高用量ビタミンD - JSEPTICVitamin’D概要 • 脂溶性ビタミンの一種’ • 食物からの摂取の他、紫外線(UVB) 刺激を トリガーとして皮膚で産生される’

高用量ビタミンD

2014年12月16日  慈恵医大ICU勉強会  

レジデント　金子　貴久  

JAMA.  2014;15;312(15):1520-­‐30

Vitamin  D概要

•  脂溶性ビタミンの一種  •  食物からの摂取の他、紫外線(UV-­‐B)刺激を　

トリガーとして皮膚で産生される  •  Vitamin  Dとしての活性を持つものとしてvitamin  D2(ergocalciferol)と vitamin  D3(cholecalciferol)が存在する

Vitamin  Dの代謝

食物から摂取もしくは皮膚で  産生されたvitamin  Dは肝臓で  25-­‐hydroxyvitamin  Dに変換され  さらに腎臓で活性型の  1,25-­‐dihydroxyvitamin  Dに変換  される

N  Engl  J  Med.  2009;360(18):1912-­‐1914.

25-­‐hydroxyvitamin  D    =  25(OH)D  1,25-­‐dihydroxyvitamin  D  =  1,25(OH)2D

Vitamin  Dの役割及び作用

•  カルシウム、リン代謝の調節  •  骨格筋の機能維持  •  カテリシジン合成を介した免疫細胞（単球、　　

マクロファージ）の活性化  •  腎におけるレニン産生の抑制  •  心筋収縮力の増大  •  細胞増殖、分化、アポトーシスの制御

N  Engl  J  Med.  2009;360(18):1912-­‐1914.

Vitamin  D  deficiency  and  mortality  risk  in  the  general  populaFon:  a  meta-­‐analysis  of  prospecFve  cohort  studies.

Am  J  Clin  Nutr.  2012;95(1):91-­‐100

General  populaJonにおける血清25-­‐hydroxyvitamin  D濃度の差による  死亡の相対危険度を検討した11の前向き観察研究のmeta-­‐analysis

25-­‐hydroxyvitamin  Dと死亡率には  Nonlinearな相関が認められた  

25-­‐hydroxyvitamin  D濃度が  12.5nmol/l上がるとRR  0.86  25nmol/l上がるとRR  0.77  50nmol/l上がるとRR  0.69       2.5nmol/l  ≒1.0ng/ml

AssociaFon  of  low  serum  25-­‐hydroxyvitamin  D  levels  and  acute  kidney  injury  in  the  criFcally  ill.

Crit  Care  Med.  2012;40(12):3170-­‐3179.

【デザイン】前向きコホート研究    【セッティング】2施設研究    【対象】medicalおよびsurgical  ICUに入室  　　　　 した18歳以上の患者のうち、  　　　　 入院前に25-­‐hydroxyvitamin  D  　　　　 濃度が測定された患者2075人    【方法】25-­‐hydroxyvitamin  D濃度によって  　　　　 充足群、不足群、欠乏群の3群に  　　　　 分け、腎機能予後をRIFLE分類に  　　　　 基づいて検討

Vitamin  D  deficiency  and  mortality  risk  in  the  general  populaFon:  a  meta-­‐analysis  of  prospecFve  cohort  studies.

Am  J  Clin  Nutr.  2012;95(1):91-­‐100

欠乏群、不足群いずれにおいてもRIFLE分類で有意に重症と  判定される割合が高かった  腎代替療法の導入については記載なし

AssociaFon  of  Low  Serum  25-­‐Hydroxyvitamin  D  levels  and  sepsis  in  the  criFcally  ill.

Crit  Care  Med.  2014;42(1):97-­‐107.

【デザイン】前向きコホート研究  【セッティング】2施設研究  【対象】medicalおよびsurgical  ICUに入室した18歳以上の患者のうち、  　　　　 入院前に25-­‐hydroxyvitamin  D濃度が測定された3386人  【方法】25-­‐hydroxyvitamin  D濃度によって充足群、不足群、欠乏群の3群に分け、  　　　　 ICD-­‐9-­‐CMで定義されるsepsisの罹患との関連を検討する

AssociaFon  of  Low  Serum  25-­‐Hydroxyvitamin  D  levels  and  sepsis  in  the  criFcally  ill.

Crit  Care  Med.  2014;42(1):97-­‐107.

