Selección individualizada del tratamiento en cáncer no microcítico de pulmón microcítico de pulmón Dr. Oscar Juan Vidal Dr. Oscar Juan Vidal Hospital Universitari i Politécnic La F d Vl i Fe de V alencia
Selección individualizada del tratamiento en cáncer no microcítico de pulmónmicrocítico de pulmón
Dr. Oscar Juan VidalDr. Oscar Juan Vidal
Hospital Universitari i Politécnic La F d V l iFe de Valencia
Tratamiento individualizadoTratamiento individualizado
C í i lí i• Características clínicas• Histología
M d éti di t d l t• Marcadores genéticos predictores de la respuesta a determinados agentes quimioterápicos– FarmacogenómicaFarmacogenómica
• Agentes contra vías biológicas aberrantes implicadas en la oncogenes– EGFR– K‐ras– ALK– VEGFR
HistologíaHistología
• Bevacizumab
• PemetrexedPemetrexed
BevacizumabBevacizumab
• 20/99 carcinoma epidermoide20/99 carcinoma epidermoide• 6/66 (9.1%) hemorragia pulmonar (4 muertes)• Asociado a histología escamosa tumores• Asociado a histología escamosa, tumores centrales próximos a grandes vasos, cavitación o necrosis
BevacizumabBevacizumab
E45991
CP x 6 (n=444)
Avastin (15mg/kg)
PD*
E4599
Previously untreatedstage IIIB/IV
non squamous NSCLC Avastin (15mg/kg) every 3 weeks + CP x
6 (n=434)PD
non‐squamous NSCLC(n=878) Avastin
PD*Placebo + CG x 6 (n=347)
AVAiL2
PDAvastin (15mg/kg) every 3 weeks + CG x 6 (n=351)
Previously untreated, stage IIIB, IV or recurrent
non‐squamous NSCLC Avastin
PD
( )
Avastin (7.5mg/kg) every 3 weeks + CG x 6 (n=345)
q(n=1,043)
Avastin
*No crossover permitted Sandler NEJM 2006; Reck JCO 2009
Bevacizumab
Avastin + CP
OS in E45991
1.0
OS in AVAiL2
Placebo + CG 1.0
CP
0.8
0.6
0 4bilit
y of
OS Avastin 7.5mg/kg + CG
Avastin 15mg/kg + CG 0.8
0.6
0 4abili
ty o
f OS
HR 0.79P= 0 003
HR 0.93; P= NS NS0.4
0.2
0
Prob
ab
0 6 12 18 24 30 36
0.4
0.2
0
Prob
aP= 0.003 HR 1.03; p=NS
0 6 12 18 24 30 36 42 Duration of OS (months)
0 6 12 18 24 30 36
Duration of OS (months)
Adenocarcinoma
• Hemoptisis en 2.3% y 1.2%
Sandler NEJM 2006; Reck JCO 2009
Pemetrexed1ª línea 2ª línea Mantenimiento
Cis‐Gem Cis‐Pem Doc Pem Plac Pem
SLP, mediana 5.1 m 4.8 m 2.9 m 2.9 m 2.0 m 4.0 m
HR 1.04 HR 0.97 HR 0.60*
SG, mediana 10.3 m 10.3 m 7.9 m 8.3 m 10.6 m 13.4 m
HR 0.99 HR 0.99 HR 0.79*
1ª línea 2ª línea Mantenimiento
Ci G Ci P D P Pl P
Supervivencia Global
Cis‐Gem vs Cis‐Pem Doc vs Pem Plac vsPem
No escamoso 0.81* 0.78* 0.70*
Adenoca 0.84* 0.92 0.73*Adenoca 0.84 0.92 0.73
Cél. grandes 0.67 0.27* 0.98
NOS 1.08 0.57 0.61*
Escamoso 1.23 1.56* 1.07
Scagliotti et al 2008; Hanna et al 2004; Ciuleanu et al 2009
Pemetrexed: TS como marcador predictorPemetrexed: TS como marcador predictor
• 60 pacientes con mesotelioma tratados con• 60 pacientes con mesotelioma tratados con cis+pem o pem
• Análisis retrospectivo• Análisis retrospectivo• La TS baja es predictora de mejor TTP y SG
SG 30 vs 16.7 mTTP 17.9 vs 7.9 mHR 2.05; p=0.02
SG 30 s 6HR 2.38; p=0.019
Righi et al. JCO 2010
Pemetrexed: TS como marcador predictorPemetrexed: TS como marcador predictor
• Niveles de expresión de TS más altos en carcinoma epidermoide (Ceppi et al. Cancer 2006)
