IV Reunión de la Sociedad Asturiana de Hematología y Hemoterapia TRATAMIENTO DE LA LLC EN LOS PACIENTES DE EDAD AVANZADA O CON COMORBILIDADES Dr. FRANCESC BOSCH SERVICIO DE HEMATOLOGÍA HOSPITAL UNIVERSITARIO VALL D’HEBRON BARCELONA Soto del Barco, 12 de Marzo de 2011 GELLC GELLC
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Dr. FRANCESC BOSCH SERVICIO DE HEMATOLOGÍA HOSPITAL UNIVERSITARIO VALL D’HEBRON BARCELONA
IV Reunión de la Sociedad Asturiana de Hematología y Hemoterapia TRATAMIENTO DE LA LLC EN LOS PACIENTES DE EDAD AVANZADA O CON COMORBILIDADES. Dr. FRANCESC BOSCH SERVICIO DE HEMATOLOGÍA HOSPITAL UNIVERSITARIO VALL D’HEBRON BARCELONA Soto del Barco, 12 de Marzo de 2011. - PowerPoint PPT Presentation
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IV Reunión de la Sociedad Asturiana de Hematología y Hemoterapia
TRATAMIENTO DE LA LLC EN LOS PACIENTES DE EDAD
AVANZADA O CON COMORBILIDADESDr. FRANCESC BOSCH
SERVICIO DE HEMATOLOGÍAHOSPITAL UNIVERSITARIO VALL D’HEBRON
BARCELONA
Soto del Barco, 12 de Marzo de 2011
GE LLCGE LLC
Tratamiento de la LLC El objetivo del tratamiento ha sido siempre paliativo
Historicamente pocos enfermos alcanzaban la RC
Enfermedad de personas de edad avanzada
En los últimos años ha mejorado dramáticamente la tasa
y duración de las respuestas
Los estudios aleatorizados recientes demuestran que
esto se traduce en una mejor supervivencia
LLC: Progreso de la respuesta en los últimos 10 años
Drugs n CR OR Survival
Rai, NEJM 2000
CLBF
181170
4%20%
37%63%
5666
GCLLSG CLL4, 2006
FFC
151148
12%25%
84%95% No
Hallek,CLL8, 2010
FCFC+R
408409
23%45%
85%95% Yes
Rai et al. NEJM 2000;343:1750–1757Eichhorst et al. Blood 2006;107:885–891Hallek et al. Lancet 2010;376:1164–1174
R-FCNuevo estándar de tratamiento en la LLC
Hallek et al., The Lancet 2010, 1164
Principales cuestiones en el tratamiento de la LLC
¿Podemos mejorar los resultados de R-FC? ¿Podemos disminuir la toxicidad con igual eficacia? ¿Podemos curar la enfermedad? ¿Debe ser la erradicación de la ERM el principal objetivo? ¿Qué papel juega el mantenimiento?
¿Cómo tratar a los enfermos de edad avanzada o con comorbilidades?
¿Cómo tratar a pacientes con del17p/p53? ¿Cómo tratar a los pacientes que fracasan al R-FC? ¿Qué nuevos fármacos asoman en el horizonte?
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
1980 - 1994 1995 - 2004
> 80
70-79
60-69
50-59
< 50 años
LLC: Enfermedad de pacientes en edad avanzada
Horner M et al. SEER Report 2009, http://seer.cancer.gov/statfacts/html/clyl.html
≥65 años
55–64 años20–54 años
19%11%
70%
Abrisqueta et al., Blood 2009
Pacientes > 70 años en la vida real yen ensayos clínicos
CLL5 protocol of the GCLLSGfor advanced CLL in elderly patients
6 x FF 25 mg/m², day 1–5 i.v.q 28 d
Clb (max. 12 months)Clb 0.4 mg/kg BW p.o.Dose escalation up to 0.8mg/kg BWq 15 d
CLL, 65 years, untreated, Binet stage C or B (with symptoms) or A
with B-symptoms
Eichhorst B et al. Blood 2009;114: 3382–91
CLL5:Progression-free survival and overall survival
time to progression or death908478726660544842363024181260
Cum
Sur
viva
l
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
CLB-censoredF-censoredCLBF
random
p = 0.72 Overall survival in months908478726660544842363024181260
CLL7: GSK Registration Study for ofatumumab (Complement-1 Trial)
3 cycles beyond maximum response (up
to 12 cycles)7 days 7 days 7 days21 days 21 days
7 days 7 days 7 days21 days 21 days
Chlorambucil (10mg/m2/day for 7 days)
Primary end-point = Progression Free Survival
Patients with CLL requiring
therapy (n=444)
R
BO21004 (CLL11) Trial: 1st Line Therapy of Patients with Comorbidity
Chlorambucil (Clb)
ChlorambucilRituximab
(R-Clb)RCIRS > 6
ChlorambucilGA101 (G-Clb)GE LLCGE LLC
Chemical structure of bendamustine
CH3
N
N
CH2
H2C CH2
COOH
NH2C
CH2
Cl
Cl
CH2
N
CH
CH2
H2C
Cl
Cl
COOH
NH2CH2
N
CH2
CH2
H2C
Cl
Cl
CH2
COOH
P
HN
ON
CH2
H2C
Cl
ClO
Cyclophosphamide FludarabineChlorambucil
Nitrogen mustard:DNA alkylation
moiety
Butyric acid group
Benzimidazole ring
