Doença Hemolítica Rh Aspectos Atuais Doença Hemolítica Rh Doença Hemolítica Rh Aspectos Atuais Aspectos Atuais Profa. Dra Clea Rodrigues Leone Área Técnica da Saúde da Criança e Adolescente CODEPPS – SMS – São Paulo
Doença Hemolítica RhAspectos Atuais
Doença Hemolítica RhDoença Hemolítica RhAspectos AtuaisAspectos Atuais
Profa. Dra Clea Rodrigues LeoneÁrea Técnica da Saúde da Criança e Adolescente
CODEPPS – SMS – São Paulo
Doença Hemolítica RhDoença Hemolítica RhDoença Hemolítica RhMORTALIDADEManitoba 50%
MORTALIDADEMORTALIDADEManitoba Manitoba 50%50%
16% (1964)16% (1964)16% (1964)
Parto prematuro terapêutico (1958)Parto prematuro terapêutico (1958)Parto prematuro terapêutico (1958)
AmniocenteseAmniocenteseAmniocentese
13% (1985)13% (1985)13% (1985)USG, TIP, TIVUSG, TIP, TIVUSG, TIP, TIV
2% (1995)2% (1995)2% (1995)
BAM-FMUSP42,8%
(1985-1988)(n=20)
BAMBAM--FMUSPFMUSP42,8%42,8%
(1985(1985--1988)1988)(n=20)(n=20)
25%25%25%
Ext (1946)Ext (1946)Ext (1946)
5%5%5%(1991-1992)
(n=58)(1991(1991--1992)1992)
(n=58)(n=58) 4%4%4%(1995)(n=44)(1995)(1995)(n=44)(n=44)
USG, TIVUSG, TIVUSG, TIV
Leone CR, 1996Leone CR, 1996Leone CR, 1996 Bowman JM, 1998BowmanBowman JM, 1998JM, 1998
0,..%2000....0,..%0,..%2000....2000....
Doença Hemolítica Rh Doença Hemolítica Rh Doença Hemolítica Rh ANTÍGENOS GRUPO SANGÜÍNEO RHANTÍGENOS GRUPO SANGÜÍNEO RH
136 bp136 bp(exon 7)(exon 7) (exon 7)(exon 7)
RhD genRhD gen RhCcEe genRhCcEe gen
RhCcEe genRhCcEe gen
Bennett PR e col, 1993BennettBennett PR e PR e colcol, 1993, 1993
A2A2A1A1
A4A4A3A3 186 bp186 bp
(exon 10)(exon 10)
A2A2A1A1 136 bp136 bp
A3A3 Nenhum produtoNenhum produto
(exon 7)(exon 7)RhD negativoRhD negativo
A2A2A1A1 136 bp136 bp
A3A3 Nenhum produtoNenhum produto
Doença Hemolítica RhDoença Hemolítica RhDoença Hemolítica Rh
Mãe Rh- e filho Rh+
Sensibilização materna
– Hemorragia transplacentária
– Transfusão sangue Rh +
Mãe RhMãe Rh-- e filho Rh+e filho Rh+
Sensibilização maternaSensibilização materna
–– Hemorragia Hemorragia transplacentáriatransplacentária
–– Transfusão sangue Rh +Transfusão sangue Rh +
hemácia + hemácia + IgGIgG S R ES R E
↑↑ FÍGADOFÍGADO
ALTERAÇÃO DA ARQUITETURAALTERAÇÃO DA ARQUITETURA↓↓
ERITROPOESEERITROPOESEMEDULARMEDULAR
FUNÇÃO CELULARFUNÇÃO CELULAR↓↓
NEUTROPENIANEUTROPENIATROMBOCITOPENIATROMBOCITOPENIA
↓↓ ALBUMINAALBUMINA↓↓
PRESSÃO COLOIDOSMÓTICAPRESSÃO COLOIDOSMÓTICA
+ fração + fração FcFc++
MACRÓFAGO +MACRÓFAGO +
HEMÓLISEHEMÓLISE
ERITROBLASTOSERITROBLASTOS
FISIOPATOLOGIAFISIOPATOLOGIADA DHDA DH--RhRh
ANEMIAANEMIA
BAÇOBAÇO
EPOEPO
ERITROPOESEERITROPOESEEXTRAEXTRA--MEDULARMEDULAR
EDEMAEDEMA HIPOPLASIA PULMONARHIPOPLASIA PULMONAR
ALTERAÇÕES CARDIOALTERAÇÕES CARDIO--VASCULARESVASCULARES
PLACENTAPLACENTA
HIPOXIAHIPOXIA
DH-Rh - DIAGNÓSTICODHDH--Rh Rh -- DIAGNÓSTICODIAGNÓSTICO
História materna- Mãe Rh negativa sensibilizada- Pré-natal – Tratamento fetal
RN - T Sanguínea Rh positiva- T Coombs positivo- Hemograma : anemia , presença reticulocitose,
formas jovens- Bilirrubinas : BI elevada
História maternaHistória materna-- Mãe Rh negativa sensibilizadaMãe Rh negativa sensibilizada-- PréPré--natal natal –– Tratamento fetalTratamento fetal
RN RN -- T Sanguínea Rh positivaT Sanguínea Rh positiva-- T T CoombsCoombs positivopositivo-- Hemograma : anemia , presença Hemograma : anemia , presença reticulocitosereticulocitose, ,
formas jovensformas jovens-- Bilirrubinas : BI elevadaBilirrubinas : BI elevada
DHDH--RH RH -- TRATAMENTOTRATAMENTO
OBJETIVOS:OBJETIVOS:
ÊXITO:
TAXA DE HEMÓLISE TAXA DE HEMÓLISE
