Page 1
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Modélisation moléculaire et Modélisation moléculaire et Drug DesignDrug Design
Décembre 2004
Mastère recherche de Biochimie mention Mastère recherche de Biochimie mention Biochimie Structurale et FonctionnelleBiochimie Structurale et Fonctionnelle
UE Bioinformatique StructuraleUE Bioinformatique Structurale
Page 2
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Bon, j’ai mon modèle 3D,Bon, j’ai mon modèle 3D,et maintenant, j’en fait quoi ?et maintenant, j’en fait quoi ?
Page 3
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Validation de mon modèleValidation de mon modèle
Page 4
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Validation structuraleValidation structurale
• Loi de Murphy:
« Tout ce qui doit aller mal, ira mal; surtout si les choses sont aussi compliquées que les structures protéiques. »
Page 5
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Validation structuraleValidation structurale
• Validation des empreintes
• Validation des modèles
Page 6
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Validation structuraleValidation structuraledes empreintesdes empreintes
Pourquoi un homme sain d’esprit passerai 40 ans de sa vie à rechercher des millions d’erreurs dans la PDB ?
Page 7
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Parce que…Parce que…
• Tout ce que nous savons sur les protéines vient des fichiers de la PDB.
• Si une empreinte est fausse, le modèle sera faux
• Les erreurs deviennent moins dangereuses quand nous les connaissons
Page 8
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Que va-t-on vérifier ?Que va-t-on vérifier ?
• Les erreurs de frappe• Les erreurs spécifiques au cristal• Les erreurs spécifiques à la RMN• Les erreurs les plus évidentes• Les erreurs les plus improbables• Les erreurs qui semblent les pires
Page 9
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Comment évaluer un modèleComment évaluer un modèle
• Comparaison avec l’empreinte (RMS, alignement…)
• Évaluer le repliement global (distribution des hydrophobes)
• Évaluer les paramètres structuraux de notre modèle
Page 10
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Page 11
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
• rmsd = 4 Å Forme de la molécule
• rmsd = 3 Å Discrimination des chaines polypeptidiques
• rmsd = 2 Å Discrimination des chaînes latérales
• rmsd = 1.5 Å OK
• rmsd = 0.8 Å Discrimination des atomes
• rmsd = 0.4 Å très bonne
• rmsd = 0.2 Å le rêve
Une bonne structure 3D..Une bonne structure 3D..
Page 12
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Evaluation structuraleEvaluation structurale
• Validation se fait par comparaison des paramètres structuraux du modèle avec des valeurs standards.
• Ces valeurs sont obtenues par:– analyse de « bonnes » structures: RMSD moins de
1.2 Angstrom (rare)– analyse des 300 meilleurs structures de la PDB
(Protein DataBase)– Analyse des 300 meilleurs fragments de la CSD
(Cambridge Structural Database)• Certains paramètres peuvent être obtenus par des
calculs théoriques (ramachandran…) mais difficulté de discrimination des « bonnes » ou « mauvaises » structures.
Page 13
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Paramètres analysésParamètres analysés
• Nomenclature:– des angles (surtout V,T,I,L,R,Y,F,D,E)– Poids (entre 0 et 1)– Nom des chaînes– Pas d’atomes manquants– Présence de l’oxygène sur le C terminal– …
nomenclature.html
Page 14
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
NomenclatureNomenclature
C-delta-1 et C-delta-2 semblent être les même donc 2 possibilités pour nommer les atomes
Page 15
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
NomenclatureNomenclature
• L’angle de torsion chi-2, définie par C-alpha, C-beta, C-gamma, C-delta-1, doit toujours être compris entre -90 et 90 degrés
Page 16
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Paramètres analysésParamètres analysés
• Symétrie:– Consistance– Convention pour la cellule– Combien de molécule dans la cellule– Symétrie importante– Symétrie non cristallographique
symmetry.html
Page 17
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Paramètres analysésParamètres analysés
• Géométrie:– Chiralité (exemple)– Longueur des liaisons (exemple)– Angle des liaisons (exemple)– Angle de torsion (exemple)– Angles oméga, chi1/chi2– Ramachandran (exemple)– Cycle et plan (exemple)– Proline
Page 18
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Angle de torsionAngle de torsion
Page 19
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Cycles et PlanCycles et Plan
Page 20
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
RamachandranRamachandran
• En 1963, G. N. Ramachandran, C. Ramakrishnan et V. Sasisekharan présentent un article sur la représentation graphique des 2 plus important angles de torsion du squelette C (phi and psi) (J.Mol.Biol 7:95-99 (1963)).
