FARMAKOTERAPIA BÓLU – JAK ZMINIMALIZOWAĆ RYZYKO WYSTĄPIENIA DZIAŁAŃ NIEPOŻĄDANYCH Dr Jarosław Woroń Zakład Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii CM UJ Kraków Uniwersytecki Ośrodek Monitorowania i Badania Niepożądanych Działań Leków
Jan 14, 2016
FARMAKOTERAPIA BÓLU
– JAK ZMINIMALIZOWAĆ RYZYKO
WYSTĄPIENIA DZIAŁAŃ
NIEPOŻĄDANYCH
Dr Jarosław Woroń
Zakład Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii CM UJ Kraków Uniwersytecki
Ośrodek Monitorowania i Badania Niepożądanych Działań Leków
Czy ból pooperacyjny jest skutecznie leczony w polskich szpitalach?
ból pooperacyjny jest niewłaściwie
uśmierzany u ponad połowy pacjentów
główne kryterium wyboru leku
przeciwbólowego
• cena• przyzwyczajenie• dostępność leków przeciwbólowych
(wg Polskiego Towarzystwa Badania Bólu, 2008)
rodzaj bólu
wiek pacjentazmiany w farmakokinetyce leku
różnice w częstości występowania działań niepożądanych
ograniczenia wiekowe do stosowania leków
schorzenia współistniejące przeciwwskazania (ciąża, okres karmienia)
interakcje lek - choroba
niekorzystne interakcje leków
działania niepożądane - ryzyko wystąpienia w określonej populacji pacjentów
wywiad co do działań niepożądanych w przeszłości
Czynniki, które należy uwzględnić podczas wyboru leku przeciwbólowego
INDYWIDUALIZACJA FARMAKOTERAPII
USA
ADR są 6 przyczyną zgonów
koszty: 3 mld $/rok
0,3% PKB przeznaczonego
na ochronę zdrowia
(Venulet, 1999)
Niemcy
1 mld marek/rok
(Hasford 1998)
Francja
3,2% przyjęć do szpitala związanych
jest z ADR
(Reactions 2000, 798)
Polska
?
ADR - koszty
BÓL
Ból ostry Ból przewlekły
O małym/średnim nasileniu
O dużym nasileniu
NLPZ lub Paracetamol
Opioidy
Opioidy
Opioidy oraz NLPZ lub Paracetamol
trzewny neuropatyczny zapalny funkcjonalny
W bólu o dużym nasileniu Opioidy
Ewentualnie Opioidy oraz AED lub TCA
NLPZ lub Paracetamol
Opioidy
(preparaty długodziałające)
TCA lub Tramadol
SSRI/SNRI Pregabalin
obwodowy ośrodkowy
TCA lub AED
Lidokaina
SSRI lub SNRI
Opioidy
(preparaty długodziałające)
Klonidyna lub Baklofen
SSRI – selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny
SNRI – inhibitory wychwytu serotoniny i noradrenaliny
TCA – trójcykliczne leki przeciwdepresyjne
AED – leki przeciwpadaczkowe
Uproszczony schemat wyboru leków przeciwbólowychze względu na charakter bólu
Zmodyfikowane wg Pharmacotherapy Principles & Practice, ed. MA Chisholm-Burns, McGraw-Hill, 2007.
