-
CASINO CervicAl radiculopathy: SurgIcal or Nonsurgical
Treatment
EEN GERANDOMISEERD DOELMATIGHEIDSONDERZOEK NAAR DE
CHIRURGISCHE BEHANDELING VAN DE CERVICALE HNP
Chirurgie versus voortgezette conservatieve behandeling bij
patiënten met een cervicaal radiculair syndroom als gevolg van een
gehernieerde tussenwervelschijf: een prospectief
gerandomiseerde trial
Carmen Vleggeert-Lankamp Wilco Peul
Afdeling Neurochirurgie Leids Universitair Medisch Centrum
P12.031 Casino Trial, versie 4, april 2012 1
-
P12.031 Casino Trial, versie 4, april 2012 2
-
Project Werkgroep Projectleiding: Dr. C.L.A. Vleggeert-Lankamp,
neurochirurg en projectleider Prof. Dr. W.C. Peul, neurochirurg en
epidemioloog Vakgroep neurochirurgie, Leids Universitair Medisch
Centrum Drs. W. Jacobs, epidemioloog Vakgroep huisartsgeneeskunde,
Erasmus MC Rotterdam Prof. Dr. B.W. Koes, epidemioloog Vakgroep
MESIB, Leids Universitair Medisch Centrum Prof. dr. R. Brand,
statisticus en Hoofd Datacenter Prof. Dr. T. Stijnen, statisticus
Dr. W.B. van den Hout, econometrist, medisch besliskundige Prof.
Dr. A. Stiggelbout, medisch besliskundige, epidemioloog Maasstad
ziekenhuis Rotterdam Dr. B. Kuijper, neuroloog Vakgroep
Huisartsgeneeskunde, Leids Universitair Medisch Centrum Prof. dr.
P. van Assendelft, huisarts Afdeling Radiologie, Leids Universitair
Medisch Centrum Drs. P. A. Brouwer, neuroradioloog Researchnurses
M. de Raaf, J. Videler, M.J. Nuijten, J. Blom, L.M.J. Smakman
Datamanager M. de Gooijer
P12.031 Casino Trial, versie 4, april 2012 3
-
Inhoudsopgave Inhoudsopgave
....................................................................................................................
4 1. Doel van het onderzoek
..................................................................................................
5 1.1 Inleiding
........................................................................................................................
5
Tijdstip van operatie
.......................................................................................................
8 Huidige studie
.................................................................................................................
9
1.2
Vraagstelling...............................................................................................................
10 1.3
Samenvatting...............................................................................................................
10 2.
Onderzoeksopzet...........................................................................................................
11 2.1 Uitvoering van het
onderzoek.....................................................................................
11 2.2
Patiëntenselectie..........................................................................................................
12
2.2.1
Inclusiecriteria......................................................................................................
12 2.2.2. Exclusiecriteria
...................................................................................................
13 2.2.3. Intake en randomisatie
........................................................................................
13
3.
Interventieprogramma...................................................................................................
15 3.1 Organisatie
..................................................................................................................
15
Groep
A.....................................................................................................................
15 Groep
B.....................................................................................................................
16
3.2
Techniek......................................................................................................................
16 Groep
A.....................................................................................................................
16 Groep
B.....................................................................................................................
18
4. Variabelen en effectmaten
............................................................................................
19 4.1 Basaal demografische gegevens
.................................................................................
20 4.2 Klinische gegevens
.....................................................................................................
20
Primaire uitkomst maat
.................................................................................................
21 VAS armpijn
.............................................................................................................
21
Secondaire uitkomst maten
...........................................................................................
21 VAS
nekpijn..............................................................................................................
21 Neck Disability Index
...............................................................................................
21 Perceived
recovery....................................................................................................
22
SF-36.........................................................................................................................
22 EuroQol – EQ-5D
.....................................................................................................
22 MRI bevindingen
......................................................................................................
24 Operatie in de conservatieve groep en reoperatie
..................................................... 24 Secundaire
uitkomstparameters voor de pre-defined
subgroep-analyse................... 25
5.
Steekproefgrootte..........................................................................................................
25 6. Analyse
.........................................................................................................................
26 6.1 Kosten-effectiviteiten-analyse
....................................................................................
26
6.1.1 Effectiviteiten
analyse...........................................Error! Bookmark
not defined. 6.1.2 Kosten analyse
......................................................Error!
Bookmark not defined.
7. Organisatie en fasering
.................................................................................................
27 Referenties
........................................................................................................................
29
P12.031 Casino Trial, versie 4, april 2012 4
-
1. Doel van het onderzoek
1.1 Inleiding Het cervicaal radiculair syndroom (CRS),
veroorzaakt door een cervicale hernia nuclei pulposi (HNP), is een
veelvoorkomend probleem. Het CRS geeft uitstralende pijn in de arm,
vaak van dusdanige aard dat normaal functioneren ernstig wordt
belemmerd. Daarnaast kan er uitval van sensibele en motore aard
zijn. Bij het overgrote deel van de patiënten met dergelijke
klachten vermindert het klachtenpatroon in het eerste half jaar na
aanvang van de klachten dusdanig dat het oude leefpatroon kan
worden voortgezet (1). Indien de klachten onvoldoende, of
onvoldoende snel, afnemen, zal de patiënt terecht komen bij de
neuroloog en vervolgens de neurochirurg ter beoordeling van
chirurgische interventie. Deze chirurgische interventie is meestal
de anterieure discectomie. Vanuit een anterieure benadering wordt
de wervelkolom opgezocht waarna de discus van voren uit wordt
weggenomen. Als de posterieure zijde van de discus is bereikt kan
tenslotte ook dat deel van de discus dat de spinale zenuw
comprimeert worden weggenomen en kan zo nodig ook een osteofytaire
randwoekering die additionele zenuwcompressie geeft worden
verwijderd. Het succespercentage van de anterieure discectomie, met
of zonder achterlaten van een intercorporeel implantaat, ligt
globaal tussen de 80 en 95% (2-6)
Er bestaat dus een aandoening waarvan zowel de conservatieve als
de operatieve behandeling een goed resultaat heeft. Het is echter
niet bekend of vroege neurochirurgische interventie doelmatiger en
kosteneffectiever is dan een voortgezet conservatief beleid. In
deze studie zal de doelmatigheid van de timing van de anterieure
discectomie worden bestudeerd. Het betreft onderzoek naar breed
ingeburgerde zorg waarvan de doelmatigheid van de timing ter
discussie staat.
Er is weinig bekend over het natuurlijk beloop van het cervicaal
radiculair syndroom (1, 7). De resultaten van de verschillende
conservatieve behandelentiteiten zijn onvoldoende vergeleken (8) en
de verschillende operatieve behandelmethoden zijn nauwelijks
vergeleken (9). Het is niet eens echt duidelijk welke pathologie
voornamelijk ten grondslag ligt aan de cervicale radiculaire
prikkeling (10). Er zijn studies die zeggen dat de belangrijkste
oorzaak van prikkeling van de cervicale spinale zenuw de
spondylogene degeneratie van de cervicale wervelkolom is. Deze
degeneratie zorgt dat het neuroforamen vernauwt waardoor er
compressie komt op de afgang van de spinale zenuw (11). Het veelal
acute karakter van het ontstaan van de cervicale radiculopathie
pleit hiertegen. Er zijn dan ook studies waarin wordt beweerd dat
het neuroforamen wijd genoeg is en dat de daarbij komende bulging
van een discus juist wortelcompressie geeft waardoor het cervicaal
radiculair syndroom ontstaat (10, 12). Doordat het materiaal dat
vanuit de nucleus naar het spinaal kanaal is gemigreerd, veelal
spontaan in regressie gaat (1) is het goed voorstelbaar dat de
klachten van prikkeling van de spinale zenuw vanzelf kunnen
verdwijnen.
P12.031 Casino Trial, versie 4, april 2012 5
-
Deze beperkte kennis zal er debet aan zijn dat er geen
specifieke NHG standaard is gewijd aan het cervicaal radiculair
syndroom in tegenstelling tot het lumbosacraal radiculair syndroom.
Het CRS wordt geschaard onder de NHG standaard ‘Schouderpijn’.
Hierin worden geen specifieke richtlijnen voor conservatieve en
operatieve therapie aangereikt. Ook bestaat er geen advies van de
Gezondheidsraad, noch een CBO-richtlijn gericht op het cervicaal
radiculair syndroom.
Er zijn slechts enkele studies gedaan die de effectiviteit van
de operatieve behandeling van de cervicale HNP hebben bestudeerd
(13-15). Een van deze studies is een gerandomiseerde prospectieve
studie waarin 81 patiënten werden geincludeerd. Deze studies laten
zien dat in de operatieve groep de pijn op korte termijn minder
was, maar dat aan het einde van de follow-up periode (een jaar voor
de prospectieve en gem. 5 jaar voor de retrospectieve studie) de
resultaten in beide groepen vergelijkbaar waren. Er werd niet
specifiek naar de timing van chirurgie gekeken en er werd derhalve
geen kosteneffectiviteits analyse gedaan.
Toch is de operatieve behandeling van het cervicaal radiculair
syndroom een van de meest uitgevoerde ingrepen in de
neurochirurgische praktijk. De ingreep wordt veelal uitgevoerd door
neurochirurgen (en orthopaeden) die in niet academische medische
centra werken, aangezien het een routine ingreep betreft. In deze
perifere centra is het uurloon van de medisch specialist relatief
hoog, waardoor de werkelijk gemaakte kosten voor wat betreft het
uurtarief van de medisch specialist relatief hoog is. De kosten die
gemoeid zijn met deze ingreep zijn dan ook significant. Belangrijk
is ook dat deze kosten nog steeds stijgen omdat er een groeiende
belangstelling is voor een geoptimaliseerde artificiele
tussenwervelschijf die kan worden ingebracht nadat de
oorspronkelijke tussenwervelschijf is weggenomen ten einde de
spinale zenuw te decomprimeren. Momenteel bestaat er een groeiende
belangstelling voor een beweeglijke artificiele tussenwervelschijf
(‘kunstdiscus’), waar hoge kosten mee gemoeid zijn. Bovendien is
nek en armpijn een van de meest voorkomende klachten in de
huisartsenpraktijk en zorgt deze klacht voor veel arbeidsverzuim.
Het is dus maatschappelijk gezien zeer relevant om goed inzicht te
hebben in de doelmatigheid van de timing van de operatieve
behandeling. Bovendien is het zeer wenselijk om de economische
impact van de (conservatieve) behandeling en het uit de klacht
voortvloeiende ziekteverzuim te evalueren.
Het is van belang om het resultaat van de conservatieve en de
operatieve behandeling van het cervicaal radiculair syndroom tegen
elkaar af te zetten voor de Nederlandse situatie en daar een
economische evaluatie aan toe te voegen. Het is van belang om de
effecten en kosten in beide behandelarmen vast te stellen en te
vergelijken. Enerzijds is het zo dat een operatie kosten met zich
mee brengt, maar dat de patiënt mogelijkerwijs snel weer aan het
arbeidsproces deel kan nemen, anderszijds is het zo dat de
behandeling in de conservatieve groep goedkoper lijkt, maar dat
deze patiëntengroep misschien een langer ziekteverzuim heeft.
