E. CERBAI Università degli Studi di Firenze Tenth International Symposium HEART FAILURE & Co. CARDIOLOGY SCIENCE UPDATE FEMALE DOCTORS SPEAKING ON FEMALE DISEASES Milano 9 - 10 aprile 2010 Gender-Specific Pharmacology: Implications for Heart Failure Therapies Farmacologia di genere: le implicazioni per il trattamento dell’insufficienza cardiaca
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Differenze di genere e HF: cosa ci insegnano i modelli sperimentali di malattie CV?
Modello Intervento Fenotipo F vs MRatto SD Banding aorta (TAC) LVH F<M
Ratto SD Legatura coronarica (acuto)
Infarto miocardico, dimensione
F <M
Ratto SD Legatura coronarica (cronico)
Rimodellamento post-infarto
Meglio in F
SHR Nessun trattamento o AngII
Ipertensione F<M
SHR ACE-I o ARB Regressione di LVH F<M
Ratto STZ Diabete tipo 1 Disfunzione ventricolareRimodellamento elettrofisiologico
F<M
Topo KO ERβ -/- + TAC LVHRimodellamento
Aumentata nelle F -/-Uguale nei M
Topo KO ERα -/- + infarto Danno da ischemia/riperf. Aumentato nei M -/-
Modificato da Regitz-Zagrosek V., Nature Rev Drug Discov 2006
Effetti CV degli estrogeni, progestinici e androgeni:• Modulazione positiva della produzione di NO: azione anti-
ipertrofica, anti-apoptotica e vasodilatante• Funzione vascolare: minore espressione di proteine di
adesione e VEGF• Espressione genica a livello cardiomiocitario: ANP,
connexine (Cx), matrice extracellulare, ecc.• Signaling cardiomiocitario correlato alla crescita e
metabolismo cellulare: modulazione di PI3K e AKT• Modulazione di canali ionici e dell’omeostasi del calcio e
recettori beta adrenergici• Modulazione del RAAS e dell’endotelina
Differenze di genere nella patogenesi della HF: meccanismi
Effetti CV degli estrogeni, progestinici e androgeni:• Modulazione positiva della produzione di NO: azione
anti-ipertrofica, anti-apoptotica e vasodilatante• Funzione vascolare: minore espressione di proteine di
adesione e VEGF• Espressione genica a livello cardiomiocitario: ANP,
connexine (Cx), matrice extracellulare, ecc.• Signaling cardiomiocitario correlato alla crescita e
metabolismo cellulare: modulazione di PI3K e AKT• Modulazione neuroumorale (RAAS, endotelina, NE)• Modulazione di canali ionici e dell’omeostasi del calcio e
recettori beta adrenergici
Differenze di genere nella patogenesi della HF: meccanismi
Vie di segnalazione associate alla stimolazione estrogenica nei cardiomiociti
Furukawa T, Kurokawa J. Pharmacol Ther. 2007 Jul;115(1):106-15.
1. Gli estrogeni aumentano la sintesi di NO attivando la eNOS (endothelial NO synthase) senza modificarne l’espressione.
2. Questo effetto è mediato soprattutto da ERα localizzati nel plasmalemma di cellule endoteliali in speciali invaginazioni (caveolae)
3. I recettori ER legati all’ormone attivano la tirosin kinasi non-recettoriale SRC, la subunità regolatoria di PI3K, promuovendo l’attivazione di PI3K e AKT, con attivazione di eNOS