wzrost ryzyka incydentów sercowo-
naczyniowych
PG
Gastrotoksyczność
PG
Nefrotoksyczność
PG
reakcje nadwrażliwości
Hepatotoksyczność
Indukcja stresu oksydacyjnego
reakcje nadwrażliwości
Nadwrażliwość na NLPZ
Hamowanie gojenia się złamań
PG
NIEPOŻĄDANE DZIAŁANIA NLPZ
postać skórna astma aspirynowa
PG
Tx
Preferencyjne inhibitory COX-1
AspirynaIndometacyna
Ketoprofen
Leki o
podobnym działaniu na
COX-1 i COX-2
NaproksenIbuprofenPiroksykamDiklofenakNabumeton
Preferencyjne inhibitory COX-2
NimesulidMeloksykam
Selektywne inhibitory COX-2
CelekoksybWaldekoksybEtorikoksybParekoksybLumirakoksyb
Leki przeciwbólowe pozbawione działania
przeciwzapalnego
ParacetamolMetamizolNefopam
PODZIAŁ LEKÓW PRZECIWBÓLOWYCH
PROSTAGLANDYNY
Układ krwiotwórczy
Układ rozrodczy
Efekt przeciwpłytkowyUkład sercowo-
naczyniowy
Przewód pokarmowy -
działanie protekcyjne w stosunku do śluzówki
przewodu pokarmowego
Nerki
nefroprotekcja
NLPZ
mielotoksyczność
wzrost ryzyka poronienia wzrost ryzyka
wystąpienia incydentów wieńcowych
i mózgowych u osób z
czynnikami ryzyka
uszkodzenie górnego odcinka
przewodu pokarmowego i jelit
nefrotoksyczność
Koszty leczenia uszkodzeń górnego odcinka przewodu pokarmowego u pacjentów
stosujących NLPZ(Vonkeman HE et al. , Drugs Aging 2007, 24, 681)
Badanie holenderskie – populacja 152 989 przyjętych do szpitala w okresie od listopada 2001 do grudnia 2003 z powodu powikłań ze strony górnego odcinka
przewodu pokarmowego.
Śmiertelność – 10,6%
Koszty leczenia powikłań – 42 750 000 Euro
agranulocytoza w mechanizmie idiosynkrazji – nieznane są czynniki ryzyka
Częstość występowania agranulocytozy w Polsce, które pozostają w związku przyczynowo-skutkowym ze stosowaniem metamizolu – badania MET I, MET II, MET III
brak rejestracji leku np. Anglia
stosunek korzyść/ryzyko nieakceptowany
wykreślenie metamizolu z lekospisu np. USA, Szwecja
stosunek korzyść/ryzyko nieakceptowany
brak rejestracji leku u dzieci – stosowanie off-label
METAMIZOL
Metamizol a ryzyko agranulocytozy
4-metyloaminofenazon 4-aminofenazon
wiąże się z miejscem lizynowym na neutrofilach, w wyniku czego powstaje nowa determinanta antygenowa i dochodzi do uszkodzenia neutrofilów oraz komórek progenitorowych w szpiku.
(Garcia S. et al. Pharmacotherapy 2006, 26, 440)
Metamizol
STOSOWANIE METAMIZOLU A RYZYKO AGRANULOCYTOZY
1. mechanizmy- idiosynkrazja- wytwarzanie przeciwciał przeciwko
neutrofilom2. wysoka chorobowość – śmiertelność
10%3. nieprzewidywalne czynniki ryzyka4. cięższy przebieg zakończony zgonem
u chorych, którzy po metamizolu rozwijają cytopenię dwu- lub trzyliniową
STOSOWANIE METAMIZOLU A RYZYKO AGRANULOCYTOZY
LEKWZGLĘDNE RYZYKO
NEUTROPENII (95% Cl)
leki przeciwtarczycowe 114,8 (60,5 – 218,6)
NLPZ 2,5 (1,3 – 4,9)
paracetamol 2,4 (1,1 – 4,9)
salicylany 3,6 (1,3 – 9,3)
metamizol 26,4 (4,4 – 111, 1)
Holenderskie badanie kohortowe prowadzone w szpitalach w latach 1987 - 1990
(Klauw, Arch. Int. Med. 1999, 159, 369)
STOSOWANIE METAMIZOLU A RYZYKO AGRANULOCYTOZY
LEK ILORAZ SZANS (95% Cl)
tiklopidyna 103,23 (12,73 – 837,44)
dobesylan wapnia 77,84 (4,5 – 1346,2)
metamizol 25,76 (8,39 – 179,12)
spronolakton 19,97 (2,27 – 175,89)
Badanie prowadzone w 17 ośrodkach hematologicznych w Hiszpanii prezentujące obserwację 78,73 milionów pacjento-lat. Wykazano, że częstość występowania neutropenii w populacji ogólnej wynosi 3, 46/1mln osób. Najcięższe ryzyko charakteryzowało następujące leki:
(wg Ibanez, Arch. Int. Med. 2005,165, 869)
LEKAGRANULOCYTOZA
(PRR)NEUTROPENIA
(PRR)
kwas acetylosalicylowy
2,15 0,17
ibuprofen 2,66 0,22
metamizol 56,42 6,69
paracetamol 2,25 0,63
Współczynniki raportowania wybranych hematologicznych działań niepożądanych (Proportional Reporting Ratio – PRR) dla nienarkotycznych leków przeciwbólowych obliczone na podstawie danych z bazy raportów działań niepożądanych WHO dla leków dostępnych w Polsce
Nadwrażliwość na pochodne pirazolonu
• reakcje anafilaktyczne
• skórne reakcje nadwrażliwości
• astma aspirynowa – reakcje krzyżowe z aspiryną i innymi NLPZ
• agranulocytoza
• gorączka
(Levy M., Thorax 2000, 55, s.72)
Aktualne poglądy American Heart Association na stosowanie NLPZ
(Circulation 2007, 115, 1634)
COX-2 inhibitory prowadzą do zmniejszenia produkcji prostacykliny i nasilonego efektu proagregacyjnego
NLPZ podwyższają ciśnienie tętnicze oraz zwiększają ryzyko niewydolności krążenia
Ryzyko efektów niepożądanych NPLZ jest wysokie, zwłaszcza u pacjentów z chorobami układu krążenia
NLPZ powinny być stosowane tylko przy braku innej alternatywy w najmniejszych dawkach, możliwie najkrócej.
NLPZ a choroby układu krążenia (Patrignani et al., Heart 2008, 94;395)
wzrost ryzyka sercowo-naczyniowego jest efektem podawania wszystkich NLPZ z wyjątkiem aspiryny
NLPZ antagonizują działanie aspiryny
wydaje się, że stosunkowo bezpieczny w tej populacji jest naproksen
stosowanie diklofenaku wiąże się z większym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych niż w przypadku stosowania rofekoksybu
wzrost ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych dla ketoprofenu i ibuprofenu jest umiarkowany
OPIOIDY
nudnościwymioty
skurcz zwieraczyzaparciasedacja
depresja oddechowa
TRAMADOL
nadmierne pocenie
nudności
wymioty
splątanie psychiczne
NEFOPAM
nudności
nadmierne pocenie
zawroty głowy niepokój
pobudzenie
tachycardia
suchość w jamie ustnej
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE
Grupy ryzyka wystąpienia działań niepożądanych
indukowanych przez leki przeciwbólowe
• dzieci• kobiety ciężarne• kobiety karmiące• osoby w podeszłym wieku
FARMAKOTERAPIA BÓLU POOPERACYJNEGO U DZIECI
Analgetyki nieopioidowe
Paracetamol
Ibuprofen
Analgetyki opioidowe
Morfina
Fentanyl
(Matthews M, Pesaturo AK, US Pharm, 2008, 33, 10)
I trymestrszczególnie niebezpieczny okres 4-8 tygodniem tworzenie narządów zarodka
nie stosować NLPZ – wzrost ryzyka poronienia
nie stosować metamizolu
w przypadku konieczności podania leku przeciwbólowego podać Paracetamol
II trymestrw przypadku konieczności można podać
Diklofenak do 75 mg/dobęlub Ibuprofen do 600 mg/dobę
preferowany Paracetamol
III trymestrnie stosować metamizolu, NLPZ – przedłużają okres ciąży, porodu, zmniejszają ilość płynu owodniowego
ryzyko przedwczesnego zamknięcia przewodu tętniczego
Preferowany jako lek przeciwbólowy -
Paracetamol
(Chambers DC, Andrews EB, Drug Safety Pregnancy, Willey & Sons, 2007)
FARMAKOTERAPIA BÓLU U KOBIET CIĘŻARNYCH
FARMAKOTERAPIA BÓLU A KARMIENIE PIERSIĄ
• Metamizol – przeciwskazany
• Ibuprofen – tak, gdyż tylko 1-2% leku podanego matce przechodzi do mleka
• Paracetamol – preferowany
• Opioidowe leki przeciwbólowe z wyjątkiem petydyny – stosowanie krótkotrwałe (1-2 dni) jest bezpieczne
Farmakoterapia bólu u pacjentów w podeszłym wieku
Polekowe działanie niepożądane
Dekompensacja układu
Kolejny objaw niepożądany