Recent is er in Leiden een (ZonMW gefinancierde) studie gedaan
naar de doelmatigheid van de timing van de operatieve behandeling
van het lumbosacraal radiculair syndroom
P12.031 Casino Trial, versie 4, april 2012 6
-
(LSRS) (16, 17). Hieruit bleek, net als bij de twee studies die
gedaan zijn bij het CRS, dat operatie de pijn verminderde op korte
termijn, maar dat een jaar na inclusie de resultaten in beide
groepen vergelijkbaar waren. Het bleek kosteneffectiever om de
patiënten die langer dan 6 weken radiculaire pijn hadden te
opereren. Het is echter niet zo dat deze resultaten zomaar kunnen
worden doorgetrokken naar het cervicaal radiculair syndroom.
Allereerst wordt algemeen aangenomen dat het spontaan herstel van
het CRS hoger ligt dan bij het LSRS (18, 19). Verder is de relatie
van klachtenpatroon en afwijking gesignaleerd op beeldvorming bij
het CRS lang niet zo duidelijk als bij het LSRS; bij 80% van de
uitgevoerde ingrepen correleren deze twee niet met elkaar (20).
Bovendien is het complicatiepercentage bij de ingreep ter
verlichting van de pijnklachten bij een cervicale HNP hoger dan bij
de lumbale HNP (21, 22). Tenslotte zijn, door het achterlaten van
een implantaat, de operatiekosten ter behandeling van een cervicaal
radiculair syndroom hoger. Het zou dus zeer goed kunnen zijn dat
bij het onderzoek naar de doelmatigheid van de operatieve
behandeling van het CRS zal blijken dat de conservatieve
behandeling in meer gevallen zou moeten worden toegepast dan
momenteel het geval is. Voorts is het nuttig om onderzoek te doen
naar de factoren die kunnen worden aangewezen als voorspellende
factoren voor het al dan niet slagen van een conservatief beleid.
Het blijft immers zaak om te streven naar een effectieve zoektocht
naar die patiënten die er met conservatief beleid niet uit komen:
een spontaan herstelpercentage van 90% betekent immers nog altijd
dat er ook 10% van de mensen zijn die niet verbetert en die je dus
uiteindelijk opereert. Het is effectief, doelmatig en
kosteneffectief om deze groep zo vroeg mogelijk te onderscheiden.
Het onderwerp is nu vooral interessant omdat de fabrikanten van de
artificiele tussenwervelschijven hun (zeer dure) product zo
agressief in de markt neerzetten dat er gemakkelijk een tendens zou
kunnen ontstaan om zelfs vaker dan nu het geval is een operatieve
behandeling voor het CRS te bewerkstelligen. Dit zou dan bovendien
voor een veel hogere kostprijs zijn, gezien de prijs van het
implantaat. De resultaten van de lumbale HNP studie zijn breed
geaccepteerd en de uitkomsten worden door veel huisartsen en
specialisten met de patiënten besproken. Wij verwachten dat een
studie naar de cervicale HNP een zo mogelijk nog breder draagvlak
zal hebben, aangezien er meer onduidelijkheid is over de
behandeling van de nek, schouder en armklachten. De incidentie van
CRS wordt beschreven van 0.8 per 1000 inwoners (leeftijd
gecorrigeerd) 1 en een prevalentie van CRS wordt geschat op 3.5 per
1000 inwoners (12, 23). Dit komt neer op circa bijna 13000 nieuwe
patiënten per jaar in Nederland. Momenteel worden per jaar in ons
land ongeveer 2000 patiënten (getallen Prismant, 2006) geopereerd
vanwege een cervicale discus hernia. De kosten voor de operatieve
behandeling bedragen naar schatting 30 miljoen € per jaar. Als de
te verwachten verschuiving op gaat treden naar het vaker
implanteren van een artificiele discusvervanger, zullen deze kosten
exponentieel stijgen (kosten operatie zonder implantaat 6300 € en
met implantaat tot 24.000 €).
P12.031 Casino Trial, versie 4, april 2012 7
-
Tijdstip van operatie Er is recent een gerandomiseerde studie
uitgevoerd in Nederland waarbij de conservatieve behandeling van
het cervicaal radiculair syndroom werd geëvalueerd (7). Er werden
205 patiënten geincludeerd die minder dan een maand klachten hadden
bestaande uit armpijn met een VAS van meer of gelijk aan 40 mm en
waarbij een van de volgende klachten aanwezig waren: 1) provocatie
van arm pijn bij nekbewegingen, 2) sensibiliteits veranderingen in
een of meer aangedane dermatomen, 3) verminderde reflex en de
aangedane arm, en/of 4) motore zwakte in een of meer aangedane
dermatomen. Deze patiënten werden verdeeld over 3 behandelarmen:
wait-and-see beleid, het dragen van een goed passende semi-harde
kraag (3 wkn kraag en 3 wkn afbouwen kraag) en intensieve
fysiotherapie gedurende 6 weken. Gemiddeld bedroeg de VAS armpijn,
3 weken na het starten van de pijn, 70 mm. In de controle groep
verminderde de VAS armpijn met 3 mm per week. Als deze therapie
werd aangevuld met het dragen van een semi-harde kraag of
intensieve fysiotherapie bedroeg de daling van de VAS armpijn 5 mm
per week. Na 6 weken behandeling was de VAS armpijn dus gemiddeld
gedaald tot 40 mm. Na 6 maanden was de VAS armpijn in alle drie de
groepen gemiddeld 0. Gesteld kan dus worden dat het na de start van
de armpijn ongeveer 2 maanden duurt voor de VAS is gedaald tot een
waarde van 40 mm. Aan die groep bij wie dit niet het geval is zou
chirurgische therapie aangeboden moeten worden. Operatie zou dan zo
snel mogelijk plaats moeten vinden; er moet gestreefd worden naar
een operatie binnen 2 weken na randomisatie en zeker binnen 4
weken. Als het inderdaad zo is dat de gemiddelde patiënt na 6
maanden geen pijn in de arm meer heeft, dan zou een operatie een
tijdswinst van tenminste 3 maanden op moeten leveren. En dit zou
dan kosteneffectief moeten zijn. Hierbij gaan we er dan van uit dat
de armpijn de meest beperkende factor is voor de patiënt.
Nevenverschijnselen als zwakte van de arm, afwijkende sensaties in
de arm en/of nekpijn zouden dan in dezelfde tijd moeten
verminderen. Van de nekpijn werd dat ook beschreven. In de studie
van Kuijper was met name de Neck Disability Index na 6 weken follow
up (gemiddeld 9 weken na aanvang van de klachten) gedaald tot
tussen de 25 en 30. Het tijdstip van een electieve operatie is niet
gebaseerd op wetenschappelijke kennis, maar de weerslag van de al
vele jaren gangbare praktijk. Hoewel er dus consensus bestaat dat
operatieve behandeling slechts aangeboden moet worden bij
persisterende pijnklachten, lijkt het tijdstip waarop deze
behandeling geëffectueerd wordt eerder af te hangen van de locale
productiecapaciteit en voorkeuren dan van een wetenschappelijk
onderbouwd regime. Mede door dit gebrek aan bewijs is het tijdstip
van operatie na aanvang van de pijn aan grote variatie
onderhevig.
P12.031 Casino Trial, versie 4, april 2012 8
-
Huidige studie De onderzoekers willen in een volgens de huidige
internationaal geaccepteerde criteria gerandomiseerd
kosteneffectiviteiten experiment de doelmatigheid van de hernia
operatie voor CRS onderzoeken. Met behulp van deze studie willen we
bij patiënten, met een langer dan 2 maanden persisterend CRS,
onderzoeken of het relatief vroege tijdstip van operatieve
discectomie effectiever is dan een voortgezet afwachtend beleid
eventueel gevolgd door een later uitgevoerde operatie. Indien de
vraagstelling ten gunste van het goedkopere en langere
“wait-and-see” beleid wordt beantwoord zal in het bijzonder het
huidige grote aantal chirurgisch ingrepen in frequentie dalen,
indien implementatie van de onderzoeksresultaten goed plaats vindt.
De nadelige effecten van chirurgie en van een langer voortgezet
conservatief beleid zullen gemeten en vergeleken worden. De
uiteindelijke analyse zal leiden tot een Trade-Off tussen het
vroege herstel van armpijn in de operatieve groep enerzijds en het
kosteneffectievere effect in de expectatieve groep anderzijds. Deze
laatste groep mist de nadelige effecten van chirurgie maar heeft
als risico de chroniciteit van armpijn. Tijdens de analyse zal
uitgegaan worden van het “Intent-to-Treat” principe. Aangezien er
maar zo beperkt wordt gepubliceerd over de uitkomst van de
behandeling van het CRS is er maar zeer beperkte informatie
beschikbaar over een geschikte uitkomstmaat. In deze aanvraag wordt
uitgegaan van de primaire uitkomstmaat horizontale 100mm Visuele
Analoge Schaal (VAS) voor pijn in de arm, die ook gebruikt is in de
enige RCT over dit onderwerp die beschikbaar is (14) en in de
bovengenoemde RCT mbt het conservatieve beleid van het CRS (7). Als
aanhangende studie zal onderzoek worden verricht naar een betere
schaal om de cervicale hernia follow up te scoren. Dit wordt de
Leiden CRS Functioning scale (LCRSF), die armpijn, nekpijn, motore
en gevoelsstoornissen combineert. Omdat er een groep patiënten is
die de klachten in de arm niet zozeer classificeert als pijn, maar
als tintelingen en/of hinderlijke sensaties zal ook deze VAS worden
gescoord (VAS hinderlijke tintelingen in de arm). Bij de
uiteindelijke evaluatie zal moeten blijken of deze VAS een
verbetering in dezelfde richting als de VAS armpijn aangeeft. De
secundaire effectmaten zijn: VAS nekpijn, het door de patiënt
ervaren herstel gemeten op een 7-punts Likert schaal, de Neck
Disability Index (NDI), SF-36, Quality-Adjusted-Lifeyears (QALY)
gebaseerd op de gemeten EuroQol (EQ-5D), health state utility VAS,
de MRI bevindingen en de re-operatie incidentie. Tevens zullen
kostendagboeken worden bijgehouden (inclusief arbeid).
Subgroepanalyses zullen uitwijzen of er voorspellende factoren aan
te wijzen zijn die een grotere kans geven op het welslagen van de
operatieve of conservatieve behandeling. Deze factoren zijn sekse,
leeftijd, neurologische uitval (zowel motore als sensibele uitval),
duur van de klachten voor randomisatie, de aanwezigheid van
nekpijn, meer nekpijn dan armpijn, de Valsalva manoevre test, de
Spurling test, de schouderabductie
P12.031 Casino Trial, versie 4, april 2012 9
-
test (24), de Quetelet index, het type persoonlijkheid (DS-14 en
IPQ-K), anterieure of posterieure benadering en roken.
1.2 Vraagstelling Bovenstaande leidt tot de volgende
vraagstellingen met betrekking tot patiënten met een cervicaal
radiculair syndroom veroorzaakt door een hernia nuclei pulposi: 1)
Is een voortgezet conservatief beleid eventueel gevolgd door
operatie op een later tijdstip (kosten-)effectiever dan vroege
operatieve interventie bij een minimaal twee maanden bestaand
cervicaal radiculair syndroom? Ook zal de volgende onderzoeksvraag
worden bestudeerd: 2) Bestaat er een relatie tussen de duur van de
symptomen bij baseline en het relatieve effect van chirurgie ten
opzicht van conservatieve behandeling op de uitkomst na 1 jaar
follow up? Om dit te kunnen bestuderen zal de duur van de klachten
voor randomisatie worden gecorreleerd aan de primaire uitkomstmaat
(VAS armpijn) op het moment van 1 jaar follow up en het zal worden
onderzocht of er een optimale timing van chirurgische interventie
bestaat. Specifieker: in een regressie analyse met behandelings
groep en duur van de klachten bij baseline zullen we de (vorm van)
interactie bestuderen.
