Aspectos laboratoriais em coagulação DOENÇAS TROMBOEMBÓLICAS DOENÇAS TROMBOEMBÓLICAS Dr. João Carlos de Campos Guerra Departamento de Patologia Clínica Departamento de Patologia Clínica - HIAE HIAE Centro de Hematologia de São Paulo Centro de Hematologia de São Paulo CHSP CHSP Centro de Hematologia de São Paulo Centro de Hematologia de São Paulo - CHSP CHSP
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DOENÇAS TROMBOEMBÓLICASDOENÇAS …sbpc.org.br/upload/congressos/2_Doencas_tromboembolicas.pdf · Trombose ou embolia pulmonar anterior 1.5 ... Níííveis muito elevados de Dímero-D
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Aspectos laboratoriais em coagulação
DOENÇAS TROMBOEMBÓLICASDOENÇAS TROMBOEMBÓLICAS
Dr. João Carlos de Campos GuerraDepartamento de Patologia Clínica Departamento de Patologia Clínica -- HIAEHIAE
Centro de Hematologia de São PauloCentro de Hematologia de São Paulo CHSPCHSPCentro de Hematologia de São Paulo Centro de Hematologia de São Paulo -- CHSPCHSP
SISTEMAS ENVOLVIDOS NA HEMOSTASIASISTEMAS ENVOLVIDOS NA HEMOSTASIASISTEMAS ENVOLVIDOS NA HEMOSTASIASISTEMAS ENVOLVIDOS NA HEMOSTASIA
Hemodinâmico FibrinóliseHemorragia
Fator Vascular
EquilíbrioPlaquetário
Coagulação Inibidores
Equilíbrio(Hemostasia)
Coagulação InibidoresAnticoagulantesTrombose
Formação do Dímero-Dç
Ativação da Coagulação
Formação Trombina
Fibrinogênio FibrinFibrinaFactor XIIIa
Plasmina
Factor XIIIa
Fibrinaestável
Plasmina
Produtos Degradação Fibrina
D dimersD-dimers
Papel do Dímero-D
O D-dimer é um produto específico da d d ã d á l d fib i t bili ddegradação do coágulo de fibrina estabilizado
A ausência do Dímero-D no plasma indica ausência de trombo ? (Valor preditivo negativo)
Níveis elevados de Dímero-D possue valor pprognóstico ? (Valor preditivo positivo)
Aproximadamente 75% dos pacientes que se apresentam com suspeita de Tromboembolismoapresentam com suspeita de Tromboembolismo Venoso (TEV) não têm a doença3
1Hirsh, J. et al., Management of deep vein thrombosis and pulmonary embolism, Circulation, 1996; 93:2212-45. 2Carter,C.et al , The epidemiology and pathophysiology of venous thromboembolism. Armonk: Futura, 1996; 3-20.3Perrier, A. et al., Non-invasive diagnosis of venous thromboembolism in outpatients, Lancet, 1999; 353: 190-195.
D-Dímero - Doença TromboembólicaTabela - Fatores de risco para tromboembolismo venoso
•Idade maior que 40 anos•Historia anterior de tromboembolismo•Cirurgia que precisou de mais de 30 minutos de anestesia•Imobilização prolongada•Acidente vascular cerebral•Insuficiência cardíaca congestiva•Câncer•Fratura de pelve, fêmur ou tíbia•Gravidez ou parto recente•Terapêutica com estrógenos•Doença inflamatória intestinal•Trombofilia genética ou adquirida
•Deficiência de antitrombina•Deficiência de Proteína C•Deficiência de proteína S•Mutação de protrombina G20210A•Fator V de Leiden•Anticorpos anticardiolipina
Tabela 1. Risk Factors for Venous Thromboembolism. From: Fedullo: N Engl J Med, Volume 349(13).September 25, 2003.1247-1256
•Anticoagulante lúpico
D-Dímero - Doença Tromboembólicaç
Características demográficas e clínicas dos pacientesDímeroDímero--DD grupo grupo
