EEN METHODOLOGISCHE STUDIE OVER DE BEHANDELING VAN HYPERTENSIE MET DE STEREOISOMEREN VAN Ol METHYLDOPA PROEFSCHRIFT TER VERKRIJGING VAN DE GRAAD VAN DOCTOR IN DE GENEESKUNDE AAN DE ERASMUS UNIVERSITEIT TE ROTTERDAM OP GEZAG VAN DE RECTOR MAGNIFICUS PROF_ DR. P.W. KLEIN EN VOLGENS BESLUIT VAN HET COLLEGE VAN DEKANEN. DE OPENBARE VERDEDIGING ZAL PLAATS VINDEN OP WOENSDAG 4 JUNI I975 DES NAMIDDAGS TE 4.15 UUR PRECIES DOOR NEELTJE JOHANNA WESTERMAN-VAN DER HORST GEBOREN TE WILLEMSTAD, CURAÇAO 1975 BRONDER-OFFSET B.V. - ROTTERDAM
110
Embed
EEN METHODOLOGISCHE STUDIE OVER DE BEHANDELING VAN … der Horst, Ne… · HOOFDSTUK 3 FLUCTUATIES IN DE BLOEDDRUK 14 14 16 20 20 22 3. L Inleiding 22 3. 2. Met automaten verkregen
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
EEN METHODOLOGISCHE STUDIE OVER DE BEHANDELING VAN
HYPERTENSIE
MET DE STEREOISOMEREN VAN Ol METHYLDOPA
PROEFSCHRIFT
TER VERKRIJGING VAN DE GRAAD VAN DOCTOR IN DE
GENEESKUNDE
AAN DE ERASMUS UNIVERSITEIT TE ROTTERDAM
OP GEZAG VAN DE RECTOR MAGNIFICUS
PROF_ DR. P.W. KLEIN
EN VOLGENS BESLUIT VAN HET COLLEGE VAN DEKANEN.
DE OPENBARE VERDEDIGING ZAL PLAATS VINDEN OP
WOENSDAG 4 JUNI I975 DES NAMIDDAGS
TE 4.15 UUR PRECIES
DOOR
NEELTJE JOHANNA WESTERMAN-VAN DER HORST
GEBOREN TE WILLEMSTAD, CURAÇAO
1975
BRONDER-OFFSET B.V. - ROTTERDAM
Promotores
Co-referenten
PROF. DR. J. OERBRANDY
DRS. J. B. LENSTRA
PROF. DR. W. H. BIRKENHÄGER
R. VANSTRIK
Aan mijn ouders
Aan Frans, Annemarie, Elsbeth
INHOUD
HOOFDSTUK 1 INLEIDING
pag.
9
1. 1. De evaluatie· van de bloeddruk 10
1. 2. Belangrijke factoren bij de bloeddrukmeting 11
1. 3. Literatuur 13
HOOFDSTUK 2 REDUCTIE VAN BEPALINGSFOUTEN
2. 1. Inleiding
2. 2. De gebruikte meetapparatuur in het eigen
onderzoek
2. 3. Samenvatting
2. 4. Literatuur
HOOFDSTUK 3 FLUCTUATIES IN DE BLOEDDRUK
14
14
16
20
20
22
3. L Inleiding 22
3. 2. Met automaten verkregen resultaten 22
3. 3. Het schatten van de mate van variatie met
de gebruikelijke technieken 24
3. 4. Samenvatting 26
3. 5. Literatuur 26
HOOFDSTUK 4 EIGEN ONDERZOEK
4. 1. Inleiding
4. 2. De meetduur in het eigen onderzoek
4. 3. Inleiding tot de analyse van de eigen waar
nemingsultkomsten
28
28
29
32
4. 4. Selectie van betrouwbare gegevens
4. 5. Samenvatting
4. 6. Literatuur
HOOFDSTUK 5 STATISTISCHE ANALYSE VAN DE EIGEN WAAR
NEMINGSUlTKOMSTEN
5. 1. Inleiding
5. 2. De variantiecomponent tussen zittingen en de
variantiecomponent voor de korte-termijn
fluctuaties
5. 3. De fluctuaties binnen een periode van 12 we
"Un physician éminent me disait un jour à propos de la loi des erreurs: 'Tout Ie monde y croit fermement parce que les mathematiciens s'imagent que c'est un fait d'observation, et les observateurs que c'est un théorème de mathematiques'."
H. Poincaré: "Thermodynamique! ", Préface V, Gauthier- Villars.
HOOFDSTUK 1
INLEIDING
Hypertensie is in verreweg de meeste gevallen een chronische ziekte
en de medicamenteuze behandeling ervan moet in het algemeen voor de duur
van het leven worden voortgezet. Behandeling is gewenst omdat - zoals uit
de statistieken van levensverzekerings-maatschappijen is gebleken - zowel
een verhoogde systolische als een diastolische bloeddruk gepaard gaan met
een grotere morbiditeit en mortaliteit tengevolge van aandoeningen van hart
en bloedvaten, hersenvaten en nieren (Society of Actuaries, 1959). Omge
keerd is uit onderzoekingen gebleken, dat de genoemde complicaties in fre
quentie afnamen bij groepen patienten die medicamenteus behandeld werden
en dientengevolge een lagere bloeddruk dan tevoren hadden gekregen (Hamil
ton et al., 1964; Wolff & Lindeman, 1966; Veterans Administration Coop.
Study, 1967, 1970; Taguchi & Freis, 1974). Ook uit epidemiologisch onder
zoek blijkt dat bijvoorbeeld de mortaliteit tengevolge van cerebrovasculair
accident in de periode na 1950 bij bepaalde bevolkingsgroepen is afgenomen
(Wld. Health Org. Techn. Rep. Series, 1971, no. 469). Toch laten deze epi
demiologische gegevens niet zonder meer de conclusie toe dat verlaging in
mortaliteit en morbiditeit in de onderzochte populaties een rechtstreeks ge
volg is van de toegenomen behandelingsmogelijkheden sinds de jaren vijftig.
Uit ander epidemiologisch onderzoek blijkt namelijk dat slechts de helft van
de patienten met hypertensie zich daarvan bewust waren, terwijl van die pa
tienten bij wie de diagnose reeds gesteld was slechts de helft (al of niet ef
fectief) medicamenteus werd behandeld (Wilber & Barrow, 1969, 1972;
Schoenberger et al., 1972; Prineas et al., 1973; Weber et al., 1973). Hoe-
9
wel dus enerzijds voldoende is aangetoond dat medicamenteuze behandeling
de kans op complicaties ten gevolge van hypertensie doet afnemen en de le
vensverwachting hierdoor aanzienlijk toeneemt, is men anderzijds tot de ver
ontrustende conclusie gekomen dat een groot aantal personen met hypertensie
aan onnodig grote risico's bloot staat omdat deze patienten niet of onvoldoen
de (farmaca-) therapeutisch worden begeleid. De reden voor deze discrepan
tie is mogelijk te vinden in de weerstand die door velen wordt ondervonden
tegen de vaak levenslang toe te passen farmacotherapie, welke laatste im
mers vrijwel zonder uitzondering met hinderlijke (subjectieve) bijverschijn
selen gepaard gaat. Een andere voor de hand liggende mogelijkheid is, dat
de methodiek van de behandeling te wensen overlaat omdat de algemeen
practicus, bij wie immers de behandeling van de overgrote meerderheid van
de patienten berust onvoldoende geoutilleerd is en te weinig tijd eraan kan
besteden.