1.3 Samenvatting De anterieure discectomie is een effectieve
manier om de pijn in de arm te verlichten bij patiënten die lijden
aan een cervicaal radiculair syndroom (CRS). De conservatieve
behandeling van het CRS geeft echter ook uitstekende resultaten. De
chirurgische interventie is duur en de kosten ervan stijgen fors.
Het is daarom relevant om de (kosten)effectiviteit van
gecontinueerde conservatieve zorg te evalueren. De onderzoekers
willen 400 patiënten met invaliderende radiculaire pijn in een arm
die reeds minstens 2 maanden duurt (VAS armpijn of hinderlijke
sensaties in de arm ≥40 mm) en waarbij op een MRI een hernierende
discus te zien is die drukt op die spinale zenuw die correspondeert
met het klinisch beeld van de patiënt, randomiseren voor in de ene
arm een chirurgische ingreep en in de andere arm gecontinueerde
conservatieve zorg. Zowel voor operatief als voortgezet
conservatief beleid geldt dat de behandelaar kiest voor de ‘usual
care’; dwz dat er de vrijheid is om bij de conservatieve
behandeling te kiezen voor bijvoorbeeld fysiotherapie of een
halskraag en bij de operatieve behandeling voor bijvoorbeeld
tussenplaatsen van een intercorporeel implantaat. De primaire
onderzoeksvraag zal zijn of voortgezet conservatief beleid
effectief is vergeleken met chirurgie. Secundair zal gekeken worden
naar de timing van chirurgie door uitkomst te correleren aan de
duur van de symptomen. De primaire uitkomstmaat is de VAS pijn in
de arm die gemeten zal worden op het moment van randomisatie en
op
P12.031 Casino Trial, versie 4, april 2012 10
-
het tijdstip van 6 weken, 3, 6, 9, 12 en 24 maanden na
randomisatie. De secundaire effectmaten zijn: VAS nekpijn, door de
patiënt ervaren herstel (7-punts Likert), Neck Disability Index,
SF36, EQ-5D, health state utiliteit VAS, MRI bevindingen, de
frequentie van reoperatie, en kostendagboeken. Omdat voor de
secundaire vraagstelling meer patiënten nodig zijn dan voor de
primaire vraagstelling is de steekproefgrootte gekozen met het oog
op de secundaire vraagstelling. Het benodigd aantal patiënten voor
een power van 80% en α = 0.05 is berekend met de correlatie tussen
de duur van de klachten op het tijdstip van randomisatie en het
effect van chirurgie vergeleken met conservatieve behandeling. Een
toename in het verschil in helling van 4 mm per jaar pijnduur bij
baseline wordt klinisch relevant geacht. In dat scenario zijn dan
200 patiënten per groep nodig. De economische evaluatie zal een
kosten-utiliteitsanalyse zijn vanuit maatschappelijk perspectief,
gebaseerd op dagboeken die zijn bijgehouden door de patiënt.
Inclusie van patiënten zal ongeveer 18 tot 21 maanden in beslag
nemen en de follow up van patiënten zal 2 jaar zijn (tweede jaar
van follow up op eigen kosten).
2. Onderzoeksopzet
2.1 Uitvoering van het onderzoek Dit project is een
gerandomiseerd multi-center onderzoek met parallelle groepen design
en een longitudinale follow-up van 2 jaar met herhaalde metingen
analyse. Participatie aan deze trial zal worden gevraagd aan alle
patiënten (18-75 jr.), met een cervicaal radiculair syndroom, die
zich melden bij de huisarts of direct bij de neuroloog of
neurochirurg in één van de deelnemende ziekenhuizen. Het LUMC zal
voornamelijk functioneren als datacoördinatie centrum. Hier worden
de data centraal verzameld en geanalyseerd. De andere ziekenhuizen
hebben ieder afzonderlijk de taak van behandelcoördinatie centra,
alwaar per centrum randomisatie plaatsvindt en de research
verpleegkundige de data verzamelt. De huisartsen in de
desbetreffende verzorgingsgebieden zullen tevoren uitgebreid
ingelicht worden omtrent de uitvoering van dit onderzoek, waarin
zij direct betrokken raken bij met name de conservatief behandelde
patiënten. Het geschatte aantal huisartsen bedraagt ongeveer 1000.
Tevens zal deze huisartsen gevraagd worden om, vanwege deze trial,
een patiënt met verdenking cervicaal radiculair syndroom vlot na
begin van de klachten voor neurologische evaluatie in te sturen,
tenzij evident is dat de patiënt in de vroege fase al duidelijk
tekenen van herstel vertoont. Bij een op MRI vastgestelde cervicale
HNP zal operatie, uitgevoerd na minimaal twee maanden (vroegste
termijn van inclusie + 0 dagen wachttijd OK) vergeleken worden met
voortgezet conservatief beleid. Dit is een non-operatief te voeren
beleid vrij naar de keuze van de huisarts met als advies
pijnstilling voor te schrijven zoals beschreven in de NHG-standaard
“schouderpijn”. Indien mogelijk wordt de patiënt zoveel mogelijk
gestimuleerd tot activering in het dagelijks functioneren eventueel
met behulp fysiotherapeutische begeleiding. Belangrijk in deze
begeleiding is angstreductie en herhaalde uitleg over de gunstige
prognose. Voor de klachten passend bij een cervicale HNP wordt
meestal geen fysiotherapeutische begeleiding voorgeschreven. Toch
zullen de fysiotherapiepraktijken in bovenstaande
P12.031 Casino Trial, versie 4, april 2012 11
-
regio’s eveneens ingelicht worden over deze trial. Indien de
patiënt fysiotherapeutische begeleiding krijgt, dient de methode
van begeleiding in het dagboek van de patiënt geregistreerd te
worden. Indien de patiënt een zachte halskraag draagt, dient dit
ook in het dagboek geregistreerd te worden. Van iedere patiënt
worden basaal demografische- en klinische gegevens verzameld en
worden in de loop van de follow-up meerdere effectparameters
geëvalueerd ten aanzien van pijn in de arm en in de nek, kwaliteit
van leven, ziekte gebonden beperkingen, persoonlijkheidstype,
MRI-bevindingen, functie van de wervelkolom, spierkracht,
sensibiliteit, reflexen, radiculaire provocatietesten. Tevens
zullen direct- en indirect medische kosten gemeten worden. De
belangrijkste effectmaat voor beantwoording van de
hoofdvraagstelling of het resultaat van een voortgezet conservatief
beleid bij patiënten met een cervicale hernia nuclei pulposus
effectiever is dan operatieve interventie na minimaal 2 maanden
klachten is de VAS armpijn. Met betrekking tot de MRI bevindingen
dient te worden opgemerkt dat beeldvormende diagnostiek pas
belangrijk is als operatie overwogen wordt. Dit ter vaststelling
van het te opereren niveau en de op dit niveau te verwachten
lokalisatie van de HNP ten opzichte van de wortel en de discus. De
pretest kans en de Likelyhood Ratio op het aanwezig zijn van een
HNP lijkt vrij hoog bij patiënten met een cervicaal radiculair
syndroom, zodat beeldvormende diagnostiek ter bevestiging van de
diagnose sec, zonder therapeutische consequenties, niet nodig is.
Het is echter nog onbekend of er variabelen zijn binnen de
waarnemingen op de beeldvorming die van prognostisch belang kunnen
zijn voor een grotere slagingskans van ofwel het natuurlijke beloop
dan wel een operatieve interventie. Bovendien is het mogelijk dat
een dergelijke variabele juist binnen een subgroep een genoemde
voorspellende waarde heeft. Mogelijke variabelen zijn de op MRI
aangetoonde wortelcompressie, de grootte van de hernia ten opzichte
van het spinale kanaal en het type herniatie.
2.2 Patiëntenselectie Alle patiënten met een minstens twee
maanden bestaand cervicaal radiculair syndroom (CRS), die zich
melden bij de neuroloog of direct bij de neurochirurg komen voor
deelname aan de studie en randomisatie in aanmerking, mits zij aan
de in- en exclusiecriteria voldoen. Vanwege het multi-centre design
betreft het patiënten in en rondom Leiden, Den Haag, Alkmaar,
Nijmegen, Utrecht, Rotterdam, Tilburg, Amsterdam en Groningen. Deze
populatie is een weergave van de doorsnee populatie in eerste- en
tweedelijns zorg.
Inclusiecriteria Leeftijd 18-75 jaar, minstens twee maanden
bestaande invaliderende radiculaire sensaties in de arm (VAS
armpijn of VAS hinderlijke sensaties in de arm minimaal 40 mm) met
of zonder milde neurologische uitval (MRC groter dan 3 komt voor
inclusie in aanmerking),
P12.031 Casino Trial, versie 4, april 2012 12
-
MRI volgens protocol (zie effectmaten) laat een cervicale HNP
zien die de spinale zenuw compromitteert die de klinische symptomen
van de patiënt kan verklaren. De patiënt moet volgens ‘usual care’
in aanmerking komen voor neurochirurgische behandeling van de
cervicale HNP. Tenslotte moet er een informed consent verklaring
getekend zijn.
Exclusiecriteria Op de voorgrond staande myelopathie klachten,
ernstige parese (MRC kleiner of gelijk aan 3), operatieve ingreep
aan de CWK in het verleden, dusdanige instabiliteit van de
cervicale wervelkolom waarvoor posterieure spondylodese moet
volgen, zwangerschap, onvoldoende kennis van de Nederlandse taal en
geplande immigratie binnen twee jaar na randomisatie.
Intake en randomisatie De huisartsen in de regio’s die worden
verzorgd door de deelnemende ziekenhuizen worden voor de start van
de studie ingelicht over het doel van de studie en gevraagd om
medewerking. Zij blijven de belangrijkste behandelaars die
betrokken zullen blijven bij de behandeling van alle patiënten. De
patiënten die in de conservatieve groep zitten zullen continue door
hen worden begeleid, maar ook die groep die geopereerd zal worden
zal van de zorg van de huisarts gebruik maken voor en na operatie.
Bij voorkeur zullen patiënten binnen een periode van 6 weken
klachten doorverwezen worden naar een participerende neuroloog. De
werving start in de tweede lijn. De definitieve intake zal
plaatsvinden op de polikliniek neurologie of neurochirurgie van het
desbetreffende ziekenhuis. Op lokaal niveau kunnen afspraken worden
gemaakt of de trial zal worden besproken tijdens het polibezoek bij
de neuroloog en/of bij de neurochirurg. Indien de neuroloog of
neurochirurg de klachten beoordeelt als passend bij een cervicaal
radiculair syndroom dat veroorzaakt zou kunnen worden door een HNP
(VAS armpijn of hinderlijke sensaties in de arm ≥40 mm), zal een
MRI worden aangevraagd en de trial met de patiënt worden besproken.
Indien de patiënt zich bereid toont eventueel mee te werken wordt
een eerste CRF ingevuld. Dit betreft gegevens ten aanzien van
anamnese en neurologisch/radiologisch onderzoek. Tevens worden
enkele in- en exclusiecriteria voor zover mogelijk toegepast. De
patiënt krijgt een patiënten informatieformulier mee. Dit kan de
patiënt vervolgens in alle rust thuis doornemen zodat bij zijn/haar
bezoek aan de researchverpleegkundige het informed consent
ondertekend kan worden. Een afspraak met de
research-verpleegkundige op de polikliniek van het betreffende
ziekenhuis wordt op korte termijn gemaakt. Indien de trial door de
neuroloog met de patiënt is besproken en de patiënt nog niet door
de neurochirurg is beoordeeld, legt de researchverpleegkundige de
gegevens van de anamnese, het CRF en de MRI voor aan de
neurochirurg. Als deze daar aanleiding toe ziet, zal er eerst een
afspraak worden gemaakt op de neurochirurgische polikliniek. Indien
de neurochirurg op basis van de voorgelegde gegevens een
operatieindicatie ziet kan patiënt direct een afspraak krijgen bij
de research-verpleegkundige.