controlecontroleCaracteristicasCaracteristicas (N=566)(N=566) (N=530)(N=530)Id d ( édi ) 58 6 58 3Idade ( média) em anos 58.6 58.3Duração sintomas - dias 7.8 7.9Sexo – M / F 248/318 212/318Clinicamente provável/clinicamente
improvável317/249 284/246
Antecedente de trombose venosa 102( 18.0) 100 (18.9)% de pacientes com Câncer 51(9 0) 46(8 7% de pacientes com Câncer 51(9.0) 46(8.7Cirurgia ou imobilização 82( 14.5) 75(14.2)
Regras para avaliar a probabilidade de tromboembolismoRegras para avaliar a probabilidade de tromboembolismoFatores de riscoFatores de risco PontosPontosSinais e sintomas de TVP 3.0
Trombose venosa é clinicamente mais possível que outro diagnóstico alternativo 3.0
Freqüência cardíaca maior que 100 bpm 1.5
I bili ã i i últi 4 1 5Imobilização ou cirurgia nas últimas 4 semanas 1.5
Trombose ou embolia pulmonar anterior 1.5
Hemoptise 1.0
Câncer – tratamento nos últimos 6 meses ou em tratamento paliativo 1 0Câncer – tratamento nos últimos 6 meses ou em tratamento paliativo 1.0
Probabilidade clinicaProbabilidade clinicaBaixa Menor que 2.0q
Intermediaria 2.0-6.0
Alta Maior que 6.0
Tabela 2. Rules for Predicting the Probability of Embolism. From: Fedullo: N Engl J Med, Volume 349(13).September 25, 2003.1247-1256
D-Dímero - Doença TromboembólicaSuspeita TVP
Teste pré-clinico de probabilidade de TVP
Baixa-moderada Alta
Realizar Dímero-D Realizar Exame de Imagem
- +Confirmação TVPExclusão TVP
Exclusão TVP
Confirmação TVPExclusão TVP
Seleção do Ensaio de Dímero-D
• 1 em 1000 pacientes estudados irão morrer
Seleção do Ensaio de Dímero D
pdevido a TEP recorrente, para cada 2% de descréscimo na sensibilidade
• Isto é resultado da ausência de terapia anticoagulante
• Para excluir a TEP com segurança, a sensibilidade deve se aproximar de 100%
Kruip et Al, Arch Intern Med 162, july 22, 2002:1631-1635
Dímero-D: performance no evento trombótico agudotrombótico agudo
publicaçoes pacientes sensibilidade especificidade VPNTVP n (%) (%) (%)TVP n (%) (%) (%)
ELISAValor Preditivo Negativo [NV/(NV+FN)] > 98,6%Sensibilidade [PV/(PV+FN)] 97,1%E ifi id d N ti (D Dí N ti /NV) 48 2%Especificidade Negativa (D-Dímero Negativo/NV) 48,2%
ELISA= enzyme-linked immunosorbent assay
Aumento de DAumento de D--DímeroDímero:: - Idade avançadaIdade avançada-- GravidezGravidez-- TraumasTraumas-- PósPós--operatóriooperatório-- Estados InflamatóriosEstados Inflamatórios
CâncerCâncer-- CâncerCâncer
High D-dimer levels at presentation in patients with venous thromboembolism is a marker of adverse clinical outcomes
T b l I C t í ti d P i tTabela I: Características dos PacientesNo de pacientes 699Masc/Fem 360/339
Idade ao diagnóstico [anos (media/intervalo)] 65 (16 96)Idade ao diagnóstico [anos (media/intervalo)] 65 (16-96)
Idade > 60 anos 438 pacientes (59,3%)
Dímero-D, mg/l (media/intervalo) 2,3 (0,1 - 43,3)
Dímero-D > 8 mg/l (> 8.000 ng FEU/ml) 115 (17 2%)Dímero D > 8 mg/l (> 8.000 ng FEU/ml) 115 (17,2%)
Locais de trombose
TEV acima do joelho 412 (55,9%)
TEV abaixo do joelho 308 (41,8%)
Quadril superior 17 (2,3%)
Presença de neoplasia 188 (25,4%)Neoplasia subsequente 29 (4,15%)Tempo de neoplasia subsequente, meses
(media/intervalo)1,6 ( 0-18)
Recorrência de TEV 36 (5,2%)
Follow up, meses (media/intervalo) 23,2 (0-59)
British Journal of Haematology, 2006, 135: 85-90.