• Le premier outil sérieux de vérification de la structure des protéines
Page 21
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
RamachandranRamachandran
Page 22
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
RamachandranRamachandran
33 résidus dans les zones les + favorables
2 résidus dans les zones permises
Page 23
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Paramètres analysésParamètres analysés
• Structure:– Distribution des résidus (inside/outside)– Clash stériques– Environnement– Squelette – Chaînes latérales– Molécules d’eau – B-factor ou facteur de température– Liaisons hydrogène
Page 24
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Clash stériqueClash stérique
• 2 atomes peuvent être distant au minimum de 1.4 Angstroms. (i.e. la distance inter-nucleaire doit être égale au minimum à la somme des rayons de Van der Waals radii minus 0.4 Angstrom)
• Des exceptions existent (liaisons entre les atomes…)
Page 25
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Chaînes latéralesChaînes latérales
• Vérification de la conformation des rotamères chi-1 avec une base de donnée 3D
Page 26
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Volume, Rayon de girationVolume, Rayon de giration
Léger Dense Protéine
Protéines sont fortement repliées
Page 27
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
En résuméEn résumé
• Critères permettant de juger la validité de structures obtenues par RMN ou diffraction
• Méthodes et critères permettant d’évaluer la validité d’un modèle 3D
Page 28
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Une bonne structure 3DUne bonne structure 3D
• Minimum d’angles de torsion non permis
• Maximum de liaison H
• Maximum de résidus hydrophobes non exposés
• Maximum de résidus hydrophiles exposés
• Minimum d’espace interstitiels
Page 29
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Une bonne structure 3DUne bonne structure 3D
• Minimum de mauvais contact
• Minimum de résidus chargés non exposés
• Minimum du rayon de giration
• Minima des énergies covalentes et non covalentes (van der Waals et coulomb)
Page 30
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Validation d’une structure Validation d’une structure de la PDBde la PDB
• La qualité des structures de la PDB peut être vérifiée avec PDBREPORT
http://www.cmbi.kun.nl/gv/pdbreport/
Page 31
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Page 32
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
pdbreport_1crn.html
Page 33
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
PDBREPORTPDBREPORT
• Plus de 25 000 structures PDB analysées
• Plus de 20 millions de problèmes répertoriés (nomenclature des acides aminés, atomes manquants, chaîne latérale de HIS, ASN, GLN…, conformation du squelette C etc…)
Page 34
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Validation d’un modèleValidation d’un modèle
• Les nouvelles structures et modèles peuvent être vérifiés en utilisant des outils disponibles via le web ou en téléchargement.
Page 35
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Via le webVia le web
• What IF Web Server – http://swift.cmbi.kun.nl/WIWWWI/
• Biotech Validation Suite – http://biotech.ebi.ac.uk:8400/
• Verify3D - http://shannon.mbi.ucla.edu/DOE/Services/Verify_3D/
• VADAR – http://redpoll.pharmacy.ualberta.ca/vadar/
• Rampage –http://raven.bioc.cam.ac.uk/rampage.php
• Molprobity – http://kinemage.biochem.duke.edu/molprobity/index.html
Page 36
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
What IF Web ServerWhat IF Web Server
Page 37
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
What IF Web ServerWhat IF Web Server
Page 38
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
What IF Web ServerWhat IF Web Server
pdbout_1crn.txt
Page 39
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Biotech Validation SuiteBiotech Validation Suite
Page 40
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Biotech Validation SuiteBiotech Validation Suite
Page 41
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Biotech Validation SuiteBiotech Validation Suite
Page 42
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Biotech Validation SuiteBiotech Validation Suite
Page 43
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
RAMPAGERAMPAGE
Page 44
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
RAMPAGERAMPAGE
rampage_1crn.pdf
Page 45
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
MOLPROBITYMOLPROBITY
Page 46
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
MOLPROBITYMOLPROBITY
Page 47
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
MOLPROBITYMOLPROBITY
Page 48
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Logiciels de validation Logiciels de validation structuralesstructurales
• PROCHECK - http://www.biochem.ucl.ac.uk/~roman/procheck/procheck.html
• PROSA II - http://www.came.sbg.ac.at/Services/prosa.html
• VADAR - http://redpoll.pharmacy.ualberta.ca/vadar
• DSSP - http://www.cmbi.kun.nl/gv/dssp/index.html
• WHAT IF –http://www.cmbi.kun.nl/gv/whatif/
Page 49
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
DRUG DESIGNDRUG DESIGN
© w
ww
.pin
kpig
page
.com
Page 50
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Page 51
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Avant tout…Avant tout…
• Identification d’une cible correspondant à la pathologie
• Conception de tests biologiques permettant l’évaluation de l’affinité et de l’activité des molécules synthétisées
Page 52
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Comment sont découvertes Comment sont découvertes les nouvelles drogues ?les nouvelles drogues ?