P12.031 Casino Trial, versie 4, april 2012 13
-
Tijdens het bezoek aan de research-verpleegkundige wordt de
patiënt uitgebreid ingelicht over de achtergronden en het doel van
de studie. De researchverpleegkundige onderzoekt de patiënt op
gestandaardiseerde wijze. De in- en exclusiecriteria zullen worden
doorgenomen. Aan de patiënt zal worden gevraagd of deze wil
deelnemen aan het gerandomiseerde onderzoek en het informed consent
kan worden getekend. Vervolgens zal de researchverpleegkundige de
patiënt randomiseren (minimaal 2 maanden klachten). Indien tussen
de polikliniekbezoeken aan de researchverpleegkundige gemeld wordt
dat er een evidente verbetering van de pijnklachten is opgetreden
is zullen deze patiënten tot 6 maanden gevolgd worden en wordt de
randomisatie uitgesteld. Indien de verbetering van de pijnklachten
niet doorzet en de gemeten pijnintensiteit vergelijkbaar is met
eerder, zullen deze patiënten alsnog gerandomiseerd worden. De
overige patiënten komen door het ontbreken van een operatie
indicatie na 6 maanden niet meer voor randomisatie in aanmerking.
De voorkeur van de patiënten, huisartsen, neurologen en
neurochirurgen zal geregistreerd worden op een 5-punts schaal
variërend van ‘sterke voorkeur voor operatie’ tot ‘sterke voorkeur
voor conservatieve behandeling’. De MRI is door de
(neuro-)radioloog beschreven volgens de voor hem of haar
gebruikelijke methode van beschrijving voor het aan- of afwezig
zijn van een HNP. De lokalisatie en de grootte van de hernia zullen
apart worden beschreven. Ook wordt aangegeven hoe waarschijnlijk de
beoordelaar het vindt dat de hernia het radiculair syndroom
veroorzaakt. Tenslotte zal worden aangegeven in welke mate er
myelumcompressie bestaat. Het aan- of afwezig zijn van
wortelcompressie wordt apart beschreven evenals de grootte van de
hernia. De MRI data worden onafhankelijk van elkaar door radioloog
en chirurg ingevuld. Dit geldt voor alle patiënten, dus bij
voorkeur zal de chirurg ook de MRI’s van de patiënten uit de
conservatieve arm beoordelen. Indien de chirurg dit wenst kan dit
ook worden gedaan door de projectleider op een later tijdstip. Na
de verrichte MRI, de beoordeling van MRI en gegevens door de
neurochirurg en nogmaals toepassen van de in- en exclusiecriteria
wordt vervolgens per ziekenhuis gepermuteerd gerandomiseerd in twee
onderzoeksgroepen A en B. Deze randomisatie wordt verricht door de
researchverpleegkundige in bijzijn van de patiënt. De
verpleegkundige opent tijdens het tweede bezoek na ontvangen
informed consent een gesloten enveloppe waarna de uitslag groep A
of B wordt meegedeeld: Groep A wordt binnen 2 en maximaal 4 weken
na randomisatie opgenomen en geopereerd. Groep B wordt met name
door de huisarts begeleid volgens de NHG-standaard Schouderpijn. De
huisarts kan pijnmedicatie (zoals paracetamol, NSAID's en eventueel
opiaten) voorschrijven. Gedurende deze begeleiding ligt de nadruk
op een, indien mogelijk, zo “normaal” mogelijk functioneren ondanks
de pijn. De patiënt kan, indien de huisarts dit noodzakelijk acht,
worden doorverwezen naar een fysiotherapeut. De huisarts hoeft met
betrekking tot de behandeling niet volgens een bepaald protocol te
werken en is vrij in zijn/ haar keuze en kan in overleg treden met
de research verpleegkundige of neurochirurg-projectleider. De
neuroloog kan eveneens worden geraadpleegd. De huisarts blijft de
behandelend geneeskundige.
P12.031 Casino Trial, versie 4, april 2012 14
-
De mogelijkheid dat een patiënt in groep B later alsnog
geopereerd wil worden, bij persisteren van de klachten, blijft
aanwezig. Vooral als uit de functionele- en pijnscores blijkt dat
er herstel aanwezig is zal gepoogd worden de patiënt te overtuigen
dat een verder non-operatief beleid zinvol is. Na een ½ jaar
persisterende of recidiverende klachten wordt de patiënt operatie
aangeboden. Indien de patiënt binnen het half jaar toch geopereerd
wil worden volgt eerst nog een gesprek en onderzoek van de
neurochirurg-projectleider. Bij afwezigheid van de laatste zal dit
een vervangende neurochirurg zijn die volledig op de hoogte is van
het onderzoek. Indien het niet lukt de patiënt op andere gedachten
te brengen, of bij progressie van de pijnklachten in de tijd of
indien in het zeldzame geval tekenen van ernstige neurologische
uitval ontstaan, zal de patiënt geopereerd worden. Deze
mogelijkheid om eerder dan na zes maanden geopereerd te willen
worden zal tijdens de intake door de researchverpleegkundige
geboden worden en wordt ook vermeld in het patiënten informatie
formulier. Hij/zij blijft dan volgens het “Intent to Treat”
principe in de oorspronkelijke conservatieve groep B. Vice versa is
er ook een kans dat een klein aantal patiënten in groep A in de
periode na randomisatie wachtend op operatie (deze periode is
maximaal vier weken) spontaan herstel vertonen zodat dit een
operatieve interventie voorlopig overbodig maakt en zelfs om
ethische redenen niet uitgevoerd mag worden. Operatie zal dan
worden uitgesteld en bij compleet herstel definitief worden
geannuleerd. Deze patiënten blijven ook volgens dit
“Intent-to-Treat” principe in de oorspronkelijke operatieve groep
A.
3. Interventieprogramma
3.1 Organisatie
Groep A Direct na randomisatie per centrum zullen de patiënten
in deze groep zo snel mogelijk, d.w.z. binnen 2 weken en maximaal
binnen 4 weken na randomisatie geopereerd worden. De planning van
de ingreep wordt gecoördineerd door de researchverpleegkundige in
overleg met polikliniek, verpleegafdeling en de organisatie van de
operatiekamer. Dit gebeurt in nauwe samenspraak met het management
van het de operatieplanning van het desbetreffende ziekenhuis en
neurochirurg. De patiënt wordt in principe dus opgenomen en
geopereerd in het ziekenhuis waar hij/zij zich heeft gemeld met het
cervicaal radiculair syndroom. Door capaciteits problemen kan een
enkele maal een ander deelnemend ziekenhuis geraadpleegd worden. De
planning van de ingreep kan, gezien het strakke en volle
operatieschema dat in veel ziekenhuizen aanwezig is, voor problemen
zorgen. Voor het goed verlopen van deze studie en het bereiken van
het doel is het echter van het grootste belang dat de patiënten zo
snel mogelijk na de randomisatie geopereerd worden. Dit laatste
betekent waarschijnlijk in een gering aantal gevallen dat extra
operatietijd beschikbaar moet komen of na interventie van de
projectleider de ingreep in een ander participerend ziekenhuis
plaats vindt. Hetzelfde geldt indien er een volle verpleegafdeling
is. Vanwege deze laatste punten is coördinatie vanuit het
onderzoekscentrum nodig, waarin de projectleider, voor overleg
tussen de verschillende disciplines, een belangrijke
P12.031 Casino Trial, versie 4, april 2012 15
-
rol heeft. De projectleider is gedurende de studie continue
bereikbaar voor overleg. Bij afwezigheid van de projectleider is
dit het afdelingshoofd van de neurochirurgie in het LUMC. Indien
het toch mocht voorkomen dat een patiënt (groep A) zijn of haar
klachten voor de geplande operatieve ingreep kwijt is of
aanzienlijk verbeterd zijn, zodat de operatie-indicatie vervalt,
dan wordt deze patiënt beschouwd als een “cross-over”. Gezien het
Intent-to-Treat principe blijft de patiënt in de operatieve
arm.
Groep B Deze patiënten worden direct na randomisatie begeleid in
hun dagelijks functioneren door de huisarts, die over de uitslag
van de loting bericht ontvangt van de research verpleegkundige. De
nadruk van de begeleiding zal liggen op voorlichting aan de patiënt
met betrekking tot de gunstige prognose van het cervicaal
radiculair syndroom, het stimuleren van hervatten van oude
activiteiten en goede pijnmedicatie, waarbij de NHG-standaard
‘Schouderpijn’ als leidraad kan dienen. Dit wil zeggen dat het
advies in eerste instantie een vaste dosering paracetamol zal zijn.
Indien onvoldoende effectief een NSAID, zoals ibuprofen, diclofenac
of naproxen en als laatste stap bij ernstige pijn een opiaat zoals
MS-Contin of opiaat-achtige zoals tramadol. Bij het stimuleren van
hervatten van oude activiteiten zoals arbeid kan de hulp van een
fysiotherapeut gevraagd worden. Registratie van de gebruikte
fysiotherapeutische modaliteiten zal door de fysiotherapeut
verricht worden in het dagboek van de patiënt. Bij niet vorderen
van het herstel of bij twijfel van de huisarts omtrent het verdere
beloop kan altijd contact opgenomen worden met de research
verpleegkundige of neurochirurg-projectleider in Leiden. In
principe wordt patiënten na zes maanden persisterende klachten
zonder uitzicht op herstel operatie aangeboden. Indien de klachten
dusdanig ernstig zijn dat dit tot wanhopige situaties leidt zal
eerdere operatieve interventie aangeboden worden in samenspraak met
de huisarts.
3.2 Techniek
Groep A In Nederland worden meerdere technieken gebruikt om de
cervicale HNP te opereren. Allereerst bestaat er een verschil
tussen de anterieure en de posterieure benadering. De anterieure
benadering is de meest gangbare voor de ‘gewone’HNP’. De
posterieure benadering wordt in de regel toegepast bij een zeer
laterale HNP en bij de combinatie van spondylarthrose van het
uncovertebrale en het facet-gewricht op het aangedane niveau. De
anterieure benadering kent een ‘standaard’ benadering van de
cervicale wervelkolom. Door de platysma, mediaal van de m .
sternocleidomastoideusvia wordt via het spatium prevertebrale de
wervelkolom bereikt. Het niveau wordt geverifieerd mbv
rontgendoorlichting. Er zijn globaal twee manieren om de belendende
corpora te distraheren, wat nodig is om de HNP adequaat te kunnen
decomprimeren. Er kan een wervelspreider worden gebruikt die in de
belendende corpora wordt geschroefd en er kan
P12.031 Casino Trial, versie 4, april 2012 16
-
een wervelspreider worden gebruikt die tussen de corpora wordt
gebracht. Het staat de operateur vrij welke techniek hij gebruikt,
maar hij dient de gebruikte operatietechniek op een
gestandaardiseerd formulier in te vullen. De discectomie is een
standaard procedure waarbij wordt gestreefd naar het zo maximaal
mogelijk verwijderen van discusmateriaal. Het ligamentum
longitudinale posterior moet geopend worden en de te decomprimeren
spinale zenuw moet goed te vervolgen zijn nadat het discusweefsel
zo goed mogelijk is verwijderd. Zo nodig worden eventuele
osteofytaire randwoekeringen weggenomen. Het verschil tussen de
verschillende neurochirurgen bestaat doorgaans in het materiaal dat
in de leeggeruimde discusruimte wordt achtergelaten. Dat kan zijn:
niets, een blokje cement, een cage, die gevuld kan zijn met niets,
hydroxyapatiet, lichaamseigen bot of een blokje cristabot
(autoloog). Er is tot nog toe nooit afdoende aangetoond welke van
deze methoden de voorkeur geniet. Van al deze methoden zijn
bevredigende resultaten beschreven. In deze studie wordt ervoor
gekozen om het vrij te laten aan de chirurg of en zo ja, welk,
materiaal hij achter wil laten in de leeggeruimde discusruimte.