NÍVEIS DE BILIRRUBINA INDIRETANÍVEIS DE BILIRRUBINA INDIRETA
CORREÇÃO DA ANEMIACORREÇÃO DA ANEMIA
EQUILÍBRIO HEMODINÂMICO EQUILÍBRIO HEMODINÂMICO
ÊXITO:INTERVENÇÃO PRECOCE INTERVENÇÃO PRECOCE
TERAPÊUTICA INTRA TERAPÊUTICA INTRA -- ÚTERO ÚTERO
DHDH--RH RH -- TERAPÊUTICA NEONATALTERAPÊUTICA NEONATAL
•• ANTES DO NASCIMENTO:ANTES DO NASCIMENTO:
Conhecimento prévio das condições de gestaçãoConhecimento prévio das condições de gestação
Preparo: Sangue fresco O RhPreparo: Sangue fresco O Rh--
Papa de hemáciasPapa de hemácias
TS RN confirmadoTS RN confirmado
ph < 6,8ph < 6,8
HbHb > 13,0g%> 13,0g%
Na < 170 Na < 170 mEqmEq/l/l
K < 7,0 K < 7,0 mEqmEq/l/l
DHDH--RH RH -- TERAPÊUTICA AO NASCIMENTOTERAPÊUTICA AO NASCIMENTO
Reanimação (equipe experiente)Reanimação (equipe experiente)
Avaliação clínica do RN (gravidade )Avaliação clínica do RN (gravidade )
Indicações EXT:Indicações EXT:
RN com Hidropisia FetalRN com Hidropisia Fetal
RN com sinais clínicos e laboratoriaisRN com sinais clínicos e laboratoriais
Mãe com ant. perdas fetais/neonatais, DHMãe com ant. perdas fetais/neonatais, DH--Rh ou Rh ou sensibilsensibil. . AgAg DD
RN com BI RN com BI >/=>/= 4,0mg/4,0mg/dldl e/ou e/ou HbHb < 13,0g%< 13,0g%
Mãe sensibilizada Mãe sensibilizada AgAg DD
DHDH--RH RH -- TERAPÊUTICA NEONATALTERAPÊUTICA NEONATAL
INDICAÇÕES DE EXTINDICAÇÕES DE EXT.:.:
ATÉ ATÉ 2424 HORAS DE VIDA: HORAS DE VIDA: BI > 0,5 mg/BI > 0,5 mg/dldl/h/h
MAIS DE MAIS DE 2424 HORAS DE VIDA: HORAS DE VIDA: RN </= RN </= 1.800g1.800g: BI > que 1% do peso de nascimento : BI > que 1% do peso de nascimento RN > RN > 1.800g1.800g: BI >/= 18,0 mg%: BI >/= 18,0 mg%
REPETIR EXT: mesmos critériosREPETIR EXT: mesmos critérios
DHDH--RH RH -- TERAPÊUTICA NEONATALTERAPÊUTICA NEONATAL
EXTEXT
INFUSÃO 1 U. PLAQUETASINFUSÃO 1 U. PLAQUETAS
MONITORIZAÇÃOMONITORIZAÇÃO
SUPORTE NUTRICIONALSUPORTE NUTRICIONAL
MEDIDAS MEDIDAS -- EQUILÍBRIO TÉRMICO E HEMODINÂMICOEQUILÍBRIO TÉRMICO E HEMODINÂMICO
HbHb -- HTHTRtRtPlaquetasPlaquetasBTFBTFGlicemiaGlicemia
TRATAMENTO RN TRATAMENTO RN -- HIDROPISIA FETALHIDROPISIA FETAL
Estabilização rápida das condições Estabilização rápida das condições hemodinâmicashemodinâmicas
Punção da Punção da asciteascite e/ou do e/ou do hidrotóraxhidrotórax (S/N)(S/N)
Suporte respiratório (padrão respiratório Suporte respiratório (padrão respiratório estável)estável)
MonitorizaçãoMonitorização PAS, PVC e GlicemiaPAS, PVC e Glicemia
EXT papa de hemáciasEXT papa de hemácias
Correção da acidose (S/N)Correção da acidose (S/N)
TRATAMENTO RN TRATAMENTO RN -- HIDROPISIA FETALHIDROPISIA FETAL
Vol. de infusão: restrição ( 60 Vol. de infusão: restrição ( 60 mlml/kg/dia )/kg/dia )
Albumina a 25% ( 1g/kg ) Albumina a 25% ( 1g/kg ) Diuréticos ( Diuréticos ( furosemidefurosemide -- 1 mg/kg )1 mg/kg )
Controle rigoroso das Controle rigoroso das condcond. hemodinâmicas:. hemodinâmicas:
Se ICC: Se ICC: digitálicosdigitálicos e diuréticose diuréticos
PASPASPVCPVCDiureseDiurese
DH-RhDHDH--RhRh
TIVTIV
DesafiosDesafiosDesafios
ANEMIATARDIAANEMIATARDIA
Colestasehepática
Colestasehepática
Doença Hemolítica Rh Doença Hemolítica Rh Doença Hemolítica Rh
ANEMIA TARDIA- 2a - 4a semana vida
- ↓ reticulócitos
- Taxas hemólise ↑
- ↓ produção progenitores eritróides
↓ EPO (?)
ANEMIA TARDIAANEMIA TARDIA-- 22aa -- 44aa semana vidasemana vida
-- ↓↓ reticulreticulóócitoscitos
-- Taxas hemTaxas hemóólise lise ↑↑
-- ↓↓ produproduçãção progenitores o progenitores eritreritróóidesides
↓↓ EPO (?)EPO (?)
