EFEK DARI KOMBINASI TERAPI LIPID PADA DIABETES MELLITUS TIPE
2
ABSTRAK
LATAR BELAKANGKami menginvestigasi antara kombinasi terapi
statin plus fibrate, dibandingkan dengan monoterapi statin, dalam
menurunkan resiko penyakit kardiovaskuler pada diabetes mellitus
tipe 2 yang merupakan resiko untuk penyakit
kardiovaskuler.METODEKami melakukan randomisasi pada 5518 pasien
dengan diabetes tipe 2 yang sedang diobati dengan simvastatin
secara terbuka dan akan menerima tambahan obat yaitu fenofibrate
atau placebo. Hasil utama adalah kejadian pertama infark miokardium
yang tidak fatal, stroke nonfatal, atau kematian akibat penyebab
kardiovaskuler. Waktu rata-rata follow up adalah 4,7
tahun.HASILHasil utama pada penelitian adalah 2,2% pasien masuk ke
kelompok fenofibrate dan 2,4% masuk ke kelompok placebo (rasio
Hazard pada kelompok fenofibrate adalah 0,92; dengan confidence
interval [CI], 0,79 sampai 1,08; P=1,32). Hasil tersebut juga
menyebutkan bahwa tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua
kelompok sehubungan dengan hasil sekunder penelitian. Jumlah
tingkat kematian adalah 1,5% pada kelompok fenofibrate dan 1,6%
pada kelompok placebo (rasio Hazard, 0,91; 95 CI, 0,75 sampai 1,10;
P=0,33). Analisis subkelompok yang lebih spesidik menyarankan
heterogenitas dalam efek pengobatan berdasarkan jenis kelamin,
dengan manfaat untuk pria dan kerugian yang mungkin bagi perempuan
(P = 0,01 untuk interaksi), dan kemungkinan interaksi sesuai dengan
subkelompok lipid, dengan manfaat yang mungkin bagi pasien baik
pada pasien dengan kadar trigliserida awal yang tinggi dan kadar
HDL kolesterol yang rendah ( P = 0,057 untuk
interaksi).KESIMPULANKombinasi dari penggunaan fenofibrate dan
simvastatin tidak menurunkan tingkat fatal kejadian kardiovaskular,
infark miokard nonfatal, atau stroke nonfatal, dibandingkan dengan
penggunaan simvastatin saja. Hasil ini tidak mendukung penggunaan
rutin terapi kombinasi dengan fenofibrate dan simvastatin untuk
mengurangi risiko kardiovaskular pada mayoritas pasien berisiko
tinggi dengan diabetes tipe 2.
LATAR BELAKANGPasien dengan diabetes mellitus tipe 2 memiliki
peningkatan insidensi dari penyakit kardiovaskular atherosklerotik.
