DrH.Melliez DUACAI TRAITEMENT DES HERPESVIRUS€¦ · PLAN Antiherpétiques Activité antivirale in vitro Mécanisme d’action Pharmacocinétique Tolérance 2 situations différentes

TRAITEMENT DES HERPESVIRUS

DrH.Melliez DUACAI

PLAN

Antiherpétiques

Activité antivirale in vitro

Mécanisme d’action

Pharmacocinétique

Tolérance

2 situations différentes :

Population immunocompétente

Quand traiter un zona ?

Population immunodéprimée (hors VIH):

CMV : comment et quand traiter ?

Antiherpétiques Actifs uniquement sur les virus en phase de

réplication

Pas sur les virus en latence

Virostatiques

Nécessité de molécules spécifiques antivirales non toxiques pour la cellule:

activité sur les enzymes virales

MCMeyohas

Aciclovir (Zovirax*)

Activité in vitro :

HSV 1 et 2 +++

VZV moins sensible +++ => doses plus élevées

CMV : IC50 très élevée => pas une indication

Mode d’action

• 3 phosphorylations

– TK virale

– TK cellulaire

– TK cellulaire

• Aciclovir-triphosphate

– Spécifique des cellules infectées

– Substitution compétitive à la désoxyguanosine triphosphate, substrat de l’ADN polymérase

• Blocage de l’élongation de l’ADN

Pharmacocinétique

PO :

Très mauvaise biodisponibilité (15-20%) +++

½ vie de 3 heures nécessitant des doses répétées

=> sa vraie place : poubelle !

IV :

Concentration satisfaisante

Administration toutes les 8 heures

Elimination

Après IV : rénale en totalité

Diffusion :

Encéphale et moelle épinière 25 à 70 % des concentrations sériques

LCR : 13 à 50 % des concentrations sériques

Tolérance

• Néphrotoxicité rare – Majorée si perfusion trop rapide ou

déshydratation

– Réversible

– Adaptation des doses si insuffisance rénale

• Atteinte neurologique rare – Seulement si concentrations élevées d’aciclovir

– réversible

• Autres : – Troubles digestifs, rash, neutropénie

Valaciclovir (Zelitrex*)

Prodogue de l’aciclovir

Activité in vitro=celle de l’aciclovir

Même mécanisme d’action

Pharmacocinétique

Conversion rapide en aciclovir par métabolisme intestinal et premier passage hépatique

Biodisponibilité 54 %

Soit 3-4 fois celle de l’aciclovir+++

AUC 1g*3 > 5mg/kg*3 d’aciclovir IV

=> remplace l’aciclovir oral +++

• Elimination :

– 80-85% : aciclovir dans les urines

• Tolérance :

– Bonne tolérance

– Effets indésirables : ceux de l’aciclovir

– NB: Troubles neurologiques (hallucinations notamment) décrits

– Adaptation des posologies { l’insuffisance rénale

Ganciclovir (Cymévan*)

Activité antivirale in vitro :

HSV1, HSV2

VZV

CMV+++


• Mécanisme d’action : inhibiteur nucléosidique

– Analogue de la 2’-désoxy-guanosine

– Inhibition de l’ADN polymérase

– GCV : première phosphorylation:

• Phosphotransférase codée par le gène UL97 viral exprimé dans les cellules infectées par le CMV

– Puis kinases cellulaires :

• Forme di

• Puis forme tri phosphate


Pharmacocinétique :

½ vie sérique : 3 heures par voie IV

Liaison protéique faible (1 à 2%)

Bonne diffusion cellulaire

Pénétration LCR variable 30 %

Elimination rénale par filtration glomérulaire

Biodisponibilité orale faible 6-9% (20% si aliments)


Tolérance :

Cytopénies :

Neutropénie +++

Anémie

Thrombopénie

Asthénie, diarrhée, nausées, douleurs abdominales, troubles neuropsychiques

Valganciclovir (Rovalcyte*)

Promédicament du ganciclovir sous forme orale

Activité antivirale et mécanisme d’action = ceux du ganciclovir

Valganciclovir (Rovalcyte*)

