65 PG 4 PG Course 2013 Non Alcoholic Fatty Liver Disease 당뇨병 치료제 가톨릭대학교 의과대학 내분비내과 김 성 래 Current Treatment of Diabetes Mellitus Sung Rae Kim Division of Endocrinology and Metabolism, Bucheon St Mary Hospital, The Catholic University of Korea, Korea Key words: Diabetes Mellitus, Sulfonylurea, Metformin, DPP-IV inhibitor 경구 혈당강하제 현재 사용하고 있는 약제들을 당뇨병의 병태생리를 기준으로 대별하면 인슐린 분비를 촉진하는 설폰요소제, 주로 간에서의 포도당 신합성을 억제함으로써 혈당강하효과를 나타내는 바이구아나이드계, 장에서 탄수화물 의 소화를 저해하는 알파글루코시다제 억제제(acarbose, voglibose), 지방조직이나 근육등과 같은 말초조직에서 인슐린에 대한 감수성을 증가시켜 인슐린 저항성을 개선하는 티아졸리딘디온계(rosiglitazone, pioglitazone), 비설폰요소제 인슐린 분비촉진제로서 ATP 의존성 칼륨 통로 차단으로 인슐린 분비를 촉진하는 글리나이 드계(repaglinide, nateglinide, mitiglinide)로 나뉘고, 최근 incretin 제제로 glucagon-like peptide 1 (GLP-1) 유도체 (exenatide, liraglutide)와 DPP-IV 억제제(sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin)가 개발되었다. 1. 설폰요소제 1) 작용기전 설폰요소제의 주된 작용으로 인슐린 분비를 증가시키는 기전은 설폰요소제가 췌도 베타세포의 세포막 외측 에 있는 수용체와 결합하여 나타낸다. 설폰요소제 수용체는 두 종류가 있으며(140 및 65 kD), ATP-sensitive K+ 통로에 밀접하게 위치하고 있다. 설폰요소제가 수용체에 결합하면 ATPsensitive K+ 통로가 폐쇄되고 K+의 세포 밖으로의 이동이 억제되어 세포막의 탈분극(depolarization)을 유도하며, 이로써 L-형 전압 의존성 Ca2+ 통로 (L-type voltage dependent calcium channel, VDCC)가 열려 Ca2+이 세포내로 이동하여 세포내 칼슘 농도가 증가하 게 된다. 증가된 세포내 Ca2+은 베타세포의 cytoskeleton에 영향을 미쳐 인슐린 과립의 세포외 방출(exocytosis)을 자극함으로써 인슐린의 분비를 증가시키는 것으로 알려져 있다. 당뇨병을 최근에 진단받은 경우(5년 이내), 경 도 혹은 중등도의 공복 고혈당(220-240 mg/dL 이하), 베타세포의 기능이 잘 유지된 경우(high fasting C-peptide),
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당뇨병 치료제 - 대한간학회kasl.org/pdf/2013_PG/11.pdf · 당뇨병 치료제 가톨릭대학교 의과대학 내분비내과 김 성 래 Current Treatment of Diabetes Mellitus
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루코시다제 억제제를 복용할 경우 이러한 효소가 억제되어 식후 혈당의 상승이 완만해진다. 혈중으로 흡수되는
것은 극히 일부분이며, 따라서 주로 위장증상이 부작용으로 나타난다. 현재 acarbose와 voglibose가 사용되고 있
으며, miglitol은 아직 도입되어 있지 않다. 일반적으로 A1C는 0.5-0.8% 정도 감소시키며, 탄수화물의 흡수 장애
를 일으키지는 않는다. 설폰요소제와 병합 투여 시 설폰요소제의 혈중 농도를 증가시키고, 저혈당을 유발할 수
있다. 담즙산 수지 및 제산제와 함께 복용하지 않도록 해야 한다.