Vitamin  D欠乏群においては  sepsis発生率、sepsis患者の30日  90日、院内死亡率がいずれも  有意に高かった  

25(OH)D濃度とsepsis罹患の関連 25(OH)D濃度と死亡の関連

Low  serum  25-­‐hydroxyvitamin  D  at  criFcal  care  intenFon  is  associated  with  increased  mortality

Crit  Care  Med.  2012;40(1):63-­‐72.

【デザイン】前向きコホート研究  【セッティング】2施設研究  【対象】medicalおよびsurgical  ICUに入室した18歳以上の患者のうち、  　　　　 ICU入室前後7日以内に25-­‐hydroxyvitamin  D濃度が測定された1325人  【方法】25-­‐hydroxyvitamin  D濃度によって充足群、不足群、欠乏群の3群に分け、　　  　　　　 死亡率との関連を検討する  　　　　

Low  serum  25-­‐hydroxyvitamin  D  at  criFcal  care  intenFon  is  associated  with  increased  mortality

Crit  Care  Med.  2012;40(1):63-­‐72.

Vitamin  D欠乏群においては  30日、90日、365日および  院内死亡率がいずれも有意に　　高かった  

まとめ

•  Vitamin  Dはカルシウム、リン代謝の他にも種々の作用を持つ  

•  General  populaJonのvitamin  D不足および 　欠乏は死亡率と関連する  

•  重症患者のvitamin  D欠乏は重症患者のAKIやsepsisの罹患、死亡率と関連する

JAMA.  2014;15;312(15):1520-­‐30

背景

•  複数のsystemaJc  reviewおよびmeta-­‐analysesでvitamin  D補充療法の有用性について　　　異なる結論付けがされている  

•  元となった文献の多くでvitamin  Dの基準値が決められていない、もしくは欠乏のない患者を含むなどの問題点がある  

•  重症患者に対する高用量vitamin  D補充療法に関する知見はほとんど得られていない

目的

高用量vitamin  D補充療法が  重症患者にとって有益であり  なおかつ安全であるかを検討する

研究デザイン

u 前向き　無作為割り付け　 二重盲検比較試験  

u オーストリア　Medical  University  of  Graz　　　単一施設  

u 期間：2010年5月～2012年3月　  u Vitamin  D投与群とplacebo群に1:1で割り付け  

対象

•  18歳以上で48時間以上のICU滞在が　　　　　見込まれ、25-­‐hydroxyvitamin  Dの欠乏(≤20ng/ml)が認められる患者  

•  ICUはcardiosurgical,  neurological,  medical　　2つのmixed  surgicalの計5つ  

•  患者のICU入室事由は問わない  

除外基準

•  重篤な消化管障害  •  他の研究の対象者  •  Pilot  trialの対象者  •  妊娠中、もしくは授乳中の女性  •  結核、サルコイドーシス、尿管結石の既往  •  高カルシウム血症(total  Ca  >10.6mg/dL  or  ionized  Ca  >5.4mg/dL)

介入内容

Loading  doseとして  Vitamin  D3  540000  IUを経口  もしくは経管投与    その28日後より90000  IU/月  のvitamin  D3の経口投与を  5か月継続  

介入群と同様のプロトコルで  Vitamin  D3製剤の溶媒である  落花生油を投与

介入群 Placebo群

入院中の血液、尿のサンプル採取はday  0,3,7,28    退院後は1回/月の電話での聞き取り調査を6か月間継続  6か月後に外来で種々の検査を行う

Outcome  及びendpoint Ø Primary  endpoint  

Ø Secondary  endpoint

•  投薬開始からの在院日数（退院もしくは死亡まで）

•  ICU滞在日数  •  28日後および6か月後の死亡率  •  7日目の血中25(OH)  vitamin  D濃度（≤30ng/mlの割合）  •  人工呼吸を要する期間  •  ICU滞在中の気管切開率  •  心機能の指標（血管作動薬必要量、NT-­‐proBNP濃度）  •  0,3,7,28日目、6か月後のPTH濃度  •  血中CRP,  procalcitonin濃度  •  血清カテリシジン濃度  •  6か月後の運動器関連合併症  •  6か月間の再入院、気道感染症

統計解析

•  サンプルサイズ　  

•  IntenJon-­‐to-­‐treat解析  •  入院期間についてはMann-­‐Whitney検定  •  Secondary  endpointについてはt検定、　Mann-­‐Whitney検定  