• Pharmacocinétique : – Ester valiné du ganciclovir converti en ganciclovir après

passage digestif – Taux similaires à ceux du GCV IV – Biodisponibilité ++++

• 60%

– Augmente avec repas – 900mg de valganciclovir = 5mg/kg de ganciclovir IV

=> remplace le ganciclovir oral

• Tolérance : – idem ganciclovir; diarrhée 10 % des patients

Foscarnet (Foscavir*)

Analogue des pyrophosphates

Activité antivirale :

In vitro : inhibition de tous les herpesvirus

CMV+++ dont CMV résistant au ganciclovir

HSV et VZV résistants { l’aciclovir


Mécanisme d’action:

Blocage direct de façon non compétitive du site du récepteur au pyrophosphate de l’ADN polymérase spécifique

Pas de phosphorylation intra-cellulaire


Pharmacocinétique:

½ vie sérique = 3 heures

Relargage prolongé à partir du tissu osseux avec une ½ vie terminale d’élimination de 3 { 4 jours

Liaison aux protéines plasmatiques faible (20%)

Diffusion LCR : 30 à 70%

Excrétion rénale sans métabolisation


• Tolérance:

– Néphrotoxicité +++ par tubulopathie (hydratation +++)

– Troubles du métabolisme phospho-calcique : hypocalcémie, hypo ou hyperphosphorémie

– Nausées, vomissements, paresthésies, convulsions, anémie

– Ulcérations génitales nécessitant un rinçage post-mictionnel

– Phlébite de la veine perfusée

Cidofovir (Vistide*)

Analogue nucléotidique de la cytidine

Activité antivirale :

tous les herpes virus

Mécanisme d’action :

inhibition de l’ADN polymérase en s’intégrant { la chaîne d’ADN pendant l’élongation

Cidofovir (Vistide*)

Pharmacocinétique :

½ vie de la forme diphosphate : 17 à 65 heures

½ vie du dérivé phosphate choline = 87 heures

=> Administration une fois par semaine Elimination rénale sous forme inchangée par

filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire

Fixation aux protéines < 10 %

• Tolérance : – Atteinte tubulaire proximale +++

– Protéinurie, glycosurie, insuffisance rénale

• Prévention : – Hydratation +++

– Probénécid (blocage possible du captage du cidofovir par le tubule proximal)

– Autres : • Uvéite antérieure

• Baisse de la pression oculaire => surveillance

• Neuropathie périphérique

Gnann et al. NEnglJMed.2002;347:340-6.

Population immunocompétente Quand traiter un zona ?

Objectifs du traitement :

Diminuer l’intensité et la durée de la douleur

Diminuer les complications

dont les douleurs post-zostériennes : objectif principal chez l’immunocompétent

Volpi et al.AmJClinDermatol.20056:317-325

Effets des antiviraux :

Réduction de la sévérité et de la durée des douleurs

Données sur la réduction du risque d’algies post-zostériennes plus limitées :

Méta-analyse

Aciclovir vs. placebo

691 patients

Population des moins de 50 ans :

Réduction de 50% (vs placebo) des douleurs post-zostériennes à 3 et 6 mois

Wood et al. CID.1996;22:341-7

Famciclovir et valaciclovir :

Propriétés pharmacocinétiques supérieures +++

=> nombre de prise moindre+++

Efficacité équivalente ou > aciclovir

Beutner et al. AntimicrobAgentsChemother.1995;39:1546-53

Tyring et al.AnnInternMed.1995;123:89-96

Douleurs post-zostériennes* :

définies par des douleurs persistantes plus de 30 jours après l’éruption (3 mois selon d’autres définitions)

Incidence : 24,7% (Loser et al**.:10% )

Facteurs de risque de survenue:

Âge

Sévérité de da douleur

Pas d’impact de la précocité du traitement dans cette étude (<72H vs.>72H)

*Kurokawa et al. Int J Clin Pract.2007;61:1223-1229

**Loser et al.Pain.1986;25:149-64

Situation fréquente, peu de données

Autres facteurs reconnus:

Gravité de l’éruption

Prodromes algiques plusieurs jours avant la phase éruptive

Kurokawa et al. Int J Clin Pract.2007;61:1223-1229

Indications du traitement chez l’immunocompétent

3 situations :