4. Infine, i recettori ER membranari stimolano eNOS attraverso l’attivazione di proteine G.
5. NO esercita azione anti-ipertrofica e anti-apoptotica e modula i livelli di calcio intracellulare ed EC coupling
Differenze di genere nella patogenesi della HF: estrogeni e NO
Effetti CV degli estrogeni, progestinici e androgeni:• Modulazione positiva della produzione di NO: azione anti-
ipertrofica, anti-apoptotica e vasodilatante• Funzione vascolare: minore espressione di proteine di
adesione e VEGF• Espressione genica a livello cardiomiocitario: ANP,
connexine (Cx), matrice extracellulare, ecc.• Signaling cardiomiocitario correlato alla crescita e
metabolismo cellulare: modulazione di PI3K e AKT• Modulazione neuroumorale (RAAS, endotelina, NE)• Modulazione di canali ionici e dell’omeostasi del calcio e
recettori beta adrenergici
Differenze di genere nella patogenesi della HF: meccanismi
La protezione CV nelle donne in pre-
menopausa sembra associata all’inibizione
del RAAS da parte degli estrogeni. Gli
estrogeni endogeni (non quelli esogeni)
inibiscono la sintesi di angiotensinogeno
nel fegato e l’espressione dei recettori AT1
nel miocardio, mentre l’espressione di AT2
sembra aumentata nel cuore e nel rene.
Gli estrogeni esogeni agiscono in maniera
diversa e possono indurre, anziché inibire,
la sintesi epatica di angiotensinogeno.
Differenze di genere nella patogenesi della HF: Ang-II e RAAS
Ang-II nei cardiomiociti di ratti STZ
Male
Female
Shimoni et al., Am J Physiol 287: H311-H319, 2004;
Il trasportatore delle catecolamine (NorEpinephrine Transporter o NET) è meno attivo nel genere femminile.La sovrastimolazione adrenergica è stata associata alla cardiopatia di Tako-tsubo (TTC) che ha una netta prevalenza nel genere femminile.La diminuzione degli estrogeni nella menopausa potrebbe quindi predisporre, tra l’altro, a TTC. Tra le varie azioni di NO, c’è anche un effetto antiadrenergico (mediato soprattutto dalla nNOS miocitaria) che limita gli effetti della beta-stimolazione.
Meccanismi molecolari delle differenze di genere: catecolamine
Effetti CV degli estrogeni, progestinici e androgeni:• Modulazione positiva della produzione di NO: azione anti-
ipertrofica, anti-apoptotica e vasodilatante• Funzione vascolare: minore espressione di proteine di
adesione e VEGF• Espressione genica a livello cardiomiocitario: ANP,
connexine (Cx), matrice extracellulare, ecc.• Signaling cardiomiocitario correlato alla crescita e
metabolismo cellulare: modulazione di PI3K e AKT• Modulazione neuroumorale (RAAS, endotelina, NE)• Modulazione di canali ionici e dell’omeostasi del calcio e
recettori beta adrenergici
Differenze di genere nella patogenesi della HF: meccanismi
Excitation-contraction coupling e NO
Nediani , Borchi, Raimondi & Cerbai , ARS 2010
depolarization
CICR
Calstabin2RyR2Efflux
SERCA2
PLN
NCX
T-tubule
Contraction Relaxation
ICaL
SR Ca2+
store
*
*
*
*
*
ATPase CaNa
*Ca2+ reuptake
Ca2+ release
Ca*NO
L’elettrogenesi cardiaca differisce nei due sessi.
Le donne hanno :
• una frequenza cardiaca a riposo più alta
• maggiore heart-rate variability
• QTc più lungo
• prolungamento di QTc maggiore alle basse frequenze
• maggiore suscettibilità a TdP
Differenze di genere nella patogenesi della HF: meccanismi elettrofisiologici
Potenziale d’azione ventricolare, conduttanze ioniche e modulazione da parte di estrogeni/androgeni
= 17-β estradiol= testosterone
=
Gender-Specific Pharmacology: Implications for Heart Failure therapy
Differenze di genere nella risposta alla terapia dell’insufficienza cardiaca
• Digossina • ACE-I • Beta-bloccanti • Aspirin • Diuretici • Statine • Sotalolo e farmaci che prolungano QT
Differenze di genere nella risposta alla terapia dell’insufficienza cardiaca
• Digossina La terapia con digossina è
associata ad un aumentato rischio
nella donna – ma non nell’uomo –
con HF o disfunzione ventricolare.