Koenig JM e col, 1989KoenigKoenig JM e JM e colcol, 1989, 1989
7575 8080 8585 9090 9595 100100 105105 110110 115115 120120
7575 8080 8585 9090 9595 100100 105105 110110 115115 120120
EPOEPO
HematócritoHematócrito
ReticulócitoReticulócito
Uso de EPO em RN DH-RhUso de EPO Uso de EPO
em RN DHem RN DH--RhRh
Idade (dias)Idade (dias)
4035302520151050
4035302520151050
%%
4035302520151050
4035302520151050
%%
Ohls RK e col, 1992Ohls RK e col, 1992
Doença Hemolítica RhDoença Hemolítica RhDoença Hemolítica Rh
Níveis de Hb, Rt e uso de EPO em RN DH-RhNíveis de Níveis de HbHb, Rt e uso de EPO em RN DH, Rt e uso de EPO em RN DH--RhRh
SemSem
Hem
oglo
bina
(mm
ol/L
)H
emog
lobi
na (m
mol
/L)
TratamentoTratamento ControleControle
2,5
2
1,5
1
0,5
0
2,5
2
1,5
1
0,5
000 11 22 44 66 88 1010
Con
tage
m R
t (x1
09/L
)C
onta
gem
Rt (
x109
/L)
140000
120000
100000
80000
60000
40000
20000
0
140000
120000
100000
80000
60000
40000
20000
022
OvaliOvali F e F e colcol, 1996, 1996
SemSem66 1010
EPO e Hb em RN DH-Rh TIU e s/ TIUEPO e EPO e HbHb em RN DHem RN DH--Rh TIU e s/ TIURh TIU e s/ TIU
150140130120110100908070605040302010
0
150140130120110100908070605040302010
055 66 77 88 99 1010 1111 1212 1313 1414 1515 1616 1717
Hemoglobina (g/dl)Hemoglobina (g/dl)
Eritr
opoe
tina
(U/I)
Eritr
opoe
tina
(U/I)
y = 4.315+4179.98 (-x/1.3066)
r2 = 0.45, p < 0.01y = 4.315+4179.98 (-x/1.3066)
r2 = 0.45, p < 0.01
Dallacasa P e col, 1996Dallacasa P e col, 1996
Evolução parâmetros eritropoéticos
em DH-Rh
Evolução parâmetros Evolução parâmetros eritropoéticos eritropoéticos
em DHem DH--RhRh
HaydeHayde M e M e colcol, 1997, 1997
ControleControle
ABOABO
RhRh
18016014012010080
18016014012010080
00 22 44 66 88 1010 1212 1414 1616
P=nsP=ns P=nsP=ns
P=0.001P=0.001P<0.0001P<0.0001
<--3--><----5----><------1------><-----0-----><--3--><----5----><------1------><-----0----->Transfusão entre grupos RhTransfusão entre grupos Rh
Hem
oglo
bina
(g
/L)
Hem
oglo
bina
(g
/L)
AA
45
30
15
0
45
30
15
0
P=0.002P=0.002
P=0.02P=0.02
P=nsP=ns P=nsP=ns
00 22 44 66 88 1010 1212 1414 1616
Plas
ma
EPO
(m
U/m
L)Pl
asm
a EP
O
(mU
/mL)
BB
100806040200
100806040200
00 22 44 66 88 1010 1212 1414 1616
Ret
icul
ócito
s(x
109 ;
L)R
etic
ulóc
itos
(x10
9 ;L)
P=nsP=nsP=nsP=nsP=0.004P=0.004
P=nsP=ns
Idade pós-natal (sem)Idade pós-natal (sem)
CC
Evolução indicadores
hemólise
Evolução Evolução indicadores indicadores
hemólisehemólise
HaydeHayde M e M e colcol, 1997, 1997
15
10
5
0
15
10
5
016161414121210108866442200
CO
Hb÷
Hb
(x10
4 L/g
Hb)
CO
Hb÷
Hb
(x10
4 L/g
Hb)
Bili
rrub
ina
tota
l (µm
ol/L
)B
ilirr
ubin
a to
tal (
µmol
/L)
16161414121210108866442200
160
120
80
40
0
160
120
80
40
0
P=0.05P=0.05
P=0.003P=0.003
P=nsP=nsP=nsP=ns
Idade Pós-natal (sem)Idade Pós-natal (sem)
ControleControle
ABOABO
RhRh
P=0.002P=0.002P=0.01P=0.01
P=nsP=ns
P=nsP=ns
Evolução Concentrações AC-RhEvolução Concentrações ACEvolução Concentrações AC--RhRh100
10
1
0.1
0.01
0.001
100
10
1
0.1
0.01
0.00100 11 44 66 88 1010 1212 1414 1616
100
10
1
0.1
0.01
0.001
100
10
1
0.1
0.01
0.001
AC
-Rh
nos
RN
AC
-Rh
nos
RN
AC
-Rh
mãe
(% v
alor
inic
ial)
AC
-Rh
mãe
(% v
alor
inic
ial)
HaydeHayde M e M e colcol, 1997, 1997Idade pós-natal ou sem após Rh IG-IV mãesIdade pós-natal ou sem após Rh IG-IV mães
Doença Hemolítica RhDoença Hemolítica RhDoença Hemolítica Rh
PERSPECTIVAS ATUAIS
Método detecção precoce TS RN mais sensível e menos invasivo
Tratamento gestante IGIV
Evolução a longo prazo
PERSPECTIVAS ATUAISPERSPECTIVAS ATUAIS
Método detecçãoMétodo detecção precoce TS RN mais precoce TS RN mais sensível e menos sensível e menos invasivoinvasivo
Tratamento gestante IGIVTratamento gestante IGIV
Evolução a longo prazoEvolução a longo prazo
Determinação tipo Rh D fetal por PCR em células amnióticas
Determinação tipo Rh D fetal por PCR em Determinação tipo Rh D fetal por PCR em células amnióticascélulas amnióticas
Tipo Rh DTipo Rh DTipo Rh D
BennettBennett PR e PR e colcol, 1993, 1993
1 2 3 4 51 2 3 4 5
- + - + +- + - + +
186 bp
136 bp
186 186 bpbp
136 136 bpbp
Doença Hemolítica RhDoença Hemolítica RhDoença Hemolítica RhDetecção Rh D fetal no plasma materno por PCRDetecção Rh D fetal no plasma materno por PCRDetecção Rh D fetal no plasma materno por PCR
LoLo YMD e YMD e colcol, 1998, 1998
0.6
0.4
0.2
0.0
0.6
0.4
0.2
0.000 1010 2020 3030 4040
Amplificação do cicloAmplificação do ciclo
Inte
nsid
ade
da fl
uore
scên
cia
Inte
nsid