• Diferencias de TS en Ca. Células grandes dependiendo del perfil IQ
Monica et al. CCR 2009
Farmacogenómica: Marcadores de quimiosesibilidad
• Vías de reparación del ADN y sensibilidad al platinop– ERCC1
XPD– XPD
– RRM
– BRAC1
ERCC1ERCC1
L i l d RNA ERCC1 f t ó ti• Los niveles de mRNA ERCC1 factor pronósticotras la cirugía
Simon et al. Chest 2005
ERCC1ERCC1• Adyuvante (análisis retrospectivo Bio‐IALT)
QT (N=389)SG 5 años (%)
MS (meses)
Control (N=372)SG 5 años(%) MS (meses)
Hazard ratioQT vs. no QT
ERCC1 negativon=426
47% [40%-55%]Mediana 56
39% [32%-47%]Mediana 42
0.65[0.50-0.86]p = 0.002
ERCC1 positivo 40% [32%-49%] 46% [37%-55%] 1.14ERCC1 positivon=335
40% [32%-49%]Mediana 50
46% [37%-55%]Mediana 55
[0.84-1.55]p = 0.40
Olaussen KA et al, N Engl J Med 2006
ERCC1 en CPNM avanzadoERCC1 en CPNM avanzado• Los niveles de mRNA ERCC1 son predictores de respuesta p p
(58% vs 37%, p =0.03) y supervivencia (p=0.009) al tratamiento con cisplatino
Lord et al. CCR 2002
ERCC1ERCC1• CNMP Avanzado
Control Low genotypic High genotypicN = 141 group
N = 129groupN = 29
Overall response rate
39.3% 53.2% 47.2%rate
Median Survival 9.82 mIC 95%: 8.9‐10.74
10.35 mIC 95%: 7.86‐12.83
9.49 mIC 95%: 8.17‐10.8
Median PFS 5.19 m 6.74 m 4.76 m
Cobo et al, JCO 2007
IC 95%: 4.42‐5.96 IC 95%: 5.68‐7.81 IC 95%: 3.42‐6.10
RRM1: factor predictorRRM1: factor predictor• La expresión alta de RRM1 se correlación con resistencia a la gemcitabina1‐4
• El tratamiento con Gem en pacientes con niveles bajos de RRM1 consigue respuestas del 44% y una mediana de supervivencia de 13.3 m en un ensayo fase II5
1Rosell et al. Clin Cancer Res 2004; 2Bepler et al. JCO 2006; 3Souglakos et al. Br J Cancer 2008;4Ceppi et al. Ann Oncol 2006; 5Simon et al. JCO2007
RRM1 + ERCC1 mejor predictorRRM1 + ERCC1 mejor predictor
Cisplatino ‐Gemcitabina
Ceppi et al. Ann Oncol 2006 Rosell et al. CCR2004
BRCA1BRCA1• Los niveles elevados de BRCA1 se asocian a pronóstico d f bl l i ídesfavorable tras la cirugía
• Aumento de la supervivencia en pacientes con niveles bajos de BRCA1 tratados con Cis‐Gem neoadyuvante(predictor)
NR
37,8 m
12 m
(Rosell et al; PlosONe 2007)
BRCA1BRCA1• Pilot‐ SCAT
BRCA1BRCA1
BRCA 1 y RAP80BRCA 1 y RAP80
N = 768
Tratamiento individualizado: agentes frente a dianas moleculares• EGFR
• ALKALK
• c‐MET
• K‐ras
• VEGFRVEGFR
• PI3K
EGFR: inhibidores de TKEGFR: inhibidores de TK
di di SAutor Estudio N (EGFR mut +)
Respuesta Mediana SLP
Mok et al IPASS 132 71.2% vs 47.3% 9.8 vs 6.4 meses
Lee et al First‐SIGNAL 27 84.6% vs 37.5% 8.4 vs 6.7 meses
Mitsudomi et al WJTOG 3405 86 62.1% vs 32.2 % 9.2 vs 6.3 meses
Maemondo et al NEJGS002 114 73.7% vs 30.7% 10.8 vs 5.4 meses
Zhou et al OPTIMAL 154 83% vs 36% 13.1 vs 4.6 meses
Rosell et al EURTAC 175 58% vs 15% 9 7 vs 5 2 mesesRosell et al EURTAC 175 58% vs 15% 9.7 vs 5.2 meses
Mok et al NEJM 2009; Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010; Maemondo et al NEJM 2010,Zhou et al ESMO 2010; Rosell et al Lancet Oncol 2011
LUX lung 3LUX lung 3
Yang et al. ASCO 2012
LUX lung 3LUX lung 3
Yang et al. ASCO 2012
¿Debemos tratar deforma diferente ú l t ió EGFR?según al mutación EGFR?