La maggiore suscettibilità può
essere dovuta a differenze
farmacocinetiche ( conc.
plasmatica di farmaco libero,
binding muscolo scheletrico)
Rathore et al., N Engl J Med. 2002;347(18):1403
Differenze di genere nella risposta alla terapia dell’insufficienza cardiaca
• Digossina • ACE-I • Beta-bloccanti • Aspirin • Diuretici • Statine • Sotalolo e farmaci che prolungano QT
Differenze di genere nella risposta alla terapia dell’insufficienza cardiaca
• ACE-I
Wing et al., N Engl J Med. 2003;348:583
Differenze di genere nella risposta alla terapia dell’insufficienza cardiaca
• Digossina • ACE-I • Beta-bloccanti• Diuretici • Aspirin • Statine • Sotalolo e farmaci che prolungano QT
Differenze di genere nella risposta alla terapia dell’insufficienza cardiaca
• Beta-bloccanti
I risultati dei grandi trial clinici (MERIT,
CIBIS II, COPERNICUS) hanno portato
a risultati inconcludenti nelle donne
perché poco rappresentate nella coorte
dei pazienti.
Differenze di genere nella
farmacocinetica possono esporre a
concentrazioni plasmatiche più elevate.
Luzier et al., Clin Pharmacol Ther. 1999; 66:594
Donne
Uomini
S-metoprololoR-metoprololo
Differenze di genere nella risposta alla terapia dell’insufficienza cardiaca
• Digossina • ACE-I • Beta-bloccanti• Diuretici • Aspirin • Statine • Sotalolo e farmaci che prolungano QT
Differenze di genere nella risposta alla terapia dell’insufficienza cardiaca
• Diuretici
I diuretici sono in generale più
usati nelle donne, anche se
possono dare eventi avversi più
frequenti. Ad esempio,
iponatremia e ipopotassemia
sono più probabili nelle donne, e
associate a effetti collaterali più
gravi (LQTS e aritmie).
Toner et al., Br J Clin Pharmacol 1984;18:449–52
Donne
Uomini
Differenze di genere nella risposta alla terapia dell’insufficienza cardiaca
• Digossina • ACE-I • Beta-bloccanti• Diuretici • Aspirin • Statine • Sotalolo e farmaci che prolungano QT
Mutazioni a carico di canali ionici causano la LQT syndrome. LQT1 e LQT2 sono dovute a mutazioni dei canali di potassio IKs e IKr, rispettivamente; LQT3 del canale del sodio. LQT1 e LQT2 sono più gravi.
Farmacoterapia della HF: LQT e rischio aritmogeno
Genotipo/Frequenza
Trasmissione Cromosoma-Gene Proteina-subunità
Meccanismo
LQT1 +++LQT4 -
Autosomica dominante
11-KVLQT1 (KCNQ1)21-minK (KCNE1)
IKs –IKs -
Diminuita corrente di K
LQT2 ++LQT6 -
7-HERG (KCNH2)21-MiRP1 (KCNE2)
IKr -IKr -
Diminuita corrente di K
LQT3 + 3-SNC5A INa - Aumentata corrente di Na
LQT5 +/-LQT7 -
4-ANKB17-KCNJ2
Ankyrin-βIK1
-Diminuita corrente di K
JLN1 +JLN2
Autosomica recessiva
11-KvLQT121-minK
IKs -IKs -
Diminuita corrente di K
Acquired (drug-induced)
HERG IKr Diminuita corrente di K
Farmacoterapia della HF: LQT e rischio aritmogeno
Na+
Na+
K+K+
Farmacoterapia della HF: LQT e rischio aritmogeno
Zareba et al., JACC 2003; 42:103-109
Cumulative probability of the first cardiac event in long QT syndrome carriers age ≤ 15 years by gender and genotype
I pazienti LQT1 e LQT2 hanno maggior rischio di eventi. Nell’infanzia, il rischio di eventi cardiaci è maggiore nei maschi LQT1 rispetto alle femmine LQT1, simile per pazienti LQT2 e LQT3.