ade
da fl
uore
scên
cia
Feto RhD - negativoFeto RhD - negativo
Doença Hemolítica RhDoença Hemolítica RhDoença Hemolítica Rh
TRATAMENTO GESTANTE IMUNEGLOBULINA
↓ taxa de hemólise
Permite feto atingir Idade Gestacional TIV
TRATAMENTO GESTANTE IMUNEGLOBULINATRATAMENTO GESTANTE IMUNEGLOBULINA
↓↓ taxa de hemtaxa de hemóóliselise
Permite feto atingir Idade Gestacional TIVPermite feto atingir Idade Gestacional TIV
ErgazErgaz Z e Z e colcol, 1995, 1995
Tratamento gestante imuneglobulinaTratamento gestante Tratamento gestante imuneglobulinaimuneglobulina
MECANISMOS DE AÇÃO POSSÍVEISBloqueio receptores Fc sistema retículo-endotelialModificação expressão e afinidade receptor FcInterfere ligação imunecomplexos às célulasPrecipitação imunecomplexos por excesso ACNeutralização do antígeno responsável produção AC↑ função supressora cél T↓ atividade leucócitos periféricos e NK célulasLigação AC-anti-idiopáticos exógenos a endógenos
MECANISMOS DE AÇÃO POSSÍVEISMECANISMOS DE AÇÃO POSSÍVEISBloqueio receptores Bloqueio receptores FcFc sistema retículosistema retículo--endotelialendotelialModificação expressão e afinidade receptor Modificação expressão e afinidade receptor FcFcInterfere ligação Interfere ligação imunecomplexosimunecomplexos às célulasàs célulasPrecipitação Precipitação imunecomplexosimunecomplexos por excesso ACpor excesso ACNeutralização do antígeno responsável produção ACNeutralização do antígeno responsável produção AC
↑↑ funfunçãção supressora o supressora ccééll TT↓↓ atividade leucatividade leucóócitos perifcitos perifééricos e NK cricos e NK céélulaslulasLigaLigaçãção ACo AC--antianti--idiopidiopááticosticos exexóógenos a endgenos a endóógenosgenos
BallowBallow M, 1994; NIH M, 1994; NIH ConsensusConsensus ConferenceConference , 1990, 1990
Doença Hemolítica RhDoença Hemolítica RhDoença Hemolítica Rh
TRATAMENTO GESTANTE IMUNEGLOBULINA
Mecanismos benéficos
Inibição síntese AC maternos (?)
Bloqueio Fc - transporte AC placenta
Bloqueio receptores Fc cél retículo- endoteliais maternas e fetais
TRATAMENTO GESTANTE IMUNEGLOBULINATRATAMENTO GESTANTE IMUNEGLOBULINA
Mecanismos benéficosMecanismos benéficos
Inibição síntese AC maternos (?)Inibição síntese AC maternos (?)
Bloqueio Bloqueio FcFc -- transporte AC placentatransporte AC placenta
Bloqueio receptores Bloqueio receptores FcFc célcél retículoretículo-- endoteliais endoteliais maternas e fetaismaternas e fetais
ErgazErgaz Z e Z e colcol, 1995; , 1995; GottvallGottvall T e T e SelbingSelbing A, 1995; A, 1995; PorterPorter TF e TF e colcol, 1997, 1997
Doença Hemolítica RhDoença Hemolítica RhDoença Hemolítica Rh
TRATAMENTO GESTANTE IMUNEGLOBULINAEfeitos colaterais– Reações 30 - 60min: febre, cefaléia, mialgia, tremores,
náuseas e vômitos, alter PAS,taquic,taquipnéia
– Raros: anemia hemolítica, alopécia e hipotermiaNenhum caso de conversão viralContra-indicação: deficiência IgADesvantagem: custo elevado
$ 10,000 a 40,000 / gestação
TRATAMENTO GESTANTE IMUNEGLOBULINATRATAMENTO GESTANTE IMUNEGLOBULINAEfeitos colateraisEfeitos colaterais–– Reações 30 Reações 30 -- 60min: febre, cefaléia, 60min: febre, cefaléia, mialgiamialgia, tremores, , tremores,
náuseas e vômitos, náuseas e vômitos, alter alter PAS,PAS,taquictaquic,,taquipnéiataquipnéia
–– Raros: anemia hemolítica, Raros: anemia hemolítica, alopéciaalopécia e e hipotermiahipotermiaNenhum caso de conversão viralNenhum caso de conversão viralContraContra--indicação: deficiência indicação: deficiência IgAIgADesvantagem: custo elevado Desvantagem: custo elevado
$ 10,000 a 40,000 / gestação$ 10,000 a 40,000 / gestação
DuhemDuhem C e C e colcol, 1994; ASHP, 1992, 1994; ASHP, 1992
Doença Hemolítica RhDoença Hemolítica RhDoença Hemolítica Rh
TRATAMENTO RN IMUNEGLOBULINAMecanismo ?Hipótese :
- IG ocupa receptores Fc céls SRE- Hemólise:
Fc AC anti D superfície eritrócito – Fc SRE
TRATAMENTO RN IMUNEGLOBULINATRATAMENTO RN IMUNEGLOBULINAMecanismo ?Mecanismo ?Hipótese :Hipótese :
-- IG ocupa receptores IG ocupa receptores FcFc célscéls SRESRE-- Hemólise:Hemólise:
FcFc AC anti D superfície eritrócito AC anti D superfície eritrócito –– FcFc SRESRE
GottsteinGottstein R, R, CookeCooke RW 2003RW 2003
IVIG na DH-RhIVIG na DHIVIG na DH--RhRh
Revisão sistemática6 estudos controlados e randomizados
EXT (2)duração fototerapia (2)número transfusões tardias (3)
Sem efeitos adversos
Dose : 0,5 g/Kg precoce. Múltiplas (?)
