperfusion
werden Zytokine freigesetzt, die unter anderem auf das Endothel der Gefäße
einwirken und eine Permeabilitätserhöhung bewirken (VAN GRIENSVEN 1999b).
Infolgedessen kommt es zu einer verstärkten Extravasation von Zellen,
Blutbestandteilen und Flüssigkeit ins Gewebe.
Die Ausprägung des Lungenödems ist bei den hypothermen Tieren geringer als bei
den normothermen Tieren.
Diskussion 106
Ischämisch geschädigte Lungen sind durch eine erhöhte pulmonalkapilläre
Permeabilität und ein Lungenödem gekennzeichnet (ARTIGAS et al. 1998). Die
Auswirkung der Ischämie ist bei niedrigerer Temperatur wegen eines verringerten
Sauerstoffverbrauches weniger ausgeprägt.
6.6.3 Granulozyteninfiltration der Leber Eine Granulozyteninfiltration der Leber konnte in keiner der Gruppen verzeichnet
werden. Dieser Fakt könnte mit der Tötung der Tiere nach 4 Stunden assoziiert sein.
Die Leber wird in einem Schockgeschehen als zweites Organ geschädigt. Eine
Schädigung dieses Organs wird erst am Tag 5-7 beschrieben (CERRA et al. 1980;
FRY et al. 1980).
6.6.4 Interstitielles Ödem der Leber Ein interstitielles Ödem der Leber wird durch eine Ischämie mit dadurch bedingter
Hypoxie hervorgerufen. Durch den hämorrhagischen Schock wird das zirkulierende
Blutvolumen beeinträchtigt. Der dadurch bedingte Sauerstoffmangel bewirkt einen
anaeroben Stoffwechsel in der Leber, wodurch sowohl das Leberparenchym als auch
das Kapillarendothel geschädigt werden. Eiweißreiche Flüssigkeit ist so in der Lage,
die Gefäßwände zu passieren und sammelt sich in Form von Ödemflüssigkeit im
interstitiellen Raum. Desweiteren treten zelluläre Bestandteile aus den Blutgefäßen
aus, was den osmotischen Effekt im Gewebe und die Ödembildung zusätzlich
steigert (ORTEN u. NEUHAUS 1982).
Die geringgradig ausgebildeten interstitiellen Ödeme innerhalb der Kontrollgruppe
waren nicht zu erwarten. Eine mögliche Erklärung dafür könnte die bestehende
Narkose sein. Die Leber als das Hauptstoffwechselorgan, ist für den Abbau von
Narkotika zuständig.
In der normothermen Gruppe und den hypothermgehaltenen Gruppen scheinen die
unterschiedlichen Schweregrade der Hypothermie günstige Auswirkungen auf eine
Leberschädigung zu besitzen, da keine interstitiellen Ödemformen in der Leber zu
beobachten waren. Gestärkt werden könnte diese Annahme durch die Studie von
JAMIESON (1991). Darin beschreibt er, dass durch eine Hypothermie die
Stoffwechselrate der Leber sinken würde und dadurch die Hepatozyten vor dem
Diskussion 107
negativen Einfluß der Ischämie bewahrt würden. Desweiteren wurden die Tiere nach
4 Stunden getötet, wodurch sich etwaige Schäden nicht ausprägen konnten.
Außerdem könnte die fehlende Aktivierung der neutrophilen Granulozyten in den
Lebern, die eine Schädigung des Gefäßbettes und eine damit verbundene erhöhte
Permeabilität hervorrufen, für die nicht vorhandenen interstitiellen Ödeme
verantwortlich sein.
6.6.5 Hydropische Degeneration der Leber Die hydropische Degeneration ist eine Art der Zellschädigung, die besonders nach
Hypoxie auftritt. Es handelt sich dabei um einen gestörten Wasserstoffwechsel der
Zelle, der sich aufgrund eines mangelhaften Sauerstoffangebotes und einer
energetischen Insuffizienz entwickelt. Der sogenannte “point of no return“ ist dabei
überschritten und es entsteht eine dauerhafte Beeinträchtigung der Zellfunktion, was
zu einem programmierten Zelltod, der Apoptose, führen kann. Die hydropische
Degeneration ist ein langsamer Untergang von Leberzellen. Bei dem es durch einen
Ausfall der Ionenpumpen zu einem Wassereinstrom in die Zelle kommt. Durch den
hömorrhagischen Schock wird die Leber in einen Zustand der Minderversorgung
sowohl mit sauerstoff- als auch mit energiereichem Blut versetzt, wodurch die oben
beschriebenen pathologischen Vorgänge ausgelöst werden (ORTEN u. NEUHAUS
1982).
