Déterminer le devenir du médicament dans l’organisme et ...

PRINCIPES GÉNÉRAUX DE PHARMACOCINÉTIQUE ET PHARMACODYNAMIE

01

Déterminer le devenir du médicament dans l’organisme et son activité

Développement clinique 1,2I

ÉVALUATION DE L’ACTIVITÉ PHARMACOLOGIQUELors du développement d’un médicament…… la compréhension des relations existantes entre les doses d’un médicament et les effets thérapeutiques et/ou indésirables permet de déterminer, le plus précisément possible, le schéma posologique qui garantira un rapport efficacité/tolérance optimal3.

Comprendre comment le médicament est distribué et agit dans l’organisme pour pouvoir en ajuster les doses si besoin.

La fenêtre thérapeutique est comprise entre la concentration minimale efficace et la concentration maximale tolérée 4.

OBJECTIFS DES DIFFÉRENTES PHASES DU DÉVELOPPEMENT CLINIQUE

Phase IVÉgalement appelée

post-AMMGestion du cycle

de vie

Phase IPharmacologie humaine« Premiers essais chez

l’humain »

Phase IIThérapeutique

exploratoire

Phase IIIThérapeutique de

confirmation

Tolérance et sécurité d’emploi Propriétés pharmacocinétiques Propriétés pharmacodynamiques

Effet thérapeutique Dose optimale Sécurité d’emploi (toxicité) Preuve du concept

Confirmation de l’efficacité et de la sécurité d’emploi

Données en situation réelle Surveillance de la sécurité d’emploi (pharmacovigilance) Optimisation thérapeutique des médicaments autorisés

Développement préclinique

Qualification du candidat médicament : pharmacologie, pharmacocinétique, toxicologie Utilisation de modèles cellulaires et expérimentation animale

Risque de toxicité

Temps

Co

nce

ntra

tio

n sa

ng

uin

e

Fenêtre thérapeutique

Risque de non efficacité

Les phases I et II visent à étudier la tolérance et à définir la dose et la fréquence d’administration recommandées.Ainsi, la dose optimale, le profil de toxicité et l’activité pharmacologique du médicament sont déterminés à l’issue de ces essais.

II

Doseadministrée

Concentrationplasmatique

Effet

Permet de relier ces deux aspects et ainsi de décrire l’évolution des effets en fonction des doses et du temps

RELATION PK-PD

Pharmacocinétique et pharmacodynamie 3,5

PHARMACOCINÉTIQUE (PK)Étudie l’effet

de l’organisme sur le médicament

ÉTUDE DE LA RELATION DOSE-CONCENTRATION

Temps

Co

ncen

trat

ion

Temps

Eff

et

Explore l’effet du médicament sur l’organisme

ÉTUDE DE LA RELATION DOSE-EFFET

(qui n’est pas toujours linéaire)

PHARMACODYNAMIE (PD)

Concentration (log)

Eff

et

DEVENIR DU MÉDICAMENT DANS L’ORGANISME

Pharmacocinétique6 : le devenir du médicament dans l’organisme

La détermination des paramètres pharmacocinétiques d’un médicament apporte les informations qui permettent de choisir les voies d’administration et les posologies qui seront utilisées.

III

4 ÉTAPES DANS LA PHARMACOCINÉTIQUE D’UN MÉDICAMENT

ABSORPTIONCorrespond à la phase d’entrée du médicament dans l’organisme. C’est le trajet depuis son site d’administration (orale, IV, IM, rectal...) jusqu’à la circulation sanguine.

DISTRIBUTIONRépartition du médicament, véhiculé par le sang, dans les différents organes et tissus de l’organisme.

MÉTABOLISATIONTransformation, par une réaction enzymatique d’un médicament en un ou plusieurs autres composés actifs ou inactifs sur le plan pharmacologique.

ÉLIMINATIONExcrétion sous forme inchangée ou de métabolites au niveau rénal (urine) et/ou hépatique (bile).

1

2

3

4

Distribution2

Métabolisation 3

Absorption1

Élimination 4

LA BIODISPONIBILITE DU MEDICAMENT :Fraction de la dose de médicament administrée qui atteint la circulation générale et la vitesse à laquelle elle l’atteint.

