Efek Jangka Panjang Metformin Terhadap Fungsi Endotel Pada
Diabetes Tipe 2: Uji Coba Terkontrol Secara AcakTujuan. Kami
menyelidiki apakah metformin dapat memperbaiki fungsi endotel dan
mengurangi aktivitas inflamasi, sehingga mengurangi risiko penyakit
atherothrombosis.Subyek dan desain. Sebuah percobaan terkontrol
plasebo dengan masa tindak lanjut dari 4,3 tahun yang ditetapkan di
klinik rawat jalan dari tiga HOME sakit nonakademisi (Hoogeveen,
Meppel dan Coevorden HOME Sakit, Belanda), sebanyak 390 pasien
dengan diabetes tipe 2 diobati dengan insulin yang dimasukkan.
Entah metformin 850 mg atau plasebo (1-3 kali sehari) ditambahkan
ke terapi insulin. Ekskresi dan plasma tingkat urin albumin faktor
von Willebrand (VWF), larut adhesi vaskular-molekul 1 (sVCAM-1),
larut E-selektin (SE ectin), tissuetype plasminogen activator
(t-PA), lasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), protein C-reaktif
(CRP) dan larut adhesi antar molekul-1 (sICAM-1) diukur pada awal
dan setelah 4, 17, 30, 43 dan 52 bulan.Hasil. Metformin secara
signifikan mengurangi kadar vWF, sVCAM-1, t-PA, PAI-1, CRP dan
sICAM-1, yang, kecuali untuk CRP, tetap signifikan setelah
penyesuaian untuk perbedaan awal usia, jenis kelamin, merokok dan
keparahan kardiovaskular sebelumnya (CV) penyakit. Tidak ada efek
pada ekskresi albumin urin atau sE-selektin diamati. Perbaikan di
vWF dan-sVCAM 1 statistik menjelaskan sekitar 34% dari pengurangan
risiko CV morbiditas dan mortalitas yang berhubungan dengan
pengobatan metformin dalam penelitian ini.Kesimpulan. Metformin
berhubungan dengan peningkatan dalam beberapa (vWF dan-sVCAM 1)
tetapi tidak semua penanda fungsi endotel , yang mungkin jelaskan
mengapa hal ini terkait dengan penurunan risiko penyakit CV pada
diabetes tipe 2.
Kata kunci: hasil penyakit kardiovaskular, endotel fungsi,
percobaan HOME, metformin, diabetes tipe 2.Singkatan : CI,
confidence interval; CV, cardiovascular; DM2, type 2 diabetes;
ELISA, enzyme-linked immunosorbent assay; HOME, Hyperinsulinemia:
the Outcome of its Metabolic Effects; CRP, C-reactive protein; HR,
hazard ratio; PAI-1, plasminogen activator inhibitor-1;
sE-selectin, soluble E-selectin; sICAM-1, soluble intercellular
adhesion molecule-1; sVCAM-1, soluble vascular adhesion molecule-1;
t-PA, tissue-type plasminogen activator; vWF, von Willebrand
factor.PendahuluanSampai dengan 75% dari pasien dengan diabetes
tipe 2 (DM2) akan mati dari kardiovaskular (CV) komplikasi [1],
sehingga pencegahan komplikasi seperti ini pasien adalah target
terapi yang penting. dua kunci fitur patofisiologi atherothrombosis
adalah disfungsi endotel dan kronis peradangan ringan dari dinding
pembuluh darah [2], yang keduanya telah ditunjukkan dalam
pengamatan Studi yang berhubungan dengan peningkatan risiko
penyakit atherothrombotis [3].Pada pasien dengan DM tipe 2,
metformin telah dikaitkan dengan CV morbiditas dan mortalitas
kurang, setidaknya sebagian independen dari peningkatan glikemik
control [4] dan faktor risiko lain, seperti hipertensi, obesitas
dan dislipidemia [5]. temuan ini meningkatkan pertanyaan apakah
metformin dapat meningkatkan fungsi endotel dan menurunkan
inflamasi kegiatan dan dengan demikian mengurangi risiko
atherothrombosis penyakit. Ada beberapa bukti dari studi jangka
pendek yang ini mungkin menjadi kasus [6-9], tapi jangka panjang
tidak ada, data terkontrol plasebo yang tersedia, dan kebanyakan
studi jangka pendek telah difokuskan hanya pada penanda
fibrinolisis [10-12], yang mungkin atau mungkin tidak mencerminkan
fungsi endotel [3].Mengingat pertimbangan-pertimbangan ini, kami
meneliti efek metformin dibandingkan dengan plasebo pada disfungsi
endotel dan peradangan ringan di acak uji coba terkontrol dengan
tindak lanjut selama 4 tahun dan 4 bulan pada pasien dengan
perlakuan insulin DM2; hasil klinis penelitian ini telah dilaporkan
sebelumnya [5].