Uit een en ander kan wel worden afgeleid dat er behoefte bestaat aan
betere observatie van die patienten bij wie door middel van 11screenings"
procedures een verhoogde bloeddruk werd vastgesteld. De doeltreffendheid
van de behandeling van hypertensie staat of valt met een al of niet adequate
farmacotherapie. Een adequate farmacotherapie staat of valt met een al of
niet juiste evaluatie van de bloeddruk.
1.1. DE EVALUATIE VAN DE BLOEDDRUK
De evaluatie van de bloeddruk heeft niet alleen fysische en fysiolo
gische aspecten (zie verder paragraaf 1. 2), maar wordt ook beïnvloed door
de medische lotgevallen van de patient bij langdurige behandeling. De ge
beurtenissen bij de patient onder langdurige behandeling hangen onder meer
af van de gebruikte geneesmiddelen en de toepassing daarvan. De therapie
moet individueel worden aangepast, want de werkzaamheid van de meeste
beschikbare farmaca verschilt van persoon tot persoon. Om een goed behan
delingsresultaat te verkrijgen moet daarom gezocht worden naar die dose
ring waarbij de werkzaamheid voldoende is, maar de met de werking samen
hangende bijverschijnselen (zoals orthostatische hypotensie) tot een minimum
beperkt blijven.
Subjectieve bijverschijnselen zoals gastraintestinale klachten (misse
lijkheid, "zwaar gevoel in de maagstreek 11 etc.) zullen in vele gevallen niet
te vermijden zijn. Het is vaak nodig met verschillende geneesmiddelen apart
10
en daarna eventueel in combinatie met andere te experimenteren. Het ligt
voor de hand dat door de behandelend arts en de patient hierin veel tijd ge
ïnvesteerd zal worden omdat veelvuldig meten van de bloeddruk noodzakelijk
is.
In de dagelijkse praktijk wordt de reactie op therapie veelal geïnter
preteerd volgens subjectieve en arbitraire criteria.
Er wordt bijvoorbeeld uitgegaan van de veronderstelling dat de pa
tient in de periode voorafgaande aan de behandeling wat betreft zijn bloed
druk in een 11steady state 11 verkeert. Dit uitgangspunt echter is vaak geba
seerd op een te gering aantal bloeddrukbepalingen v66r de behandeling. Ook
nadat een therapie is ingesteld pleegt men de behandeling te begeleiden door
slechts nu en dan een meting onder niet altijd dezelfde omstandigheden. Om
het behandelingsresultaat van medicamenteuze therapie bij hypertensiepatien
ten juist te kunnen beoordelen is het echter noodzakelijk vast te stellen bin
nen welke grenzen de gemeten bloeddrukwaarden mogen variëren in reeksen
bepalingen. Bij het beoordelen van het effect van antihypertensiva rijst na
melijk de vraag wat wij onder een significante bloeddrukverlaging hebben te
verstaan. Hoe vaak gemeten moet worden en onder welke omstandigheden de
meting moet plaatsvinden is voor de meeste gevallen onzeker. Moet wellicht
de waarde in rust (bas al readingn) gemeten worden? Of kan een willekeurige
meetwaarde (1 1casual reading11) als maatstaf dienen? Hoe lang moet in het
eerste geval de meetzitting duren en gedurende hoeveel zittingen moet wor
den gemeten opdat het gemiddelde niveau van de bloeddruk bij een patient
met een bepaalde nauwkeurigheid kan worden aangegeven?
De boven gestelde vragen zijn gerezen tijdens de voorbereiding van
een gestandaardiseerde meetopstelling waarvan gebruik is gemaakt om de
bloeddrukverlagende werking van enkele farmaca te toetsen. Oorspronkelijk
was het doel van het onderzoek uitsluitend inzicht te krijgen i,n de werkzaam
heid van de rechtsdraaiende vorm van methyldopa, een probleem dat al sinds
jaren om oplossing vraagt.
Bij de uitwerking van de procedure kwam een in hoofdstuk 2 te be
schrijven meetopstelling tot stand, die een aantal bruikbare gegevens om
trent de bloeddrukmeting in het algemeen heeft opgeleverd.
1. 2. BELANGRIJKE FACTOREN BIJ DE BLOEDDRUKMETING
Het hierna volgende overzicht van de bekende factoren die bij de me
ting van de bloeddruk een rol spelen is voornamelijk ontleend aan Rose (1964).
11
1.2. L Meetfouten
a. Van het instrument:
1. Onnauwkeurigheid van de bloeddrukmeter, zoals nulfout, scheefstand,
vuile kwikbuis enz.
2. Breedte en lengte van de manchet, gerelateerd aan de:
3. Omvang van de bovenarm van de patient.
b. Van de onderzoeker:
1. Voornamelijk met betrekking tot de schatting van de gemiddelde bloed
druk: geestelijke concentratie en reactiesnelheid, gehoorscherpte, ver
wisseling van a~oustische en optische signalen, interpretatie van de
geluiden, snelheid van opblazen en laten leeglopen van de manchet,
aflezen van een bewegende kwikkolom.
2. Scheeftrekken van de werkelijk voorkomende frequentieverdeling (waar
door soms het gemiddelde heinvloed wordt) door: voorkeur voor be
paalde cijfers ("digit preference"), vooroordeel wegens de neiging om
een normale bloeddruk te willen meten hetgeen bijvoorbeeld leidt tot
* een tekort aan diastolische aflezingen- bij 90 mm Hg .
1.2.2. Echte variaties in de bloeddruk
a. Bekende factoren:
1. Recente lichamelijke activiteit;
2. Emotionele toestand;
3. Houding van lichaam en van de arm in het bijzonder;
4. Kamertemperatuur en jaargetijde;
5. Zoutgebruik plus hydratietoestand van de patient.
b. Onbekende factoren.
Uit het bovenstaande blijkt dat er vele bronnen voor fouten bij de af
lezing bestaan, en de invloed daarvan is dan ook bij vrijwel elke bloeddruk
meting die op de conventionele wijze plaatsvindt merkbaar.
*} Prospectieve onderzoekingen wijzen uit dat voor de diastolische bloeddruk 90 mm Hg een ge
schikte scheidingslijn vertegenwoordigt tussen norrnatensie en hypertensie.
12
1. 3. LITERATUUR
EDITORIAL: Hypertension control - the-ehallenge of patient education, New Engl. J. Med. 1973,
289, 1369.
FROHLICH, E.D. et al.: Evaluation of the înitial care of hypertensive patients, J. Amer. Med.
Ass. 1971, 218, 1036.
HAMILTON, N., THOMPSON, E.N., WISNIEWSKI, T.K.N.: The role of blood pressure control
in preventing complications of hypertens:ion, Lancet 1964, I, 235.
PICKERING, G. W.: High Blood Pressure, Churchill Ltd., Londen, 1968.