Peningkatan ini disebabkan sebagian faktor yang berhubungan dengan
faktor resiko, termasuk hipertensi dan dislipidemia. Yang terakhir
ditandai dengan kadar trigliserida plasma yang meningkat, rendahnya
kolesterol HDL dan kecilnya kepadatan dari partikel LDL. Penelitian
ini dirancang untuk menguji efek dari pengobatan glukosa darah yang
intensif dan tekanan darah juga kadar plasma lipid pada hasil
kardiovaskular pada 10.251 pasien dengan diabetes tipe 2 yang
berisiko tinggi mengalami penyakit kardiovaskular.Walaupun statin
berkhasiat pada pasien dengan diabetes tipe 2, tingkat kejadian
penyakit kardiovaskuler tetap tinggi pada pasien tersebut, bahkan
setelah pengobatan dengan statin. Terapi fibrate pada pasien
diabetes tipe 2 menurunkan tingkat kejadian penyakit jantung
koroner pada percobaan intervensi HDL pada veteran, tetapi tidak
pada intervensi fenofibrate. Pada penelitian fibrate sebelumnya
pada pasien diabetes tidak menjelaskan mengenai peran obat-obatan
yang diterima pasien seperti terapi statin. Hipotesis yang diuji
dalam ACCORD (The Action to Control Cardiovaskular Risk in
Diabetes) lipid adalah bahwa pasien yang memiliki resiko tinggi
dengan disertai diabetes tipe 2, penggunaan terapi kombinasi antara
fibrate (baik untuk meningkatkan kadar kolesterol HDL dan
menurunkan tingkat kadar trigliserida) dan statin (untuk mengurangi
kadar kolesterol LDL) akan mengurangi tingkat kejadian penyakit
kardiovaskular jika dibandingkan dengan terapi statin
saja.METODEDesain PenelitianPenelitian ACCORD merupakan suatu
penelitian randomisasi trial. Dimana, semua pasien dirandomisasi
untuk menerima baik control glikemik secara intensif (menargetkan
tingkat hemoglobin terglikasi dibawah 6%) atau terapi standar
(menargetkan tingkat hemoglobin terglikasi sebesar 7-7,9%). Sebuah
subkelompok dalam penelitian ACCORD juga terdaftar dalam percobaan
ACCORD lipid dan mengalami randomisasi untuk menerima simvastatin
dan ditambah fenofibrate atau placebo. Randomisasi dilakukan antara
tanggal 11 Januari 2001 dan 29 Oktober 2005. Akhir penelitian
dijadwalkan antara bulan Maret dan Juni 2009. KelayakanSemua pasien
dalam penelitian ACCORD memiliki diabetes tipe 2 dan tingkat
hemoglobin terglikasi sebesar 7,5% atau lebih. Jika pasien memiliki
bukti penyakit kardiovaskular klinis, rentang usia terbatas pada 40
sampai 79 tahun, jika mereka memiliki bukti subklinis penyakit
kardiovaskuler atau setidaknya dua tambahan faktor risiko
kardiovaskular, rentang usia yang dikompresi antara 55 hingga 79
tahun. Pasien khusus memenuhi syarat untuk berpartisipasi dalam tes
lipid jika mereka juga memiliki berikut: tingkat LDL kolesterol 60
sampai 180 mg per desiliter (1,55-4,65 mmol per liter), kolesterol
HDL tingkat di bawah 55 mg per desiliter (1,42 mmol per liter)
untuk perempuan dan kulit hitam atau di bawah 50 mg per desiliter
(1,29 mmol per liter) untuk semua kelompok lainnya, dan tingkat
trigliserida di bawah 750 mg per desiliter (8,5 mmol per liter)
jika mereka tidak menerima terapi lipid atau di bawah 400 mg per
desiliter (4.5 mmol per liter) jika mereka menerima terapi lipid.
Semua pasien diberikan informed consent secara tertulis.Prosedur
PenelitianTerapi simvastatin dimulai pada saat randomisasi,
sedangkan terapi baik fenofibrate atau plasebo mulai 1 bulan
kemudian. Dosis awal simvastatin memenuhi pedoman lipid nasional
pada saat penelitian dimulai. Dosis simvastatin diubah dari waktu
ke waktu dalam menanggapi perubahan pedoman.Pada awal percobaan,
dosis fenofibrate adalah 160 mg per hari. Karena kenaikan kadar
kreatinin serum pada beberapa pasien saat menerima ini, dosis
fenofibrate, mulai tahun 2004, dosis fenofibrate telah disesuaikan
sesuai dengan laju filtrasi glomerulus (GFR) diperkirakan dengan
penggunaan Modifikasi Diet pada Penyakit Renal (MDRD) Sebuah profil
lipid plasma puasa diukur ACCORD di pusat laboratorium pada 4, 8,
dan 12 bulan setelah pengacakan, setiap tahun, dan pada akhir
penelitian. Keselamatan profil, termasuk tes fungsi hati dan
pengukuran tingkat creatine kinase, ditentukan pada 1, 4, 8, dan 12
bulan setelah pengacakan dan setiap tahun.
