Drugs Induced Liver JS

8/3/2019 Drugs Induced Liver JS

1/23

DRUGS INDUCED LIVER

DISEASE(DILD)

Dr. JUWITA SEMBIRING, SpPD-KGEH

DIVISI GASTROENTERO- HEPATOLOGIBAGIAN ILMU PENYAKIT DALAM

FK U S URSUP H ADAM MALIK MEDAN


2/23

PENDAHULUAN

*Hati : - merupakan organ yang bertanggung jawabmetaboliser obat-obat terutama obat oral, tapi bisa

juga terjadi kerusakan hati dengan pemberian

obat-obatan melalui inhalasi ataupun secara

parenteral.

- pusat metabolisme (mikrosom hepatosit) :

enzim/bahan absorben usus portal hati.

* Potensiasi, pengurangan toksik metabolik injury.


3/23

DILD :

Peradangan hati oleh obat / bahan lingkungan tidak

berhubungan dengan penyakit hati sebelumnya,peradangan

menurun hari/ minggu , stop obat, bisa simtomatik atau

asimtomatik.

Bisa berbentuk akut, sub akut dan kronik.

Lebih dari 800 jenis obat-obatan yang bersifat hepatotoksik

Kerusakan hati bisa berupa :

- Nekrosis hepatosit

- Merusak bile duct & canaliculikolestasis

- Mempengaruhi sel endotelial atau sinusoidalveno-

occlusive atau fibrosis.

DEFINISI


4/23

- Keluhan : jaundice , fatique, anoreksia ,mual ,muntah ,sakit kepala , sakit perut , urin teh pekat , diare(=prodromal hepatitis viral akut )

- Dapat dijumpai transaminase meninggi, hepatomegali,tendernes.- Obat = xenobiotic, olahan manusia/alam tubuh melalui

mulut/kulit/parunilai nutrisinya (-).- Secara umum DILD dikenal 2 tipe :

* Tipe A : Direct Toxic ReactionPredictable, dose dependent, biasanyabeberapa jam, gambaran histologi spesifikMisalnya : Parasetamol, salisilat, tetrasiklin,

azathioprin, methotrexate.* Tipe B : Idiosyncratic Reaction

Unpredictable, jarang, not dose dependent,gambaran histologi tidak uniform.Misalnya : Halotan, chlorpromazine danmetildopa.


5/23

Hepatocyte damage

Drug

bioactivation

Reactive metabolite

Nontoxic metabolites

( Detoxification)- GSH transferase

- Glucoronidase

- Expoxide hydrolase

Covalent bindingoxidative stress Immune mechanisme

Phase Icy.P450 Phase II


6/23

Reactive oxygen specieselectrophiles

Free radicalsCovalent binding to

cellular macromolecules

Lipid peroxidation

Oxidation of glutathion

and protein thiolsDiscrupted

Ca**homeostatis

Cell death

Cell membrane

blebbing

Cell membrane

discruption

Activation of lytic enzymes

Proteins sorted to

cell membrane

Cell surface neoantigens

Immune-mediated

cell damage

Direct toxic

effectsDrug Non toxic

metabolitesP-450

Reactivemetabolites

Mechanism of druginduced hepatotoxicity


7/23

Terjadinya DILD dipengaruhi oleh : faktor host

* Genetik : wanita > laki-laki : metildopa dan halotan

* Usia : toksisitas makin meningkat pd usia lebih tua

Mis : INH, Halotan, Aspirin.

* Status Nutrisi : - High proteincy.P450 converting drug

to toxic metabolite.

- Antioxidant hepatic glycogen inhibitglucoronidation.

* Sistemik disease/comorbid condition: Obese susceptibilityterhadap halotan.


8/23

GAMBARAN HISTOLOGI DARI DILD

I. Hepatocelluler Injury

1. Acute Hepatitis :* Zonal necrosis Parasetamol, Kloroform, Fosfor

* Diffuse,spotty necrosis Aspirin

* Viral Hepatitis-like injurydiklofenak, Halotan, Isoniasit,

Alupurinol.

* Granuloma karbamazepin,penitoin.

2. Chronic Hepatitis :

* Autoimune like injury

Metildopa, diklofenak, nitrofurantoin,* Kronik viral hepatitis like Amiodarone, Aspirin, Isoniasit

3. Microvesicullar Steatosis Aspirin, Tetarasiklin

4. Nonalcoholic Steatohepatitis Amiodaron, Calcium

Channel Blockers.