Subyek dan metode.
Desain percobaan dan populasi penelitian.
Penelitian ini merupakan bagian dari Hyperinsulinemia: the
Outcome of its Metabolic Effects (HOME) [5, 10]. Angka 1
menunjukkan desain percobaan dan perekrutan dan retensi pasien
[5,10,11]. HOME percobaan dilakukan di klinik rawat jalan dari tiga
HOME sakit nonakademisi (Hoogeveen, Meppel dan Coevorden HOME
Sakit, Belanda). Semua peserta diberikan informed consent tertulis.
Itu komite etika medis dari tiga berpartisipasi HOME sakit
menyetujui protokol percobaan. Sidang dilakukan sesuai dengan Baik
Klinis Praktek (CPMP / ICH / 135/95; 1996) dan dengan Deklarasi
Helsinki (versi revisi, 2000).Pengacakan, intervensi dan tindak
lanjut pasien secara acak dialokasikan untuk placebo atau metformin
(di identik kotak cari) melalui program komputer. Entah metformin
850 mg atau plasebo (1-3 kali sehari) ditambahkan ke terapi
insulin. Pasien mengunjungi klinik di awal fase prerandomization (3
bulan sebelum pengacakan), pada awal (pengacakan metformin atau
plasebo), 1 bulan setelah awal kedatangan (untuk memeriksa
toleransi dari titrasi obat) dan kemudian setiap 3 bulan sampai
akhir percobaan. Selama kunjungan ini pemeriksaan fisik dilakukan,
riwayat medis diambil, dan laboratorium dan penyelidikan kemih
dilakukan.Pemeriksaan Laboratorium
Ekskresi albumin urin diukur dengan immunoturbidimetry (Roche
Diagnostics, Basel, Swiss)
di Meppel dan Hoogeveen HOME Sakit dan dengan nephelometry (BN
Prospec, Dade Behring, Marburg, Jerman) di HOME Sakit Coevorden
[12]. Perbandingan metode ini menurut Passing dan Bablok [13, 14]
menunjukkan ada perbedaan yang signifikan. Ekskresi albumin urin
dinyatakan sebagai albumin-kreatinin rasio. Sampel darah yang
dikumpulkan pada awal dan setelah 4, 17, 30, 43 dan 52 bulan, dan
disimpan pada 80 C sampai analisis. Faktor von Willebrand Plasma
(VWF) antigen diukur dengan menggunakan enzim roti di HOME
immunoassay, dengan kelinci anti-VWF antigen immunoglobulin G
sebagai antibodi penangkapan dan peroxidase- sebuah kelinci
terkonjugasi anti-VWF antigen untuk deteksi (Dako, Copenhagen,
Denmark). O-phenylenediamine (Sigma Chemical Co, St Louis, MO, USA)
digunakan sebagai substrat. Tingkat VWF dinyatakan sebagai
persentase dari tingkat antigen dalam keadaan normal dikumpulkan
plasma (didefinisikan sebagai 100%). Intra dan
koefisien interassay variasi adalah 2,7% dan 5,9%,
masing-masing. Larut vaskular adhesi molecule- 1 (sVCAM-1), adhesi
antar larut molekul-1 (sICAM-1) dan larut E-selektin (sEselectin)
diukur dalam rangkap menggunakan komersial tersedia perlengkapan
enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) (Diaclone, Besancon,
Prancis). Koefisien Theintra-andinterassay variasi yang 1,1% dan
3,1% untuk-sVCAM 1, 1,8% dan 4,2% untuk sICAM-1, dan 2,7% dan 5,9%
untuk sE-selektin, masing-masing. Analisis sensitivitas tinggi
C-reaktifprotein (CRP) dilakukan dengan menggunakan sistem P800
Modular Analytics dengan Tina-quant Highsensitivity Kit CRP reagen
(Roche Diagnostics), dan antibodi anti-CRP digabungkan dengan
mikropartikel lateks untuk formanantigen-antibodi kompleks.