• Exón 19 vs 21/L858R/– Respuesta: HR 3.08 (IC 95%: 1.63‐5.81), p=0.001– SLP: HR 1.92 (IC 95%: 1.19‐3.10), p=0.02– SG: HR 2.98 (IC 95%: 1.48‐6.04), p=0.02
Rosell et al NEJM 2009
IPASS PFS E 19 E 21IPASS: PFS Exon 19 vs Exon 21
Exon 19 deletion L858R Gefitinib (n=66) Carboplatin/paclitaxel (n=74)
1 0
Gefitinib (n=64) Carboplatin/paclitaxel (n=47)1 0
HR (95% CI) = 0.377 (0.255, 0.560) No. events gefitinib, 46 (69.7%) No. events C/P, 65 (87.8%)
p p ( )
HR (95% CI) = 0.553 (0.352, 0.868) No. events gefitinib, 48 (75.0%) No. events C/P, 40 (85.1%) 0.8
1.0
-free
sur
viva
l Carboplatin/paclitaxel (n 47)
0.8
1.0
-free
sur
viva
l
0.4
0.6
prog
ress
ion-
0.4
0.6
prog
ress
ion-
0.2
Pro
babi
lity
of
0.2
Pro
babi
lity
of
66 40 18 6 2 061
0 4 8 12 16 20 24
GefitinibPatients at risk :
64 30 13 5 1 048
0 4 8 12 16 20 24 0.0 P
Months Months
0.0P
Time from randomization (months)
66 40 18 6 2 074 15 4 2 1 0
61 56
GefitinibC/P
64 30 13 5 1 0 47 17 2 0 0 0
4839
T790 como factor predictor negativoT790 como factor predictor negativo
• 45/129 (35%) presentaron mutación pT790
• SLP: 12 vs 18 meses en• SLP: 12 vs 18 meses en pacientes con y sin
ómutación T790
Rosell et al NEJM 2009
T790 y BRCA 1T790 y BRCA‐1
Low BRCA 1 neutraliza el efecto negativo de la mutación T790SLP i t t t d 1ª lí iTK T790 l BRCA1 27SLP en pacientes tratados en 1ª línea con iTK con T790 y lowBRCA1: 27 meses
Rosell et al CCR 2011
T790 como factor pronóstico tras iTKT790 como factor pronóstico tras iTK
• 93 pts se re‐biopsiarona la progresión y 58 p g y(62%) T790M +
• SG 19 vs 12 meses en• SG 19 vs 12 meses en pacientes con o sin T790M+
• Enfermedad indolente?Enfermedad indolente?
Oxnard et al. CCR 2011
MET: Mecanismo resistencia a EGFRMET: Mecanismo resistencia a EGFR
MET: Tivantinib + ErlotinibMET: Tivantinib + Erlotinib
• SLP 3.8 vs 2.3 m
• SG 8,5 vs 6.9 m
• SLP en Kras mut:• SLP en Kras mut: HR 0.18
Final efficacy results from OAM4558g,a randomized Phase II study evaluating MetMAb or placebo in combination with
erlotinib in advanced NSCLC. Spigel et al
Final efficacy results from OAM4558g,a randomized Phase II study evaluating MetMAb or placebo in combination with
erlotinib in advanced NSCLC. Spigel et al
Final efficacy results from OAM4558g,a randomized Phase II study evaluating MetMAb or placebo in combination with
erlotinib in advanced NSCLC. Spigel et al
Crizotinib: First‐in‐Class ALK Inhibitor
• Crizotinib es un inhibidor tirosin quinasa frente ALK, ROS1, y MET
• Actividad en CPNM ALK+ (ORR ~60%, mediana SLP 8−10 meses)1,2
Best response by RECIST
from
80
40 PD SD PR CR
PROFILE 10052
or increase f
selin
e (%
)
0
40
Decrease o
bas –40
–80
–1201Camidge DR, Bang Y‐J, Kwak EW, et al. Lancet Oncol 2012; Epub ahead of print2Kim D‐W, Ahn M‐J, Shi Y, et al. Poster presented at ASCO 2012 (Abstract 7533)
EML4‐ALKEML4 ALK
Shaw et al. ASCO 2011
EML4 ALK: SG crizotinibEML4‐ALK: SG crizotinib
Factor predictor de respuesta al crizotinibNo parece ser un factor pronósticoNo parece ser un factor pronóstico
Shaw et al. ASCO 2011
Study DesignStudy DesignPhase III study: PROFILE 1007 (Shaw et al. ESMO 2012)