Innerhalb der Kontrollgruppe sind keine hydropischen Veränderungen der Leber zu
verzeichnen, da diese Gruppe nicht traumatisiert war und keiner Hypopthermie
unterzogen wurde.
Innerhalb der anderen Gruppen sind hydropische Degeneratione nur geringgradig
ausgebildet. Innerhalb der normothermen Gruppe und den weiteren Gruppen könnte
die versuchsbedingte Tötung nach 4 Stunden auf die geringe Ausprägung Einfluß
gehabt haben. Desweiteren beschrieben ROBBINS et al. (1990), das ein
Temperaturabfall die Enzymaktivität um das Doppelte reduzieren würde, wodurch ein
organprotektiver Effekt entstände. Dieser ist besonders für die Leber als das
Hauptstoffwechselorgan von Bedeutung.
Diskussion 108
6.7 Zusammenfassung der Diskussion Zusammenfassend kann gesagt werden, dass eine Normothermie in einem
Polytraumageschehen eine schlechte Prognose hinsichtlich der Überlebenschance
darstellt. Desweiteren sind erhöhte IL-6-Spiegel und geringe IL-10-Spiegel mit einer
größeren Sterblichkeitsrate assoziiert.
Die unterschiedlichen Schweregrade, sowie der Zeitpunkt einer induzierten
Hypothermie und eine Wiedererwärmung, können lediglich hinsichtlich der IL-6-
Sekretion deutliche Unterschiede innerhalb des Traumamodells aufzeigen. Eine
Hypothermie scheint in allen vorliegenden Gruppen einen positiven Einfluß zu
besitzen. Dieser Fakt wird bestätigt durch höhere Überlebensraten, die mit einer
Abnahme der IL-6-Sekretion und bezüglich einer Normothermie vermehrten IL-10-
Sekretion verbunden waren.
In allen Gruppen wurde die Lunge gering geschädigt. Eine Schädigung der
Leberzellen, ausgedrückt durch die hydropische Degeneration, wurde in allen
Gruppen nur gering ausgebildet. Desweiteren konnten, außer in der Kontrollgruppe,
keine interstitiellen Ödeme und PMN-Infiltrate der Lebern verzeichnet werden.
Deshalb scheinen die unterschiedlichen Zytokinsekretionen für die verschiedenen
Sterblichkeitsraten verantwortlich zu sein.
Um den ATP-Verbrauch innerhalb der unterschiedlichen Gruppen darzulegen, wäre
eine ATP-Messung in einer nachfolgenden Studie von Vorteil.
Zusammenfassung 109
7. Zusammenfassung Astrid Lürig
Effekt der Hypothermie und der Wiedererwärmung auf die inflammatorische Immunreaktion im Traumamodell der Maus Um den Einfluß der Hypothermie und der Wiedererwärmung auf das
inflammatorische System im Rahmen eines Polytraumas zu untersuchen, wurde
diese Studie durchgeführt. Dazu wurde ein Traumamodell entwickelt, dass den
klinischen Verlauf, den Immunstatus, die histomorphologischen und die
Dies erfolgte anhand eines Vergleiches zwischen einer Fraktur des Femurs und einer
isolierten traumatischen Hämorrhagie und der Induktion einer Hypothermie mit
unterschiedlichen Schweregraden und zu unterschiedlichen Zeitpunkten. Auffällig ist,
dass die normothermen Tiere die niedrigste Überlebensrate aufweisen. Dieses
Ergebnis ist mit erhöhten MCP-1-, und IL-6-Spiegeln assoziiert. Hingegen liegen
geringe Serumspiegel an IL-10 vor. Der Grad der Lungenschädigung ist gering. Es
existieren interstitielle Ödeme, die geringgradig ausgebildet sind. Desweiteren sind
Granulozyteninfiltrate geringgradig in der Lunge anzutreffen, die auch für ein
Entzündungsgeschehen sprechen. Eine hydropische Degeneration, als Zeichen
eines Leberschadens ist in geringem Maße zu verzeichnen. Zusammenfassend sei
gesagt, dass eine Normothermie aufgrund einer erhöhten Proinflammation eine
schlechte Prognose mit sich bringt.