• Approche classique
• HTS-Chimie combinatoire
• Par conception rationnelle
Page 53
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Approche classiqueApproche classique
• A partir de substances naturelles :– Extraits/broyats– Recherche d’activité– Synthèse et Production
(ex: pénicilline, taxol, cyclosporine…)
• Constitution d’une bases de données
Page 54
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
HTS-Chimie combinatoireHTS-Chimie combinatoire
• Synthèse automatique et rapide de 1000er de molécules
• Criblage expérimental à haut débit (Hight Throughput Screening)
• Analyse des informations, tri et évaluation de la diversité moléculaire
Page 55
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Page 56
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Conception rationnelleConception rationnelle
Page 57
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Cibles et mécanisme d’action Cibles et mécanisme d’action de la molécule thérapeutiquede la molécule thérapeutique
• Enzymes – inhibiteurs (réversible ou non)
• Récepteurs – agonistes ou antagonistes
• Canaux ioniques – bloqueurs
• Transporteurs – inhibiteurs de transport
• ADN – agents intercalants, drogue antisens, liants au petit sillon
Page 58
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Nouvelles stratégies du Drug Nouvelles stratégies du Drug DesignDesign
• Création d’inhibiteurs à partir de la structure du substrat
• Création de pharmacophore et de peptidomimétiques
• Structure-based design de ligands (affinité, sélectivité, résistante aux drogues)
• Création de ligands de novo• Criblage virtuel pour des propriétés voulues
(règle des 5)
Page 59
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Conception rationnelleConception rationnelle
• A partir du ligand
• A partir de la structure du ligand et/ou du récepteur
Page 60
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Conception rationnelleConception rationnelle
• A partir d’un produit naturel actif, recherche :– Un dérivé plus actif– Moins toxique, mieux toléré– Plus assimilable– Coût de fabrication faible etc…
• A partir des dérivés :– Tests biologiques– Mesure d’activité
• Constitution d’une base de données
Page 61
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Conception rationnelleConception rationnelle
• Optimisation d’un produit naturel peut se faire par :– une synthèse systématique d'analogues
structuraux– une optimisation systématique basée sur le
métabolisme des composés actifs– une approche rationnelle (quantitative ou
qualitative) par l‘étude des relations structure-activité
Page 62
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Conception rationnelleConception rationnelle
• A partir du ligand
• A partir de la structure du ligand et/ou du récepteur
Page 63
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Conception rationnelleConception rationnelle
CibleCible LigandLigand
Connue Connue
Connue Inconnue
Inconnue Connue
Inconnue Inconnue
A CHAQUE SITUATION, SES OUTILS…
Page 64
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Conception rationnelleConception rationnelle
CibleCible LigandLigand
Connue Connue
Connue Inconnue
Inconnue Connue
Inconnue Inconnue
Page 65
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
??
??
??
Page 66
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Cible et ligand sont connusCible et ligand sont connus
• « Structure-based drug design »
• Docking, dynamique moléculaire
Page 67
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Conception rationnelleConception rationnelle
CibleCible LigandLigand
Connue Connue
Connue Inconnue
Inconnue Connue
Inconnue Inconnue
Page 68
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
A partir de la structure du A partir de la structure du récepteurrécepteur
Page 69
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
La cible seule est connueLa cible seule est connue
• « Analog-based drug design »
• Conception de novo, criblage virtuel
Page 70
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Conception rationnelleConception rationnelle
CibleCible LigandLigand
Connue Connue
Connue Inconnue
Inconnue Connue
Inconnue Inconnue
Page 71
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Le ligand seul est connueLe ligand seul est connue
• Situation la plus commune
• Développement d’un pharmacophore ou d’un modèle QSAR puis criblage d’une banque de donnée 3D.