Revisão sistemáticaRevisão sistemática6 estudos controlados e 6 estudos controlados e randomizadosrandomizados
EXT (2)EXT (2)duração fototerapia (2)duração fototerapia (2)número transfusões tardias (3)número transfusões tardias (3)
Sem efeitos adversosSem efeitos adversos
Dose : 0,5 g/Kg precoce. Múltiplas (?)Dose : 0,5 g/Kg precoce. Múltiplas (?)
GottsteinGottstein R, R, CookeCooke RW 2003RW 2003
Doença Hemolítica RhDoença Hemolítica RhDoença Hemolítica Rh
PROFILAXIA
Ig anti D
Mecanismo de ação
Baço: >> “clearance” e destruição GVD+
Recomendações
Impacto na DH-Rh
PROFILAXIAPROFILAXIA
IgIg anti Danti D
Mecanismo de açãoMecanismo de ação
Baço: >> “Baço: >> “clearanceclearance” e destruição GVD+” e destruição GVD+
RecomendaçõesRecomendações
Impacto na DHImpacto na DH--RhRh
KumpelKumpel BM BM etet al 2006al 2006
Doença Hemolítica RhDoença Hemolítica RhDoença Hemolítica Rh
IMPACTO IMUNOPROFILAXIAUK (1990) - recomendação imunoprofilaxia
500 UI (IM) - 28 e 34 sem gestação
Mulheres risco Sensibilização
1988 - 1990 1426 16 ( 1,12 % ) 1993 - 1995 1425 4 ( 0,28 % )
IMPACTO IMUNOPROFILAXIAIMPACTO IMUNOPROFILAXIAUK (1990) UK (1990) -- recomendação recomendação imunoprofilaxiaimunoprofilaxia
500 UI (IM) 500 UI (IM) -- 28 e 34 sem gestação28 e 34 sem gestação
Mulheres risco SensibilizaçãoMulheres risco Sensibilização
1988 1988 -- 1990 1426 16 ( 1,12 % ) 1990 1426 16 ( 1,12 % ) 1993 1993 -- 1995 1425 4 ( 0,28 % )1995 1425 4 ( 0,28 % )
MayneMayne S e S e colcol, 1997, 1997
Impacto ImunoprofilaxiaImpacto Impacto ImunoprofilaxiaImunoprofilaxia
19631963 19681968 19731973 19781978 19831983 19881988
Sens
ibili
zaçã
o R
h / 1
000
nasc
Sens
ibili
zaçã
o R
h / 1
000
nasc
AnoAno
ObservadoObservadoAjustadoAjustado
Desvio escalonado = 10,74 DP = 10p>0,3
Desvio escalonado = 10,74 DP = 10p>0,3
Manitoba - Joseph KS e Kramer MS, 1998Manitoba - Joseph KS e Kramer MS, 1998
12
10
8
6
4
2
0
12
10
8
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4
2
0
Rh - Ig LicenciadaRh - Ig Licenciada
ImunoprofilaxiaImunoprofilaxiaImunoprofilaxia
AustraliaAgosto 99 – Janeiro 20055148 mulheres Rh –Vol Hemor Feto-materna (VHF)
citometria de fluxoDose padrão 625 UI (125mg)
vol > 6 ml - reforço
AustraliaAustraliaAgosto 99 Agosto 99 –– Janeiro 2005Janeiro 20055148 mulheres Rh 5148 mulheres Rh ––Vol Vol HemorHemor FetoFeto--materna (VHF)materna (VHF)
citometriacitometria de fluxode fluxoDose padrão 625 UI (125mg)Dose padrão 625 UI (125mg)
vol vol >> 6 6 mlml -- reforçoreforço
AngustsonAngustson BM BM etet al 2006al 2006
Imunoprofilaxia GestanteImunoprofilaxiaImunoprofilaxia GestanteGestante
Volume fetal % Dose < 2,5 ml 98,5% 250 UI (50 mg)< 1,0 ml 90,4%
2,5 a < 6,0 ml 1,1% reforço> 6,0 ml 0,4% reforço
Volume fetal % Dose Volume fetal % Dose < 2,5 < 2,5 ml ml 98,5% 250 UI (50 mg)98,5% 250 UI (50 mg)< 1,0 < 1,0 ml ml 90,4% 90,4%
2,5 a < 6,0 2,5 a < 6,0 ml ml 1,1% reforço1,1% reforço>> 6,0 6,0 ml ml 0,4% reforço0,4% reforço
Recomendação : Recomendação : dose de 250 UI (50 dose de 250 UI (50 mg) onde for possível medir o VHFmg) onde for possível medir o VHF
AngustsonAngustson BM BM etet al 2006al 2006
Doença Hemolítica RhDoença Hemolítica RhDoença Hemolítica Rh
Evolução após TIVHolanda - Taxa mortalidade neonatal 5% (4/77)Evolução após TIVEvolução após TIVHolanda Holanda -- Taxa mortalidade neonatal 5% (
EstudoEstudo Alto RiscoAlto Risco(<1500g)(<1500g)
NormalNormal
Taxa mortalidade neonatal 5% (44//7777))
nn 7575 13381338 20922092PeríodoPeríodo 1987-19931987-1993 19831983 1988-891988-89IG (sem)IG (sem) 35,035,0 30,130,1 39,339,3P. P. Nasc/gNasc/g 25512551 12511251 34183418Tempo seguimento (anos)Tempo seguimento (anos) 0,5-60,5-6 22 22TIVTIV 3,243,24±±1,391,39Hb (g/dl)Hb (g/dl) 5,95,9±±1,91,9Bilir. (mg/dl)Bilir. (mg/dl) 5,95,9±±3,53,5
Janssen H H e col, 1997Janssen H H e col, 1997
Dur
ação
foto
tera
pia
(d)
Dur
ação
foto
tera
pia
(d) 10
8
6
4
2
0
10
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6
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2
000 11 22 33 44 55 66 77 88
Nº de transfusões intra-uterinasNº de transfusões intra-uterinas
10
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4
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-2