Hasil PrespesifikasiHasil utama adalah terjadinya peristiwa
kardiovaskular mayor yang muncul pertama, termasuk infark miokard
nonfatal, nonfatal stroke, atau kematian akibat kardiovaskuler.
Hasil sekunder termasuk kombinasi dari hasil utama ditambah
revaskularisasi atau rawat inap untuk gagal jantung kongestif
(disebut perluasan hasil macrovaskular), sebuah kombinasi dari
peristiwa koroner fatal, nonfatal miokard infark, angina tidak
stabil atau (disebut "kejadian penyakit utama koroner"), fatal
infark miokard, fatal atau nonfatal stroke, stroke yang fatal: maut
dari setiap penyebab kematian akibat kardiovaskuler.Analisis
Statistik Penelitian ini dirancang untuk merekrut pasien 5800,
dengan kekuatan 87% untuk mendeteksi penurunan 20% dalam tingkat
hasil utama untuk pasien di kelompok fenofibrate, dibandingkan
dengan placebo. Semua analisa statistik dilakukan di pusat
koordinasi dengan menggunakan S-Plus software, versi 8.0
(Insightful) atau software SAS, versi 9.1 (SAS Institute).
Karakteristik dasar yang dibandingkan antara kedua kelompok dengan
menggunakan uji chi-square, uji eksak Fisher, Wilcoxon rank-sum
test, dan dua-sampel t-tes.
HASILTerdapat 5518 pasien yang terdaftar dalam penelitian Lipid
ACCORD, sebanyak 2765 pasien menerima fenofibrate dengan
simvastatin dan 2753 menerima plasebo dengan simvastatin.
Karaktertistik dalam penelitian ini mempunyai kesamaan antara dua
kelompok.Usia rata-rata dalam penelitian ini adalah 62 tahun, 31%
dari pasien adalah perempuan. Tiga puluh tujuh persen memiliki
riwayat penyakit kardiovaskular, dan sekitar 60% yang mengonsumsi
statin sebelum mengikuti penelitian. Pada akhir penelitian , 77,3%
dari pasien dalam kelompok fenofibrate dan 81,3% dari mereka pada
kelompok plasebo yang masih memakai pengobatan yang diberikan.
Dosis harian rata-rata simvastatin yang di berikan selama follow up
adalah 22,3 mg pada kelompok fenofibrate dan 22,4 mg pada kelompok
plasebo.
KeselamatanPeningkatan creatine kinase lebih dari 10 kali batas
normal, hal ini terjadi selama penelitian pada 10 pasien (0,4%)
pada kelompok fenofibrate dan 9 (0,3%) pada kelompok plasebo.