PRINEAS, R. J., STEPHEN$, W. B. , LOVELL, R. R. H. · Blood pressure and its treatment in a
community, Med. J. Aust. 1973, 1, 5.
ROSE, C.A., HOLLAND, W. W. CROWIEY, E.A.: A sphygmomanometer for epidemiologists,
Lancet 1964, 1, 296.
SCHOENBERGER, J.A. et al.: Current status of hypertension control in an industrial population,
J. Amer. Med. Ass. 1972, 222, 559.
SOCIETY OF ACTUARIES: "Build and Blood Pressure Study", vol. 1, Chicago, Society of Actuaries,
1959.
TAGUCHl, J., FREIS, E.D.: Partial reduction of blood pressure and prevention of complications in
hypertension, New Engl. J. Med. 1974, 291, 329.
VETERANS ADMINISTRATION COOPERA TIVE STUDY GROUP ON ANTIHYPER TENSIVE A GENTS:
Effects of treatment on morbidity in hypertension I: results in patients with diastolic blood
pressures averaging 115 through 129 mm Hg, J. Amer. Med. Ass., 1967, 202, 1028.
IDEM: Effects of treatment on morbidity in hypertension II: results in patients with diastolic blood
pressures averaging 90 through 114 mm Hg, J. Amer. Med. Ass., 1970, 213, 1143.
WEBER, M.A. et al.: Hypertension survey in a central city free chest X-ray clinic, Med. ]. Aust.
1973, 2, 529.
WILBER, ]. A., BARROW, J. G.:
a) Reducing elevated blood pressure, Minn. Med. 1969, 52, 1303.
b) Hypertension, a community problem, Amer. J. Med. 1972, 52, 653.
WORLD HEALTH ORG.: Techn. Rep. Ser. 1971, no. 469.
WOLFF, F. W. , LINDEMAN, R. D. : Effects of treatment in hypertension. Results of a controlled
study, J. Chron. Dis., 1966, 19, 227.
13
HOOFDSTUK 2
REDUCTIE VAN BEPALINGSFOUTEN
2.1. INLEIDING
In het vorige hoofdstuk is een aantal oorzaken genoemd voor de zeer
uiteenlopende waarden die verschillende onderzoekers verkrijgen als resul
taat van hun meting van de bloeddruk bij eenzelfde patient. Ten dele zijn
deze het gevolg van echte wisselingen in de druk in de arterie, ten dele
worden deze veroorzaakt door meetfouten, die èf het gevolg zijn van afwij
kingen in het meetinstrument, öf door de waarnemer veroorzaakt worden
("observer error 11, 11observer variation"). Het is van belang zoveel mogelijk
van deze factoren te vermijden en in dit opzicht is de meeste winst te boe
ken door èn de onnauwkeurigheden van het instrument èn die van de waarne
mer te verminderen. Het best is dit te verwezenlijken door een apparaat te
construeren dat niet alleen nauwkeurig is en betrekkelijk simpel van con
structie, maar dat bovendien slechts volgens een standaardprocedure te be
dienen is. Dergelijke apparatuur is verwezenlijkt in de nLondon School of
Hygiene Sphygmomanometer" (verder L.S. H. bloeddrukmeter genoemd) en in
de nHawksley zero randomizer 11 (Wright and Dore 1970). Bij het gebruik daar
van moet men er wel van kunnen uitgaan dat de waarnemer vertrouwd is met
een juiste observatie en interpretatie van de Korotkov-tonen. De Korotkov
tonen, die de systolische en diastolische druk aangeven bij de auscultatoire
methode van bloeddrukmeting volgens Riva Rocci, zijn acoustische signalen
die juist boven de gehoorsdrempel liggen. Zij worden beluisterd met een
distaal van de afsluitende manchet geplaatste stethoscoop. De vaattonen wor-
14
den kunstmatig opgewekt door de tevoren verhoogde druk in een om de bo
venarm aangebrachte manchet geleidelijk te laten afnemen. Het plotseling
hoorbaar worden van de vaattonen, de vermindering in intensiteit en het ge
heel verdwijnen van de vaattonen zijn uit te drukken in millimeters kwik.
Het plotseling hoorbaar worden van de vaattonen komt overeen met de systo
lische bloeddruk, de plotselinge vermindering in intensiteit wordt genoemd:
diastolische bloeddruk fase IV. en het geheel verdwijnen van de vaattonen:
diastolische bloeddruk fase V.
Bij gebruik van de L.S. H. bloeddrukmeter of een "zero randomizer"
blîjft de "observer error" ten gevolge van verschillen in gehoorscherpte,
concentratie en reactievermogen, en in de interpretatie van de geluiden on
verminderd bestaan (Rose, 1964). Pogingen om deze fouten te vermijden heb
ben geleid tot de ontwikkeling van meetapparatuur, waarbij de meetsignalen
worden voortgeleid om continu visueel waarneembare registratie van de ge
meten waarden mogelijk te maken. Bij deze meetapparatuur vindt het op
pompen en leeglopen van de bloeddrukmanchet automatisch plaats.
De methoden onderscheiden zich voorts door de criteria en meetsig
nalen waarmee de bloeddruk wordt bepaald. Deze kunnen gebaseerd zijn op
registratie van de Korotkov-tonen, meting van het faseverschil tussen een
proximaal en een distaal signaal onder de manchet en op het Doppler-effect.
Slnds de jaren zestig zijn deze bloeddrukmeters in grote verscheidenheid in
de handel gekomen. Naar de betrouwbaarheid van de waarnemingen, gedaan
met behulp van deze instrumenten, is weinig onderzoek verricht. De "Coor
dinating Center of the National Heart and Lung Institute Hypertension Detec
tion and Follow-up Programn heeft getracht enig licht te brengen in deze
duisternis door de meetresultaten van enkele van deze meetinstrumenten,
namelijk Artericsonde 1010, Artericsonde 1216, Boston Automatic Recorder,
Physiometrics en Sears te vergelijken met de meetresultaten van de stan
daard-kwikbloeddrukmanometer (Labarthe, 1973). De belangrijkste conclusie
uit dit vergelijkende onderzoek is, dat de betrouwbaarheid van de metingen
in alle onderzochte gevallen te wensen overliet. Daarom besloot de onder
zoekgroep van het centrum dat het vergelijkende onderzoek uitvoerde, de
kwikmanometer in hun 11screening" en nfollow-up" programma te handhaven.
Omdat onderzoekers sterk van elkaar kunnen verschillen bij het be
oordelen van de Korotkov-tonen en ook het reactievermogen per onderzoeker
verschillen kan, tracht men in sommige centra de reproduceerbaarbeid van
15
dan treedt deflatie op omdat gas ontsnapt door een reduceerventiel en een
naaldklep, zodat gas tenslotte ontsnapt met een bijna constante snelheid on
afhankelijk van de mate van manchetdruk. Hierdoor wordt een constante
drukdaling mogelijk. Aan manchet en reservoir zijn drie kwikmanometers
verbonden; elk van deze kan geïsoleerd worden door het sluiten van een
plunjerklep. De eerste klep wordt gesloten bij wat geschat wordt de systo
lische druk te zijn, de tweede bij fase IV diastolisch, en de derde bij fase V
diastolisch. Deze schattingen worden gemaakt terwijl het kastdeurtje geslo
ten is. Daarna wordt het geopend en een wijzertje wordt achtereenvolgens
op het niveau van alle kwikmenisci gebracht. Op elk niveau verschijnt de
corresponderende druk op een afleespaneeltje als een digitaal gegeven. Al
dus worden de voornaamste bronnen van afwijkingen door apparaat en onder
zoeker weggenomen.