Zareba et al., JACC 2003; 42:103-109
Cumulative probability of the first cardiac event in long QT syndrome carriers age 16 to 40 years by gender and genotype, conditional on no cardiac event before age 16
Negli adulti, le donne LQT1 e LQT2 hanno maggior rischio di eventi cardiaci degli uomini, nei quali il testosterone contribuisce ad accorciare QT. Non esistono differenze di genere per LQT3.
Differenze di genere nella risposta alla terapia dell’insufficienza cardiaca: meccanismi
Differenze farmacocinetiche: le donne hanno
• minor peso corporeo e rapporto muscolo/grasso
• minore attività di alcuni citocromi P450 (CYP1A, CYP2E1)
• minor attività della glicoproteina P
• minore attività degli enzimi di fase 2 glucurono- e solfo-trasferasi
• maggiore attività di CYP2D6 e CYP3A (incerto)
Differenze di genere nella risposta alla terapia dell’insufficienza cardiaca: meccanismi
Fattori congeniti, alterazioni acquisite e farmaci cooperano al rischio aritmogeno nell’insufficienza cardiaca
Gender-Specific Pharmacology: Implications for Heart Failure therapy
È necessario un approccio integrato • fisiopatologico • cellulare e molecolare • farmacologico• clinico
per comprendere l’entità e la rilevanza delle differenze di genere nell’ottimizzazione e personalizzazione della terapia per l’insufficienza cardiaca.
Gender-Specific Pharmacology: Implications for Heart Failure therapy
Grazie!
* CAD, HF, stroke, hypertension; AHA report 2010; Source: NCHS and NHLBI.
20-39 40-59 60-79 80+0
102030405060708090
14.9
39.6
73.678.8
8.7
39.6
73.1
84.7
Men Women
Perc
ent o
f Pop
ulat
ion
Differenze di genere nella incidenza di malattie cardiovascolari*
Vie di segnalazione associate alla stimolazione estrogenica nei cardiomiociti
Regitz-Zagrosek V., Nature Rev Drug Discov 2006
Drug-Induced QT Prolongation in Women During the Menstrual Cycle
Mean Change in QTc IntervalAUC - First hour after ibutilide infusion
Baseline QTc interval
Rodriguez et al., JAMA 2001; 285:1322
Differenze di genere nella eziopatogenesi della HF
Malattia CV Differenze M vs F NoteInfarto miocardico Età di comparsa
Fattori di rischio15 anni + tardi nelle donneDiabete e ipertensione F>M
Ipertensione Età di comparsa Prevalenza aumenta bruscamente in menopausa
Insufficienza cardiaca MortalitàPeso de fattori di rischio
F < MDiabete e ipertensione F>M
Morte improvvisa Prevalenza M>F
Modificato da Regitz-Zagrosek V., Nature Rev Drug Discov 2006
(AHA, NHANES: 2003-2006).
0.31.9
9.1
14.7
0.21.4
4.9
12.8
02468
10121416
20-39 40-59 60-79 80+
Perc
ent o
f Pop
ulat
ion
Men Women
Differenze di genere nella prevalenza di HF
AHA report: FHS 1980-2003 HF based on physician review of medical records and strict diagnostic criteria.
9.2
22.3
41.9
4.7
14.8
32.7
05
1015202530354045
65-74 75-84 85+Per 1
,000
Per
son
Year
s
AgeMen Women
Differenze di genere nella incidenza di HF
Witt et al., J Mol Med (2008) 86:1013–1024
Differenze di genere nella patogenesi della HF
Potenziale d’azione ventricolare in cardiomiociti da pazienti con HF sottoposti a trapianto cardiaco
Verherk et al., Int Heart J 2005
Brain natriuretic peptide (BNP) è un marker importante per l’insufficienza cardiaca sistolica e diastolica.
Tuttavia, è necessario tener conto delle differenze di genere nell’interpretazione dei livelli di BNP, che sono normalmente più alti nelle donne, ma aumentano meno (paradossalmente) nella malattia anche a parità di disfunzione ventricolare, diminuendo la sensibilità di BNP.
Differenze di genere nei fattori prognostici e biomarkers: BNP