Peningkatan alanine aminotransferase lebih dari tiga kali batas
normal, ini terjadi pada 52 pasien (1,9%) pada kelompok fenofibrate
dan 40 (1,5%) pada kelompok plasebo. Sebagaimana dalam percobaan
fenofibrate lainnya, berarti kadar kreatinin serum meningkat
0,93-1,10 mg per desiliter (82-97 umol per liter) pada kelompok
fenofibrate dalam tahun pertama dan tetap relatif stabil
setelahnya. Pada kelompok plasebo, berarti kadar kreatinin serum
meningkat 0,93-1,04 mg per desiliter (82-92 umol per liter) selama
percobaan. Penelitian obat dihentikan oleh 66 pasien (2,4%) pada
kelompok fenofibrate dan 30 (1,1%) pada kelompok plasebo karena
diperkirakan ada penurunan GFR. Pada visit klinik yang terakhir,
440 pasien (15,9%) pada kelompok fenofibrate dan 194 (7,0%) pada
kelompok plasebo , dosis pengobatan diturunkan baik fibrat atau
plasebo karena diperkirakan terdapat penurunan GFR. Terdapat
penurunan mikroalbuminuria dan makroalbuminuria pada kelompok
fenofibrate dibandingkan pada kelompok plasebo. Tidak ada perbedaan
signifikan antara kedua kelompok dalam kejadian baik hemodialisis
dan penyakit ginjal stadium akhir (75 pasien dalam kelompok
fenofibrate vs 77 pada kelompok plasebo).Plasma LipidPada akhir
tahun penelitian, rata-rata LDL kadar cholesterol turun 100,0-81,1
mg per desiliter (2,59-2,10 mmol per liter) pada kelompok
fenofibrate dan 101,1-80,0 mg per desiliter (2,61-2,07 mmol per
liter) di kelompok plasebo. Sedangkan kadar kolesterol HDL
meningkat 38,0-41,2 mg per desiliter (0,98-1,07 mmol per liter)
pada kelompok fenofibrate dan 38,2-40,5 mg per desiliter (0,99-1,05
mmol per liter) pada kelompok plasebo. Rata-rata kadar plasma
trigliserida menurun 164-122 mg per desiliter (1,85-1,38 mmol per
liter) pada kelompok fenofibrate dan 160-144 mg per desiliter
(1,81-1,63 mmol per liter) pada kelompok plasebo.
Hasil klinisRata-rata hasil akhir penelitian adalah 2,2% pada
kelompok fenofibrate, dibandingkan dengan 2,4% pada kelompok
plasebo (hazard ratio pada kelompok fenofibrate, 0,92, confidence
interval 95% [CI], 0,79-1,08, P = 0,32 setelah penyesuaian untuk
monitoring). Rasio Hazard untuk hasil sekunder, termasuk individu
komponen Hasil utama yang, berkisar 0,82-1,17 (P 0,10 untuk semua
perbandingan). Pertahunya kematian karena banyak sebab sebesar 1,5%
pada kelompok fenofibrate dan 1,6% pada kelompok plasebo (rasio
hazard, 0,91, 95% CI, 0,75-1,10, P = 0,33 untuk perbandingan
disesuaikan). Perbedaan jenis kelamin menunjukkan tanda suatu
interaksi menurut studi kelompok primer yaitu hasil untuk pria
adalah 11,2% pada kelompok fenofibrate dibandingkan 13,3% pada
kelompok plasebo, sedangkan jenis kelamin perempuan adalah 9,1% di
fenofibrate Kelompok dibandingkan 6,6% pada kelompok plasebo (P =
0,01 untuk interaksi). Dalam subkelompok pasien dengan kadar
trigliserida tinggi dan kadar kolesterol HDL rendah,hasilnya adalah
12,4% pada kelompok fenofibrate, dibandingkan 17,3% pada kelompok
plasebo.
Diskusi Dalam percobaan ini, kami menguji hipotesis bahwa
penggunaan fenofibrate untuk meningkatkan kadar HDL plasma
kolesterol dan mengurangi kadar trigliserida plasma pada pasien
dengan diabetes tipe 2 yang sudah menerima terapi simvastatin
dengan pengobatan kardiovaskular, dibandingkan dengan terapi
simvastatin saja. Namun, tingkat hasil akhir tidak berbeda secara
signifikan antara kelompok fenofibrate dan kelompok plasebo selama
4,7 tahun pengobatan dan follow up. Sebagai kesimpulan, kami
menemukan bahwa terapi kombinasi dengan penggunaan fenofibrate dan
simvastatin (dengan dosis harian 40 mg atau kurang) tidak
mengurangi tingkat penyakit jantung, dibandingkan dengan
simvastatin saja. Temuan kami tidak mendukung penggunaan kombinasi
terapi statin-fibrat, daripada terapi statin saja, untuk mengurangi
risiko kardiovaskular pada kebanyakan pasien dengan diabetes tipe 2
yang beresiko tinggi untuk penyakit kardiovaskular.11