Wat het apparaat betreft:
De snelheden van oppompen en leeglopen zijn uniform, en de digitale
presentatie van de druk voorkomt de verplichting om de hoogte van een be
wegende kwikkolom te schatten.
Wat betreft de waarnemer:
Een aantal bekende bepalingsfouten is uitgeschakeld. Bekend zijn
systematische afleesfouten die tussen waarnemers onderling kunnen variëren
tussen 2 en 45 mm Hg voor de diastolische druk (Rose, 1964), welke con
statering een schaduw werpt op de betrouwbaarheid van vergelijkingen tus
sen verschillende epldemiologische onderzoekingen over bloeddrukken en de
fluctuaties daarvan.
Bekende systematische bepalingsfouten zijn voorts:
a. De voorkeur voor een bepaald cijfer als laatste van de aflezing (vaak is
er een voorkeur voor het cijfer 0);
b. Vooroordeel van de waarnemer: indien hij meent, dat een bepaalde waar
de een scheiding vertegenwoordigt tussen twee groepen bloeddrukken, dan
zal hij weinig waarnemingen met deze waarde verrichten. Zo zal de waar
de diastolisch 90 mm Hg te weinig genoteerd worden. Voorts is er een
voorkeur voor bepaalde conventionele combinaties zoals 120/80.
Dit alles wordt vermeden bij gebruik van de L.S. H. bloeddrukmeter.
Mits door eenzelfde onderzoeker verricht, zijn de metingen met dit appa
raat uitgevoerd een betrouwbare weerspiegeling van de ware schommelingen
18
in de bloeddruk. Een groot voordeel van deze apparatuur is dat de onder
zoeker de reproduoeerbaarheid van zijn waarnemingen kan toetsen. De grond
slag van de methode is dat de onderzoeker bij het vastleggen van zijn schat
tingen van de systolische en diastolische meetpunten ''blind'' is voor de tij
dens het meten werkelijk heersende druk in de manchet. De L.S. H. bloed
drukmeter betekent dus in verscheidene opzichten een belangrijke vooruit
gang vergeleken bij de gebruikelijke apparaten.
De meetautomaat van het merk Godart heeft een driele
dige manchet; de meting van systolische en diastolische bloeddruk wordt hier
mee bepaald volgens het zogenoemde faseverschuivingsprincipe, d.w.z. me
ting van het faseverschil tussen een proximaal en een distaal signaal onder
de manchet (De Dobbeleer, 1965). Het doel van deze dubbele meting was om
een indruk te krijgen van de bruikbaarheid van deze manometer. Kleine be
\vegingen van de patient bleken de nauwkeurigheid van de meting met de
Godart-manometer ongunstig te beïnvloeden. Voor ons onderzoek bleek deze
methode dus niet geschikt; voor bewakingsdoeleinden zal deze manometer
vermoedelijk beter voldoen, omdat frequent en regelmatig automatisch geme
ten kan worden, ook onder extreme omstandigheden zoals cardiovasculaire
shock.
De vergelijking tussen de beide meetmethoden, die zeker interessan
te aspecten vertoont, wordt in dit verslag niet beschreven. Alleen de gege
vens verkregen met de auscultatoire methode zijn bewerkt.
Voor het theoretische verband tussen de meetsignalen, geregistreerd
volgens de verschillende indirecte methoden, en de werkelijke bloeddruk be
staat geen duidelijke verklaring.
Door diverse onderzoekers zijn indirect verkregen meetwaarden ver
geleken met direct verkregen bloeddruk-meetwaarden (Ragan en Bordley,
DUNNE, F. J.: Variation of blood-pressure in untreated hypertensive outpatients, Lancet 1969, 1,
391.
SHAPIRO, A.P. : Consideration of multiple variables in Evaluation of Hypotensive Drugs, J. A.M. A.
1956, 160, 30.
VARADY, S., MAXWELL, M.D.: Assessment of Statistically significant changes in Diastolic
Blood Pressures. J. A.M. A. 1972, 221, 365.
42
HOOFDSTUK 5
STATISTISCHE ANALYSE VAN DE EIGEN WAARNEMINGSUlTKOMSTEN
5. 1. INLEIDING
Het is gewenst de grootte van de fluctuaties waaraan de bloeddruk
in de loop van een zitting, maar ook in de loop van de 12 zittingen onder
hevig is, op een of andere manier door getallen te representeren. In een
poging daartoe zijn een aantal variantie-analyses uitgevoerd die in het na
volgende worden besproken. Voorbeelden van de uitgevoerde analyses wor
den gegeven in de bijlagen van dit proefschrift.
5.2. DE VARIANTIECOMPONENT TUSSEN ZITTINGEN EN DE VARIANTIE
COMPONENT VOOR DE KORTE-TERMIJN-FLUCTUATIES
Per soort bloeddruk, per patient en apart voor 0 uur liggend, i uur
liggend en 1 uur liggend is een variantie-analyse met twee criteria uitge
voerd, te weten zitting en duplo bepaling. Het criterium duplobepaling is als
een ''fixed effect 11 behandeld, het criterium zitting als een TT random effect 11•
Dit zijn dus in totaal 90 variantie-analyses. Per variantie-analyse is de va
riantiecomponent 11tussen zittingen11 en de restvariantie berekend. De rest
variantie is een maat voor de grootte van de fluctuaties van de soort bloed
druk in kwestie binnen het tijdsbestek van een bepaling in duplo, althans bij
de betrokken patient en het tijdstip in kwestie.
De dertig berekende restvarianties zijn per soort bloeddruk met el
kaar vergeleken. Er bleek het volgende:
a. Als per patient en per soort bloeddruk met de toets van Hartley nage
gaan wordt of de 3 berekende restvarianties van resp. 0 uur liggend,
! uur liggend en 1 uur liggend aan elkaar gelijk zijn, dan blijkt, dat in
43
één geval de gestelde hypothese op het 5%-niveau moet worden verwor
pen. Er blijkt ook geen enkele gemeenschappelijke trend in de drietallen
restvarianties aanwezig te zijn, bijvoorbeeld in die zin, dat bij bijna elk
van de drietallen restvarianties die van 0 uur liggend groter is dan die
van ! uur liggend en van die van 1 uur liggend. Uit dit waarnemingsma
teriaal blijkt dus dat bij de aanvang van een zitting de variabiliteit niet
groter is dan een half uur of een uur na de aanvang van de zitting.
b. Als per tijdstip en per soort bloeddruk, met behulp van de toets van
Bartlett, nagegaan wordt of de 10 berekende restvarianties van de tien
verschillende patienten gelijk zijn, dan blijkt de gestelde hypothese op
het 5%-niveau verworpen te kunnen worden bij diastolisch IV 0 uur lig
gend en ! uur liggend, en bij diastolisch V 0 uur liggend en ! uur lig
gend.