1. Sujet de plus de 50 ans

2. Moins de 50 ans si facteurs de risque de douleurs post-zostériennes (cf.): hors AMM

Sévérité de da douleur

Gravité de l’éruption

Prodromes algiques plusieurs jours avant la phase éruptive

Conférence de Consensus.SPILF.1998

Gnann et al. NEnglJMed.2002;347:340-6

3. Zona ophtalmique :

• Histoire naturelle :

• Douleurs post-zostériennes fréquentes

• 50 % de complications oculaires

• 20-30% si traitement antiviral

Traitement :

Valaciclovir (zelitrex*) : 1g*3/j pendant 7 jours

Ou

Famciclovir (oravir*) (2 premières situations) :

500mg*3/j pendant 7jours

Brivudine = analogue nucléosidique

1 cp/j (=125 mg) pendant 7 jours

Bonne tolérance

Non disponible en France

Valnivudine. Analogue nucléosidique.

Quand débuter le traitement ?

Précocément +++

Beaucoup de patients se présentent à plus de 3 jours du début de l’éruption

Peu de données sur l’efficacité du traitement après ce délai

La plupart des protocoles d’étude : limite de 72 heures pour l’inclusion

Pas de preuve d’absence d’efficacité au-delà

*Conférence de Consensus.SPILF.1998

**Schmader.CID.2001;32:1481-6

Données virologiques en faveur d’une réplication virale (y compris virémie) prolongée

Présence de nouvelles vésicules pourrait être un argument pour traiter au-delà de ce délai

Recommandations :

International Herpes Management Forum

Traitement au-delà de 72 H si zona ophtalmique

Satyaprakash et al.JID.2009; 200:26–32

Gnann et al. NEnglJMed.2002;347:340-6

Stratégie préventive=vaccination contre le zona

Zostavax® vaccin vivant atténué

Contre-indiqué en cas d’immuno-dépression et femme enceinte

voie sous cutanée en une dose

Pas d'administration en même temps que PNEUMO 23

Réponse insuffisante

même souche que celle utilisée dans le vaccin contre la varicelle Varivax®

Dosage plus de dix fois supérieur

Booste l’immunité cellulaire anti-VZV

Incidence du zona réduite:

de 64 % chez les sujets âgés de 60 à 69 ans

de 38 % chez les sujets âgés de 70 ans et plus

diminue le score de sévérité des douleurs associées au zona dans 61 % des cas

Haut Conseil de la santé publique avis du 25 octobre 2013

« aucune alternative préventive et thérapeutique n'est actuellement satisfaisante »

inscription du vaccin au calendrier vaccinal

65 à 74 ans

Nouveau vaccin (HZ/su) contenant la glycoprotéine E recombinante du virus et de

l’adjuvant AS01

Efficacité vaccinale de 90%:

• zona

•(Douleurs post-zostériennes)

Population immunodéprimée : CMV : comment et quand traiter ?

1. Le virus et l’hôte

2. Définitions

3. Méthodes de quantification

4. Exemple

Greffe d’organe solide

5. Résistances

6. Cas clinique

1. Le virus et l’hôte

• CMV co-évolue en équilibre avec son hôte depuis des

millions d’année

• Contrôlé par le système immunitaire, principalement :

cellules T

• Pathogènes en :

• primo-infection

• déficit immunitaire T

• CMV limite les réponses spécifiques CD4, CD8 et innées contre les

cellules infectées par des effets inhibiteurs :

• sur les complexes HLA-peptides:

• Inhibition du chargement des peptides et l’expression des

CMH I et II

• Sur les sécrétions de cytokines et chemokines

• Hôte développe des réponses anti-CMV d’une intensité majeure

• Effets Inhibiteurs du CMV + Réponses Majeures de l’hôte =

Equilibre Hôte - Virus B.Autran

• Epidémiologie

Séropositivité CMV : 50 à 70 % des jeunes adultes (Europe)

• Différents types d’immunodépression - Atteinte CD4+ spécifique : infection par le VIH

- Traitement anti-rejet : greffes de moëlle ou d’organes

- Autres pathologies : corticothérapie au long cours, chimiothérapie +/- radiothérapie, déficits immunitaires congénitaux