Omwille van de generaliseerbaarheid van de uitkomsten is besloten
die patiënten die een artificiële discus geïmplanteerd willen/gaan
krijgen te excluderen. Indien de neurochirurg het noodzakelijk acht
dat op twee niveaux wordt geopereerd omdat hij niet goed kan
voorspellen welke van twee HNPs het radiculair syndroom verklaart,
is hij vrij om dit te doen. De operatietechniek is dan als volgt:
Algehele anaesthesie. Rugligging met steun in de nek en enige
retroflexie van het hoofd. Eventueel tractiesysteem aan de armen.
Mbv rontgendoorlichting niveau van incisie bepalen. Incisie rechts
paramediaan. Mobiliseren subcutis. In vezelverloop splijten m.
platysma. Voor de m. sternocleidomastoideus opzoeken spatium
prevertebrale. Identificatie a. carotis. Mediaal daarvan en meer
naar dorsaal identificatie wervelkolom. Bepalen te opereren niveau
mbv rontgendoorlichting. Plaatsen dwarse spreider. Plaatsen
wervelspreider. Discectomie. Openen ligamentum longitudinale
posterior. Indien nodig verder decomprimeren aangedane spinale
zenuw. Indien gewenst achterlaten cage of autoloog bot. Sluiten
wond in lagen over epiduraal geplaatste vacuum drain. In alle
deelnemende klinieken wordt met de microscoop gewerkt. In een enkel
geval kan de operateur beoordelen dat de operatie beter vanuit
links kan geschieden. Dit is geen bezwaar mits het wordt ingevuld
op het standaardformulier. De posterieure benadering kan geschieden
middels een open benadering of een microtube benadering. Bij een
open benadering wordt aan de posterieure zijde de musculatuur
unilateraal losgemaakt van de processi spinosus. Dan wordt
overzicht verkregen over het betreffende facetgewricht. De
microtube benadering geschiedt door een buisje door de spier aan te
brengen tot op het betreffende facetgewricht en door de microscoop
goed overzicht te krijgen over het operatiegebied. Bij beide
benaderingen wordt mbv een frees een opening gefreesd in het
facetgewricht zodat de spinale zenuw vanuit posterieur wordt
gedecomprimeerd. Of er al dan niet daadwerkelijk discusweefsel moet
worden verwijderd is aan het oordeel van de chirurg.
P12.031 Casino Trial, versie 4, april 2012 17
-
De operatie zal worden uitgevoerd door een gekwalificeerd
neurochirurg. Het postoperatieve beleid op de afdelingen en de duur
van opname zal per ziekenhuis en regio verschillen. De opnameduur
is in de regel 2 tot 3 dagen. Gestreefd zal worden naar een zo snel
mogelijk ontslag naar huis. In principe wordt geen fysiotherapie
voorgeschreven. Strikte regels zullen hieraan ook niet gegeven
worden om de zogenaamde ‘usual care’ te laten zoals die is. De
patiënten kunnen hun dagelijkse werkzaamheden gaan hervatten indien
hiervoor geen beperkingen meer bestaan. Dit moment van
werkhervatting ligt meestal rond de 4 weken postoperatief maar is
niet vastgelegd.
Groep B Zoals boven beschreven ligt de nadruk op adequate
voorlichting en begeleiding en zal niet een bepaalde techniek
protocollair uitgevoerd worden. Belangrijk in de behandeling van
patiënten met een langer dan 6 weken persisterend CRS is
pijnbestrijding en behoud of herstel van dagelijks functioneren.
Gezien de discrepantie tussen de veelal als verontrustend ervaren
klachten en het doorgaans gunstige natuurlijke beloop is
voorlichting van groot belang. Goed onderzoek naar het effect van
voorlichting en begeleiding bij patiënten met CRS is nooit
verricht. De onderzoekers menen echter dat resultaten van dergelijk
onderzoek bij andere pijnsyndromen ook hier geldigheid hebben. Uit
dat onderzoek blijkt dat adequate en ondubbelzinnige informatie
over wat er aan de hand is (de aard van de klachten) en wat de
patiënt kan verwachten (de prognose), alsmede vertrouwen in de
begeleiding, angst en onzekerheid van de patiënt kunnen wegnemen en
de pijnbeleving doen verminderen. Er is aangetoond dat angst en
onzekerheid een belangrijke oorzaak zijn van het chronisch worden
van klachten: hoe groter de angst, des te groter het risico. Dit
betekent dat het terugdringen van angst en onzekerheid in deze fase
een belangrijk middel is om chronische klachten te voorkomen. Het
gaat om beïnvloeden van de overtuigingen en ideeën (cognities) van
de patiënt. Wanneer angst en onzekerheid het gedrag bepalen, kan de
patiënt pijnvermijdend gedrag ontwikkelen met als mogelijk gevolg
dat de klachten persisteren. Hier heeft de begeleidende arts de
taak de onzekerheden weg te nemen, zodat de patiënt normaal durft
te bewegen. Het bewegingspatroon en de belasting daarbij dienen
niet op geleide van de pijn, maar volgens een vooraf overeengekomen
tijdschema te worden genormaliseerd. Dit wordt het principe van
“graded activity” genoemd. De voorlichting en begeleiding dienen
zoveel mogelijk aan te sluiten bij de belevingswereld van de
patiënt. Allereerst is begrip voor het alarmerende karakter van de
pijn belangrijk. De arts gaat vervolgens na of bij de patiënt
negatieve cognities bestaan (zoals: ”het is een hernia dus ik zal
wel geopereerd moeten worden” of “ als ik maar niet in de WAO kom,
of in een rolstoel”) en corrigeert deze. De arts legt de patiënt
uit hoe de pijnklachten en eventuele uitvalsverschijnselen ontstaan
en dat deze in de meeste gevallen weer zullen verdwijnen. Het is
van groot belang dat de arts de patiënt informeert over het
doorgaans gunstige natuurlijk beloop. Voor de tussentijd zegt hij
adequate begeleiding en pijnbestrijding toe. Pijnbestrijding wordt
voorgeschreven volgens de NHG-standaard (paracetamol gevolgd door
NSAID’s gevolgd door opiaten). Deze getrapte voorschrijving is niet
gericht op het effectiviteitprofiel maar op die van de
bijwerkingen. De patiënt wordt gemotiveerd om zoveel mogelijk door
te gaan met de normale dagelijkse activiteiten. In het beginstadium
kan op geleide van de klachten
P12.031 Casino Trial, versie 4, april 2012 18
-
enkele uren per dag rust genomen worden. In de meeste gevallen
is het echter voldoende om bewegingen die de pijn provoceren
tijdelijk te vermijden. Arts en patiënt spreken af bij welke
klachten (duidend op cervicale myelumcompressie, toenemende parese)
de patiënt, buiten de vaste controles om, direct contact met de
arts moet opnemen. Dit geldt in mindere mate voor invaliderende
pijn. De mondelinge informatie wordt vergezeld van schriftelijke
patiënten informatie. In een vervolgconsult een week later gaan
arts en patiënt na in hoeverre de pijn en de bevindingen bij
lichamelijk onderzoek veranderd zijn en in hoeverre de patiënt
hierdoor in zijn/haar dagelijks doen belemmerd wordt. De arts gaat
het effect van de pijnbestrijding na; zonodig wordt de
pijnbestrijding aangepast. Bij bewegingsangst (kinesiophobie) en
bewegingsarmoede kan overwogen worden de fysiotherapeut in te
schakelen. Hierbij moet als doel gesteld worden dat de
informatievoorziening en de behandelingplannen eensluidend zijn.
Tegenstrijdige informatie en behandeling met apparaten kunnen
negatieve cognities bevestigen en somatische fixatie in de hand
werken. Begeleid door huisarts en/of fysiotherapeut breidt de
patiënt volgens een vooraf overeengekomen tijdschema zijn
activiteiten uit. De leidraad is hierbij de tijd en niet de pijn.
Patiënten mogen dus ook hun gewone loondienst werkzaamheden
uitvoeren, waarbij een enkele keer de bedrijfsarts op de hoogte
dient te worden gesteld dat dit niet schadelijk is. Indien
onverhoopt de pijnklachten toenemen of 6 maanden na randomisatie
niet afnemen zal operatie op korte termijn aangeboden worden.
Geopereerde patiënten uit groep B blijven voor de analyse in groep
B.
4. Variabelen en effectmaten Er is geen gevalideerde parameter
beschikbaar die de uitkomst van het CRS op de juiste manier
beoordeelt. In deze studie zal de VAS armpijn worden genomen als
primaire uitkomstparameter, aangezien de pijn in de arm de meest
invaliderende is van de symptomen die de patiënt met het CRS heeft
en dit ook de parameter is waarop de meeste winst voor de patiënt
te behalen is bij operatie. Deze parameter is ook gebruikt in de
enige RCT die voorhanden is over dit onderwerp 15 en in de RCT over
de conservatieve behandeling van het CRS 26. Tevens zal de VAS
hinderlijke tintelingen in de arm worden gescoord. Aangezien de
overige symptomen van het CRS de dagelijkse activiteiten ook in
hoge mate beinvloeden zullen ook secundaire uitkomstparameters
worden gescoord op 6 weken, 3, 6, 9, 12 en 24 maanden na
randomisatie. De Neck Disability Index (NDI) is een score die
ontwikkeld is om klachten te graderen die eigenlijk meer passen bij
myelopathische klachten. Toch kan deze score de functionaliteit van
nek en arm met betrekking tot de dagelijkse activiteiten goed
weergeven, en wordt daarom ook gescoord. Andere parameters die
zullen worden gescoord zijn de VAS hinderlijke sensaties inde arm,
de Leiden CRS Functioning scale (LCRSF), de VAS nekpijn, het
ervaren herstel (Likert), SF36, EuroQol (EQ-5D), health state
utility VAS, MRI bevindingen, incidentie van re-operatie en
kostendagboeken.
P12.031 Casino Trial, versie 4, april 2012 19
-
4.1 Basaal demografische gegevens Van alle patiënten worden de
gegevens genoteerd ten aanzien van leeftijd, geslacht,
nationaliteit, opleiding, beroep, huwelijkse staat, hobby’s, sport,
roken en eerdere nekklachten. Tevens wordt de verdere
voorgeschiedenis genoteerd, evenals gewicht en lengte voor de
Quetelet index (1,2,3). Tevens zal na voorlichting, tijdens het
eerste bezoek aan de researchverpleegkundige, gevraagd worden naar
de voorkeur van de patiënt en artsen met betrekking tot operatie of
een langer afwachtend beleid. Dit wordt geregistreerd op een
5-punts schaal variërend van ‘sterke voorkeur voor operatie nu’ via
‘geen voorkeur’ tot ‘sterke voorkeur voor een voortgezet
conservatief beleid’.