Bij de vijf overige combinaties van soorten bloeddruk en tijdstip
blijkt, dat men de hypothese op het 5%-niveau niet mag verwerpen. Het is
dus niet verantwoord te veronderstellen dat de variantie in de uitkomsten
van de diastolische bloeddruk rv en V tengevolge van de korte-termijn-fluc
tuaties bij alle tien patienten dezelfde is.
Bij vergelijken van de 30 berekende variantiecomponenten "tussen zit
tingen" blijkt, dat bij patient 103 deze variantiecomponenten veel groter (na
melijk ongeveer een factor 10) te zijn dan bij de meeste andere patienten.
De fluctuaties in de bloeddrukuitkomsten over een periode van 12 weken zijn
dus niet bij alle patienten even groot.
In het volgende zal op dit verschijnsel nader worden ingegaan.
5. 3. DE FLUCTUATIES BINNEN EEN PERIODE VAN 12 WEKEN
Van de grootte van de fluctuatie van een bepaald soort bloeddruk in
de loop van 12 weken bij een bepaalde patient, kan men een indruk krijgen
door de grafieken te beschouwen (zie appendix). Het valt daar onder meer
op, dat de bloeddruk van patient 103 in de loop van de 12 weken sterker
fluctueert dan de bloeddruk van bijvoorbeeld patient 11 of patient 25, welke
soort bloeddruk men ook beschouwt. Dit feit is misschien op zichzelf al in
teressant, maar het heeft in elk geval als consequentie, dat het niet juist
is per soort bloeddruk één variantie-analyse op het gezamenlijk waarne
mingsmateriaal van alle patienten toe te passen met het doel per soort
44
bloeddruk één enkele schatting te verkrijgen van de grootte van de fluctua
ties in de loop van 12 weken, zoals Armitage met het waarnemingsmateri
aal van Rose wel heeft gedaan. Met één enkele schatting van de grootte van
de fluctuaties ten gevolge van de variabiliteit tussen de twaalf zittingen wordt
namelijk gesuggereerd, dat bij de populatie van patienten met hypertensie de
fluctuatie van de bloeddruk in de loop van 12 weken bij alle patienten even
groot is. Voor de onderzochte steekproef gaat dit in elk geval niet op. Ar
mitage heeft, toen hij het waarnemingsmateriaal van Rose analyseerde, even
eens het verloop van de bloeddruk van afzonderlijke personen (echter geen
patienten!) in de loop van de zittingen beschouwd. Hij beschrijft zijn bevin
dingen op bladzijde 329 onderste alinea, en op bladzijde 330. Bij beschou
wing van figuren 3a en 3b op bladzijde 330 rijst het vermoeden dat Armitage
ook nagegaan heeft, of kon worden verondersteld, dat per soort bloeddruk de
fluctuatie in de loop van 20 zittingen bij alle 10 personen van eenzelfde
grootte was; bevonden heeft, dat dit inderdaad kon worden verondersteld, en
het toen niet nodig heeft gevonden deze bevinding expliciet te rapporteren.
Het is gewenst, dat de grootte van de fluctuaties in een bepaalde soort bloed
druk tengevolge van de variabiliteit tussen de 12 zittingen bij één patient op
een of andere manier door een getal wordt gerepresenteerd. De statistische
methode die hiervoor werd toegepast op ons waarnemingsmateriaal vertoont
een sterke overeenkomst met de manier waarop Armitage zijn nestimate of
standard deviations between subjects 11 heeft berekend. De op ons waarne
mingsmateriaal toegepaste methode wordt in de volgende paragraaf nader
toegelicht.
5.4. DE BEPALING VAN VARIANTIECOMPONENTEN TUSSEN ZITTINGEN
EN TIJDSTIPPEN EN VAN DE RESTVARIANTIES
Per patient en per soort bloeddruk is een variantie-analyse met 3
criteria (zitting, tijdstip en duplobepaling) uitgevoerd. De criteria tijdstip
en duplobepaling zijn als een 11fixed effect 11 behandeld, het criterium zitting
als een 11random effect 11• Dit zijn dus in totaal 30 variantie-analyses. Uit
de resultaten van elk daarvan zijn de volgende variantiecomponenten bere
kend:
a. De variantiecomponent tussen zittingen, aangeduid door S~ en gelijk aan
MSA - MSAB- MSAC + MSrest
6
45
b. De variantiecomponent van de interactie tussen zittingen en tijdstippen, 2
aangeduid door S AB en gelijk aan
MS AB - MSrest
2
c. De restvariantiecomponent, aangeduid door s2 en gelijk aan MSrest·
Hierbij is:
- MS A de gemiddelde kwadraatsom tussen zittingen,
- MS AB de gemiddelde kwadraatsom van de interactie tussen zittingen
en tijdstippen,
- MS AC de gemiddelde kwadraatsom van de interactie tussen zittingen
en duplobepalingen,
- MSrest de gemiddelde kwadraatsom van de rest.
De variantiecomponent van interactie tussen zittingen en duplobepa
lingen zijn niet berekend omdat MS AC alleen bij patient 5 op het 5%-niveau
significant van MSrest verschilde.
De uitkomsten van de berekeningen zijn weergegeven in tabel 5.1.
De betekenis die aan de grootheden S~, s!B en s2
kan worden toe
gekend is de volgende:
a. s! is een maat voor de grootte van dat gedeelte van de variabiliteit tus
sen zittingen, dat niet verklaard kan worden uit de variabiliteit die bin
nen een zitting van een uur reeds optreedt. 2 b. S AB is een maat voor dat gedeelte van de variabiliteit binnen een zitting
van een uur, dat niet verklaard kan worden uit de variabiliteit die in het
tijdsbestek, waarin twee duplowaarnemingen worden verricht, reeds op
treedt.
c. s 2 is een maat voor de variabiliteit, die in het tijdsbestek waarin twee
duplowaarnemingen worden verricht, optreedt.
De resultaten van de berekende waarden voor S~, S~B en fi2 wor
den in het navolgende besproken.
De berekende waarde voor s2
:
De 10 berekende waarden voor de systolische bloeddruk verschillen
niet significant van elkaar op het 5% niveau bij toetsing met behulp van de
Bartlett-toets; de 10 berekende waarden voor diastolisch IV echter wel, en
46
Tabel 5. 1
De berekende variantiecomponenten.
patient bloeddruk variantiecomponent
s2 s2 s2 A AB
m.