Mecanismo de acción único y dual Aprobada en primera línea para los pacientes con
contraindicación para fludarabina
Tratamiento intravenoso (oral 2013)
◦ Primera línea: 90 mg/m2/día, días 1+2
◦ Segunda línea: 70 mg/m2/día, días 1+2
Aclaramiento hepático a través del citocromo P450
No modificación de dosis por fracaso renal (CrCl >10ml/min)
BENDAMUSTINA EN LLC
Preiss R et al. Hematology J;2003:4(Suppl 1):Abs 394 and associated poster
0 60 120 180 240 300 360 420 480
Bendamustine concentration (ng/mL)
0
2000
4000
6000
8000
10,000
Patients with normal renal function (n=12)Patients with impaired renal function/dialysis-dependent (n=12)
Phase I study in patients with MM and renal disease: bendamustine pharmacokinetics
European Phase III ‘Intergroup’ CLL Study: sub-analysis of progression-free survival by age
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66Months
0.0
0.0
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Prog
ress
ion-
free
surv
ival
Age <65 years – Bendamustine (n=87; median=20.9)Age <65 years – Chlorambucil (n=68; median=8.7)Age 65 years – Bendamustine (n=74; median=21.3)Age 65 years – Chlorambucil (n=79; median=9.4)
Progression-free survival by treatment group and age
Knauf W et al. Blood 2009;114: Abs 2367 and accompanying poster
CLL2M
R B B R B B R B B R B B R B B R B B
B = Bendamustine 90 mg/m2 day 1-2, cycle 1-6, q4wks
R = Rituximab 375 mg/m2 day 0, cycle 1, 500 mg/m2 cycle 2-6, q4wks
Lenalidomide in CLL:Currrent status Lenalidomide is a new therapeutic approach in CLL
targeting the microenvironment Lenalidomide is active in:
◦ relapsed or refractory CLL ◦ “Poor-risk” CLL, including unmutated IgVH / High
ZAP-70 and del17p / del 11q Time to response is prolonged, best responses seen after
6-9 months Myelosuppression is frequent, requires dose reduction Synergistic with Rituxmab
Clinical Trials with Lenalidomide in CLL
MDACC• Lenalidomide as salvage [44*]• Lenalidomide as initial treatment elderly [60*]• Lenalidomide + rituximab as salvage [59*]• Lenalidomide + ofatumumab as salvage [27/36]• Lenalidomide as consolidation [15/52]
Published/Reported• Chanan-Khan lenalidomide as salvage • Christine Chen lenalidomide as initial treatment [IWCLL 2009]• Jennifer Brown FR + lenalidomide [ASH 2009]• Alexander Egle FR+ len [ASH 2009]• Adrian Wiestner lenalidomide as salvage [ASH 2009]• Javier Pinilla lenalidomide and rituximab [ASH 2010]• Thomas Kipps (CRC) lenalidomide + rituximab initial therapy [ASH 2010]• CLL001 lenalidomide as salvage [ASH 2010]
Lenalidomide as Initial Treatment of Elderly Patients
Phase II, 60 patients Frontline patients with standard indications for
treatment age 65 or older 5 mg p.o.daily for 56 days, 5 mg/28 days (max
25 mg daily)Allopurinol 300 mg day 1 -14 as tumor lysis
syndrome prophylaxis
Badoux, X et al. (submitted)
Lenalidomide in Elderly CLL: Response (2008 NCI-WG Criteria)
Lenalidomide and Rituximab as Salvage in Relapsed CLL: Pre-clinical Experience
IMiDs ↑ rituximab-mediated cytotoxicity1
Lenalidomide ↑ NK-cell and ADCC in rituximab-treated NHL and CLL2
Lenalidomide ↑ NK-cell function, alter cytokine production and ↓ angiogenesis enhancing rituximab-mediated anti-
tumor activity in lymphoma3
Lenalidomide and rituximab ↑ NK-cell mediated cytotoxicity in MCL4
Lenalidomide ↓CD20 expression and antagonizes direct and ADCC cytotoxicity of rituximab in CLL cells5
1 Hernandez-Ilizaliturri et al, Clin Cancer Res; 11:5984-92, 20052 Wu, L. Blake Bartlett J. et al. Clin Cancer Res;14:4650-57,20083 Reddy N. Br J Haematol. Jan;140(1):36-45, 2008
4 Zhang L. and Wang M. Am. J. Hematol. E-pub, 2009 5 Lapalombella, R., Byrd J. et al. Blood;112:5180-9, 2008
Lenalidomide and Rituximab in Relapsed CLL: Doses and Schedule
Allopurinol 300 mg day 1 -14 of cycle 1No antibiotic or anti-viral prophylaxis No DVT prophylaxis
1 8 15 22 281 8 15 22 281 8 15 22 28
Cycle 1 Cycle 2 Cycles 3-12Rituximab 375 mg/m2
Day 9 Lenalidomide 10 mg daily until progression
Days
R
Lenalidomide and Rituximab in Relapsed CLL: Responses (ITT)