9/23

II. Cholestasis

1. Acute Cholestasis

* Bland Cholestasis with inflammation Estrogen, 17-

alkylated steroids, amoxicillin/clavulanate, erythromycinestolate, pyroxicam.

2. Chronic Cholestasis Carbamazepine, chlorpromazine,haloperidol, thiobendazol, penicillin.

III. Fibrosis1. Veno-oclusive disease Azathioprine

2. Hepatic vein thrombosis Estrogen

3. Noncirrhotic portal hypertension Azathioprine

IV. Neoplasma

1. Adenoma Estrogen

2. Hepatocellular Carcinoma Estrogen, anabolic steroid,cyproterone

3. Angiosarkoma Vinyl chloride


10/23

Anamnese cermat

route of administration, dosis,lamanya / durasi, obat sebelumnya+obat lain, jamu,obat tradisional

Singkirkan hepatitis A,B,C, auto imun, obstruksi bilier,

Biopsi hati hasilnya fat, granuloma, hepatitik zonal,lesi saluran empedu

Penyebab DILD :

- hepatoselular/ parenkimal:: analgesik (NSAIDs paracetamol), anastesi ( halothane ), INH /OAT.

- Gangguan aliran empedu erytromicyn,

ketergantungan Chlorpromazine, anabolik.

DIAGNOSA


11/23

KONSEP KUNCI PENANGANAN DILD :

Sangat banyak obat + kimiawi injury : akut & kronik.

Hepatoselular ( hepatoxic ), kolestasis ( bile flow)

Direct toxic destroy structural basis of metabolisme

tissue injury metabolic defect

indirect toxicbiochemical lesi structural injury

Metabolik injury tissue injury. Toxin : home, work,

drug, accidental / suicide


12/23

TERAPI DILD :

Supportive, stop obat, alkohol, terapi hepatitis, gagal

hati, IVFD D5, domperidon ( muntah-muntah ).

Sangat berat, ensefalopati, acidosis, DIC(disseminated

intracoagulation), liver transplantasi.

Anti dotum N-acetylcystein acetaminopen

( APAP ), gatal2 (kholestiramin)

Kolestasis: pengobatan kolestasis; PBC: vitamin larut

lemak (ADEK)


13/23

Paracetamol / Asetaminofen APAP

Normal / usual therapeutic doses few side effects.Large doses (accidentil suicide) mikronodular zone 3necrosis.

Toxicity depend : 1. Quantity ingested2. Cy.P450 activity

3. GSH conjugation4. Induced alkohol

Treatment : Main treatment drug with drawal and closedobservation, acute liver failure, due to

idiosincratic reaction generally reversibleupon drug with drawal.Gastric lavage< 4 hours Activated charcoal absorben dose 2,550gr in 100-150 cc

water (0,5-1gr/kg BW)


14/23

Milestone memahami DILD dianggap peyebab kerusakan hati,

bila dikombinasi dengan obat lain. 19 dari 2231 penderita

asimtomatik tes tuberkulin positif diberi INH tunggal 3 bulan,

13 ikterus dan 2 orang meninggal.

1960 INH tunggal pada penderita dengan tes tuberkulin positif

timbul kerusakan hati, ikterus dan 1 % kematian. Nalone :

pemberian INH secara propilaksis pada 11000 penderita bila

dilakukan monitoring symptom hepatotoksik sangat rendah.

PEMAKAIAN INH TUNGGAL


15/23

INH ALONE

Non toksikmetabolik

ToksikMetabolik

INH + PAS +streptomisin

Non toksikmetabolik

ToksikMetabolik

INH +Rifampicin

Non toksikmetabolik

ToksikMetabolik

Rifampicin : dalam satu bulan pemakaian kombinasi obat timbulnekrosis hepatoseluler, (zona 3 centrilobular nekrosis, kolestasisringan, hepatitis ringan) induksi esoenzim cy.P 450, menambahefek merusak dari INH. Wanita diatas usia 50 lebih tinggiresikonya, dosis 30 mg/kg aman.