2 systolische bloeddruk 46.27 22.65 14. 11
diastolische bloeddruk IV 32.54 7.62 12. 89
diastolische bloeddruk V 27.06 17.66 7.32
s systolische bloeddruk 90. 97 0.42 8. 71
diastolische bloeddruk IV S4. 36 47 2.54
diastolîsche bloeddruk V S2. 96 2.33 2.46
9 systolische bloeddruk 42.54 26.09 13. 31
diastolische bloeddruk IV 8. 78 3.32 7.52
diastolische bloeddruk V 10.41 1.09 8. 98
II systolische bloeddruk 3.47 33.63 27.44
diastolische bloeddruk IV 4.47 3,92 10.94
diastolische bloeddruk V -0 os 21. 88 19.45
IS systolische bloeddruk 22.08 21.59 12.51
diastolische bloeddruk IV 27.63 4.00 18.22
diastolische bloeddruk V 24.52 0.83 21. 3 7
I7 systolische bloeddruk 00.25 6.98 28.84
diastolische bloeddruk IV 26.59 1. 19 18. 71
diastolische bloeddruk V 24.65 2.85 14. 15
I9 systolische bloeddruk 158.54 5.89 13.21
diastolische bloeddruk IV 31.78 3.19 5.28
diastolische bloeddruk V 27.46 2.68 6.07
23 systolische bloeddruk 54.30 23.59 27. 52
diastolische bloeddruk IV 15. 11 6.48 13. 16
diastolische bloeddruk V 16.70 3. 38 14.45
2S systolische bloeddruk 18.83 9.69 31. 01
diastolische bloeddruk IV 12.75 6.53 11.62
diastolische bloeddruk V 10.16 7.43 9. 88
I03 systolische bloeddruk 164. 48 55.11 21. 86
diastolische bloeddruk IV 117. 96 26.98 13.59
diastolische bloeddruk V 162.33 14. 16 12.06
Legenda:
s~ de variantiecomponent tussen zittingen,
de variantiecomponent van de interactie tussen zittingen en tijdstippen,
de restvarîantiecomponent.
47
de zittingen verreweg de grootste bron van variabiliteit in hun bloeddruk
uitkomsten is. Als men de zittingsduur verlengt, maar het aantal zittin
gen gelijk laat, krijgt men slechts een geringe vergroting van de pre
cisie waarmee het gemiddelde niveau van de bloeddruk van de patient ge
meten kan worden.
Deze passage kan ook als volgt worden geformuleerd: als bij een pa
tient de werkelijke waarde voor de variantiecomponent tussen zittingen, de
variantiecomponent van de interactie tussen zittingen en tijdstippen en de
restvariantie respectievelijk cr! , cr!B , en o2
bedragen, en er worden aan
de patient tijdens n1 zittingen telkens n2
paren duplowaarnemingen verricht,
dan is de variantie van het gemiddelde van deze n1 x n2
x 2 waarnemingsult
komsten gelijk aan
Als nu n1
gelijk blijft maar n2
groter wordt gemaakt, worden weliswaar de
laatste twee termen kleiner, maar blijft de eerste term gelijk in waarde;
en deze is juist bij de meeste van de patienten de grootste van de drie.
B. Indien men zich de vraag stelt gedurende hoeveel zittingen moet wor-
den gemeten, opdat het gemiddelde niveau van de bloeddruk van een patient
in een bepaalde periode met een bepaalde nauwkeurigheid kan worden ge
schat, kan deze vraag pas worden beantwoord als naast de gewenste nauw
keurigheid ook een schatting s! voor die patient bekend is. De grootheid
s! is van patient tot patient verschillend en kan dus pas bekend zijn als al
gedurende een aantal zittingen aan die patient bloeddrukmetingen zijn ver
richt. Het is dus niet mogelijk vooraf een uitspraak te doen over het beno
digd aantal zittingen.
Deze conclusie is onbevredigend. Het doel van het bewerken van ons
getallenmateriaal was immers juist wêl een uitspraak te doen over de ver
wachtingswaarde in een bepaalde behandelingsperiode.
De grootheden aan de hand waarvan men een uitspraak kan doen wat
betreft de verwachtingawaarde zijn het gemiddelde en de standaardafwijking.
We willen de variantie van de schatting zo klein mogelijk houden. De schat-2
ting is het gemiddelde, en de variantie van het gemiddelde is 0n , waarbij
50
0 2 gelijk is aan de variantie van de enkele waarneming en n het aantal waar
nemingen. Wordt n groot, dan is de variantie klein.
De variantie van het gemiddelde van de waarnemingsuitkomsten van
n1
zittingen, gedurende welke telkens op n2
tijdstippen 2 aflezingen zijn ge
daan, is
en de standaardafwijking van dit gemiddelde is
Nu zou men voor de coëfficiënten cr!, 0!B en 02 een speciale schatting kun
nen maken op grond van de waarden van s!, s!B en s2 die voor tien pa
tienten werden berekend. Deze schattingen worden verkregen door de me
diaanwaarden te nemen van de in tabel 5. 1 vermelde berekende variantie
componenten. (zie tabel 5. 2).
Tabel 5. 2
Mediaanwaarden.
Mediaanwaarden
type bloeddruk voor S~
systolisch 50,3 22, 1 18,0
dia<;tolisch rv 27, 1 4,0 12,3
diastolisch V 24,6 3, 1 11 J 0
Wij berekenen nu de variantie en de standaardafwijking door
formules voor cr!, cr!B en cr2 hun respectievelijke schattingen s! ,
s2 te substitueren.
in de 2
SAB en
51
Voor b e e 1 d: Voor de diastolische bloeddruk fase V.
Drie zittingen (n1 = 3) en 2 aflezingen op één tijdstip (n2
= 1).
De variantie is = 24
• 6 + 3• 1 + 11• 0
3 3 6 11,06
Standaardafwijking ~ V 11, o6' 3, 32
Dit betekent dat bij 3 zittingen en één tijdstip (twee bepalingen), het
95% betrouwbaarheidsinterval voor de "ware" gemiddelde diastolische bloed
druk van de patient gelijk is aan: de gemiddelde waargenomen diastolische
bloeddruk fase V ~ 1, 96 x 3, 32 x 1, 96. De totale wijdte van het betrouwbaar
heidsinterval is dus: 2 x 1, 96 x 3, 32 = 10,9 mm.
Wil men dat de wijdte van dit interval < 10 mm wordt, dan moet de
standaardafwijking kleiner worden, bijvoorbeeld 2, 5. Dit kan worden bereikt
door n1
te vergroten. Bij n1
= 6 wordt de standaardafwijking
V 24,6 + 3,1 + 11. o • ~ 2 35 6 6 12 '
Het 95% betrouwbaarheidsinterval voor de 11ware" diastolische bloed
druk is weer de gemiddelde waargenomen bloeddruk~ 1, 96 x 2, 35 x 1, 96.
De totale wijdte van het betrouwbaarheidsinterval is nu 9, 2 mm.
Anders gezegd: Men kan verwachten dat door het gemiddelde te ne
men van 6 bloeddrukuitkomsten verkregen aan één patient in 6 zittingen,
waarin telkens één duplowaarneming werd verricht, de kans dat men met
deze berekeningen verder dan 4, 6 mm van het ware gemiddelde af zal zijn
slechts 5% bedraagt.
