아토피피부염의 Proactive Therapy - ALLERGY · 2014. 10. 22. · Proactive therapy는 국소면역조절제 및 보습제의 사용은 타당하다고 볼 수 있다. Proactive

Pros & Cons II

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아토피피부염의 Proactive Therapy

서울의료원 아토피클리닉/피부과

김 현 정

서 론

피부 장벽은 “Brick and mortar” 이론으로 설명되는 표피의 각질을 일컫는 말이다. Brick은 각질세포

와 그것을 이루는 다양한 단백질과 이에 연결된 막을 설명한다. Corneodesmosome은 각질 세포를 연결

하고 있어 각질세포의 지지 주기 탈락에 여한다. Mortar은 주로 세라마이드, 콜 스테롤, 지방

산으로 이루어져 있는 각질세포간 지질을 말하며 다층 구조로 이루어져있다. 피부 장벽은 다양한

기능을 담당하여 외부 자극에 유기 으로 응하고 있다.1) 만성 재발성 염증성 습진, 건조 피부, 소양

증을 주증상으로 하는 아토피피부염은 쉽게 치료되지 않고 철 한 리가 필요한 질환이다. 최근 아

토피피부염의 병인은 피부 장벽 염증 반응에 여하는 다양한 유 인 원인과 더불어 후천 으로

다양한 피부 장벽의 손상 항원의 노출에 의해 병변이 발 되는 Genotype-phenotype relation으로 이

해되고 있다.2) 특히 아토피피부염이 유 으로 필라그린(filaggrin)의 결함과 연 이 있으며 항원의 감

작을 쉽게 하여 아토피피부염을 유발한다는 다양한 연구 결과들이 발표 되어 아토피피부염에서의 피

부장벽에 한 심이 증가하고 있다.2-10) 따라서 아토피피부염의 손상된 피부 장벽을 보강하는 것은

가장 표 인 치료의 하나이며 보습제의 사용 외에도 감염에 한 극 치료, 다양한 항염증 치료

항소양증 치료 등이 사용되고 있다(Fig. 1).

재까지의 아토피피부염의 치료는 피부 장벽의 유지 보강을 기 로 병변이 악화될 때마다 스테

로이드나 면역조 제의 사용으로 항염증치료를 하는 반응 치료(Reactive therapy)가 주를 이루게 된

다. 즉, 각 개인의 이토피피부염 악화 상황에 맞게 한 skin care와 항염증 국소제재를 단계 용

(stage-adapted) 환자맞춤형(patient-specific)으로 자외선 치료, 항히스타민제와 병용하여 치료하는 방

법들이다. 이러한 치료는 아토피 피부염 악화 상황을 조 할 수 있으나 반복 인 재발은 환자 의

사를 당황하게 할 수 있다. 최근 장기간, 간헐 인 강도의 국소 스테로이드제 면역조 제를 사용

하는 Proactive therapy가 아토피피부염의 악화 재발 빈도를 낮추고 악화시 치료 기간을 단축시켜

환자의 삶의 질을 높이고, 치료 비용을 감하는 새로운 치료 방법으로 제시되고 있다.11) Proactive

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Fig. 1. 아토피피부염의 치료 개요.

therapy는 병변이 시작되거나 악화되는 시 에서 단기간의 통 인 강한 항염증치료 후에 장기간,

용량, 강도의 국소 항염증 치료를 주로 한주에 2∼3번의 규칙 도포를 보습제의 충분한 사용과 함

께 유지하는 치료를 의미한다.12)

본 종설에서는 이러한 Proactive therapy가 아토피 피부염에 미치는

정 향을 피부 장벽학 측면, 피부 면역학 (Immunodermatological) 측면 행동학 (behavioral)

근거에 해 설명하고 그 실제에 해 고찰하고자 한다.

Proactive therapy의 이론적 배경

Proactive therapy의 이론 배경의 첫째로 아토피피부염의 피부 장벽의 이상에 해 논의하고자한다.

