Dongwoo Shin Department of Molecular Cell Biology Sungkyunkwan University School of Medicine

Dongwoo Shin Department of Molecular Cell Biology

Sungkyunkwan University School of MedicineRm 6115, e-mail: [email protected]

EnterobacteriaceaeEnterobacteriaceae장내세균과 세균장내세균과 세균

Enterobacteriaceae

Enterobacteriaceae ( 장내세균과 세균 )

- 의학적으로 중요한 가장 큰 세균의 과

- 40 개 속 (genera) 150 여 종 (species) 중 20 여 종들이 전체 장내세균 감염병의 95% 를 일으킴

- 토양 , 물 , 초목 등에 서식 할 수 있으며 사람을 비롯한 대부분 동물의 장내 정상 균총 (normal intestinal flora)

- 전체 패혈증 (septicemia) 의 30~35%, 요로 감염 (UTI) 의 70% 이상의 원인 , 다수의 장내감염

Enterobacteriaceae 장내세균과전형적 병원균 (Classical pathogen): Salmonella Typhi (장티푸스균 ), Shigella ( 이질균 ), Yersinia pestis

기회감염균 (Opportunistic pathogen): E. coli ( 대장균 ), Klebsiella pneumoniae ( 폐렴막대균 )

병원성 유전자가 도입된 정상 공생균 : Pathogenic E. coli (병원성 대장균 )

장내세균 감염

- 동물 병원소 (animal reservoir) 나 사람 보균자로부터 전염되거나 감수성 환자의 체내에서 내인성으로 전파되어 거의 모든 인체 장기를 침범

Enterobacteriaceae

장내세균 감염부위

Enterobacteriaceae1. 구조와 생리 (Structure and Physiology)-Gram (-) 막대균 , 0.3~1.0×1.0~6.0 µm

-공통항원 (enterobacterial common antigen) 으로 편모 (flagella) 를 가짐 → 운동성 (motility)

-포자를 형성 하지 않음

-통성혐기성균 (facultative anaerobe)

-포도당 (glucose) 발효

-질산염 (nitrate) 환원

-Catalase 양성 , oxidase 음성

Enterobacteriaceae Lipopolysacchride (LPS)

-주요 세포벽 항원으로서 장내세균의 중요한 발병인자

-Somatic O polysacchride + Core polysaccharide + Lipid A

장내세균의 혈청학적 분류 (serologic classification)

-Somatic O antigen, capsule ( 협막 ) K antigen, flagella ( 편모 ) H antigen 을 기초로 분류

Enterobacteriaceae

e.g. 장출혈성 대장균 (Enterohemorrhagic E. coli): E. coli O157:H7

2. 병인 (Pathogenesis): Common virulence factors

Enterobacteriaceae

내독소 (endotoxin)

-모든 그람 음성균에서 발병인자로 작용

-균체의 파괴 → Lipid A of LPS

-전신감염 (systemic infection): 발열 , 보체 활성화 , 사이토카인 방출 , 백혈구 증가증 , 혈소판감소증 , 파종혈관내 응고 , 저혈압 , 쇼크 , 사망

What is virulence (pathogenicity)?

-The capacity of a pathogen to cause damage or disease in the host

-Virulence factors: Cell wall components, DNA, Proteins

Virulence factors: Various proteins with different functions

Enterobacteriaceae

장독소 (Enterotoxin)

- 균체 밖으로 분비되는 단백질

협막 (Capsule)

- 포식세포 (macrophage) 의 포식 작용으로부터 보호- Antibody 의 결합 방해

항원의 변이 (Antigenic phase variation)

- 유전자 발현 조절 작용에 의해 K antigen, H antigen 을 변형 (alternative or no expression)

Enterobacteriaceae Type III secretion system (TTSS)

-세균의 pathogenicity island (PAI) 에서 발현되는 단백질 분비 시스템 ; pathogenic E. coli, Salmonella, Yersinia

Enterobacteriaceae

Growth factor 의 포획- e.g. Siderophore 를 이용하여 철 이온 획득

혈청살균작용에 대한 저항성 (Resistance to serum killing)

항생제 내성 (Antimicrobial resistance)

-Plasmid 등에 의해 다른 종 , 속 간에 전파-LPS modification

Escherichia coli ( 대장균 )

E. coli K-12 ( 비병원성 , 정상균총 )

Pathogenic E. coli

병원성 유전자 (Virulence genes)

수평전달 (Horizontal gene transfer)

병원성 대장균 (Pathogenic E. coli)

한 가지 균종이 다양한 질병을 일으킴 : 장염 (gastroenteritis), 패혈증 (sepsis), 요로감염 (UTI), 뇌수막염 (meningitis)

1. 병인 (Pathogenesis) 부착소 (Adhesins)

-장관이나 요로점막의 상피 세포에 부착

-Colonizition factor antigen: CFA/I, CFA/II, CFA/III

-Aggregative adherence fimbriae: AAF/I, AAF/II

외독소 (Exotoxins)