1) 아카보스(acarbose, glucobay)
알파글루코시다제 억제제 가운데 가장 먼저 소개된 약제로서 단일요법 시 저혈당이 나타나지 않으며, 혈청
지질농도에도 향이 없으나, 인슐린, 설폰요소제, 바이구아나이드제 또는 티아졸리딘디온과 함께 복용할 경우
저혈당이 나타날 수 있다. 일반적으로 HbA1c를 0.5-1% 정도 감소시키며, 탄수화물의 흡수장애를 일으키지는
않는다. 내당능장애 환자들을 대상으로 한 STOP-NIDDM 추적 연구에서 당뇨병의 발생을 유의하게 감소시켰을
뿐만 아니라, 심혈관 질환의 발생 또한 유의하게 감소시킨 효과가 보고된 바 있다. 부작용으로 복부팽만, 설사, 잦은 방귀 등 위장관 관련 증상이 흔하며 메트포르민과 마찬가지로 시작을 소량부터 시작하여 점차적으로 증
량하면 부작용을 최소화 할 수 있다. 인슐린분비를 촉진하는 작용이 없기 때문에 저혈당은 유발되지 않는다. 염증성 장질환, 위마비(gastroparesis), 혈청 크레아티닌 > 2.0 mg/dL, 간경변 등의 경우 금기이다.
2) 보글리보스(베이슨)
제2형 당뇨병 환자에서 혈당강하효과가 증명되었고, 정상인에서도 혈청 중성지방과 아포지단백 A-1 (apolipoprotein A-1)을 감소시킨다. 탄수화물 흡수지연뿐만 아니라, 인슐린 감수성을 향상시키는 효과도 있다. 혈당강하 효과는
아카보스와 비슷하나 다당류의 분해보다는 이당류가 단당류로 분해되는 과정에 더 억제력이 높아 복부 팽만이
나 복부 불쾌감이 적다. 최근 내당능장애 환자를 대상으로 한 VYCTORY 연구에서 당뇨병 발병의 위험을 유의
하게 감소시킨 결과가 보고된 바 있다. 하루 0.6-0.9 mg을 3회 분복한다.
김성래 당뇨병 치료제
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5. 인슐린 작용 증진제(Insulin sensitizers): 티아졸리딘디온(TZD)
인슐린 저항성은 제2형 당뇨병의 주된 원인 가운데 하나로서, 인슐린 저항성을 개선시킬 경우 제2형 당뇨병
환자의 혈당이 개선되고, 예방이 가능하다는 보고도 있다(DREAM 연구, ACT-NOW 연구). TZD의 혈당강하효
과는 인슐린의 표적장기인 근육, 간 및 지방조직에서 인슐린 작용을 증가시키는데 있다. TZD의 수용체는 세포
핵 내에 위치하는 Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-γ (PPARγ)이며, TZD 제제와 이 수용체가 결합한 후
그 결합체는 전사인자로 작용하여, 인슐린에 반응하는 여러 종류의 단백질을 합성하도록 자극하여 그 결과 인
슐린 작용이 증진된다. 여러 종류의 약제가 있으나 구조적으로는 서로 비슷하며, 저혈당을 유발하지 않고 인슐
린 분비를 유의하게 증가시키지 않는다. A1C 값을 0.5-1.4% 감소시키고, 저혈당의 위험이 없지만, 수분저류, 체중 증가(2-3 kg), 빈혈 등의 부작용이 올 수 있어 NYHA III 이상의 심부전증이 있는 환자의 경우 금기가 된다. 혈청 아디포넥틴 농도를 증가시키는 효과가 알려져 있다.