Page 72
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
PharmacophorePharmacophore
• Représentation en 3D des propriétés les plus essentielles d’une molécule active
Page 73
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
L = site lipophilique; D = Donneur H;PD = Donneur H protoné
DopaminePharmacophore
L
PD
D
d1
d2 d3
L
PD
D
d1
d2 d3
L
PD
D
d1
d2 d3
NH+
CO2H
CH3H
NH
NH+H
CH3
OH
OH
OH
OH
NH3
+
Criblage sur Criblage sur pharmacophorepharmacophore
Page 74
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Méthodes de corrélation Méthodes de corrélation QuantitativeQuantitative
• Association des variations de l'activité biologiques de certaines molécules à leur paramètres structuraux
• Donne, pour une série chimique donnée et pour une activité définie, une équation de corrélation
Page 75
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Conception rationnelleConception rationnelle
CibleCible LigandLigand
Connue Connue
Connue Inconnue
Inconnue Connue
Inconnue Inconnue
Page 76
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
La cible comme le ligand La cible comme le ligand sont inconnussont inconnus
• Chimie combinatoire
• Utilisation d’informations à partir d’autres ligands actifs si connus, analyse de similitude…
Page 77
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Docking
Largement inspiré de la présentation de G. Schaftenaar
Page 78
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
ObjectifObjectif
• Identifier la conformation géométrique correcte du ligand dans son site actif
• Observation:
Des ligands similaires peuvent parfaitement se lier de différentes façons dans un site actif
Page 79
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
DockingDocking
• Se divise en 3 étapes :– Caractérisation du site actif– Positionnement du ligand dans le site actif– Évaluation des interactions entre le ligand
et la protéine (définition d’un score)
Page 80
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Le site actifLe site actif
• Différentes méthodes :– Les cavités de la protéine (récepteur) sont
utilisées pour définir une image négative du site actif se composant d’un jeu de sphères se superposant (DOCK)
– Définition de descripteurs ensuite recherchés à la surface de la protéine
descripteurs chimiques (grpt méthyle, aromatique…) ou physico-chimiques (hydrophobicité, potentiel électrostatique)
Page 81
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Page 82
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Positionnement du ligandPositionnement du ligand
• Le ligand peut être définit comme rigide ou flexible
• Généralement, le récepteur est toujours définit comme rigide
• Historiquement, la 1ère approche: tout rigide
Page 83
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Ligand rigideLigand rigide
• La protéine et le ligand sont fixes.
• On recherche l’orientation relative des 2 molécules avec la plus basse énergie.
• On utilise généralement la Transformée de Fourier pour accélérer les calculs (FTDock…)
Page 84
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Ligand rigideLigand rigide
• On peut également chercher à évaluer les énergies d’interactions électrostatiques et de VDW pour un complexe
• Ou encore utiliser des descripteurs (points dans l’espace à qui on assigne certaines propriétés physico-chimique). Les descripteurs du ligand et du récepteur doivent alors coïncidés géométriquement et chimiquement.
Page 85
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Complémentarité Complémentarité d’interactionsd’interactions
FlexX
Page 86
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Ex. du logiciel FlexXEx. du logiciel FlexX
Page 87
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
FlexibilitéFlexibilité
• Si on désire introduire la notion de flexibilité du ligand, il faut en plus considérer son espace conformationnel
• Incorporation des méthodes de: – Monte Carlo (FLO98, MCDOCK, AUTODOCK)– Dynamique moléculaire (SYBYL)– Recuit simulé (AUTODOCK)– Algorithme génétique (GOLD, AUTODOCK)
Page 88
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
En résumé…En résumé…
• Monte carlo (FlexX)
• « recuit simulé » (AutoDock)
• dynamique moléculaire (SYBYL)
• Algorithmes génétiques (GOLD AutoDock)
• Géométrie des distances
Page 89
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Reconstruction du ligand Reconstruction du ligand dans le site actifdans le site actif
• Identification d’un ou plusieurs fragments significatifs dans le ligand (ex: cycle d’un aa…)
• Placement de ces fragments dans le site actif en essayant de maximiser les contacts favorables
• Chaque orientation de ces fragments est le point de départ d’une étude conformationnelle du ligand entier
Page 90
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Flexibilité du ligandFlexibilité du ligand
Page 91
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Flexibilité du ligandFlexibilité du ligand• Analyse conformationelle• Insensibilité de la conformation de départ• Rapide (1 à 2 min par molécule)• Précision insuffisante (rmsd < 2 A dans 75%
des cas)• Protéine rigide• Eau• Analyse conformationelle non exhaustive
Page 92
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
ScoringScoring
Page 93
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Expression de la fonction Expression de la fonction de de scoringscoring
• Permet d’estimer la complémentarité ligand-protéine dans les complexes • Le plus souvent = estimation du gain d’énergie libre du ligand en interaction avec le récepteur par rapport à la forme libre.