아토피피부염에서의 내 세라마이드의 양이 감소되는 피부 장벽의 이상이 보고 된 이후 다양한 연구들

에서 아토피피부염에서의 피부 장벽의 이상을 밝히게 되었다.1,13)

피부 장벽 기능의 결함은 항원이나

자극성 물질의 피부 투과성을 높여서 피부 염증 반응을 악화시킨다. 피부 장벽의 손상이 병변의 시작

이어서 면역학 이상 염증 반응이 유발되는 것이냐? 면역학 이상에 의한 과도한 염증 반응이 2

차 으로 피부 장벽의 이상을 유발하는 것인가 하는 질문은 아토피 피부염에서 닭이 먼 냐 달걀이

먼 냐 하는 질문처럼 재까지도 뜨거운 논란의 심이 되고 있다. 통 으로 아토피피부염의 기

을 이해하는데 있어 요하게 여겼던 것은 면역학 이상, 특히 Type 2 면역 반응이 여한 염증 반

응이라는 견해이다. 하지만 최근에는 아토피 피부염을 일차 인 면역학 이상에 의한 결과로 보기보

다는 표피 투과 항균 장벽 기능의 손상을 보이는 일차 인 피부 장벽의 이상으로도 생각하여

outside to inside라는 개념으로 이해하고 있다.14)

즉, 아토피 피부염에 있어서 표피 투과 장벽 이상이

단순히 부수 인 상이 아니라 병인의 시작으로 요한 역할을 한다는 것이다. 그 근거로는, 피부 장

벽의 이상 정도와 아토피 피부염의 증도가 비례하며15)

아토피피부염의 비병변부 피부와 병변부 피

부 모두에서 피부 장벽의 이상을 보이며, 장벽 기능을 향상 시키는 보습제의 도포가 치료 효과를 보

인다는 들이다.16)

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Fig. 2. Outside to inside and back to outside model in atopic dermatitis.

이와 반 로 면역학 기 에 의하여 발생한 피부의 염증 반응들로 인해 피부 장벽을 손상시킬 수

있다. 아토피피부염의 장벽손상은 type 2 cytokine mediated 염증 반응을 유발할 뿐 아니라 이러한 type

2 cytokine mediated 염증 반응은 다시 아토피피부염의 피부 장벽을 손상시키게 된다(Fig. 2). 이러한

설명은 Outside to inside and back to outside model로 제시되는데14)

즉, Th2 면역반응으로 생성된 사이

토카인이 직 으로 장벽 기능을 하시킨다는 보고가 있어 피부 장벽 이상과 면역학 이상에 한

이해를 새로이 하고 있다.17)

Th2 싸이토카인은 직 으로 피부 장벽 손상 후 회복율을 떨어뜨리고,

표피 지질인 세라마이드의 합성과 선천선 면역을 담당하는 항균 펩타이드의 발 을 억제한다. 한

분화된 각질세포의 주요 성분인 filaggrin, desmoglein3, loricrine, involucrin의 발 을 억제한다.18-20)

최근

자들은 피부의 산성도를 유지하는 NHE1 (sodium hydrogen antiporter 1)의 발 이 아토피피부염에서

하되어있으며 이 역시 Th2 사이토카인인, IL-4, 5/IL-13에 의해 발 이 해됨을 확인하 다.