1) Rosiglitazone (Avandia)
시험관내 시험에서 PPARγ에 대한 친화도가 높은 것으로 밝혀졌고, 간기능에는 향이 없으며, 지방세포에서
지단백리파제(lipoprotein lipase)의 발현을 유도하는 것으로 알려졌다.원숭이와 사람에서 인슐린 감수성을 증가시키는 효과가 알려졌고, 또한 혈당 및 중성지방 농도를 감소시키
며, 유리지방산 및 인슐린 농도도 감소시킨다. 하루 2-8 mg 용량으로 투여할 수 있다. 포도당 수송체 GLUT-4의
양이 2.5배 증가하고, 특히 세포막에 존재하는 GLUT-4의 양이 2.6배 증가하는 것으로 보고된 바 있다. 혈청
LDL, HDL 및 중성지방 농도를 약간 증가시키는 것으로 알려져 있다. 최근 메타분석 결과 심근경색증의 위험을
증가시키는 것으로 알려져 논란이 되고 있으며, 황반 부종이 악화될 수 있고, 골절의 위험을 증가시키는 것으로
알려져 있다.최근 식품의약안전처에서 로지글리타존의 투여와 관련하여 발표가 잇달아 있었는데, 신환의 경우 처방을 하
지 말고, 기존의 환자의 경우 다른 약으로 혈당 조절이 되지 않을 때 투약을 할 수 있게 하 다. 그리고 제약사
로 하여금, 심혈관계 위험성에 대한 우리나라의 연구결과를 제출하도록 하 다. 로시글리타존이 실제로 심혈관
계 질환을 통계적으로 의미 있게 증가시킨다는 연구 결과가 없고, 그렇지 않다는 RCT 결과가 있음에도 불구하
고 메타분석만으로 약물이 사실상 퇴출되게 된 것은 아쉬운 점이라고 하겠다. 로시글리타존은 기존의 ADOPT연구에서 보듯이 현재까지 가장 장기간 지속적으로 혈당감소를 유지할 수 있는 약제임에도 불구하고, 이러한
장점에 대한 고려 없이 단순히 심혈관계의 이상의 메타분석만으로 이러한 결정이 되어서 그 동안 이 약제로
잘 치료받던 환자들이 혼란스러운 상황에 빠지게 되었다.우리가 널리 사용하는 아스피린의 경우, 위장관 출혈이 증가하는 위험이 있음에도 불구하고, 위험대비 이익
이 있는 환자에게 투여를 할 수 있는데, 로시글리타존은 위험이 증가하는지도 명확하지 않은 상태에서 사실상
퇴출이 된 것이다.
2) Pioglitazone (Actos)
Rosiglitazone보다 늦게 개발된 약제로서 potency는 rosiglitazone보다 약하나, 혈당강하 효과는 비슷하고, LDL cholesterol을 증가시키지 않으며, 중성지방 농도를 감소시키는 것으로 알려져 있다. 하루 15-45 mg 투여할 수
DPP-4 억제제로는 sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin 등이 있으며, 인슐린 분비를 촉진하고, 저혈당이나 체중
증가가 없으며, 주로 식후혈당의 조절에 효과적이다. A1C 값을 0.6-0.9% 감소시키고, 신부전증이 있을 경우 용
량 조정이 필요하다. 우리나라에는 현재 sitagliptin과 vildagliptin이 허가를 받고 사용 중이다. Sitagliptin (Januvia)은 하루 1회 100 mg 투여하며, Ccr 30-50 mL/min일 경우 하루 50 mg, Ccr < 30 mL/min일 경우 하루 25 mg으로
용량을 줄여 투여한다. Vildagliptin (Galvus)는 1회 50 mg씩 하루 2회 투여하며, 신기능 저하 시 용량 조정이 필
요하다.
인슐린
제1형 당뇨병의 기본적인 치료는 인슐린이다. 또한 제2형 당뇨병이라 하더라도 당뇨병의 병인자체가 만성적, 점진적인 과정을 밟으므로 결국에는 인슐린이 필요하게 될 가능성이 많으며 일시적으로라도 즉 포도당 독성
(glucose toxicity)을 해결하기 위해서, 혹은 급성 질환에 이환 되었을 경우 인슐린의 사용이 불가피하다. 이외에
도 제2형 당뇨병 환자 중 임상에서 인슐린을 사용할 수 있는 경우는 다음과 같다. 첫째 공복혈당이 250 mg/dL 이상이면서 소변에 케톤체가 나올 경우, 둘째 공복혈당이 250 mg/dL 이상이면서 증상이 있는 경우, 이 경우 대
개 6-8주 정도 혈당조절이 잘 되면 다시 경구 혈당강하제로 바꿀 수 있으며 포도당 독성의 해소나 인슐린 감수
성 개선 등에 도움이 된다. 셋째 의사와 충분한 대화 후 환자가 초기치료로 인슐린을 원할 때, 넷째 식사요법만
으로 조절이 되지 않는 임신성 당뇨병 등이다. 인슐린 치료의 가장 흔한 부작용은 체중 증가와 저혈당이다. 이는 낮 시간 동안 혈중에 증가된 인슐린 때문이며 메트포르민과 같은 혈당강하제를 병용 투여함으로써 인슐린