Page 94
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Expression de la fonction Expression de la fonction de de scoringscoring
• De nombreux faux positifs sont générés mais peuvent être réduits par l’utilisation de fonction de scoring consensus.
Page 95
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Exemple de scoresExemple de scores
• Forme et Complémentarité chimique
• Empirique
• Champ de force
• Base de données
• Consensus (Cscore)
Page 96
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Evaluation de l’interactionEvaluation de l’interaction
Page 97
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Amber99 Amber99 (!)…;BOND PARAMETERS;===============;<Atom1-Atom2> <Energy [kcal/(mol*^2)]> <Equilibrium
distance []>;Energy must be multiplied with 0.013895611e-13 to obtain
YASARA units [N/fm];[*4.182*2*1000*1e20/(6.022045e23*1e15)]OW-HW 553.0 0.9572 ! TIP3P waterHW-HW 553.0 1.5136 TIP3P waterC -C 310.0 1.525 Junmei et al, 1999C -CA 469.0 1.409 JCC,7,(1986),230; (not used any
more in TYR)C -CB 447.0 1.419 JCC,7,(1986),230; GUAC -CM 410.0 1.444 JCC,7,(1986),230; THY,URAC -CT 317.0 1.522 JCC,7,(1986),230; AA…
Page 98
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
ExempleExemple
Enzyme I of the Phosphoenolpyruvate-Sugar Phosphotransferase System (PTS)
But: Trouver un inhibiteur non peptidique comme possible Nouvelle antibiotique
Procédure : - utilisation de la structure 3D de l‘enzyme - docking de 210,000 molecules de ACD (Available Chemical Directory) avec DOCK4.0 - sélection des 100 meilleurs ligands - visualisation des 100 complexes - elimination des doublons - proposition de structure pour 25 inhibiteur - tests biologiques
IC50 = 50mM
Page 99
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Les logicielsLes logiciels
• DOCK (http://dock.compbio.ucsf.edu/)
• FlexX (http://www.tripos.com/sciTech/inSilicoDisc/virtualScreening/flexx.html)
• GOLD (http://www.ccdc.cam.ac.uk/products/life_sciences/gold/)
• AutoDOCK (http://www.scripps.edu/pub/olson-web/doc/autodock/)
Page 100
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
ConceptionConception de novode novo
Page 101
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Conception Conception de novode novo
Page 102
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Conception Conception de novode novo
Page 103
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
AssemblageAssemblage
Page 104
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Conception rationnelleConception rationnelle
• A partir d’un composé naturel, on peut théoriquement synthétiser des millions de dérivés.
• Nécessité de méthodes quantitatives corrélant paramètres structuraux et activité
• Quantitative Structure Activity Relationship (QSAR)
Page 105
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Méthodes de corrélation Méthodes de corrélation QuantitativeQuantitative
• Association des variations de l'activité biologiques de certaines molécules à leur paramètres structuraux
• Donne, pour une série chimique donnée et pour une activité définie, une équation de corrélation
Page 106
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Equation de corrélationEquation de corrélation
• Permet de déterminer les valeurs des paramètres qui correspondent à une activité maximale et ainsi de prédire l'activité des molécules qui n'ont pas encore été synthétisée
• La validité d'un modèle QSAR dépendra donc du choix que l'on aura fait sur les paramètres
Page 107
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Page 108
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Les paramètres les plus Les paramètres les plus pertinentspertinents
• Les paramètres associés aux substituants moléculaires
• Les paramètres associés aux atomes• Les paramètres associés à la topologie 1D• Les paramètres associés à la topologie 3D
Page 109
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Les paramètres associés Les paramètres associés aux substituants aux substituants
moléculairesmoléculaires
• Les paramètres électroniques• Les paramètres stériques (encombrement)• Les paramètres de lipophilie
Page 110
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Les paramètres Les paramètres électroniquesélectroniques
• Une variation de la distribution électronique sur une molécule se traduit par une réactivité chimique différente.
• De nombreux exemples ont montré qu'une augmentation de la densité électronique conduit à un renforcement de l'activité biologique.
Page 111
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Activité insecticide du diéthyl phényl phosphate et du diéthyl 2,4-dicloro-phényl phosphate
Page 112
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Les paramètres stériques et Les paramètres stériques et lipophileslipophiles
• Encombrement stérique modifie l’interaction entre une molécule et son récepteur
• Le caractère lipophile rend compte souvent des propriétés biologiques comme le métabolisme, la distribution dans les tissus, la liaison avec le site récepteur...