L’ABSORPTION DEPEND DE PLUSIEURS FACTEURS

La voie d’administration La dégradation chimique Les états physiopathologiques : vomissement, diarrhées, malabsorption…

Pour la voie orale, d’autres facteurs sont à prendre en compte : La vidange gastrique : accélération du transit ou diminution de l’absorption Les facteurs exogènes : alimentation, interactions médicamenteuses

Effet de premier passage hépatique : transformation du médicament lors de son premier passage par le foie, avant d’avoir atteint la circulation systémique lors d’une administration par voie orale (per os). Cet effet de premier passage contribue à la réduction de la biodisponibilité.

Absorption6 : passage du médicament depuis le site d’administration jusqu’au plasma

À noter : La voie rectale permet d’éviter en partie un éventuel effet de premier passage hépatique dans la mesure où les veines hémorroïdales inférieures et moyennes ne rejoignent pas le système porte. La voie intraveineuse permet d’éviter un effet de premier passage hépatique.

Tubedigestif

Foie

Poumon

per os sublinguale

sous-cutanéeintra-musculairetransdermique

veine porte

veine hémorroïdaleinférieure

système cave

rectale

inhalation

Cœur

Aorte

intra-veineuse

Voie impactée par l’effet de premier passage hépatiqueVoie peu ou pas impactée par l’effet de premier passage hépatique

Oculaire

Orale/ Buccale/ Sublinguale

Pulmonaire/ nasale

Intraveineuse Intramusculaire Sous-cutanée Transdermique

Rectale Vaginale

DIFFÉRENTES VOIES D’ADMINISTRATION

IMPACT DU PREMIER PASSAGE HÉPATIQUE SUR LES DIFFÉRENTES VOIES D’ADMINISTRATION

La forme libre diffuse dans les tissus

et interagit avec un récepteur.

La forme fixée (aux protéines plasmatiques, aux éléments figurés du

sang,...) sert au stockage et au transport.

Dans le sang, le médicament est distribué dans l’organisme selon son profil physico-chimique, et peut exister sous forme libre ou fixée :

La fixation est définie par le pourcen-tage de liaison. Le sang joue le rôle de transporteur par le biais des hématies et des proté-ines circulantes susceptibles de fixer, réversiblement, la substance médica-menteuse. On considère qu’une substance est fortement liée si son pourcentage de fixation dépasse 75 %6.

Le volume de distribution (Vd) repré-sente l’espace de dilution du médica-ment. En pratique, le Vd sera utilisé par le prescripteur pour déterminer la dose permettant d’obtenir une concentra-tion plasmatique donnée en adminis-tration i.v. directe. Le Vd d’un médicament varie selon les caractéristiques physiopathologiques du sujet7.

Distribution6 : processus de répartition du médicament dans l’organisme au niveau des tissus et des organes par le sang

M

MM

M

MM

MM

M

Protéines plasmatiques

Éléments figurés du sang

MédicamentM

LA FRACTION ACTIVE DÉPEND DE LA FIXATION AUX PROTÉINES PLASMATIQUES ET DU VOLUME DE DISTRIBUTION6

DEMI-VIE DE DISSOCIATION8

Connaitre le pourcentage de liaison aux protéines plasmatiques et le volume de distribution ne suffit pas pour juger de l’efficacité du produit pharmaceutique. Il faut également connaitre le taux d’affinité du principe actif pour son récepteur.L’affinité exprime la capacité d’un ligand à se fixer sur un récepteur. Plus il se fixe facilement, c’est à dire à faibles concentrations, plus son affinité est grande, ainsi plus faible sera la constante de dissociation5.

La demi-vie de dissociation est le temps requis pour dissocier 50 % du principe actif fixé à la cible.

T0100 % du principe actif

est fixé à la cible

T1/2 DISSOCIATION50 % du principe actif

est fixé à la cible

Cible

Médicament

M

M

MM

M

M M M

MM

M

M

À noter : Plus la demi-vie de dissociation est longue, plus l’action est soutenue sur la cible.

DISSOCIATION COURTE DISSOCIATION LONGUE

Temps

Effi

caci

té (

PD

)

Co

ncentration (P

K)

Temps

Effi

caci

té (

PD

)

Co

ncentration (P

K)

La métabolisation a lieu principalement dans le foie où de nombreuses enzymes dégradent les médicaments.