High D-dimer levels at presentation in patients with venous thromboembolism is a marker of adverse clinical outcomes
Tabela II: Análise Multi-variada para fatores prognósticos nos pacientes com TEV
Variáveis p value
Dímero-D >8 mg/l (> 8.000 ng FEU/ml)
TEV + neoplasia188 (25 4%) com neoplasia e 29Variáveis p-value
OS (sobrevida global)Dímero-D > 8 mg/l (> 8.000 ng FEU/ml) < 0,001Idade >60 anos < 0 001
188 (25,4%) com neoplasia e 29 (4,15%) neo subseq. durante follow up
#
13,4% TEV sem neoplasia
P< 0,0001Idade >60 anos < 0,001
Trombose acima do joelho < 0,001
Presença de neoplasia < 0,001
,
E t t dEFS (sobrevida livre de doença)Dímero-D > 8 mg/l (> 8.000 ng FEU/ml) < 0,001Idade >60 anos < 0,001P d l i 0 001
Este estudo sugere que níveis muito elevados de
Dímero-D na apresentação do TEV, possui valor
Presença de neoplasia < 0,001
Trombose acima do joelho < 0,001
, ppreditivo para neoplasia
British Journal of Haematology, 2006, 135: 85-90.
Dímero-D > 8 mg/l (> 8.000 ng FEU/ml) na apresentação não estava associado com diminuição da OS nos pacientes com TEV sem neoplasia
High D-dimer levels at presentation in patients with venous thromboembolism is a marker of adverse clinical outcomes
CONCLUSÃO:
í íNíveis muito elevados de Dímero-D na apresentação de pacientes com TEV…é um marcador de pior OS e EFSé um indicativo de extensa trombose mas não de recorrênciaé um indicativo de extensa trombose mas não de recorrênciaé mais frequente em neoplasiaé mais frequente em neoplasia subsequente
Ficar atento para investigação de neoplasia….Pacientes com TEV> 60 anos> 60 anosDímero-D >8 mg/l (> 8.000 ng FEU/ml)
British Journal of Haematology, 2006, 135: 85-90.
Estratégia Diagnóstica com Dímero-Dg g
A principal indicação validada clinicamente para o D-dimer éa EXCLUSÃO da Trombose ema EXCLUSÃO da Trombose em
conjunto com o modelo de
avaliação da probabilidadeavaliação da probabilidade
pré-teste.
TROMBOFILIA
• Alterações hereditárias ou adquiridas do sistema hemostático que resultam em risco aumentado de trombose
TROMBOFILIA HEREDITÁRIATROMBOFILIA HEREDITÁRIA
• distúrbio genético que predispõe ao desenvolvimento da trombose
• indivíduos jovens
• história familiar de trombose
indivíduos jovens
história familiar de trombose
Trombofilias Hereditárias ou Hipercoagulabilidade Primária
• Redução das proteínas anti-trombóticas:Deficiência de ATDeficiência de PCDeficiência de PS
• Aumento das proteínas protrombóticas:Fator V LeidenFator V LeidenMutação G20210A do gene da protrombinaNíveis aumentados dos fatores VIII, IX, XI, VII
FVWe FVW
Etiopatogenia Etiopatogenia -- TEVTEVCausas hereditárias e AdquiridasCausas hereditárias e AdquiridasCausas hereditárias e AdquiridasCausas hereditárias e AdquiridasComuns Raras Muito Raras
Cirurgia ou TraumaImobilização
Hereditárias Provavelmente Hereditárias
Adquiridas
Imobilização prolongada
Idade avançadaCancer
Doenças Mieloproliferativas
Deficiência de Antitrombina
G1691 A: Mutação no gen do fator V (fator V Leiden) Desfibrinogenemia
pTromboses prévias
Gestação e PuerpérioUso de contraceptivos
e terapias de reposição Resistência à proteína Deficiência de
í CG20210A: Mutação no gen
(f )
Níveis elevados de fator VIII, fator IX,
fator XI ou C ativada não causadas por
alterações genéticas no fator VAnticorpos
antifosfolípides
Proteína C
C677T (homozigose):
da Protrombina (fator II) Fibrinogênio