4.2 Klinische gegevens Behoudens de hieronder genoemde
aandoening specifieke vragen en klinische onderzoeks gegevens,
zullen nog een aantal tractus anamnese gegevens genoteerd worden.
Ook zal er een basaal lichamelijk onderzoek (tensie, longen, hart
en buik) worden uitgevoerd, tenzij de anamnese een nog uitgebreider
onderzoek noodzaakt. Dit wordt gedaan omdat de patiënten vooralsnog
50 % kans maken een ingreep te ondergaan. Anamnese: Duur klachten
in weken (voor randomisatie) Plotseling ontstaan (ja/nee)
Paroxysmaal klachten (ja/nee) Dermatoom uitstralende pijn (C5, C6,
C7, C8),(rechts/links) Invloed drukverhogende momenten (ja/nee)
Armpijn t.o.v nekpijn, ( >, = , of
-
Het neurologisch onderzoek zal gedurende ieder polikliniek
bezoek door de research verpleegkundige uitgevoerd en genoteerd
worden op een standaard formulier. De gegevens van de operatie
(indien uitgevoerd) worden op een standaardformulier (CRF)
genoteerd door de operateur.
Primaire uitkomst maat
VAS armpijn De pijn intensiteit in de arm zal gemeten worden op
een 100mm horizontale Visuele Analoge Schaal (VAS). De twee polen
van de lijn zijn ‘helemaal geen pijn in de arm’ bij 0 mm en ‘de
meest vreselijke pijn die ik me voor kan stellen’ bij 100 mm 27,28.
Bij elk bezoek zal de VAS arm pijn worden gescoord. De patiënt mag
dan niet worden geïnformeerd over de score bij een der vorige
bezoeken.
VAS hinderlijke tintelingen in de arm De hinderlijke tintelingen
in de arm intensiteit zal gemeten worden op een 100mm horizontale
Visuele Analoge Schaal (VAS). De twee polen van de lijn zijn
‘helemaal geen hinderlijke tintelingen in de arm’ bij 0 mm en ‘de
meest vreselijke tintelingen in de arm die ik me voor kan stellen’
bij 100 mm 27,28. Bij elk bezoek zal de VAS hinderlijke tintelingen
in de arm worden gescoord. De patiënt mag dan niet worden
geïnformeerd over de score bij een der vorige bezoeken.
Secondaire uitkomst maten
de Leiden CRS Functioning scale (LCRSF) Deze schaal zal als
aanhangende studie worden ontwikkeld. De schaal zal armpijn,
nekpijn, motore en gevoelsstoornissen combineren.
VAS nekpijn De pijn intensiteit in de nek zal gemeten worden op
een 100 mm horizontale Visuele Analoge Schaal (VAS), analog aan de
VAS armpijn zoals hierboven beschreven. Bij elk bezoek zal de VAS
nekpijn worden gescoord. De patiënt mag dan niet worden
geïnformeerd over de score bij een der vorige bezoeken.
Neck Disability Index De NDI zal worden gebruikt als een
parameter om de funcionaliteit van de nek en arm te scoren. De
questionnaire is een modificatie van de Oswestry schaal. De NDI kan
gemakkelijk door de patiënt worden ingevuld in de thuissituatie of
in de wachtkamer. De NDI schaal is gevalideerd 29, en al vele malen
in de praktijk toegepast. De vragen zijn onderverdeeld in tien
domeinen:
P12.031 Casino Trial, versie 4, april 2012 21
-
Fysieke pijn, ADL zelfstandigheid, vermogen om zaken op te
tillen, vermogen om te lezen, hoofdpijn, vermogen om te
concentreren, vermogen om te werken, vermogen om auto te rijden,
vermogen om te slapen, en vermogen om vrijetijdsbesteding uit te
oefenen. Per domein worden de scores opgeteld en getransformeerd in
een schaal lopend van 0 tot 100. Een hogere score betekent een
betere gezondheidsstatus.
Perceived recovery Een belangrijke secundaire uitkomstmaat is
het ‘ervaren herstel’. Gedurende ieder follow-up polikliniekbezoek
zal de patiënt zijn beoordeling geven van het resultaat van de
behandeling op een 7-punts Likert schaal. Deze varieert van “geheel
hersteld” tot “erger dan ooit” In principe geeft dit de
(on-)tevredenheid van de patiënt weer. 1-Volledig herstel van
klachten. (goed resultaat) 2-Bijna volledig herstel van klachten.
(goed resultaat) 3-Enig herstel van klachten. 4-Klachten gelijk
gebleven. 5-Enige verslechtering van klachten. 6-Ernstige
verslechtering van klachten. 7-Klachten erger dan ooit. Tevens zal
voor en na randomisatie gevraagd worden naar de voorkeur van de
patiënt met betrekking tot de keuze, wel of geen chirurgie. Dit
geldt ook de voorkeuren van researchverpleegkundige en behandelend
arts. Registratie vindt plaats op een 5-punts voorkeurs schaal (zie
boven)
SF-36 De SF-36 zal gebruikt worden al seen generieke
quality-of-life questionnaire. De questionnaire kan gemakkelijk
door de patiënt worden ingevuld in de thuissituatie of in de
wachtkamer. De SF-36 questionnaire is gevalideerd en is al vele
malen gebruikt in interventie studies met betrekking tot
wervelkolompathologie. De questionnaire brengt de algemene
functionele status van de patiënt in beeld. De vragen zijn verdeeld
over acht domeinen: Lichamelijk functioneren, fysieke beperkingen,
beperkingen in emotioneel functioneren, beperkingen in social
functioneren, fysieke pijn, algemene mentale gezondheid, vitaliteit
en algemene gezondheidsperceptie. Per domein worden de scores
opgeteld en getransformeerd in een schaal lopend van 0 tot 100. Een
hogere score betekent een betere gezondheidsstatus. Bovendien
kunnen de acht domeinen worden verdeeld in een fysiek en een
psychologisch domein. Beide hoofddomeinen zijn zo gecontrueerd dat
ze een gemiddelde van 50 hebben en een sd van 10. Tenslotte kan de
SF-36 worden beoordeeld volgens de utiliteitsschaal SF6D.
EuroQol – EQ-5D De EuroQol (EQ-5D) zal gebruikt worden voor een
kosten utiliteits analyse (32,33,34,35). Zoals al aangegeven in de
naam, meet dit instrument vijf dimensies: mobiliteit,
zelfredzaamheid, dagelijkse activiteiten, pijn/discomfort en
angst/depressie. Elke dimensie bestaat uit 1 item, waarop drie
niveaux kunnen worden onderscheiden
P12.031 Casino Trial, versie 4, april 2012 22
-
(geen problemen, enige problemen, veel problemen). De EuroQol
zal gemeten worden bij baseline en op 6 weken, 3, 6, 9, 12 en 24
maanden na randomisatie. Door deze utiliteiten te meten ontstaat er
een speciale vorm van kosteneffectiviteiten analyse waarin de
gemeten maat wordt uitgedrukt in zogenaamde kosten per Quality
adjusted life year (QALY) van de ene behandeling ten opzichte van
de andere. Deze QALY’s worden bepaald aan de hand van de gemeten
EuroQol. De EuroQol is een belangrijke uitkomstmaat, die gedurende
elk polikliniek bezoek door de research vepleegkundige aan de hand
van het interview bepaald wordt. De maten worden in een getal
uitgedrukt van 0,0 (de slechtste gezondheidstoestand die een
patiënt zich kan voorstellen) tot 1,0 (optimale gezondheid). Tevens
is de EuroQol een effectmaat die gebruik maakt van de utiliteiten
van de algemene bevolking en is deze makkelijk thuis in te vullen.
Dit in tegenstelling tot de Time Trade Off (TTO) en de eveneens in
deze studie niet gebruikte Standard Gamble (SG) welke als nadeel
hebben dat ze voor de meeste patiënten ingewikkeld zijn en
tijdrovend voor de research verpleegkundige. De EuroQol zal in de
operatief behandelde groep gedurende de eerste 4 weken na
randomisatie 2 maal per week herhaald worden. Deze frequente
EuroQol meting gedurende de eerste 4 weken is gekozen om de
veranderingen in kwaliteit van leven, die juist in deze periode
vaak optreden door operatie en natuurlijk beloop, goed te
registreren. De patient zal dan gebeld worden door de
researchverpleegkundige. De patiënten in de conservatieve groep
zullen deze EuroQol in de eerste vier weken twee keer invullen:
eenmaal op 2 weken na randomisatie en eenmaal op 4 weken na
randomisatie. Op 6 weken na randomisatie is het eerste
followupmoment waarop meerdere vragenlijsten zullen worden
afgenomen. Dan zal in elk geval de EuroQol ook worden afgenomen.
Health state utility VAS Om het perspectief van de patiënt in kaart
te brengen, zal de utiliteit ook worden geschat met behulp van de
VAS waardering gezondheidsstatus van de patiënt (ranging van 0 = zo
slecht als dood tot 1 = perfecte gezondheid) en worden
IPQ-K De ziekteperceptie vragenlijst IPQ-K is een cross
cultureel geadapteerde Nederlandstalige bewerking van de
Engelstalige vragenlijst 'The Brief Illness Perceptions
Questionnaire' (Broadbent 2006) De IPQ-K kan naast het anamnestisch
gesprek gebruikt worden voor het in kaart brengen van de ideeën en
gedachten (ziekteperceptie) die een patiënt heeft over zijn
klachten. Ziekteperceptie kan bepalend zijn voor de manier waarop
de patiënt met zijn klachten om gaat. Uit onderzoek in de afgelopen
decennia is er een relatie bevestigd tussen ziekteperceptie en het
bewegend functioneren van de patiënt. Bepaalde ziektepercepties
zijn verklarend en soms ook voorspellend voor de mate waarin een
patiënt in het dagelijks leven functioneert.
P12.031 Casino Trial, versie 4, april 2012 23
-
DS-14 Type D-persoonlijkheid, een begrip uit de medische
psychologie, is gedefinieerd als de gelijktijdige aanwezigheid van
zowel negatieve affectiviteit (bv. piekeren, zwaarmoedigheid,
prikkelbaarheid) en sociale inhibitie (bv. terughoudendheid en
gebrek aan zelfvertrouwen). De letter D staat voor distressed.
Mensen met een type D-persoonlijkheid hebben de neiging om in
uiteenlopende omstandigheden negatieve emoties te ervaren, en
tegelijkertijd deze emoties te onderdrukken in sociale situaties
uit angst voor afwijzing of afkeuring. Uit onderzoek is gebleken
dat hartpatiënten met een type D-persoonlijkheid een slechtere
prognose hebben na een hartinfarct dan patiënten zonder een type
D-persoonlijkheid. Type D wordt geassocieerd met een 4-voudig
verhoogd risico op overlijden, het opnieuw doormaken van een
hartaanval of het krijgen van een hartstilstand, onafhankelijk van
traditionele risicofactoren, zoals ziekte-ernst.[4][5][6] Type
D-persoonlijkheid kan gemeten worden aan de hand van een valide en
betrouwbare vragenlijst, de type D-schaal (DS14),[7] bestaande uit
14 vragen. Zeven vragen hebben betrekking op de negatieve
affectiviteit, zeven vragen meten sociale inhibitie. Individuen die
op beide dimensies een score van 10 of hoger hebben, worden
geclassificeerd als type D.