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-200 11 22 33 44 55 66 77 88
Nº de transfusões intra-uterinasNº de transfusões intra-uterinas
Nº e
xsan
guín
eo-tr
ansf
usão
Nº e
xsan
guín
eo-tr
ansf
usão
Número de TIU e duração da fototerapia
e nº EXT
Número de TIU e Número de TIU e duração da duração da fototerapia fototerapia
e nº EXTe nº EXT
Janssen H H e col, 1997Janssen H H e col, 1997
Doença Hemolítica RhDoença Hemolítica RhDoença Hemolítica Rh
EVOLUÇÃOEVOLUÇÃOEVOLUÇÃO
Infecções Respiratórias frequentes Infecções Respiratórias frequentes 39 (56,0)39 (56,0)Testes triagem auditiva anlTestes triagem auditiva anl 8/58 (13,7)8/58 (13,7)Visão (lentes, Visão (lentes, estrabismo, catarata)estrabismo, catarata) 66Exame neurológicoExame neurológico
NormalNormal 64 (93,0)64 (93,0)Disfunção Disfunção MinorMinor 2 (3,0)2 (3,0)P. CerebralP. Cerebral 3 (4,0)3 (4,0)
DesenvolvimentoDesenvolvimentoNormalNormal 58 (84,0)58 (84,0)Retardo leveRetardo leve 6 (9,0)6 (9,0)RetardoRetardo 5 (7,0)5 (7,0)
n (%)n (%)
Janssen H H e col, 1997Janssen H H e col, 1997
Doença Hemolítica RhDoença Hemolítica RhDoença Hemolítica RhEVOLUÇÃO
Sem valor preditivo neurodesenvolvimento- Hidropisia fetal- No TIU
↑ probalidade anormalidades neurológicas- Asfixia perinatal (p < 0,05)- Hb (cordão umbilical) (p < 0,03)-6,3 g%
9,5g% Deficiência aos 2 anos
- População normal - 6%- Alto Risco - 18%- DH-Rh -10,1%
Janssen H H e col, 1997
EVOLUÇÃOEVOLUÇÃOSem valor Sem valor preditivopreditivo neurodesenvolvimentoneurodesenvolvimento
-- Hidropisia fetalHidropisia fetal-- NNo o TIUTIU
↑↑ probalidade anormalidades neurolprobalidade anormalidades neurolóógicasgicas-- Asfixia Asfixia perinatalperinatal (p < 0,05)(p < 0,05)-- HbHb (cordão umbilical) (p < 0,03)(cordão umbilical) (p < 0,03)--6,3 g%6,3 g%
9,5g% 9,5g% Deficiência aos 2 anosDeficiência aos 2 anos
-- População normal População normal -- 6%6%-- Alto Risco Alto Risco -- 18%18%-- DHDH--Rh Rh --10,1% 10,1%
JanssenJanssen H H e H H e colcol, 1997, 1997
Doença Hemolítica RhDoença Hemolítica RhDoença Hemolítica Rh
Detecção precoce Detecção precoce
↑ Sobrevida alterações desenvolvimento
↑ Sobrevida alterações desenvolvimento
↑ abordagem intra-uterina e neonatal ↑ abordagem intra-uterina e neonatal
1940... 1940...
2001 ....2001 ....PROFILAXIAPROFILAXIA
DOENÇA HEMOLÍTICA ABODOENÇA HEMOLÍTICA ABO
SISTEMA ABOSISTEMA ABO
INCOMPATIBILIDADEMATERNO-FETAL INCOMPATIBILIDADEMATERNO-FETAL DOENÇA HEMOLÍTICADOENÇA HEMOLÍTICA•• AgAg hemácia RN ausente na mãehemácia RN ausente na mãe
•• IgMIgM
•• Mãe RNMãe RN
O A,B 15,9 %O A,B 15,9 %
B A,AB 6,9 % B A,AB 6,9 %
A B,AB A B,AB
•• 3,6% 3,6% nvnv BAMBAM--HC HC
•• Ac Ac antiAgantiAg hemácia RNhemácia RN
•• IgGIgG (IgG(IgG11, G, G22, G, G33, G, G4 4 ))
•• Mãe O ... RN A,BMãe O ... RN A,B
•• Hemólise/ Hemólise/ HiperbilirrubinemiaHiperbilirrubinemia
•• Teste de Teste de CoombsCoombs + ( + ( << 10% )10% )
•• 22% ( 22% ( ProcianoyProcianoy R, 1987)R, 1987)
•• 22,2% ( Leone CR , 1989)22,2% ( Leone CR , 1989)
Doença Hemolítica ABODoença Hemolítica ABO
• Quadro Clínico• 150 RN ictéricos, sem terapêutica • 1/3 BTF > 0,5 mg%/h
Nível máximo BTF :1o d – 10,0 %2o d – 30,0 %3o d – 40,0 %
Kaplan 1971
• Quadro Clínico• 150 RN ictéricos, sem terapêutica • 1/3 BTF > 0,5 mg%/h
Nível máximo BTF :1o d – 10,0 %2o d – 30,0 %3o d – 40,0 %
Kaplan 1971
DOENÇA HEMOLÍTICA SISTEMA ABODOENÇA HEMOLÍTICA SISTEMA ABO
• Hemólise extra-vascular – IgG
• Baço : Hemácia + IgG ...........Fc macrófago
Deformidade membrana celular
Esferócitos
Destruição local eritrócitos pH e glicose
• Hemólise extra-vascular – IgG
• Baço : Hemácia + IgG ...........Fc macrófago
Deformidade membrana celular
Esferócitos
Destruição local eritrócitos pH e glicose
Doença Hemolítica Sistema ABODoença Hemolítica Sistema ABO
• Mãe O e RN A ou B• Sensibilização materna : alimentos, vacinas, bactérias, protozoários• IgG2 > IgG1 e IgG3
• Antígenos A e B em células somáticas• Locus antigênicos AB fetais :
600 a 700/ célulaadultos : 26000/cél> distância
• Mãe O e RN A ou B• Sensibilização materna : alimentos, vacinas, bactérias, protozoários• IgG2 > IgG1 e IgG3
• Antígenos A e B em células somáticas• Locus antigênicos AB fetais :
600 a 700/ célulaadultos : 26000/cél> distância