Homozigose homocistinuria
antifosfolípides
Média a moderada Hiperhomocisteinemia
Deficiência de proteína S
Mutação no gen do metilenotetrahidrofolato
redutase - hiperhomocisteinemia
Seligsohn,Uri et all. Genetic Susceptability to Venous Thrmbosis.N Engl J Med, Vol 344, No 16. 2001
Freqüência de Trombofilia Hereditária em Freqüência de Trombofilia Hereditária em Indivíduos saudáveis, não selecionados e Indivíduos saudáveis, não selecionados e
pacientes selecionados com trombose venosapacientes selecionados com trombose venosaSaudáveis Não Selec. Selecion.Trombofilia
N o % N o % N o % Deficiência de
Proteína C 15.070 0,2 - 0,4 2.008 3,7 767 4,8
Hereditária
Proteína CDeficiência de
proteína S - - 2.008 2,3 649 4,3
Deficiência deDeficiência de Anitrombina tipo I 9.669 0,02 2.008 1,9 649 4,3
Seligsohn,Uri et all. Genetic Susceptability to Venous Thrmbosis.N Engl J Med, Vol 344, No 16. 2001
Prevalência dos portadores daPrevalência dos portadores da mutação FVR506Q no Brasil
Grupo étnico Nº FVQ506 %
CaucasianosAfricanos
15297
40
2,60
AsiáticosIndígenas
40151
01
00,6
Franco e cols., Gen. Mol. Biol., 1999
Condições clínicas associadas à Condições clínicas associadas à trombose arterialtrombose arterial
• Síndrome do Anticorpo-antifosfolipídio
• Plaquetopenia induzida pela heparina
• Transplante renal
Trombofilia hereditária• Trombofilia hereditária
• Hiper-homocisteinemiap
• Catetetrização arterial
• Doenças mielo-proliferativas
Síndrome Antifosfolípide (SAF)
T b t i i /• Tromboses arteriais e /ou venosas;• Complicações obstétricas• Presença de anticorpos antifosfolípides
Diagnósticos de SAFDiagnósticos de SAFgg
– Anticoagulante lúpico
– Anticardiolipina IgG, IgM ou IgA
– Antifosfatidilserina
– Anti beta 2 glicoproteína 1
– Antiprotrombina
Lopez LR, et all: Anti-beta 2-glycoprotein I and antiphosphatidylserine antibodies are predictors of arterial trhombosis in patients with antiphospholipid syndrome. Am J Clin Pathol. 2004 Jan; 121(1):142-9
OUTROS MARCADORES PARA TROMBOSEOUTROS MARCADORES PARA TROMBOSE
•• Fibrinogênio ou disfibrinogenemiasFibrinogênio ou disfibrinogenemias•• F VIIF VII•• F VIII F VIII •• F IXF IX•• F XI F XI •• PlasminogênioPlasminogênioPlasminogênioPlasminogênio•• Deficiência de cofator II da heparinaDeficiência de cofator II da heparina•• Aumento do PAIAumento do PAI--11•• Deficiência do tPA e TFPIDeficiência do tPA e TFPI•• Deficiência do tPA e TFPIDeficiência do tPA e TFPI•• Trombomodulina anormalTrombomodulina anormal
Prevalence of thrombophilia in 444 patients with thrombosis clinical suspicion studied in Albert Einstein Hospital.João Carlos C. Guerra, MD,Valdir F. Aranda, PhD, Claudio A. Mendes, PhD, Nelson Hamerschlak, MD, Nydia S. Bacal, MD Marjorie P. Colombini, MD, Jacyr Pasternak, MD, Roberta Sitnik, PhD, Claudia H. Graça, PhD and João Renato R. Pinho, MD. Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein. Departament of clinical Pathology- Hematology / Coagulation Sector, Albert Einstein Hospital, São Paulo, Brazil.
Statistical analysis : X test of Pearson or Fisher exact test
Guerra et al. CLINICAL CHEMISTRY, Vol. 51, No. 6, Supplement, 2005Guerra et al. CLINICAL CHEMISTRY, Vol. 51, No. 6, Supplement, 2005
Guerra et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2006 108: abstract 4088.Guerra et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2006 108: abstract 4088.