Hingegen bieten eine milde, moderate und schwere Hypothermie und mit
Wiedererwärmung eine gute Prognose. Dieser Fakt wird bestätigt durch höhere
Überlebensraten, die mit einer Abnahme der IL-6-Sekretion und einer bezüglich einer
Normothermie vermehrten IL-10-Sekretion verbunden waren. Geringere MCP-1-
Plasmawerte waren hinsichtlich der normothermen Gruppe anzutreffen. Es wurde
gezeigt, dass die Immunantwort schwächer ausgeprägt war, was zu einem
protektiven Effekt im Traumageschehen führt. In allen Gruppen war die
Lungenschädigung gering ausgeprägt.
Zusammenfassung 110
Geringe Leberveränderungen waren innerhalb aller Gruppen ersichtlich. Also muß
davon ausgegangen werden, dass die unterschiedlichen Überlebensraten aufgrund
der verschiedenen Zytokinproduktion zustandekamen.
Summary 111
8. Summary Astrid Lürig
Effect of hypothermia and rewarming on the inflammatory response in a traumamodel in mice This study was made to examine the influence of hypothermia and rewarming due to
the inflammatory response after polytrauma. Therefore a traumamodel was
developed to simulate the clinical outcome, the immunologic-status as well as the
histomorphologic and pathophysiologic organic changes by comparing a fracture of
the femur and an isolated traumatic hemorraghe and the induction of hypothermia
with different stages and different timing. One of the main results is the low
survivalrate within the group of normothermia. This is associated with increased
levels of MCP-1 and IL-6. On the other hand the IL-10-plasmalevels are decreased.
The stage of lunginjury is lowlevelled existing less interstitial edema. Furthermore,
there are less infiltrations of granulocytes in the lungs, showing an inflammatory
response. A hydropic degeneration in the liver, showing a damage, is less occurent.
As a conclusion, normothermia leads to a worse outcome because of an increased
proinflammation.
On the other hand it is shown that a mild, moderate and severe hypothermia and a
rewarming are responsible for a good outcome. This fact is related to lower mortality
because of a decreased IL-6-secretion and an increased IL-10-secretion in
comparison to normothermia. There are lower plasmalevels of MCP-1 than in
normothermia. The immunologic response in these groups is less than in
normothermia. This leeds to a protective effect in trauma. All groups showed less
lung and liverinjury.
Finally, the different survivalrates seem to exist because of a difference in
cytocinproduction.
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Danksagung 146
10. Danksagung Herrn Prof. Dr. med. vet. M. Kietzmann möchte ich für die bereitwillige Übernahme der Betreuung und das schnelle Korrekturlesen der Dissertation danken. Ohne Sie hätte ich diese Arbeit nicht so zügig beenden können: Vielen Dank für Ihre Geduld und Ihren Einsatz. Unsere Kaffeekränzchen waren immer sehr amüsant. Prof. Dr. rer. biol. hum. M. van Griensven: Martijn, Du hattest immer ein offenes Ohr, bist niemals genervt gewesen und bist einfach ein netter Kerl! Vielen, vielen Dank! Ein weiteres Dankeschön geht an Frau Tanja Barkhausen, die man einfach nur gerne haben kann. Frau Claudia Pütz, die in Windeseile die histologischen Schnitte angefertigt hat und Frau Diana Dudacy, die mich in Laborfragen 1A unterstützt hat. Herrn Dr. Hoy für die Beratung in statistischen Dingen. Christian, mein lieber Mitdoktorand, der mir immer mit Rat und Tat zur Seite stand und ein wahrer Kumpel ist! Meinen alles geliebten Eltern, ohne die ich einfach aufgeschmissen gewesen wäre, da sie immer für mich da waren. Ohne Euch hätte ich meinen Kindheitstraum nie verwirklichen können. Ich hoffe, Ihr mußtet nicht zu viel entbehren. Ihr lieben: Nochmals danke. Besonders genossen habe ich die Zeit mit Euch in Kanada! Natürlich meinem Thilo, den ich über alles liebe. Mein Tzatsi hatte oft keine leichte Zeit mit mir: der Streß während der Prüfungen, die 3-monatige Trennung, als ich nach Kanada ging und die Dissertation. Danke, dass es Dich gibt! Meiner Schwester Jenny, die mich durch ihren Zoo zu Hause als Tierärztin fordert. Meiner Freundin Sanne, die mir in wichtigen Fragen zur Seite stand. Meinen ganzen Freunden, die mich allein durch ihr Dasein ständig zum Lachen bringen und auf die immer Verlaß ist. Besonderes Dankeschön an Stephan, der mir in Komputerfragen zur Seite stand.