Page 113
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
logPlogP
• Logarithme du coefficient du rapport 1-octanol/eau (logKOW)
• Permet d’estimer la biodisponibilité d’une molécule– Équilibre hydrophile/hydrophobe– Suffisamment hydrophile pour être soluble dans le
sang (eau)– Suffisamment hydrophobe pour traverser les
membranes cellulaires
Page 114
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
logPlogP
plupart des moléculesthérapeutiques
-3-3 +7+7
FortementFortementhydrophilehydrophile
FortementFortementhydrophobehydrophobe
2 5
Page 115
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Page 116
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Les paramètres les plus Les paramètres les plus pertinentspertinents
• Les paramètres associés aux substituants moléculaires
• Les paramètres associés aux atomes• Les paramètres associés à la topologie 1D• Les paramètres associés à la topologie 3D
Page 117
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Les paramètres associés Les paramètres associés aux atomesaux atomes
• Le volume atomique
• Les surfaces atomiques
• Les charges atomiques partielles
• L‘électronégativité
• Les constantes fragmentales de lipophilie
Page 118
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Page 119
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Page 120
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Page 121
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Les paramètres les plus Les paramètres les plus pertinentspertinents
• Les paramètres associés aux substituants moléculaires
• Les paramètres associés aux atomes• Les paramètres associés à la topologie 1D• Les paramètres associés à la topologie 3D
Page 122
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Les paramètres associés à Les paramètres associés à la topologie 1Dla topologie 1D
• Le volume moléculaire
• La réfractivité moléculaire
• Le coefficient de partage
• La chaleur de formation
• le potentiel d'ionisation
• Les constantes d'ionisation
Page 123
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Les paramètres les plus Les paramètres les plus pertinentspertinents
• Les paramètres associés aux substituants moléculaires
• Les paramètres associés aux atomes• Les paramètres associés à la topologie 1D• Les paramètres associés à la topologie 3D
Page 124
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Les paramètres associés à Les paramètres associés à la topologie 3D (3D-QSAR)la topologie 3D (3D-QSAR)
• La surface moléculaire, accessible au solvant, de connolly ou surface de contact
• Le potentiel électrostatique (position des groupements chargés)
• Participation à des liaisons hydrogènes• Le potentiel de lipophilie moléculaire• Les orbitales moléculaires• La forme de la molécule
Page 125
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Page 126
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Les paramètres associés à Les paramètres associés à la topologie 3D (3D-QSAR)la topologie 3D (3D-QSAR)
• La surface moléculaire, accessible au solvant, de connolly ou surface de contact
• Le potentiel électrostatique (position des groupements chargés)
• Participation à des liaisons hydrogènes• Le potentiel de lipophilie moléculaire• Les orbitales moléculaires• La forme de la molécule
Page 127
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Lignes de contour des Lignes de contour des potentiels électrostatiquespotentiels électrostatiques
Page 128
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Les paramètres associés à Les paramètres associés à la topologie 3D (3D-QSAR)la topologie 3D (3D-QSAR)
• La surface moléculaire, accessible au solvant, de connolly ou surface de contact
• Le potentiel électrostatique (position des groupements chargés)
• Participation à des liaisons hydrogènes• Le potentiel de lipophilie moléculaire• Les orbitales moléculaires• La forme de la molécule
Page 129
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Page 130
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
La règle des 5 de LipinskiLa règle des 5 de Lipinski
• Poids moléculaire < 500 (opt ~= 350)• Nbre de liaisons H accepteurs < 10 (opt ~=5)• Nbre de liaisons H donneurs < 5 (opt ~=2)• -2 < clogP < 5 (opt ~= 3)• Nbre d’angles de rotations =< 5
Lipinski et al, Adv. Drug. Del. Rev., 23, 3-25 (1997)
Page 131
[email protected] ://pbil.ibcp.fr
Quelques réussitesQuelques réussites
falcipain inhibitors Ring et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 3583-3587 (1993)
FluA HA fusion inhibitors Bodian et al., Biochemistry, 32, 2967-3978 (1993)
HIV Tat-TAR interaction inhibitors Filikov et al. J. Comput-Aided Mol. Des. 12, 229-240 (1998)
CD4-MHC II inhibitors Gao et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 94, 73-78 (1997)
HIV gp41 inhibitors Debnath et al.; J. Med. Chem, 42, 3203-3209 (1999)
Page 132
[email protected] ://pbil.ibcp.fr