Doença Hemolítica ABODoença Hemolítica ABO• ANTICORPOS• IgG
- sub-classes IgG1 e IgG3
> poder hemolíticoFc atravessa placenta> aderência cél. Fagocíticas Baço
- sub-classes IgG2 e IgG4
> inc. ABONão induz destruição eritrócitos
• ANTICORPOS• IgG
- sub-classes IgG1 e IgG3
> poder hemolíticoFc atravessa placenta> aderência cél. Fagocíticas Baço
- sub-classes IgG2 e IgG4
> inc. ABONão induz destruição eritrócitos
Doença Hemolítica ABO Doença Hemolítica ABO
• Teste de Coombs Direto•Falsos positivos
IgG2 e IgG4
IgG3
< hemólise> T. Coombs positivo
•Falsos negativosIgG1
> hemólise< T. Coombs positivo
• Teste de Coombs Direto•Falsos positivos
IgG2 e IgG4
IgG3
< hemólise> T. Coombs positivo
•Falsos negativosIgG1
> hemólise< T. Coombs positivo
positivopositivonegativonegativoTeste de Coombs DiretoTeste de Coombs Direto
Teste do EluatoTeste do Eluato
IH-ABOIH-ABO
DH-ABODH-ABO
IH-ABOIH-ABO
DH-ABODH-ABO
00 2525 5050 7575 100100
%%Leone CR, 1989Leone CR, 1989
Lactato Desidrogenase ao nascimento na IH-ABOLactato Desidrogenase ao nascimento na IH-ABO
ControleControle
IH-ABO sem DHIH-ABO sem DH
DH-ABO DH-ABO
220220
238238
255255
ui/gHb/min/37oCui/gHb/min/37oC
Leone CR, 1989Leone CR, 1989
Relação das isoenzimas H4/H3M na IH-ABORelação das isoenzimas H4/H3M na IH-ABO
100100
8080
6060
4040
2020
00≤ 1≤ 1 > 1> 1
controlescontroles
IH-ABO sem DHIH-ABO sem DH
D HemolíticaD Hemolítica
Sensibilidade – 87,5% Especificidade – 100,0%Sensibilidade – 87,5% Especificidade – 100,0%
Valor Preditivo (+) 100% Valor preditivo (-) 95,5%Valor Preditivo (+) 100% Valor preditivo (-) 95,5%
Leone CR, 1989Leone CR, 1989
Eletroforese de isoenzimas de LDHEletroforese de isoenzimas de LDH3030
2020
1010
00
3030
2020
1010
00
3030
2020
1010
00
H4H4 H3MH3M H2M2H2M2 HM3HM3 M4M4
ATIVIDADE
ATIVIDADE
(%)(%)
RN Grupo ControleRN Grupo Controle
RN Grupo IH-ABO sem DHRN Grupo IH-ABO sem DH
RN Grupo IH-ABO com DHRN Grupo IH-ABO com DH
Leone CR, 1989Leone CR, 1989
Doença Hemolítica ABODoença Hemolítica ABO
• Diagnóstico- Inc materno-fetal- Bilirrubina Indireta > limites fisiológicos- Hemograma- Lactato desidrogenase níveis superiores ao
dobro do valor normal
• Diagnóstico- Inc materno-fetal- Bilirrubina Indireta > limites fisiológicos- Hemograma- Lactato desidrogenase níveis superiores ao
dobro do valor normal
Previsão DH-ABOPrevisão DH-ABO•136 RN-T
•Inc ABO – 21,3 % DH
•BT(6 hv) > 4 mg/dl - > 6 mg/dlSens - 86,2 % - 51,7%Espec- 64,5 % - 98,1%VPP - 39,7% - 88,2%VPN - 94,5% - 88,2%
•Fatores: Rt,T. Coombs, irmão icterícia•Limites : 3,3 a 6,5 mg/dl ( 6 h)
••136 RN136 RN--TT
••Inc ABO Inc ABO –– 21,3 % DH21,3 % DH
••BT(6 BT(6 hvhv) ) >> 4 mg/4 mg/dl dl -- >> 6 mg/6 mg/dldlSens Sens -- 86,2 % 86,2 % -- 51,7%51,7%EspecEspec-- 64,5 % 64,5 % -- 98,1%98,1%VPP VPP -- 39,7% 39,7% -- 88,2%88,2%VPN VPN -- 94,5% 94,5% -- 88,2%88,2%
••Fatores: Fatores: Rt,T. Rt,T. CoombsCoombs, irmão icterícia, irmão icterícia••Limites : Limites : 3,3 a 6,5 mg/3,3 a 6,5 mg/dldl ( 6 h)( 6 h)
SariciSarici SV SV etet al 2002al 2002
Doença Hemolítica ABO
Recomendação
Doença Hemolítica ABO
Recomendação
•Alta na presença de icterícia, após :
- 72 horas de vida
- Estabilização ou redução dos níveis de bilirrubinas
- BT < 3,3 mg/dl na 6a h vida
••Alta na presença de icterícia, após :Alta na presença de icterícia, após :
-- 72 horas de vida72 horas de vida
-- Estabilização ou redução dos Estabilização ou redução dos níveis níveis de bilirrubinasde bilirrubinas
-- BT < 3,3 mg/BT < 3,3 mg/dldl na 6na 6aa h vidah vida
Doença Hemolítica ABO
Recomendação
Doença Hemolítica ABO
Recomendação
•Alta na presença de icterícia:
- < 48 horas de vida
- aval risco hiperbilirrubinemia
nomograma e condições clínicas
- nova aval < 72 horas após a alta
••Alta na presença de icterícia:Alta na presença de icterícia:
-- << 48 horas de vida48 horas de vida
-- aval risco aval risco hiperbilirrubinemia hiperbilirrubinemia
nomograma e condições clínicasnomograma e condições clínicas
-- nova aval nova aval << 72 horas após a alta72 horas após a alta
AAP 2004AAP 2004
Freqüência da HTP FetomaternaFreqüência da HTP Freqüência da HTP FetomaternaFetomaterna
3%3%12%12%
45%45%
64%64%
0%0%10%10%20%20%30%30%40%40%50%50%60%60%70%70%80%80%90%90%
100%100%
1°1°Trim.Trim.