5.6. SAMENVATTING
Dit hoofdstuk is gewijd aan statistische berekeningen en beschouwingen
aan de hand van waarnemingsmateriaal van bloeddrukbepalingen bij 10 pa
tienten. De vraag welk aantal bloeddrukbepalingen en welk aantal meetzittin
gen gedaan moet worden om een representatief beeld van de bloeddruk van
één patient in een bepaalde behandelingsperiade te krijgen, kan niet zonder
meer beantwoord worden. Zeker is dat de variabiliteit van bloeddrukbepalin
gen gedaan aan de aanvang van een meetzitting, niet verschilt met die welke
na een half uur of een uur verricht worden. De variabiliteit tussen de meet-
52
zittingen is groot en bij de meeste patienten slechts zeer ten dele te ver
klaren uit de variabiliteit binnen de meetzittîngen. Om het gemiddelde ni
veau van de bloeddruk van een patient zo nauwkeurig mogelijk te kunnen
schatten is het daarom nodig om in meerdere (in beginsel zoveel mogelijke)
aparte zittingen bloeddrukbepalingen aan de patient te verrichten. De mate
van variabiliteit tussen de meetzittingen is weliswaar in statistische maat
aan te geven (S~) maar hiervoor is per geval een groot aantal bloeddruk
waarnemîngsuitkomsten vereist. De variabiliteit van de bloeddruk tussen per
sonen met (medicamenteus behandelde) hypertensie is te groot dan dat gege
neraliseerd kan worden. Over het verschil in waarde tussen het meten van
een willekeurige ("casual") en een "basale" bloeddruk is in die zin een uit
spraak te doen, dat vermoedelijk beter het aantal meetzittingen opgevoerd
kan worden ten koste van de zittingsduur (respectievelijk het aantal metin
gen per zitting) dan omgekeerd. Het lijkt verantwoord deze uitspraak te la
ten gelden voor het merendeel v'an de personen uit de populatie van patien
ten met hypertensie.
Het lijkt dus niet geheel verantwoord op grond van de berekende va
riantiecomponenten bij 10 patienten een uitspraak te doen over het te wen-
sen aantal zittingen op grond waarvan de bloeddruk van een willekeurige patient
met een bepaalde nauwkeurigheid kan worden geschat. Desondanks hebben wij
een speciale schatting gemaakt van de waarden van de variantiecomponenten
die voor de meeste patienten met hypertensie zouden moeten gelden.
Door deze aanname te doen volgde uit berekeningen dat men bij een
tevoren vastgestelde betrouwbaarheid van 95% de kans dat men door bij een
patient het gemiddelde van in 6 zittingen verkregen waarnemingBuitkomsten
van telkens twee aflezingen per zitting te nemen verder dan 4, 6 mm (voor
diastolisch V) van het ware gemiddelde verwijderd zal zijn, 5% bedraagt.
Bij een minder groot aantal zittingen zal men met een minder grote
betrouwbaarheid genoegen moeten nemen.
53
HOOFDSTUK 6
ALF A-METHYLDOP A
6. 1. INLEIDING
Sinds de introductie van methyldopa als bloeddrukverlagend middel
in 1960 (Oates et al.) is de bloeddrukverlagende werking door talloze onder
zoekingen bevestigd. Evenals de meeste andere tegenwoordig toegepaste
bloeddrukverlagende stoffen vermindert het de activiteit van het perifere
sympatische zenuwstelsel.
Door vermindering van de adrenergische impuls nemen het hartmi
nuutvolume en de vasoconstrictie af. (Bij de meeste patienten met zoge
noemde essentiële hypertensie is de perifere weerstand verhoogd en het hart
minuutvolume normaal. )
Methyldopa geeft relatief minder daling van de glomerulusfiltratie en
bloeddoorstroming van de nier dan de meeste andere antihypertensiva. Hier
mee in overeenstemming is de constante vermindering van de vaatweerstand
in de nier, ook bij langdurig voortgezette behandeling.
In ons land zijn de handelsvormen AldometR, SembrinaR, MulfasinR
en HyperpaxR verkrijgbaar. Al dornet en Sembrina bevatten de L-isomeer,
Mulfasin en Hyperpax het racemisch mengsel.
6. 2. WERKINGSMECHANISME VAN METHYLDOP A (=La Methyl D. 0. P.A.)
Alle theorieën over het werkingsmechanisme van methyldopa gaan er
van uit dat uitsluitend de linksdraaiende stereoisomeer biologisch actief zou
54
zijn. Tot voor kort werd de invloed op het sympatisch zenuwstelsel zonder
meer als een perifeer proces beschouwd.
Theorieën
a. enzymremming:
Methyldopa is de meest actieve remmende stof van het enzym dopade
carboxylase in het decarboxyleringsproces van dithydroxyphenylalanine
(D.O.P.A.) (Sourkes, 1954). Methyldopais ook in staat de decarboxyle
ring van andere aminozuren zoals van 5-hydroxytryptophaan tot serotonine
te remmen (Westermann, 1958). Onder invloed van methyldopa neemt de
vorming van katechelaminen en andere aromatische aminen dus af. Deze
waarneming leidde tot onderzoek naar een eventuele bloeddrukverlagende
werking van methyldopa.
Inderdaad bleek zowel bij dieren in het experiment als bij de mens de
pathologisch verhoogde bloeddruk te dalen na toediening van methyldopa
(Oates et al., 1960). Omdat echter andere dopadecarboxylaseremmende
stoffen geen bloeddrukverlagende werking bleken te bezitten, kon de hy
pothese, dat de bloeddrukverlagende werking uitsluitend veroorzaakt wordt
door enzymremming, niet gehandhaafd blijven.
b. 11false transmitter!! theorie (Carlsson en Lindquist, 1962; Day en Rand,
1963).
De postulering, dat methyldopa zou werken door de vorming van 11false
transmitters!! berust op het idee dat metabolieten van methyldopa, die in
de sympatische eindplaten zijn opgeslagen competitief zouden werken met
noradrenaline. De door biostransformatie uit methyldopa gevormde methyl
dopamine en methylnoradrenaline zouden bij vrijkomen minder werkzaam
zijn dan noradrenaline. Deze nfalse transmitter 11-theorie is echter ook
moeilijk te aanvaarden, vooral omdat bleek, dat alfamethylnoradrenaline
veel minder afwijkt van het bloeddrukverhogende noradrenaline dan aan
vankelijk werd aangenomen. (Toch is alfamethylnoradrenaline de actieve
metaboliet van methyldopa want door blokkade van het enzym dopadecar
boxylase wordt de bloeddrukverlagende werking van methyldopa opgehe
ven. In perifere weefsels neemt alfamethylnoradrenaline de plaats in van
noradrenaline, molecuul voor molecuul. Na prikkeling van het sympa
thische zenuwstelsel komt het samen met noradrenaline vrij).
55
c. centrale werking:
Een centrale werking bleek reeds uit de bijverschijnselen, namelijk een
sedatief effect bij de mens en bij dieren. Toedienen van een geringe hoe
veelheid methyldopa in de arteria vertebralis had in het dierexperiment
een bloeddrukverlagende werking, terwijl dezelfde dosis intraveneus niet
effectief bleek te zijn (Henning en van Zwieten, 1968). Remming van dopa
decarboxylase in het centrale zenuwstelsel ging de werking van methyl
ctopa tegen, maar bij remming van alleen perifeer dopadecarboxylase
werd de werking van methyldopa niet tegengegaan (Henning, 1969).