Intra-dan koefisien interassay variasi adalah 0,4% dan 2,7%,
masing-masing. Tissue-jenis aktivator plasminogen (t-PA) dan
plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) antigen diukur dalam
rangkap menggunakan kit reagen ELISA (Technoclone, Wina, Austria).
Koefisien intra dan interassay variasi adalah 2,6% dan 7,9% untuk
t-PA, dan 3,8% dan 6,8% untuk PAI-1, masing-masing.
Pada uji coba HOME, penanda fungsi endotel dan peradangan telah
diukur dalam sampel diperoleh pada awal dan setelah 16 minggu
pengobatan, dan hasilnya dilaporkan sebelumnya [12]. Untuk
menyelidiki stabilitas prosedur uji, kita dibandingkan nilai yang
diperoleh sebelumnya dengan nilai-nilai diperoleh untuk
penyelidikan ini. Korelasi antara lama dan baru pengukuran pada
awal adalah 0,87 untuk ekskresi albumin urin, 0,86 untuk vWF, 0,89
untuk-sVCAM 1, 0,88 untuk sE-selektin, 0,92 untuk t-PA, 0,91 untuk
PAI-1, 0,92 untuk CRP dan 0,91 untuk sICAM-1. Kami menganggap
ekskresi albumin urin dan tingkat plasma VWF, sVCAM-1, sE-selektin,
sICAM-1, t-PA dan PAI-1 menjadi penanda fungsi endotel [15-17], dan
plasma tingkat CRP dan sICAM-1 menjadi penanda peradangan tingkat
rendah[18, 19]. Dengan demikian, sICAM-1 merupakan penanda baik
fungsi endotel dan inflamasi [19, 20]. Metode laboratorium lainnya
telah dijelaskan tempat lain [12].Analisis Statistik
Analisis mencakup semua pasien yang menjalani pengacakan dengan
pengukuran yang tersedia di dasar (intention-to-treat sampel
menggunakan lalu pengamatan dilakukan ke depan; n = 388). Data
dengan distribusi miring yang log-berubah sebelum analisis. Untuk
analisis penanda fungsi endotel dan peradangan, tujuan akhir adalah
persentase perubahan setiap variable dari awal, dan perbedaan dalam
perubahan ini antara metformin dan kelompok plasebo. Perbedaan
antara metformin dan placebo kelompok diuji dengan menggunakan
t-test pelajar pada nilai-nilai log-berubah. Sebagai nilai log
tidak langsung ditafsirkan, nilai-nilai antilog adalah dilaporkan
sebagai gantinya. Dalam kasus log-transformasi nilai, data yang
diberikan sebagai mean geometrik [95% confidence interval (CI)].
Kami menggunakan multivariat analisis regresi linear untuk
menyelidiki apakah perbaikan metformin terkait dalam penanda fungsi
endotel dan inflamasi, jika ada, yang independen usia, jenis
kelamin, merokok, perubahan hemoglobin terglikasi (HbA1c), dosis
insulin, berat badan dan tingkat keparahan penyakit CV sebelumnya
dihitung sebagai nilai jumlah kejadian penyakit CV sebagai berikut:
miokard infark absen = 0, hadir = 1; CV intervensi (rekonstruksi
arteri perifer, percutaneous coronary transluminal angioplasty dan
arteri koroner graft bypass) absen = 0, hadir = 1; transient
ischemic serangan absen = 0, hadir = 1; Stroke absen = 0, hadir =1;
dyspnoea New York Heart Association class absen = 0, I = 1, II = 2,
III = 3, IV = 4;
angina pectoris New York Heart Association absen = 0, I = 1, II
= 2, III = 3, IV = 4; berselang klaudikasio, tidak ada = 0, lebih
dari 100 m = 1, 50 sampai 100 m = 2, kurang dari 50 m = 3, sisanya
= 4; dan amputasi absen = 0, hadir = 1 [5].Sebuah P-value