Study DesignStudy Design
EndpointsKey entry criteria● ALK+ by central
FISH testingaCrizotinib 250 mg BID
PO, 21-day cycle
Endpoints● Primary
– PFS (RECIST 1.1, independentRFISH testing
● Stage IIIB/IV NSCLC● 1 prior
chemotherapy
, y y(n=159)
independent radiology review)
● Secondary
RANDOchemotherapy
(platinum-based)● ECOG PS 0−2● Measurable disease
Pemetrexed 500 mg/m2
or
– ORR, DCR, DR– OS– Safety
OMIZEb● Measurable disease
● Treated brain metastases allowed N=318
Docetaxel 75 mg/m2
IV, day 1, 21-day cycle(n=159)
– Patient reported outcomes (EORTC QLQ-C30 LC13)
E
C30, LC13)
CROSSOVER TO CRIZOTINIB ON PROFILE 1005
PROFILE 1007: NCT00932893
aALK status determined using standard ALK break-apart FISH assay bStratification factors: ECOG PS (0/1 vs 2), brain metastases (present/absent), and prior EGFR TKI (yes/no)
PFS of CrizotinibPFS of Crizotinib vsvs Pemetrexed or DocetaxelPemetrexed or DocetaxelCrizotinib(n=172a)
Pemetrexed(n=99a)
Docetaxel(n=72a)
PFS of Crizotinib PFS of Crizotinib vsvs Pemetrexed or DocetaxelPemetrexed or Docetaxel100
(n=172 ) (n=99 ) (n=72 )
Events, n (%) 100 (58) 72 (73) 54 (75)
Median, mo 7.7 4.2 2.6
HRb (95% CI) 0.59 (0.43 to 0.80) 0.30 (0.21 to 0.43)al w
ithou
t %
)
80
HR (95% CI) 0.59 (0.43 to 0.80) 0.30 (0.21 to 0.43)
P 0.0004 <0.0001
of s
urvi
vare
ssio
n (%
60
40
roba
bilit
y pr
og
40
20
P
00 5 10 15 20 25
Time (months)172 93 38 11 2 099 36 12 3 1 072 13 3 1 0
No. at riskCrizotinib
PemetrexedD t l 72 13 3 1 0Docetaxel
aAs-treated population: excludes 1 patient in crizotinib arm who did not receive study treatment and 3 patients in chemotherapy arm who did not receive study treatment; bvs crizotinib
ORRORRaa by Independent Radiologic Reviewby Independent Radiologic ReviewORRORR by Independent Radiologic Reviewby Independent Radiologic Review
ORR ratio: 3 4 (95% CI: 2 5 to 4 7); P<0 0001ORR ratio: 3.4 (95% CI: 2.5 to 4.7); P<0.0001
Crizotinib (n=173b)Chemotherapy (n=174b)
80
Crizotinib (n=172c)Pemetrexed (n=99c)
8065.380
60
65.7 Docetaxel (n=72c)80
60
R (%
)
60
4029.3
60
40
19.5OR
R 40
20 6 9
40
2020
0
6.920
0
aRECIST v1.1; bITT population; cas-treated population
0Treatment Treatment
0
Interim Analysis of OSInterim Analysis of OSCrizotinib(n=173)
Chemotherapya
(n=174)
Interim Analysis of OSInterim Analysis of OS
Events, n (%) 49 (28) 47 (27)Median, mo 20.3 22.8 HR (95% CI) 1.02 (0.68 to 1.54)b
P 0 5394(%)
100
80 P 0.5394
f sur
viva
l (
60
obab
ility
of
40
Pro 20
0
173 129 83 37 11 1 0No. at riskCrizotinib
0 5 10 15 20 25 30Time (months)
a111 patients crossed over to crizotinib outside PROFILE 1007bHR adjusted for crossover using rank-preserving structural failure time method: 0.83 (0.36 to 1.35)
174 129 84 34 10 0Chemotherapy
ConclusionesConclusiones
• La identificación de biomarcadores es crucial para el avance en el tratamiento del CPNMp
• Histología, mutación de EGFR y EML4‐ALK validados en ensayos fase IIIvalidados en ensayos fase III
• Heterogeneidad del tumor
• Factor limitante: la muestra tumoral
CPNM i t f d d• CPNM: un paciente, una enfermedad