-Shiga toxin: Stx-1, Stx-2

-열저항성 독소 : STa, STb

-열민감성 독소 : LT-I, LT-II

-용혈소 : HlyA

Escherichia coli ( 대장균 )

2. 역학 (Epidemiology)- G(-) 세균 중 패혈증 환자에서 가장 많이 분리 ( 아래 그림 )

- 요로감염의 80% 이상을 차지

- 장염 (gastroenteritis)

- 주로 내인성으로 발병 ( 신생아 수막염 , 장염 제외 )

Escherichia coli ( 대장균 )

장염 (Gastroenteritis)

-유아 설사의 주요 원인균

-소장 상피세포에 흡착 (attachment) → 미세융모 (microvilli) 파괴 (effacement) → A/E histopathology

-미세융모 파괴 → 흡수장애로 인한 수양성 설사 (watery diarrhea)

(1) Enteropathogenic E. coli (EPEC)

Escherichia coli ( 대장균 )3. 임상 특성 (Clinical diseases)

[ 참고 ] Generation of pedestals by EPEC and EHEC

-유아 설사 , 개발도상국의 여행자 설사

-분변에 오염된 음식이나 물을 섭취함으로써 감염

-장독소 생산 : 열민감성 독소 (LT-I, LT-II), 열저항성 독소 (STa, STb)

-LT-I: 콜레라 독소와 유사 , 장상피세포의 cAMP 증가 → 전해질과 수분의 장관 내 분비 → 수양성 설사

-STa: cGMP 농도를 증가 시켜 체액의 과분비

-전파 가능한 plasmid:

(2) Enterotoxigenic E. coli (ETEC)

Escherichia coli ( 대장균 )

• 독소생산 유전자

• Colonization factor adhesins (CFA/I, CFA/II, CFA/III) 유전자

-오염된 덜 익힌 육류 , 물 , 살균처리 되지 않은 우유 및 과일 쥬스 , 익히지 않은 채소 섭취를 통해 감염

-100 개 이하의 개체에 의해서도 질병이 나타남

-가벼운 설사 / 출혈성 장염 , 용혈요독증후군 (Hemolytic Uremic Syndrome, HUS)

-3~4 일 정도의 잠복기 → 초기증상 : 혈변 없는 설사 , 복통 , 구토

-10 세 이하의 어린이의 5~10% 에서 HUS 발생 (치사율 5%)

-E. coli O157:H7

-Attaching and effacing activity

-Shiga toxin (Stx-1, Stx-2):

(3) Enterohemorrhagic E. coli (EHEC)

Escherichia coli ( 대장균 )

• Produced from lysogenic phages

• Stx-2: 사구체 혈관내피세포 파괴

-Shigella 와 거의 동일한 발병 기전

-장 상피세포를 침투하여 파괴 → 수양성 설사

-pInv plasmid 에서 생산되는 단백질

(4) Enteroinvasive E. coli (EIEC)

-개발도상국 영아의 지속적 수양성 설사의 원인균

-Plasmid 에서 aggregative adherence fimbriae I, III (AAF/I, AAF/II) 생산 → stacked brick 형태의 자가 응집

-소장 상피세포에 biofilm 형성

(5) Enteroaggregative E. coli (EAEC)

Escherichia coli ( 대장균 )

(1) 요로감염 (Urinary tract infection, UTI)

-대장에서 유래한 대장균이 요도를 오염시키고 방광으로 거슬러 올라가면서 전립선이나 신장으로 이동

-대부분의 대장균이 UTI 를 일으키지만 , 주된 특정 serogroup 이 존재 (Uropathogenic E. coli, UPEC)

-UPEC

• 부착소 (Adhesins): P pili, AAF/I, AAF/III → 방광이나 상부 비뇨기의 내벽에 결합

• HlyA (hemolysin): lysis of erythrocytes and other cell types

Escherichia coli ( 대장균 )

Extraintestinal Infections

(2) 신생아 뇌막염 (Neonatal meningitis)

- 생후 1 개월 이하의 신생아에서 중추신경계 (CNS) 를 감염 : 뇌막염의 가장 주된 그람 음성 세균

- 치사율 ~40%, 회복 후에도 심각한 후유증

-주로 K1 capsular antigen 을 갖는 대장균 : Neonatal meningitis E. coli (NMEC), a common inhabitant of GI tract

- Complex pathogenesis: NMEC, acquired perinatally from the mother, enters the bloodstream through the intestine → cross the blood-brain barrier into the CNS → meningeal inflammation

Escherichia coli ( 대장균 )

Pathogenic Mechanisms of NMEC

(3) 패혈증 (Septicemia)

-요로 또는 위장관 감염 (e.g. 장천공에 의한 복강 내 감염 ) 에서 유래

-면역장애가 있거나 복강이나 중추신경계에 1 차 감염이 있는 사람에서 사망률이 매우 높음

Escherichia coli ( 대장균 )