Methyldopa is in het centrale zenuwstelsel alleen werkzaam na omzetting
tot alfamethylnoradrenaline (Henning en Rubenson, 1971), dat vervolgens
alfa-adrenergische receptoren kan stimuleren. Of alfamethylnoradrenaline
op deze manier bloeddrukverlagend werkt is echter niet zeker.
d. rechtstreeks effect op de vaatwand:
De mogelijkheid, dat methyldopa een direct effect heeft op de vaatwand,
is eveneens verondersteld (Mohammed et al., 1968).
Al met al is het werkingsmechanisme van alfamethyldopa nog niet op
gehelderd.
6. 3. KLINISCHE EFFECTIVITEIT VAN L- en D-ISOMEER
Systematisch klinisch onderzoek naar het verschil in effectiviteit tus
sen de beide isomeren werd nimmer uitgevoerd. Wel werden er aanwijzin
gen gevonden voor een verschil in effectiviteit bij de mens.
Gillespie et al. (1962) vergeleken de beide isomeren bij drie patien
ten. Van een van deze patienten werd door Sjoerdsma (1961) beschreven hoe
voor eenzelfde bloeddrukdaling tweemaal zoveel rechtsdraaiende stereoiso
meer nodig was als linksdraaiend. Later werd van andere zijde, eveneens
op grond van nog al summier onderzoek, naar voren gebracht, dat er bij
klinisch gebruik geen of weinig verschil tussen linksdraaiend en rechts
draaiend stereoisomeer zou bestaan (Kirkendall en Wilson,. 1962, Brest en
Moyer 1962).
Omdat echter in een vroeg stadium van het onderzoek de indruk was verkregen dat
bij gebruik van het racemisch mengsel eerder ~ijverschijnselen zoals koorts en
depressie zouden optreden dan bij toepassing van de linksdraaiende isomeer, is er
56
al spoedig een voorkeur voor de L-vorm ontstaan. Deze voorkeur is nogal zwak
gefundeerd, reden waarom twee groepen onderzoekers getracht hebben in klinische
onderzoeksopstellingen het verschil van racemaat ten opzichte van de L-isomeer
te kwantificeren. Een van hun overwegingen was dat het isoteren van de L-isomeer uit het racemaat een ku;:;lUal·e procedure is die de h.u.Stprîjs van het medicament
onevenredig hoog maakt. Krogsgaard (1966) vergeleek het racemaat met de
linksdraaiende vorm bij 20 patienten met essentiële hypertensie gedurende
9 maanden en controleerde de patienten om de twee weken. Hij gaf een ge
titreerde dosis, maximaal 2 gram per dag. De helft van de twintig patien
ten begon met DL, de andere met L. De effectiviteit van het racemaat was
bij 11 patienten gelijk aan die van de linksdraaiende isomeer, bij twee pa
tienten was het racemaat effectiever dan de linksdraaiende isomeer, en bij
7 patienten was de linksdraaiende isomeer effectiever dan het racemaat.
De frequentie en graad van intensiteit van de bijverschijnselen verschilden
niet in de beide onderzoeksperioden. De conclusie van deze auteur is, dat
beide preparaten klinisch bruikbaar zijn. Het ene preparaat is duurder per
gewichtseenheid, het andere preparaat zal echter bij een iets hogere dosis
toegepast moeten worden.
Alestig en Sannerstedt (1966) vergeleken het racemaat met de links
draaiende isomeer bij 13 patienten. Beide stoffen gaven een flinke bloeddruk
daling, maar de linksdraaiende isomeer iets meer dan het racemaat. De ob
servatieperioden waren slechts 3 dagen. Op grond van de onderzoeksresul
taten concludeerden zij dat de noodzaak van het scheiden van de stereo
isomeren in twijfel getrokken kan worden. Zij concludeerden tevens dat een
dosering van 1! gram per dag van de lînksdraaiende isomeer een sterker
bloeddrukverlagend effect had dan een overeenkomstige hoeveelheid van het
racemaat. De voorlopige conclusie uit hun onderzoek is dat de rechtsdraai
ende isomeer bij het racemaat als ballast beschouwd moet worden.
Uit deze twee Scandinavische onderzoekingen komt de suggestie naar
voren dat het racemaat klinisch even bruikbaar is als de uit het racemaat
gezuiverde L-isomeer. De proefopstellingen van deze beide onderzoekingen
waren echter niet ideaal. Hierbij moet aangetekend worden dat het aantonen
van een half zo grote effectiviteit van een preparaat moeilijk is, althans in
een klinische onderzoeksopstelling. Los van het probleem van de kwantitatie
ve verschillen van de preparaten staat echter het verschil in de mate, waar
in de stoffen bijwerkingen veroorzaken. Dit kan een andere verhouding zijn,
uit te drukken in de zogenoemde 11benefit/risk11 ratio.
57
6. 4. CONCLUSIE
1. Het werkingsmechanisme van methyldopa staat nog niet vast.
2. De stereoisomeren van methyldopa hebben een verschUlende mate van
bloeddrukverlagende werking. Zeker is dit echter niet; de literatuur le
vert daartoe onvoldoende gegevens.
6. 5. BIJVERSCHIJNSELEN
De belangrijkste bijwerking is seclering met soms neiging tot depres
sie. Vooral in het begin van de behandeling komt een 11droge mond 11 voor.
Minder frequent zijn gastre-intestinale verschijnselen. Sporadisch is lacta
tie bij vrouwen beschreven.
Incidenteel treedt er koortsreactie op, zelfs na langdurig gebruik is
dit mogelijk. Leukopenie, thrombocytopenie en leverfunctiestoornissen zijn
zeldzaam en reversibel na staken. In doseringen boven 1000-1500 mg per
dag kan de (directe) Coombs-test positief worden. Een hemolytische anemie
werd sporadisch beschreven.
6.6. SAMENVATTING
L-alfamethyldopa en DL-alfamethyldopa zijn naast elkaar in de handel
verkrijgbaar. Alle theorieën omtrent het werkingsmechanisme van alfa
methyldopa gaan er van uit dat alleen de L-isomeer een bloeddrukverlagen
de werking heeft. De theorieën worden besproken.
Systematisch onderzoek naar een verschil in klinische effectiviteit
tussen de L- en de D-isomeer werd nooit uitgevoerd.
De resultaten van twee onderzoekers die L met DL vergeleken wor
den opgesomd.
58
6. 7. LITERATUUR
ALESTIG, K., SANNERSTEDT, R. · L-alpha-methyldopa versus the racemie form - a comparative
study of the hypotensive effect. Acta Med. Scand. 1966, 179, 747.
BANT, W.: Methyldopa and depression. Brit. Med. J. 1973, 4, 553.
BATH, ]. , PICKERING, D., TURJ\'ER, R.: Drugs in control of hypertension. Brit. Med. J. 1968,
1, 377.
BREST, A.N., MOYER, J.H.: Decarboxylase inhibitors in the treatment of hypertension. Amer.
J. Cardiol. 1962, 9, 116.
BUHS, R.P. et al.: The metabolism of methyldopa in hypertensive human subjects. J. Pharmac.
Exp. Ther. 1964, 143, 205.
CARLSSON, A., LINDQVIST, M.: In-vivo decarboxylation of alpha-methyl DOPA and alpha-