DISCUSSÃO / CONC USÃODISCUSSÃO / CONCLUSÃO
P ti t it lí i d t b• Patientes com suspeita clínica de trombose:– Fator V de Leiden 7.2 %
– Mutação da Protrombina 5.6 %Mutação da Protrombina 5.6 %• Similares a dados de literatura.
• Este estudo mostrou alta prevalência de deficiência de proteina C ( 11.1%) and S ( 24,7%), quando comparados com dados de literatura.
• Muitos exames foram solicitados inadequadamente -na fase aguda da doença ou durante o uso de anticoagulante oralanticoagulante oral.
Guerra et al. CLINICAL CHEMISTRY, Vol. 51, No. 6, Supplement, 2005Guerra et al. CLINICAL CHEMISTRY, Vol. 51, No. 6, Supplement, 2005
Guerra et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2006 108: abstract 4088.Guerra et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2006 108: abstract 4088.
Critérios para indicar investigação Critérios para indicar investigação de trombofilia de trombofilia
(como proposto por Crowther MA e Ginsberg JS)(como proposto por Crowther MA e Ginsberg JS)
•• Pacientes com menos de 60 anos de idade com o primeiro Pacientes com menos de 60 anos de idade com o primeiro i ódi d t b “idi áti ”i ódi d t b “idi áti ”episódio de trombose venosa “idiopática”.episódio de trombose venosa “idiopática”.
•• História familiar de trombose.História familiar de trombose.
•• Trombose em sítios incomuns (veias mesentéricas, hepáticas, Trombose em sítios incomuns (veias mesentéricas, hepáticas, SNC).SNC).
•• Necrose de pele induzida por uso de AVK.Necrose de pele induzida por uso de AVK.
Investigação de TrombofiliaInvestigação de Trombofilia( PERFIL TROMBOSE( PERFIL TROMBOSE-- HIAE )HIAE )( PERFIL TROMBOSE( PERFIL TROMBOSE HIAE )HIAE )
•• Pesquisa de Fator V de Leiden e/ou Pesquisa de Fator V de Leiden e/ou Resistência a proteína C Ativada.Resistência a proteína C Ativada.Resistência a proteína C Ativada.Resistência a proteína C Ativada.
•• Mutação G20210 do gene da protrombina.Mutação G20210 do gene da protrombina.
•• Dosagem de Homocisteína.Dosagem de Homocisteína.
•• Pesquisa de anticoagulante lúpico /Pesquisa de anticoagulante lúpico /•• Pesquisa de anticoagulante lúpico / Pesquisa de anticoagulante lúpico / anticardiolipina.anticardiolipina.
•• Dosagem de AntitrombinaDosagem de Antitrombina•• Dosagem de Antitrombina.Dosagem de Antitrombina.
•• Dosagem de Proteína C e Proteína S livre.Dosagem de Proteína C e Proteína S livre.
Quando investigar?Quando investigar?Quando investigar?Quando investigar?
Realizar os testes no mínimo após 3 - 6 meses do i ódi depisódio agudo
Ensaios moleculares não sofrem interferência nem do momento e nem do tratamentoNa ausência de anticoagulação: 02 semanas após a descontinuidade da anticoagulação oral e 02 dias para heparinaheparina
Investigação laboratorial do risco trombóticotrombótico
Fator de Risco Ensaio Laboratorial
Deficiência da Antitrombina Atividade (cromogênico)
Deficiência Proteína C Atividade (cromogênico)
Deficiência Proteína S Determinação do antígeno da Proteína S livre e total (ELISA)
Resistência a Proteína C ativada / t ã f t V L id
RPCA (TTPa); se anormal FV Leiden ensaio l lmutação fator V Leiden molecular
Mutação Protrombina G20210A Teste Molecular
Hiper-homocisteinemia ELISA, HPLC
Anticoagulante lúpico Ensaio coagulométrico – veneno de vìbora de Russell (DRVVT )
Anticardiolipina IgG / IgM Teste Antigênico ELISA
OBRIGADOOBRIGADO
DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRADR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRADepartamento de Patologia Clínica Departamento de Patologia Clínica -- HIAEHIAE
Centro de Hematologia de São Paulo Centro de Hematologia de São Paulo -- [email protected]@einstein.br