Il existe deux types de réactions : Phase I : oxydation, réduction, hydrolyse Phase II : réaction de conjugaison permettant d’obtenir des métabolites hydrosolubles éliminables par voie rénale

Généralement, la métabolisation est responsable de la production de molécules moins toxiques et moins actives que la molécule parente. Certains médicaments sont parfois administrés sous forme de prodrogues. Dans ce cas, la molécule mère est inactive, et ce n’est qu’après métabolisation qu’elle de-vient active. Par exemple, le valganciclovir (inactif) est une prodrogue du ganciclovir (actif).6

Métabolisation6 : ensemble de réactions permettant de dégrader le médicament afin de faciliter son élimination

90 % des réactions d’oxydation sont catalysées par les cytochromes P450 (CYP). Il existe des inducteurs et inhibiteurs du CYP qui peuvent accélérer oudiminuer la métabolisation des médicaments.9,10

Réduction du métabolisme(compétition au site de fixation)

Ralentissement du métabolisme :

jus de pamplemousse, curcuma, réglisse

Accélération du métabolisme :

tabac, milepertuis, légumes (brocolis, choux)

Compétition sur le CYP Inhibition du CYP Induction du CYP

FACTEURS DE VARIABILITÉS

Interactions médicamenteusesAutres médicaments

inducteurs ou inhibiteurs enzymatiques, bol alimentaire, etc.

Polymorphisme génétique des

enzymes du métabolisme

Facteurs physiopathologiques

Âge, insuffisance hépatique

L’excrétion est essentiellement rénale et biliaire mais également pulmonaire, salivaire, lacrymale ou à travers la sueur. 6,11

LA CLAIRANCE

La clairance (Cl) représente le volume sanguin totalement épuré du médicament par unité de temps. Cela correspond à la capacité de l’organisme à éliminer le médicament. La clairance pourra être modifiée par toute cause affectant l’élimination rénale ou hépatique du médicament.6

DEMI-VIE D’ÉLIMINATION (T1/2)

Demi-vie d’élimination : temps nécessaire pour que la concentration plasmatique du médicament diminue de 50 %. C’est un indicateur de la quantité de médicament qui reste dans l’organisme à un temps donné. Elle pourra être affectée par des modifications de clairance ou de volume de distribution.

La demi-vie d’élimination est un paramètre pharmacocinétique important pour déterminer la fréquence d’administration d’un médicament. On considère que la totalité du médicament est éliminée au bout de 5 demi-vies.4

Élimination : excrétion sous forme inchangée ou de métabolites6

La demi-vie d’élimination est à différencier de la demi-vie de dissociation!

Nombre de demi-vies

Fraction éliminée % de la dose administrée

1 50

2 75

3 87

4 94

5 97

100

Log (concentrations)

T1/2

Temps

2010

1

0,10 20 40 60 80 100

EXEMPLESLES ENZYMESDe nombreux médicaments agissent directement sur des enzymes, sans passer par un système de récepteurs pour en moduler l’activité 12.E : EnzymeM : MédicamentA : Métabolite anormalP : PromédicamentR : Récepteur

IV Pharmacodynamie 12

L’étude précise des mécanismes d’action du principe actif avec sa cible est nécessaire pour évaluer l’intensité, le délai d’apparition et la durée de l’effet du médicament au niveau d’un tissu ou d’un récepteur.

LES DIFFÉRENTES CIBLES DES MÉDICAMENTS

Inhibiteurs

Inhibition de la réaction normale

Production d’un métabolite anormal

Médicament actif produit à partir d’une

substance inactive

Faux substrats Prodrogues

Les enzymes sont des protéines catalysant des réactions biochimiques.Ce sont des cibles potentielles pour des médica-ments qui vont, directement ou indirectement, augmenter ou inhiber l’activité de l’enzyme.

ENZYMES

Ce sont des macromolécules dont la fonc-tion est de fixer un ligand (ici le médicament) et de convertir cette interaction en un effet, c’est-à-dire en une modification du fonction-nement cellulaire.

RÉCEPTEURS

Les canaux ioniques sont des protéines membranaires qui permettent le passage sélectif des ions (Na+, Ca2+, K+, Cl–, …) à travers la membrane cellulaire suivant un gradient de concentration.

CANAUX IONIQUES

Le transport des ions et des petites molécules à travers les membranes cellulaires nécessite généralement une protéine de transport.