아토피피부염의 병변 뿐 아니라 비병변부에서도 이러한 피부 장벽의 손상은 찰된다.21)

이러한

에 보이지는 않지만 외부 항원의 침입이 용이하며 내부 수분의 증발이 증가되어 경피수분소실도

(Trans epidermal water loss)가 증가된 비병변부가 존재하고22,23)

이는 Proactive therapy (Proactive therapy)

의 주 상이 된다. 손상된 피부 장벽을 회복시키는 방법으로는 첫째, 앞서 언 한 Outside to inside

and back to outside model에 기인한다. 치료되거나 으로 보이지 않는 병변도 염증세포의 침윤이 있

으며 이들은 피부 장벽을 손상시키는 다양한 cytokine을 분비하고 특히 Type 2 cytokine에 의한 피부

장벽 손상의 악화가 일어나므로 이를 방지하기 해서는 Proactive therapy에서 제시하는 강도의 국

소 스테로이드제를 사용하거나 다른 표 인 항염증 작용을 나타내는 국소 면역조 제(topical

calcineurin inhibitors)를 사용하는 것이 이상 인 치료라 할 수 있다. 둘째, 가장 기 인 방법인 보습

제의 사용은 Proactive therapy의 근간이 되며 실제 으로 아토피 피부염 치료의 핵심으로 생각된다.24)

실제로 보습제는 자체의 치료 효과 뿐 아니라 다양한 문제를 유발할 수 있는 국소 스테로이드제의 사

용을 감소 시킬 수 있으며25)

장기간 국소면역조 제재를 사용하면서 발생할 수 있는 피부 장벽의 손

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상26)

을 최소화하게 한다. 한 스테로이드 사용으로 치료된 환자군에서 보습제의 꾸 한 사용은 경제

인 측면에서도 이 이 있다는 보고도 있다.27)

실제 다양한 장벽 회복의 근 방법으로는 세라마이

드, 콜 스테롤 지방산이 주성분인 생리 지질과 유사한 보습제를 사용하여 임상 증상, 투과 장벽

기능, 각질층 안정성이 향상시키는 것이며28)

한 최근 연구 결과에 의하면 아토피 피부염 모델에서

비정상 인 피부 표면 pH를 교정하는 치료는 손상된 피부 장벽을 회복 시킬 뿐 아니라 Th2 염증 반

응의 출 도 억제하며 감소된 항균 장벽의 기능도 회복시킨다고 한다.29)

따라서 Outside to inside

model에 의한 아토피 피부염에서의 피부 장벽의 요성을 이해하고 이를 Proactive therapy의 근본으로

한다면 근원 인 악순환의 고리를 끊을 수 있는 바람직한 방향으로 생각된다. 국소면역조 제와 보습

제의 사용은 두 군 모두에서 아토피피부염의 감소된 항균펩타이드의 발 을 모두 증가시키며 동시에

TEWL의 감소를 호 시키며 두 군간의 차이가 없다는 보고도 있어30)

피부 장벽학 이해에 근간한

Proactive therapy는 국소면역조 제 보습제의 사용은 타당하다고 볼 수 있다.

Proactive therapy의 두번째 근거는 면역학 인 이상이다. 조직학 인 면에서 볼 때 아토피피부염의

비병변부 치료 후 태선화된 병변은 정상 인 피부의 소견을 보이지 않는다. 즉, 과각화(hyperkera-

tosis), 과증식(Epidermal hyperplasia), 세포간 부종(intercellular edema), 그리고 다양한 염증세포(표피의

IgE-bearing DC 진피층의 macrophages)의 침윤 rete ridges의 증가 등이 찰된다.2)

Mast cell은 탈

과립상태로 수가 증가되어있고 eosinophi은 잘 찰되지는 않으나 그 산물인 eosinophil major basic

protein, eosinophil cationic protein과 eosinophil-derived neurotoxin의 발 이 증가됨을 찰할 수 있다. 무

엇보다도 아토피피부염의 비병변부에서는 high IgE receptor를 발 하거나 이에 부착하는 IgE를 운반하

는 Epidermal Langerhans cell이 존재하게된다.31-33)

이러한 subclinical eczema 반응은 Proactive therapy의

면역학 인 근거가 되며 강도의 국소스테로이드제나 면역조 제를 사용하는 배경이 된다.