・ 各群　234人+6人（脱落見込み）  ・ 検出力 80%　α=0.05 ・ Vit  D投与群でPilot  trialの平均入院期間 14日を     2日(14%)短縮すると仮定  

結果【患者選択】

1140名が登録され492人が  無作為に割り付けられた    

終的に475人のデータを  解析    対象となった全例で6か月間  のフォローアップが行われた    Vit  Dの有害事象による  除外例なし

結果【患者背景】

両群の患者の年齢、性別、人種、  ICU入室事由、入室時の状態  などの背景は同等  

結果【primary  endpoint】

在院日数に有意差なし    入院中の死亡率および  死因にも有意差は  認められない

結果【secondary  endpoint】

介入から7日後の血清25(OH)  D濃度は  Vitamin  D投与群で有意に高かった    PTH濃度は28日後まではvitamin  D投与群で  有意に低かった    その他両群で各評価項目における有意差なし    

結果【secondary  endpoint】

PTH濃度は28日後まではvitamin  D投与群で  有意に低かった  

28日目のCRPおよびProcalcitonin濃度は  vitamin  D投与群で有意に低かった  

結果【secondary  endpoint】

介入から7日後の血清25(OH)  D濃度は  Vitamin  D投与群で有意に高かった    その他両群で各評価項目における有意差なし    

結果【サブグループ解析】

Vitamin  Dの高度欠乏  (≤12ng/ml)サブグループでは  Vitamin  D投与群の死亡率が  有意に低い  

　　　　　　　　　対象全体　　　　　 　　　　　25(OH)D    >12ng/ml,  ≤20ng/ml

　　　　　25(OH)D    ≤12ng/ml

Discussion

•  高用量vitamin  D補充療法は在院日数を減少させなかった  

•  院内および6か月間の死亡はvitamin  D　　　投与群で少ないが、placebo群と有意な差は　　　認められなかった  

•  Vitamin  D投与群で28日目までに血清中の　　　25-­‐hydroxyvitamin  D濃度が30ng/mlを超えたのは約半数に留まった

Discussion

•  十分に25-­‐hydroxyvitamin  D濃度が上昇　　　　　しなかった理由として消化管の吸収能力の　　低下や肝臓での変換能力の低下が考えられる  

•  Vitamin  Dによる明らかな有害事象は　　　　　　認められなかったことから、本研究におけるvitamin  Dの用量は安全であると考えられる

limitaJon

① Studyが計画された2010年の時点でvitamin  D　欠乏と死亡率の関連についての報告が　　　　　少なかったため在院日数をendpointとしている  

② 単一施設研究である  ③ 小児、nonwhiteの数が少ない  ④ Vitamin  D投与群の死亡率の低下は　　　　　　　

サブグループ解析に基づくものである  ⑤ 高用量vitamin  Dの副作用の検出に不十分な　　

サンプル数であった可能性がある  

批判的吟味

在院日数の定義

在院日数を投薬プロトコル  開始から退院まで、もしくは  死亡までと定義している    ネガティブなイベント発生に  よって改善し得る数値を  primary  endpointとすることが  適切といえるのか？    

サンプル数

•  適切な統計学的解析から必要なサンプル数を導き出しとされているが、primary  endpointを死亡を除いた純粋な在院日数とした場合　　さらに大きなサンプルが必要となるのでは　ないか

Vitamin  D欠乏の程度

•  25-­‐hydroxyvitamin  D濃度 ≤20ng/mlを欠乏と定義しているが、これは非重症者における　欠乏の定義に準ずるものである  

•  25-­‐hydroxyvitamin  D濃度は測定時点での　血清中濃度を示すものであり、体内の　　　　vitamin  Dの蓄積量を反映しない可能性は　　　否定できない  

•  血清濃度 ≤12ng/mlのサブグループで有意差が認められたのは、この群ではvitamin  Dが枯渇していたからではないか？  

conclusion

•  Vitamin  D欠乏のあるICU入室患者に対するvitamin  D補充療法は在院日数、院内死亡率、　介入から6か月までの死亡率のいずれも改善させなかった  

•  Vitamin  D高度欠乏のサブグループにおいては死亡率の改善が認められたが、あくまでも副次的な解析に基づく結果であり、仮説の域を出ない

私見

•  この結果を以てvitamin  D補充療法が無益と判断することはできない  

•  重症患者のvitamin  D欠乏の定義の確立が 今後の研究の根幹となるのではないか  

•  高度欠乏の患者を対象とした高用量　vitamin  D補充療法の研究が期待される