MRI bevindingen De aanwezigheid van een HNP zal worden
geëvalueerd middels een MRI CWK. Deze MRI moet tenminste een
sagittale en een axiale T2 spin echo opname bevatten waarop alle
cervicale niveaus in beeld gebracht zijn. Op deze MRI bij
randomisatie zal de grootte van de hernia, het niveau van de
hernia, de waarschijnlijkheid van compressie van een spinale zenuw,
myelumcompressie, myelomalacie, en de lokalisatie van de hernia in
het transversale vlak worden geëvalueerd. Op een jaar na
randomisatie zal nog eens een MRI van de CWK worden vervaardigd.
Dezelfde parameters als hierboven genoemd zullen worden gescoord,
met als aanvullende bevindingen of de hernia in omvang is veranderd
volgens de beoordelaar. De MRIs bij randomisatie en op een jaar na
randomisatie zullen worden vergeleken op genoemde punten. In de
conservatief behandelde patiënten is het te verwachten dat de
geherniëerde tussenwervelschijf spontaan zal evolueren tot z’n
oorspronkelijke vorm. De mate waarin dit gebeurt zal worden
gecorreleerd aan het klinisch herstel. Lokalisatie en grootte van
de hernia, als ook de waarschijnlijkheid van wortelcompressie
zullen worden geregistreerd. De data zullen verzameld worden
middels standaard door de neurochirurg en radioloog in te vullen
CRFs.
Operatie in de conservatieve groep en reoperatie Een van de
doelen in de conservatieve groep is om operatie te vermijden
terwijl de patiënt een wenselijke klinische uitkomst heeft. Het
aantal patiënten dat desondanks gaat worden geopereerd zal worden
gescoord, als ook het aantal weken na randomisatie dat dat gebeurt.
Ook het aantal keren dat het voorkomt dat een patiënt uit de
operatieve arm zal worden gereopereerd zal worden gescoord. De
patiënt zal in een dagboek de gekregen zorg en de arbeidssituatie
registreren.
P12.031 Casino Trial, versie 4, april 2012 24
http://nl.wikipedia.org/wiki/Persoonlijkheidhttp://nl.wikipedia.org/wiki/Emotiehttp://nl.wikipedia.org/w/index.php?title=Sociale_situaties&action=edit&redlink=1http://nl.wikipedia.org/wiki/Angsthttp://nl.wikipedia.org/wiki/Hartinfarcthttp://nl.wikipedia.org/wiki/Hartstilstandhttp://nl.wikipedia.org/wiki/Type_D-persoonlijkheid#cite_note-3#cite_note-3http://nl.wikipedia.org/wiki/Type_D-persoonlijkheid#cite_note-4#cite_note-4http://nl.wikipedia.org/wiki/Type_D-persoonlijkheid#cite_note-5#cite_note-5http://nl.wikipedia.org/wiki/Type_D-persoonlijkheid#cite_note-5#cite_note-5http://nl.wikipedia.org/wiki/Validiteithttp://nl.wikipedia.org/wiki/Type_D-persoonlijkheid#cite_note-6#cite_note-6
-
Secundaire uitkomstparameters voor de pre-defined
subgroep-analyse Er zijn een aantal anamnestische variabelen en
variabelen die samenhangen met neurologisch en/of radiologisch
onderzoek die een voorspellende waarde kunnen hebben voor de
optimale therapie. Daarom zal tevens een pre-defined subgroep
analyse worden verricht. De secundaire uitkomstparameters die ten
behoeve daarvan zullen worden getest zijn geslacht, leeftijd,
neurologische uitvalsverschijnselen, duur van de klachten,
aanwezigheid van nekpijn, meer nekpijn dan armpijn, de Valsalva
maneuver test30, de Spurling test 31, de schouder abductie test 32,
de Quetelet index, posterieure of anterieure benadering en
roken.
5. Steekproefgrootte In het huidige onderzoek worden de effecten
van chirurgie, na 6-12 weken klachten, en een langer afwachtend
beleid, al dan niet gevolgd door later operatief ingrijpen, bij het
cervicaal radiculair syndroom ten gevolge van een Hernia Nuclei
Pulposi, qua pijnvermindering na acht weken en een jaar vergeleken
in een gerandomi-seerde parallelle groepen design (1,2,3,4). De
resultaten van deze studie zijn gebaseerd op het korte termijn
effect van chirurgische interventie en zal een Trade-Off worden
tussen een snel herstel van arm pijn in de chirurgische groep
versus een voordeel in kosteneffectiviteit voor de conservatief
behandelde patiënten. De primaire effectmaat is de VAS arm pijn
door de patiënt. De sample size wordt berekend aan de hand van deze
score gemeten gedurende 12 maanden follow-up . De voor deze
steekproefgrootte berekening gebruikte geschatte standaarddeviatie
is afgeleid van de standaarddeviatie die gerapporteerd is in de
eerder uitgevoerde (kleine) RCT door Persson15. Deze is bepaald op
basis van de VAS op een 100 mm visuele schaal. Deze sd ligt naar
schatting tussen de 25 en 30. Als we er van uit gaan dat beide
groepen (wel en niet opereren) na 1 jaar in werkelijkheid een
identiek resultaat hebben, en we uitgaan van een α = 0.05 en een
power van 90%, en we een verschil van maximaal 15 mm effect
-grootte als grens voor equivalentie willen aanhouden bij
vergelijking van de gerandomiseerde groepen , dan hebben we in elke
groep 88 patiënten nodig. Bij een loss to follow up van 10% gaan we
uit van 100 patiënten in beide onderzoeksarmen. Zelfs als het
werkelijke verschil tussen de armen niet 0 maar 5 mm op deze schaal
is, dan heeft de analyse nog 70% power bij een standaard deviatie
van 30 en 84% power bij een standaard deviatie van 25 om aan te
tonen dat het verschil onder de 15mm blijft. Omdat de tweede
onderzoeksvraag (Bestaat er een relatie tussen de duur van de
symptomen bij baseline en het relatieve effect van chirurgie ten
opzicht van conservatieve behandeling op de uitkomst na 1 jaar
follow up? ) om meer patiënten vraagt dan de primaire
onderzoeksvraag zal de sample size worden berekend aan de hand van
de tweede onderzoeksvraag. Om het modificerend effect van de duur
van de pijn zoals deze heeft bestaan voor randomisatie (X, in
maanden) op het behandeleffect (T) te evalueren zal een
covarariantie-analyse worden uitgevoerd met de VAS arm pijn die
gemeten is na 12
P12.031 Casino Trial, versie 4, april 2012 25
-
maanden follow up als een afhankelijke variabele en T, X en de
interactie T*X als onafhankelijke variabelen. De coefficient van
T*X representeert de stijging (of daling) van het behandeleffect
per maand duur van pijnklachten die patiënt bij baseline had. De
standaarderror van de richtingscoefficient van deze regressie lijn
is , waarin ρ de correlatie voorstelt tussen de duur van
pijnklachten bij baselijn en de VAS na 12 maanden follow up en σX
de SD van de duur van de arm pijn bij baseline. Gebaseerd op de RCT
van Persson [18] wordt de σVAS conservatief geschat op 30 mm en de
SD van de duur van de arm pijn bij baseline conservatief op 25. We
zijn niet geinformeerd over de correlatie, maar ρ = 0 leidt tot een
conservatieve schatting van de richtingscoëfficient. Omdat deze
correlatie hoogstwaarschijnlijk klein is, is overschatting van de
sample size waarschijnlijk insignificant (bv. 1% als ρ = 0.1 of 4%
als ρ=0.20). Het aantal patiënten dat nodig is voor een power 1-β =
0.80 en een tweezijdige onwaarschijnlijkheid van α = 0.05 kan
worden berekend als , waarin σ = σVAS/σX en Δ is de stijging in het
verschil in richtingscoefficient per maand. Een stijging in het
verschil in richtingscoefficient van 4 mm per jaar duur van arm
pijn bij baseline wordt beschouwd als klinisch relevant. Volgens de
hierboven genoemde formule zijn dan 200 patiënten per arm nodig,
waarbij dan in total 400 patiënten nodig zijn om deze vraag te
beantwoorden. Het aantal van 200 patiënten in beide onderzoeksarmen
die nodig zijn voor de secundaire onderzoeksvraag heeft het
voordeel dat dit additionele power geeft voor de subgroep analyses.
Sensitiviteit voor de veronderstellingen die aan deze power
berekeningen ten grondslag liggen kunnen als volgt gekwantificeerd
worden: voor de primaire analyse, als het echte verschil tussen de
behandelstrategieën niet 0 maar 5 op een 100 mm VAS arm pijn schaal
is, zelfs dan heeft de analyse een 91% power met een SD van 30 en
98% power bij een SD van 25 om te laten zien dat het verschil zal
blijven onder de 15 mm grens.
6. Analyse
6.1 Kosten-utiliteits-analyse De kosten bij voortgezette
conservatieve behandeling zullen op korte termijn wellicht lager
zijn, maar mogelijk ten koste van trager herstel. De economische
evaluatie zal bestaan uit een kostenutiliteitsanalyse (KUA) vanuit
maatschappelijk perspectief, gebaseerd op patiënt rapportage en met
een tijdshorizon van één jaar. De analyse zal worden uitgevoerd in
overeenstemming met de eerdere studie gedaan naar de doelmatigheid
van de timing van de operatieve behandeling van het lumbosacraal
radiculair syndroom (1;2).
Analyse van effectiviteit In de KUA zal effectiviteit worden
gekwantificeerd met behulp van kwaliteitsgecorrigeerde levensjaren
(QALYs) op basis van de EQ5D (primaire analyse, Nederlands tarief),
op basis van de SF6D (berekend uit de SF36) en op basis van de
P12.031 Casino Trial, versie 4, april 2012 26
-
health state utility VAS (getransformeerd tot een
utiliteitsschaal met de machtstransformatie U =
1-(1-VAS/100)^1.61).
Analyse van kosten In de kostenanalyse zullen de
maatschappelijke onverdisconteerde kosten gedurende het eerste jaar
na randomisatie worden geschat. De onderstaande drie
kostencategorieën zullen daarbij worden geschat. (1) Voor de kosten
ten behoeve van de operatie zal een integrale kostprijs worden
bepaald, op basis van een analyse in tenminste het Westeinde-, het
Spaarne- en het Rijnland Ziekenhuis. Kosten ten behoeve van de
operatie zullen bestaan uit vaste kosten per operatie (inclusief
extra diagnostiek) en variabele kosten per opnamedag. Opname en
heropname zullen worden geregistreerd in het CRF. (2) De andere
medische kosten bestaan uit de kosten voor huisarts- en
specialistenbezoek, fysiotherapie, ziekenhuisopname en
pijnmedicatie. Deze zullen door de patiënt worden geregistreerd in
een kostendagboek dat bij de research verpleegkundige zal worden
ingeleverd en doorgenomen. Deze zorg zal worden gewaardeerd tegen
standaardprijzen, inclusief reis- en tijdkosten. (3) De
niet-medische kosten bestaan uit extra uitgaven door de patiënt en
uit productiviteitskosten. Extra uitgaven door de patiënt zullen
worden geregistreerd met behulp van het kostendagboek. Ten behoeve
van de productiviteitskosten zal in het kostendagboek ook de
werksituatie, ziekteverzuim, werkefficiëntie en het brutoloon
worden geïnventariseerd. Productiviteitskosten zullen worden
gewaardeerd volgens de frictiekosten methode (primaire analyse) en
de human capital methode.
Analyse Groepsgemiddelden zullen worden vergeleken met behulp
van tweezijdig bootstrappen. Kosten zullen worden gerelateerd aan
uitkomsten met behulp van net-benefit analyse.