Proactive therapy의 실제

국소 스테로이드제는 뛰어난 항균 효과를 보일 뿐 아니라 면역 반응 억제로 인한 포도상구균의

skin colonization을 억제하는 효과를 가지므로 재까지 가장 리 쓰이며 효과 인 국소 제재라고 할

수 있다. 다양한 부작용이 보고 되지만 한 사용시 부작용은 거의 무하다고 보아도 무방하다.

2002년 Haniffin 등은 0.05%의 fluticasone propionate를 병변이 소실될 때까지 하루 두번 도포하고 이후

4주간은 매주 4번, 이후 16주간은 일주일에 두 번 도포하는 방식으로 20주간 유지요법을 한 결과

placebo cream에 비해 7.7배의 재발 험도를 감소시키며 그 기간 동안 피부 축 등의 국소스테로이

드제재의 장기 도포에 의한 부작용은 없음을 보고한 바 있다.34)

이후 다양한 연구에서 국소스테로이

드제의 proactive therapy의 응용을 입증하게 되었고 이는 궁극 으로는 오히려 스테로이드를 sparing

하는 효과를 가져옴을 제시하 다.35)

하지만, 피부 장벽학 측면에서 장기 인 스테로이드의 사용이

미치는 부정 인 향, 즉, keratinocyte differentiation의 감소 and keratinocyte proliferation 억제로 인한

피부 축 permeability barrier recovery를 해함으로써 permeability barrier homeostasis를 깨는 효과

들이 보고되고 있다. 이는 층 소체의 분비를 억제하여 표피 지질의 합성을 억제하기 때문이다.36)

하

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지만 physiologic lipid를 함유한 보습제의 사용은 이러한 부작용을 복구하므로 국소 스테로이드 사용시

의 험성을 감소시키게된다.36)

이에 더하여 PPARα, δ, 는 LXR을 활성화시키는 물질들은 자체의

항염증 효과 뿐 아니라 스테로이드로 손상된 피부 장벽을 회복에 정 인 향을 미치므로 새로운

proactive therapy의 구성요소로 제시하는 바이다.16)

국소스테로이드의 사용에서 하나 고려할 은

Withdrawal dermatitis이다. 최근 연구에 의하면 무모 생쥐에게 0.064% betamethasone propionate를 6주간

하루에 한 번 도포하고 사용 단 후 피부 장벽 기능과 cytokine 발 의 변화를 2주간 찰 결과 IL-1

α, β, TNF α, IKK1 2 등이 스테로이드 단 후 3일째 격하게 증가함과 동시에 TEWL의 격한

상승을 보고하 고 이러한 증가는 스테로이드 단 1주일 후 정상화되었다고 한다. 하지만 이러한 변

화들은 스테로이드 단 후 petrolatum 이나 0.1%의 protopic을 동시에 사용하 을 때는 찰되지 않는

다. 이러한 연구 결과에 근거하여 병변의 악화 시 국소스테로이드제제로 최 한 빨리 병변을 치료하

고 이후 유지의 방법으로 국소제제를 장기간, 규칙 으로 도포하는 proactive therapy에는 한 국소

스테로이드의 강도 빈도를 tapering 하고 이후 유지하는 것이 필수 이며 국소스테로이드보다는 이

어서 설명할 Calcineurin inhibitors의 사용을 추천하는 바이다.

Calcineurin inhibitors (Tacrolimus, Pimecrolimus)는 T cell 활성화의 기 단계를 억제하고 cellular

immunity를 담당하는 다양한 cytokines를 억제하고 아토피 병변의 IDEC에 향을 미치게 된다. 이들의

항염증 효과는 약, 간정도의 국소스테로이드제재와 같은 정도를 나타내며 무엇보다 스테로이드제재

에서 유발되는 부작용들이 없다는 장 이 있어 최근 아토피 피부염 치료의 요 부분을 담당하고 있

다.37-39)