Impact du CMV

Morbidité

Mortalité

Impact économique :

durée et fréquence des hospitalisations

Conséquences indirectes de l'infection à CMV

Association notamment avec :

Infections bactériennes et infections opportunistes

exemple : pneumocystose

Co-infections virales

exemple HHV6

Rejet aigu

Dysfonction chronique du greffon

GVH en transplantation médullaire

Maladie cardio-vasculaire

Exemple:

Resténose coronarienne après angioplastie

2. Définitions

Primo-infection = D + / R –

Remarque : risque différent de 100%

Infection secondaire = R +

Réactivation = R + / D + ou D -

Surinfection = R + / D +

Infection à CMV = asymptomatique

Maladie à CMV = symptomatique

Syndrome CMV

Maladie invasive : atteinte tissulaire

• Syndrome viral à CMV

• Infection virologique

Virémie ≥ 500 copies ADN CMV (2,7 log)

• et un des signes suivants

Fièvre (38°C à 2 occasions, >24h) et 1 ou plus des signes suivants : malaise, leucopénie, lymphocytose atypique,thrombocytopénie, élévation des enzymes hépatiques

• Invasion tissulaire à CMV

• Evidence de CMV à la biopsie

• Signes et symptômes de maladie à CMV

Ljungman et al. ClinInfectDis2002;34:1094

Manifestations de la maladie à CMV

Transplantation

Moëlle allogénique Rein Foie Coeur Poumons

Rétine + + + + +

Poumons +++ + + + ++

Tube digestif + + + + +

Foie + + ++ + +

Coeur + + + ++ +

Neurologique

Rein ++

Pancréas

Pneumopathie à CMV:

Forte suspicion si :

Signes cliniques

+ présence de CMV sur LBA ou biopsie (toute méthode SAUF PCR qualitative: quantification serait utile)

Biopsie en greffe de poumons : diagnostic différentiel avec rejet

Kotton.Transplantation.2010;89:779-795.

Gasparetto, BJR 2004;77

Infection gastro-intestinale:

Symptômes + endoscopie + présence de CMV (sauf PCR)

Examen anatomopathologique +++ : cellules à inclusion

Hépatite:

Anomalies BHC + pas d’autre cause d’hépatite + CMV détecté dans une biopsie

Infection SNC:

Symptômes neuro + CMV dans LCR (PCR)

Rétinite:

Pas de preuve virologique requise

Lésions typiques au FO

PCR en temps réel

• Variabilité de la technique +++

• Plasma / Leucocytes / Sang total

• Autres paramètres de variabilité

• Avantages

• Applicable à de grandes séries

• Applicable à tous types de prélèvement

• Nécessite moins de sang que l’antigénémie

• 200 microL versus 2 mL

• Lecture objective

• Délai de résultat: 3 h après extraction

A.Dewilde

4. Exemple Greffe d’organes solides

Pourquoi prévenir la maladie à CMV ?

Traitement curatif efficace si précoce

Mais +++ relation entre infection à CMV et rejet persiste malgré le traitement curatif

Modifications immunologiques induites par le CMV:

liées à l' expression des gènes précoces et très précoces du CMV

=> vraie raison d’une prévention :

Prévenir l' infection (réplication active) à CMV

Diminuer l'incidence de rejet (aigu ou chronique)

C.Pouteil-Noble

Facteurs de risque de maladie à CMV

Sérologie du donneur et du receveur +++: D+/R- (l’inverse en greffe de moëlle): risque maximal R+

risque moindre D-/R-

Risque non nul : environnement, nosocomial

Type de greffe: Rein, cœur, foie ( 8-35%) Pancréas 50%, rein-pancréas 50% Poumon, cœur-poumon 70-80%

Autres facteurs de risque de maladie à CMV

Rejet aigu (cause ou conséquence) Nb d’incompatibilités HLA Anticorps anti-lymphocytaires Effet protecteur des inhibiteurs de m TOR* Charge virale:

charge initiale Charge virale maximale Cinétique ++++

*Andrassy et al.Transplantation 2012;94: 1208-1217

Prévention de la maladie à CMV Traitement pré-emptif

Critère virologique de traitement Surveillance (+++) hebdomadaire pendant les 3

premiers mois

Seuil de traitement (cf.) mal défini

Traitement précoce d’une infection asymptomatique • Quel antiviral ?