16/23

INH

Acetyl Isoniazid

Acetyl Hidrazin Free

Acylating Agent (toxic metabolite) (10% - 20%) - ALT 1 %

Liver cell necrosis

AcetylationPAS / SM

( enzim retarder )

hydrolisation

Cyp-450rifampisin ( enzim inductor)

(Paracetamol, anastetic drugs, alcohol,malnutrition) toxisitas, pyrazinamidemortility

Acetylation rapid & slow

toxicity

Covalent binding cell macro molekuler


17/23

Pirazinamide, mekanisme kerusakan hati = INH, dose

related. Kombinasi : INH + Rifam + Pyrazinamide,

kerusakan dianggap oleh pirazinamid

Ethambutol : Terapi ajuvant, jarang toxic ,kolestatis ringan.

PAS (para amino salisilac acid): hepatoseluler dan

kolestasis, transaminase dan alkalin fosfatase . Klinik : 1-

5 minggu pemakaian obat timbul demam, rash kulit,

eosinofilia, limfadenopati, atypical circulating limfosit /

pseudo mononukleosis, syndrom Steven Jonson.


18/23

- hepatitis sampai hepatitis kronik aktif .

- Pasien tidak menganggap sesuatu itu obat sepertipencahar, hormon dsb?

- Klinik hipersensitivitas, demam, atralgi, rasheosinofilia, sakit kepala disamping ikterus.

- Lab : SGPT & SGOT kolinesterase ( bila tidak

dijumpai kelainan 95% non DILD)

- Reaksi imunologis ANA SMA iso enzim P-450( PCR ) singkirkan virus A B C

- Perbaikan nilai laboratorium fungsi hati bila dihentikan pemakaian obat, akan meningkat biladipakai kembali.

P t l k d it TBC bil ti b l DILD


19/23

Penatalaksanaan penderita TBC bila timbul DILD:

A. In active, stop obat, transaminase normal / mendekatidiberi 2 jenis obat, yang kurang toksis keadaan klinik

dan laboratorium stabil diberikan obat yg lain ( INH ?,Rifam?, Pirazinamide ? )

B. Active / milier TBC. Beri quinolon, ethambutol, SM,sikloserin. Bila fungsi hati menjadi normal kembali diberi

obat OAT lainnya (INH ?, Rifam?, Pirazinamide ? )C. Pre-existing penyakit hati dan gangguan fungsi hati dpt

diberi SM, etham, quinolon, sikloserin, bila klinik &transaminase normal dpt diberi INH, rifam.

D. DILD akibat over dosis, obat OAT di stop dan bila fungsihati normal beri dosis optimal, hindarkan kombinasi INH,rifam, pirazinamide lebih baik :SM, etham dan quinolon.

E. Hipersensitifitas lakukan desensitasi ( konsul kepadaahlinya )


20/23

Halothane : insidensi sangat jarang, ringan (non fatal)

disertai peningkatan transaminase, fulminant fatal bila

multiple expose.

Hingga 1976, sekurangnya 900 kasus halothane jaundice

dilaporkan, banyak mekanisme DILD dapat dipelajari dari

kejadian toksisitas halotan. Non fatal, 1 dari pada 9000, fatal

hepatitis 1 dari 40000 (1 dari 10000 pada expose pertama

dan 1 dari pada 1000 multiple expose), peningkatan insiden

1 dari 100, ( 1% ) dijumpai pada wanita yang menderita Ca.

cervic dan mendapat implantasi radium berulang dengananastesi halotan mengalami kerusakan hati. Reaksi

hepatoselular dan kolestatis, hepatitis dinilai dengan

kolestatis, transaminase dan alkali fosfatase.


21/23

Halothane injury ? : 1. anasethesiologist ??2. hepatologist ?

Gambaran klinik :Hypersensitivitas, demam (90%), rash kulit (10%),mialgia (20%), anorexia / nausea (50%), onset 3-5 (15hari ), dijumpai faktor genetik dalam satu famili.

Transaminase jaundice + prolong prothrombintimedengan perdarahan, ascites dan koma.Nekrosis hepatoseluler dengan steatosis ringan, massivenekrosis . Protein terbentuk pada reaksi toksik mulanya

menghasilkan haptein untuk pembentukan anti bodi yangdapat merusak pada pemakaian obat berikutnya. Sulitdibedakan dengan hepatitis viral akut dijumpai sedikitinfiltrasi keradangan banyak radang eosinofilik.


22/23

Botanical hepatotoksin :Berasal dari jamur, teh, obat

dose dependent.Jamur Amanita phaloides , Pyrrolizidine , antibiotik (Penicilin,ampicilin, amoxicilin, betalaktamase inhibitor

Chinese herbal :Jin Bu Huang, dan Ma Huang


23/23

Drugs Induced Liver JS

Documents