Sensitiviteitsanalyse zal worden uitgevoerd op de kosten ten
behoeve van operatie, de waarderingsmethode voor productiviteit en
de grondslag voor de QALYs.
7. Organisatie en fasering Deze studie behoeft de randomisatie
van 400 patiënten. Het aantal anterieure discectomieën dat
jaarlijks in Nederland wordt uitgevoerd is ongeveer 2000 (Prismant
2006). In de Leids-Haagse samenwerkingsgroep voeren we jaarlijks
ongeveer 150 anterieure discectomieën uit. Om te bewerkstelligen
dat we in 1 jaar 400 patiënten kunnen includeren werken we samen
met verscheidene andere centra. De centra die aangegeven hebben mee
te willen werken zijn het Universitair Medisch Centrum Nijmegen
(UMCN), het Universitair Medisch Centrum Utrecht (UMCU), het
Medisch Centrum Alkmaar (MCA), het Erasmus Medisch Centrum
Rotterdam (EMC), het Elizabeth Ziekenhuis Tilburg, de Amsterdamse
medische centra OLVG en het Lucas
P12.031 Casino Trial, versie 4, april 2012 27
-
Andreas, het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG) en
het Martini Ziekenhuis in Groningen. Soms voeren neurochirurgen ook
anterieure discectomieën uit in die centra die verbonden zijn aan
hun ‘moedercentrum’. Voor de Leids-Haagse groep zijn dat: het
Rijnland Ziekenhuis te Leiderdorp, het Spaarne Ziekenhuis in
Hoofddorp. Voor het UMCU zijn dat de ziekenhuizen in Hilversum,
Blaricum en het Diaconessenhuis in Utrecht. Voor het Erasmus MC
zijn dat het St Franciscus Gasthuis en het ziekenhuis in Dordrecht.
Aantal patiënten dat
jaarlijks een anterieure discectomie krijgt
Leiden-den Haag 150 Nijmegen 150 Utrecht 150 Alkmaar 70
Rotterdam 100 Tilburg 130 Lucas Andreas/OLVG Adam 60
Groningen/Martini 150 total 960 Zoals boven beschreven zal dit
project uitgevoerd worden door huisartsen, neurologen,
neurochirurgen, en fysiotherapeuten in de bovenstaande centra en de
door deze neurochirurgische centra beïnvloedde regio’s. Het
onderzoeksteam bestaat ten minste uit de projectleider
Vleggeert-Lankamp, die behoudens de leiding een studiecoördinerende
rol zal hebben samen met professor Peul, zes
researchverpleegkundigen, een datamanager, een administratief
medewerker, een fysiotherapeut, een huisarts, een medisch
statisticus, een medisch besliskundige, een econometrist en een
neuroradioloog. Tevens worden per deelnemend ziekenhuis
projectleiders aangesteld om de locale coördinatie te waarborgen in
nauwe samenwerking met de coördinator projectleider. Dit zullen
neurologen of neurochirurgen zijn. De researchverpleegkundigen
zullen in de genoemde ziekenhuizen de intake en follow-up
registratie van de patiënten verzorgen. In afwezigheid van één van
de research-verpleegkundigen, door ziekte of vakantie zal
vervanging door één van de resterende verpleegkundigen plaats
vinden. De coördinator-projectleider heeft de supervisie over
coördinatie van de eerste en volgende polikliniekbezoeken aan de
research verpleegkundigen. De coördinator-projectleider heeft samen
met het hoofd van de afdeling neurochirurgie, professor Peul, de
medische en wetenschappelijke verantwoordelijkheid over de
gerandomiseerde- en niet-gerandomiseerde patiënten, de
kwaliteitsbewaking, de continuïteit van het onderzoek en
behandeling en de correcte afhandeling van de dataverzameling.
Tevens zullen de research verpleegkundigen en het staf secretariaat
neurochirurgie LUMC zorg dragen voor de verwerking en mailing van
de door de projectleider verzorgde correspondentie met de
verschillende vakgroepen, deelnemend huisartsen, fysiotherapeuten,
neurologen en patiënten.
P12.031 Casino Trial, versie 4, april 2012 28
-
Fasering Voor de eerste drie jaar van de studie is subsidie
verkregen van ZON-MW/ NWO daar het onderwerp past binnen het kader
effectiviteit en kosten binnen het doelmatigheidsprogramma. 0-4
maanden (jan 2012 t/m april 2012) De eerste 2 maanden zijn nodig om
huisartsen, neurologen, neurochirurgen, en radiologen intensief
voor te lichten omtrent de doelstellingen van de studie en zal er
per centrum een neuroloog als projectleider participeren. De
database wordt door de datamanager opgezet en onderhouden 5-18
maanden (mei 2012 t/m juni 2013) De intake van de studie zal
starten na 1 mei 2012. Voor die tijd zal de training en
voorbereiding van het onderzoeksteam voltooid moeten zijn. De
benodigde aantallen patiënten moeten theoretisch, gezien de
deelnemende centra, binnen 6-9 maanden geïncludeerd kunnen worden.
Dit is het doel van de onderzoeksgroep, zodat met een follow-up van
twee jaar de studie binnen drie jaar is afgerond. De snelheid van
intake kan echter tegenvallen zodat gekozen is voor een intake van
14 maanden. De primaire vraagstelling van dit onderzoek is na één
jaar follow-up beantwoord, echter wordt, de voor
wervelkolomchirurgie studies aanbevolen, follow-up van 2 jaar
aangehouden vanwege de recidief kans en rugklachten. 5-30 maanden
(juni 2012 t/m juni 2014) Dit is de follow-up periode ter
beantwoording van de vraagstelling voor NWO, waarbij één jaar
follow-up voldoende is. Gedurende deze periode vindt ook de eerste
data-analyse plaats van de short-term follow-up bij 8 weken en 6
maanden. De follow-up van een belangrijk deel van de patiënten zal
dan al twee jaar bedragen, waarna deze voltooid is. In het
Westeinde-, het Spaarne- en het Rijnland Ziekenhuis zal een
kostprijs berekening worden uitgevoerd. 30-36 maanden (juli 2014
t/m december 2014) Het laatste halve jaar van de drie jaar zal
gebruikt worden voor de analyse en rapportage van gegevens, waarna
rapportage aan ZON-MW volgt. Het laatste follow-up jaar bestaat uit
twee polikliniekbezoeken. Voor de doelstellingen van ZON-MW is één
jaar follow-up voldoende, zodat de projectleider samen met de
medisch statisticus, epidemioloog en medische besliskundige kunnen
komen tot een synthese van de data analyse resultaten, zodat het
NWO rapport in de eerste maanden van 2015 geschreven kan worden met
eventuele adviezen met betrekking tot implementatie. Presentatie en
insturen van publicaties naar een internationaal forum kan pas
plaats vinden na voltooiing van de benodigde twee jaar follow-up
die internationaal geldt als de standaard voor chirurgische
wervelkolom studies.
Referenties
P12.031 Casino Trial, versie 4, april 2012 29
-
1. Bush K, Chaudhuri R, Hillier S, Penny J. 1997. Spine 22:
183-6; discussion 7 2. Hacker RJ, Cauthen JC, Gilbert TJ, Griffith
SL. 2000. Spine 25: 2646-54;
discussion 55 3. Moreland DB, Asch HL, Clabeaux DE, Castiglia
GJ, Czajka GA, et al. 2004. The
spine journal : official journal of the North American Spine
Society 4: 184-91; discussion 91
4. Anderson PA, Sasso RC, Rouleau JP, Carlson CS, Goffin J.
2004. The spine journal : official journal of the North American
Spine Society 4: 303S-9S
5. Ramadan A, Mitulescu A, P S. 2007. Eur J Orthop Surg
Traumatol 17: 513-20
6. Abd-Alrahman N, Dokmak AS, Abou-Madawi A. 1999. Acta
neurochirurgica 141: 1089-92
7. Kuijper B, Tans JT, Beelen A, Nollet F, de Visser M. 2009.
BMJ 339: b3883 8. Medicine BAoP. 1996. BMJ 1: 253-8 9. Bhadra AK,
Raman AS, Casey AT, Crawford RJ. 2009. European spine journal :
official publication of the European Spine Society, the European
Spinal Deformity Society, and the European Section of the Cervical
Spine Research Society 18: 232-7
10. Carette S, Fehlings MG. 2005. The New England journal of
medicine 353: 392-9 11. Tanaka N, Fujimoto Y, An HS, Ikuta Y,
Yasuda M. 2000. Spine 25: 286-91 12. Radhakrishnan K, Litchy WJ,
O'Fallon WM, Kurland LT. 1994. Brain : a journal
of neurology 117 ( Pt 2): 325-35 13. Sampath P, Bendebba M,
Davis JD, Ducker T. 1999. Spine 24: 591-7 14. Persson LC, Carlsson
CA, Carlsson JY. 1997. Spine 22: 751-8 15. Heckmann JG, Lang CJ,
Zobelein I, Laumer R, Druschky A, Neundorfer B. 1999.
Journal of spinal disorders 12: 396-401 16. Peul WC, van
Houwelingen HC, van den Hout WB, Brand R, Eekhof JA, et al.
2007. The New England journal of medicine 356: 2245-56 17. Peul
WC, van den Hout WB, Brand R, Thomeer RT, Koes BW. 2008. BMJ
336:
1355-8 18. Mochida K, Komori H, Okawa A, Muneta T, Haro H,
Shinomiya K. 1998. Spine
23: 990-5; discussion 6-7 19. Kang JD, Georgescu HI,
McIntyre-Larkin L, Stefanovic-Racic M, Evans CH.
1995. Spine 20: 2373-8 20. Rao R. 2002. The Journal of bone and
joint surgery. American volume 84-A:
1872-81 21. Baron EM, Soliman AM, Gaughan JP, Simpson L, Young
WF. 2003. The Annals
of otology, rhinology, and laryngology 112: 921-6 22. Jung A,
Schramm J, Lehnerdt K, Herberhold C. 2005. Journal of
neurosurgery.
Spine 2: 123-7 23. Salemi G, Savettieri G, Meneghini F, Di
Benedetto ME, Ragonese P, et al. 1996.
Acta neurologica Scandinavica 93: 184-8 24. Davidson RI, Dunn
EJ, Metzmaker JN. 1981. Spine 6: 441-6
P12.031 Casino Trial, versie 4, april 2012 30
-
P12.031 Casino Trial, versie 4, april 2012 31
Inhoudsopgave1. Doel van het onderzoek1.1 InleidingTijdstip van
operatieHuidige studie
1.2 Vraagstelling1.3 Samenvatting2. Onderzoeksopzet2.1
Uitvoering van het onderzoek2.2
PatiëntenselectieInclusiecriteriaExclusiecriteriaIntake en
randomisatie
3. Interventieprogramma3.1 OrganisatieGroep AGroep B
3.2 TechniekGroep AGroep B
4. Variabelen en effectmaten4.1 Basaal demografische gegevens4.2
Klinische gegevensPrimaire uitkomst maatVAS armpijnVAS hinderlijke
tintelingen in de arm
Secondaire uitkomst matende Leiden CRS Functioning scale
(LCRSF)VAS nekpijnNeck Disability IndexPerceived
recoverySF-36EuroQol – EQ-5DIPQ-KDS-14MRI bevindingenOperatie in de
conservatieve groep en reoperatieSecundaire uitkomstparameters voor
de pre-defined subgroep-analyse
5. Steekproefgrootte6. Analyse6.1
Kosten-utiliteits-analyseAnalyse van effectiviteitAnalyse van
kostenAnalyse
7. Organisatie en faseringReferenties