• Ganciclovir par voie IV ou Valganciclovir

• pendant 3 semaines puis selon la charge virale

• Condition nécessaire: • charge virale négative avant arrêt éventuel

• Puis à nouveau pré-emptif ou prophylaxie

Kotton et al.Transplantation.2010;89:779–795.

• Avantages : • moins de comprimés

• plus économique

• Inconvénients : • Nécessité d’une surveillance fréquente, coût de la

surveillance

• N’ évite pas les complications liées { l’ infection asymptomatique +++ (rejets)

Traitement pré-emptif (suite)

Données de la littérature sur PCR quantitative

Valeur seuil prédictive de la maladie à CMV ?

Pas de valeur consensus:

ADN détectable pour les séronégatifs

3 log ? Pour les séropositifs

Augmentation de la charge : valeur prédictive

élevée +++

Emery et al.Lancet.2000;Tong et al.Transplantation.2000

Traitement prophylactique Valganciclovir

(ROVALCYTE) : 900mg/j

Possibilité d’utiliser 450 mg/j (non recommandé)

Pas d’impact en termes de résistance*

Mais attention!!!

si réplication sous traitement:

doses curatives (sinon résistances vont apparaître)

Faire un test de résistance

Durée optimale ? 3 mois si R+ 6 mois si R-/D+ Kalil et al.CID.2011;52:313–321

*

Traitement prophylactique (suite)

Modification de présentation de la maladie :plus tardive +++

Résistances aux antiviraux (si réplication+++)

Effets indésirables

Surveillance { l’arrêt

Tous les 14 jours

Pendant ?

Finalement prophylaxie puis pré-emptif !

San Juan et al. Clin Transplant.2009;23:666-671

Kotton. Transplantation. 2013. 96:333-360

Population D+/R+

Kim. Transpl Proc. 2012;44:787–790

Bodro et al.Liver transplant.2012;18:1093-9.

Population D+/R-

En résumé, greffe d’organes solides

Donneur négatif Donneur positif

Receveur négatif Pré-emptif Prophylaxie

Receveur positif Pré-emptif ou prophylaxie

Pré-emptif ou prophylaxie


Traitement de la maladie à CMV établie

Principes : Traitement jusqu’{ négativation de la virémie ( 2

prélèvements négatifs à 1 semaine d’ intervalle) Surveillance virologique ;

hebdomadaire pendant le traitement

Durée de traitement : pas moins de 2 semaines

En concertation avec le transplanteur: diminuer l’immunosuppression +++

À peser avec risque de rejet qui conduirait à une intensification de traitement

modification des immunosuppresseurs ? Utilisation des inhibiteurs de mTOR

Activité anti-virale


Traitement de maladie à CMV établie (suite)

Maladie sévère: Ganciclovir (IV)5 mg /kg/12h

Autres cas: Ganciclovir IV Ou

Valganciclovir (PO) 900 mg toutes les 12h

Si leucopénie en cours de traitement : privilégier le traitement antiviral et diminuer le

Bactrim* ou autre leucopéniant avant Utilisation de facteurs de croissance


Si virémie positive à J21 : poursuivre le traitement à doses curatives

rechercher les mutations de résistance

Envisager antiviraux de seconde ligne (selon cinétique de charge virale):

Foscarnet (Foscavir) Cidofovir (Vistide)

Discussion d’une prophylaxie secondaire de 1 à 3

mois per os pour diminuer le risque de récidive de l’infection


5. CMV-résistances

Risque d’émergence de mutant résistant selon :

durée de l’exposition { l’antiviral

Si charge virale positive +++

Fréquence des interruptions pour toxicité

Sous-dosages

Réponse immunitaire insuffisante

Degré d’immunodépression

D+/R- (organes solides)

Récurrences +++

Jabs et al.JID.1998;177:770-3

Limaye et al.Lancet.2000;356:645.