0.1% 는 0.03%의 Tacrolimus를 매주 2번씩 12개월간 도포한 연구들40-42)

에서 임상 으로 재발

이 감소하며 재발시 악화 정도가 낮게 되며 경제 인 이익을 주고 삶의 질을 향상시키는 정 인 효

과를 보고한바있다. 하지만 최근 Kim 등에 의하면 이러한 Calcineurin inhibitors의 사용이 피부 장벽

항균 장벽에 부정 인 향을 끼침을 보고하 다.26)

하지만 이는 정상 피부에서의 결과이고 실제 아

토피피부염의 피부장벽은 염증 반응들로 인해 손상된 정도가 Calcineurin inhibitors의 항염효과에 의해

회복되는 정도에 비해 그 부정 향은 을 것으로 생각되며 실제 0.12% betamethasone valerate와

0.1%의 Tacrolimus를 3주간 사용 후, 사용기간 단 3주 후의 피부 장벽기능은 사용기간에는 두 그

룹 모두 향상되었고, 단 3주 후까지 Tacrolimus 치료군이 그 정 효과를 유지함을 보고한바 있

다.43)

다른 연구에서도 아토피피부염에서 pimecrolimus의 사용은 스테로이드 도포와 같이 염증 반

응의 억제 TEWL의 감소 Dye 투과도도 감소시키며 특히 피부 장벽 기능을 담당하는 층 소체

의 분비 표피 지질층을 정상화시키므로44)

Calcineurin inhibitors을 기반으로 하는 proactive therapy를

지지하는 하나의 근거가 된다. 하지만 최근 Calcineurin inhibitors에 한 FDA의 경고를 다음과 같

은 측면에서 반드시 고려해보아야한다.45)

첫째, 비록 이식 환자의 농도보다는 낮게 측정되나 피부

장벽이 손상되어 그 투과도가 높은 어린이나 증의 아토피 환자에서는 반드시 농도를 측정하여

신 독성에 한 주의를 하여야하며 특히 proactive therapy와 같이 장기간의 치료를 하는 경우 환자

의사의 지속 인 찰이 요구될 수 있다. 둘째, 농도 뿐 아니라 임 선 같은 조직내 농도에

한 고려도 있어야할 것이다. 셋째, Bowen disease, para-psoriasis en plaque 는 유두의 Paget disease같

이 암 는 피부암이나 마치 난치성 습진으로 오인되어 장기간 도포하는 경우의 험성을 주지하여

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야 할 것이다. 반드시 장기간의 치료에도 반응이 없는 경우 조직 검사를 통해 정확한 진단과 치료를

하여야한다.

결 론

아토피피부염은 장기간 치료를 요하면 그 재발과 악화가 흔한 질환이어서 환자 보호자의 삶의

질을 하게 하시키는 표 인 질환이다. 따라서, 병변의 악화만 시하는 증상 주의(symptom-

contigent) 치료는 환자의 장기 인 치료에 도움이 되지 않는다. 만성 질환이기 때문에 시기 주의

(time-contigent)의 근이 무엇보다 요하다. 증상의 악화가 없더라도 주기 인 방문을 통해 교육의

강화, proactive therapy의 유지 시기 결정, 피부 보습 유지정도, 악화 요인에 한 회피에 한 검 등

을 유지한다면 환자 의사 모두 미묘한 변화에도 쉽게 응하고 악화를 최소화하는 바람직한 방향의

치료가 이루어질 것이다. 즉, 항염증치료를 주기 으로 유지하는 의학 인 근과 손상된 피부 장벽을

보강하는 보습제를 치료의 근간으로 하며 행동 요법을 통해 환자의 가려움증에 한 조 는 행

동을 교정하는 진정한 Proactive therapy 만이 만연하는 정보의 홍수 속에서 제 로 된 치료보다는 오

히려 더 상처받는 아토피피부염 환자를 한 가장 이상 인 치료라고 할 수 있다.

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