TRANSPORTEURS

E�et E�etE�etE�et

A

RÉCEPTEURS ET CANAUX

Sur ces protéines, les ligands peuvent être agoniste ou antagoniste : Agoniste : Substance qui se fixe sur les mêmes récepteurs cellulaires qu’une substance de référence et qui produit, au moins en partie, les mêmes effets. Antagoniste : Substance se fixant sur les mêmes récepteurs cellulaires qu’une substance de référence, en empêchant celle-ci de produire tout ou partie de ses effets habituels13.

Par exemple, les opiacés présentent un profil d’affinité spécifique vis-à-vis des récepteurs μ, κ et δ. Une substance opioïde peut interagir avec les 3 types de récepteurs de manière différente. L’oxycodone est un agoniste opioïde pur. Son action antalgique est similaire qualitativement à celle de la morphine. Le naloxone est un antagoniste pur et spécifique des morphinomimetiques. Lorsqu’il est injecté à des sujets ayant reçu des morphinomimétiques, la naloxone antagonise leurs effets.

TRANSPORTEURS

Il existe de nombreux exemples de transporteurs ne nécessitant pas d’énergie pour leur fonctionnement, comme le transport du glucose et des acides aminés à l’intérieur des cellules ou le transport des ions sodium et des ions calcium en dehors des cellules. Ces systèmes de transport sont la cible de médicaments qui les bloquent.

MESURE DE L’INTENSITÉ DE LA RÉPONSE

La concentration entraînant 50 % de l’effet maximum, lors d’une activation de la cible, est définie par la concentration efficace 50 : CE 5013. La concentration inhibitrice médiane, l’CI50, représente la concentration nécessaire d’un composé pour réduire de 50 % l’effet biologique ou biochimique 15. Ces 2 paramètres permettent de caractériser la puissance de la molécule.

Médiateurendogène Agoniste Antagoniste

Aucuneréponse

Réponsepharmacologique

100

75

50

25

01 1 000 1 000 000 1 000 000 000 1E + 12

Concentration (log)CE50 CE50

Courbe« e�et »

Courbe« toxicité »

E�

et (

%)

Indexthérapeutique

Références1. LEEM. Le développement préclinique ou la première évaluation. 2006

2. Académie européenne des patients. Phases de développement clinique. 2018

3. Hulot JB. Place et intérêt des études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques par approche population dans le développement des antithrombotiques. Mt. 2006 ;12(3) :175-82

4. Collège National de Pharmacologie Médicale. Paramètres pharmacocinétiques

5. Collège National de Pharmacologie Médicale. Pharmacocinétique et variabilité de réponse au médicament : les points essentiels

6. Collège National de Pharmacologie Médicale. Pharmacocinétique et variabilité de réponse au médicament

7. Collège National de Pharmacologie Médicale. Pharmacocinétique et variabilité de réponse au médicament : volume de distribution

8. Vauquelin G et al. Long lasting target binding and rebinding as mechanisms to prolong in vivo drug action. Br J Pharmacol. 2010;161(3) :488-508

9. Rey JB. Outils et facteurs prédictifs de toxicité en cancérologie : interactions médicamenteuses. J Pharm Clin. 2012;31(4):191-202

10. Appiah-Opong R et al. Inhibition of human recombinant cytochrome P450s by curcumin and curcumin decomposition products. Toxicology. 2007;235(1-2):83-91

11. CEA. Le médicament dans notre corps. 2018

12. Collège National de Pharmacologie Médicale. Différents types de structures sur lesquelles agissent les médicaments

13. Collège National de Pharmacologie Médicale. Relation concentration-effets

14. Collège National de Pharmacologie Médicale. Opiacées : les points essentiels

15. Support GraphPad. Article #1356 50% of what? How exactly are IC50 and EC50 defined ?

16. Gide A. Médicaments à fenêtre thérapeutique étroite. Congrès réunion. 2007;7(4)

229

815

- S

epte

mb

re 2

019

ÉTUDE PKOBJECTIF : déterminer le profil temps/concentration décrivant le processus d’absorption, distribution, métabolisation et élimination du médicament.

PARAMÈTRES CLÉS : Cmax, CI, Vd

ÉTUDE PDOBJECTIF : définir la relation entre la dose du médicament ou la concentration et la réponse ou l’effet.

PARAMÈTRES CLÉS : CE50, CI50

PK/PDOBJECTIF : décrire l’évolution des effets en fonction des doses et du temps.

En quelques mots