Dépistage des résistances aux antiviraux

Eléments de suspicion:

augmentation de la charge virale sous traitement (> 14j)

maladie développée sous traitement

1 Resistance à GCV de bas niveau UL97 (kinase virale) 2 ou 1+2: Résistance à GCV de haut niveau UL54 (ADN polymérase), associé à résistance à CDV 3: Résistance à Foscarnet (ADN polymérase) souvent isolée Associé+/- à résistance à CDV

1

2 3

Lurain et al. JInfectDis. 2002;186:760

Résistance aux antiviraux

Diagnostic précoce par PCR :

recherche de mutations UL 97 et UL54

Traitement

Si mutation sur UL97+++ :

foscarnet (ou cidofovir)

Si mutation sur UL 54 aussi :

• résistance croisée avec cidofovir possible

• résistance croisée avec foscarnet pas exclue

Lurain et al. JInfectDis. 2002;186:760

6. Cas clinique

Patiente née en 1981

1988

Leucémie aiguë myéloblastique

1989

Allogreffe de moëlle

1991

Allo-greffe de moëlle sur rechute plus irradiation totale

Bronchiolite oblitérante post-allogreffe

2005 Greffe pulmonaire bilatérale { l’hôpital Foch

Traitements

Néoral*, Cortancyl*,Imurel*, Bactrim*

Statut CMV

Receveur

Patiente CMV+

Donneur (Allogreffe de moëlle)

CMV+

Donneur (greffe pulmonaire) CMV+

Prophylaxie

Rovalcyte* pendant 6 mois

Réplication

{ l’arrêt du rovalcyte*

puis sous rovalcyte* à doses prophylactiques

Rovalcyte* doses curatives

Quelle est votre attitude

A. Je remplace rovalcyte* pas cymevan* IV

B. Je remplace rovalcyte* par foscavir*

C. J’associe rovalcyte* et foscavir*

D. Je fais un génotype

E. Je diminue l’immunosuppression

Quelle est votre attitude A. Je remplace rovalcyte* pas cymevan* IV

B. Je remplace rovalcyte* par foscavir*

C. J’associe rovalcyte* et foscavir*

D. Je fais un génotype

E. Je diminue l’immunosuppression +++

Remarque : situation assez fréquente où réplication sans mutation isolée (50% des cas)

1. Sensibilité du test

2. Immunosuppression trop forte+++

3. Sous-dosage

Génotype

Séquençage du gène UL97 (phosphotransférase)

Mutation

Séquençage du gène UL54

(ADN polymérase)

Mutation

Ganciclovir R

Cidofovir R

Foscarnet S

La patiente développe une insuffisance rénale

A. Arrêt immédiat du foscarnet

B. Consultation néphrologie

C. Aucune autre molécule antivirale disponible

D. On peut vivre sans rein

E. La réplication CMV peut engager le pronostic vital à moyen ou long terme

La patiente développe une insuffisance rénale

A. Arrêt immédiat du foscarnet

B. Consultation néphrologie

C. Aucune autre molécule antivirale disponible

D. On peut vivre sans rein

E. La réplication CMV peut engager le pronostic vital à moyen ou long terme

Letermovir

Mode d’action:

Inhibition d’un complexe enzymatique:

La Terminase

Clivage et assemblage du DNA proviral dans la capside

In vitro:

Activité antivirale > ganciclovir

Activité élevée même si souche multi-résistante aux autres anti-CMV

Pas d’activité sur les autres herpesviridae

Tolérance:

Pas de myélotoxicité

S. Stoelben. Transplant International. 2014. 27: 77–86

Letermovir

Phase II-a

Traitement pré-emptif

Patients: 27 patients greffés rénaux

Réplication CMV active

Etude randomisée 14 jours de traitement

letermovir 40 mg*2/j

letermovir 80 mg/j

“local standard of care (SOC)”



Pas de myélotoxicité

Chemaly. NEJM. 2014.370:1781-9

Allogreffe

Maribavir

Inhibiteur de la kinase UL97

Pas de résistance croisée avec les molécules anti-CMV “classiques”

Sites d’action différents sur l’UL97

Pas de toxicité médullaire

Antagonisme:

Avec ganciclovir

Pas avec foscarnet

Biron et al. Antimicrob Agents Chemother.2002;46: 2365–2372.

Williams et al. Antimicrob Agents Chemother.2003;47:2186–2192.

Maribavir

Prophylaxie

Non-infériorité vs. Ganciclovir non démontrée +++ (100 mg*2/j)

Curatif

Succès décrits sur des souches résistantes au ganciclovir (800 mg*2/j)

Données assez limitées

ATU dans des situations d’échec virologique

Winston et al. Am Journal of Transplantation.2012;12:3021-3030.

Avery et al.Transpl Infect Dis.2010;12:489–496.

Brincidofovir = CMX001:

Analogue nucléosidique lipoconjugué

Bonne biodisponibilité par voie orale

Demi-vie de 6,5 jours

Transformé en cidofovir après phosphorylations par kinases intra-cellulaires

Pas de concentration aux niveaux des tubules proximaux => Bon profil de tolérance rénale

Développé initialement dans le cadre de la recherche dans le bioterrorisme (variole)

Activité contre (in vitro, modèles animaux): Herpesvirus

CMV: In vitro: 400 plus puissant que le cidofovir

Modèles animaux: efficace dans la maladie à CMV

Polyomavirus

Adenovirus

Poxvirus

Objectif de l’étude:

Évaluer la tolérance et l’efficacité de différentes doses de CMX001 pour la prévention ou le contrôle de l’infection à CMV en post-greffe de moëlle

CMX001 pendant 9 à 11 semaines

Suivi:

Clinique et biologique

PCR hebdomadaire: 11 semaines

Si maladie à CMV ou élévation charge virale CMV (selon les pratiques de chaque site):

Arrêt du traitement

Traitement anti-CMV curatif

Définition de l’échec:

maladie à CMV

Ou

Réplication > 200 copies / ml dans la semaine suivant la dernière dose

200 mg 2 fois par semaine: Sur-risque majeur pour:

Diarrhée sévère

Réaction greffon contre hôte digestive

Safety monitoring board: Arrêt des inclusions dans cette cohorte

Diminution des doses à 200 mg/semaine pour patient inclus dans cette cohorte

Ouverture d’une nouvelle cohorte: 100 mg 2 fois par semaine

Analyse secondaire

Supérieure à 1 000

Réponse dose-dépendante

Plus de cytolyses si doses élevées

Isolées sans élévation de la bilirubine le plus souvent

Bonne tolérance:

Rénale

Ophtalmologique

Hématologique +++

Brincidofovir (CMX001) Conclusions

Efficacité:

(versus placebo) sur les événements tels que définis (maladie à CMV et réplication)

En particulier à 100 mg 2 fois par semaine

Surtout si pas de réplication au début du traitement

Tolérance:

hématologique et rénale bonne

digestive moyenne

Disponible en ATU

Paul Griffiths and Sheila Lumley

Leflunomide (Arava*): Un immunosuppresseur

Traitement de la polyarthrite rhumatoïde

Peut remplacer l’acide mycophénolique (par exemple) au sein du traitement anti-rejet

Activité anti-CMV

Y compris sur les souches résistantes aux molécules anti-CMV “classiques”

Pas d’activité sur l’ADN polymérase

Blocage de l’assemblage de la capside

Waldman et al. Transplantation.1999;68:814.

Peu de données. Envisager d’autres alternatives avant

Artesunate Inhibition de l’expression des protéines très

précoces du CMV

=> intérêt potentiel en prophylaxie

Efficacité sur des souches résistantes aux anti-CMV « classiques »

Utilisation possible en curatif en ATU (situations d’échec virologique)

Shapiro et al. CID.2008;46:1455-1457.

Peu de données. Envisager d’autres alternatives avant

Conclusion

Si échec virologique:

Baisse de l’immuno-suppression

Faire un génotype

Si résistance:

Prise en charge mal codifiée

Plusieurs alternatives parmi les nouvelles molécules

DrH.Melliez DUACAI TRAITEMENT DES HERPESVIRUS€¦ · PLAN Antiherpétiques Activité antivirale in vitro Mécanisme d’action Pharmacocinétique Tolérance 2 situations différentes

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