2°2°Trim.Trim.
3°3° pós-pós-Trim.Trim. partoparto
Bowman J, 1986BowmanBowman J, 1986J, 1986
Sensibilização MaternaSensibilização MaternaSensibilização Materna
sistema imunológico
sistema sistema imunológicoimunológico
Eritrócito fetalEritrócito fetalEritrócito fetal
IgGanti-DIgGIgGantianti--DD
Doença Hemolítica RhDoença Hemolítica RhDoença Hemolítica Rh
+++
+++
+++TTT BBB
linf.linflinf.. linf.linflinf..
+ fração Fc+ fração + fração FcFc
IgMIgMIgM
IgGIgGIgG
HTPHTPHTP
transfusãotransfusãotransfusão
macróf.macrófmacróf..
ETIOPATOGENIAETIOPATOGENIAETIOPATOGENIA
Doença Hemolítica RhDoença Hemolítica RhDoença Hemolítica Rh
++
++
++++Sistema Sistema
imunológico imunológico maternomaterno
SENSIBILIZAÇÃO SENSIBILIZAÇÃO MATERNA POR HTPMATERNA POR HTP
++ eritrócito fetaleritrócito fetal
IgGIgG
Terapêutica FetalTerapêutica FetalTerapêutica Fetal
Transfusão intra-vascular
Transfusão intra
Objetivos :
corrigir anemiareduzir hemóliseinibir eritropoese
Transfusão intra--vascularvascular
Objetivos :Objetivos :
corrigir anemiacorrigir anemiareduzir hemólisereduzir hemóliseinibir inibir eritropoeseeritropoese
sangue Osangue O--HtHt 8585--90 %90 %4040--50ml/kg50ml/kg agulhaagulha
espinhalespinhal
transdutor U/Stransdutor U/S
DH-Rh - QUADRO CLÍNICODHDH--Rh Rh -- QUADRO CLÍNICOQUADRO CLÍNICOleve:
– BI < 16 mg/ dl– sem anemia– sem tratamento
moderada: – BI 16-20 mg/dl– anemia moderada– sem hidropisia fetal– necessita tratamento
grave: – BI > 20mg/dl– anemia– hidropisia fetal– hipoglicemia– trombocitopenia– colestase, anemia tardia
leve:leve:–– BI < 16 mg/ BI < 16 mg/ dldl–– sem anemiasem anemia–– sem tratamentosem tratamento
moderada: moderada: –– BI 16BI 16--20 mg/20 mg/dldl–– anemia moderadaanemia moderada–– sem hidropisia fetalsem hidropisia fetal–– necessita tratamentonecessita tratamento
grave: grave: –– BI > 20mg/dlBI > 20mg/dl–– anemiaanemia–– hidropisia fetalhidropisia fetal–– hipoglicemiahipoglicemia–– trombocitopeniatrombocitopenia–– colestasecolestase, anemia tardia, anemia tardia
modificado modificado BowmanBowman, JM, 1989, JM, 1989
PERITUBULARMACRÓFAGO?PERITUBULARPERITUBULARMACRÓFAGO?MACRÓFAGO?
CÉLULAS DEKUPFFER?
CÉLULAS DECÉLULAS DEKUPFFER?KUPFFER?
PRODUÇÃO ERITROPOETINAPRODUÇÃO ERITROPOETINAPRODUÇÃO ERITROPOETINA SENSOR O2SENSOR OSENSOR O22
ERITROPOETINAERITROPOETINAERITROPOETINA HEMÁCIASHEMÁCIASHEMÁCIAS
CONCENTRAÇÃO DE HbPOSIÇÃO CURVA DE
DISSOCIAÇÃO Hb
CONCENTRAÇÃO DE CONCENTRAÇÃO DE HbHbPOSIÇÃO CURVA DE POSIÇÃO CURVA DE
DISSOCIAÇÃO DISSOCIAÇÃO HbHb
STEMCELLSSTEMSTEMCELLSCELLS
BFU-EBFUBFU--EE CFU-ECFUCFU--EE
PRECURSORES ERITRÓIDES
PRECURSORES PRECURSORES ERITRÓIDESERITRÓIDES
MEDULAMEDULAMEDULA
Doença Hemolítica RhDoença Hemolítica RhDoença Hemolítica Rh
TIV e condições de nascimentoTIV e condições de nascimentoTIV e condições de nascimento
SimSim NãoNão ρρ
Hb (g/l)Hb (g/l) 13,613,6 11,911,9 0,1260,126
Ht (%)Ht (%) 39,939,9 36,136,1 0,2490,249Rt (%)Rt (%) 3,133,13 9,659,65 0,00040,0004
Plaquetas (mmPlaquetas (mm 33)) 147 900147 900 221 000221 000 0,060,06
Bil total (mg/dl)Bil total (mg/dl) 5,725,72 4,764,76 0,270,27
EPO (mU/ml)EPO (mU/ml) 25,125,1 3,63,6 0,0270,027
Carignani J e Leone CR, 1998Carignani J e Leone CR, 1998
HEMOGLOBINA, HEMATÓCRITO E ERITROPOETINA EM SANGUE DE CORDÃO UMBILICAL DE RN COM DH-Rh.
HEMOGLOBINA, HEMOGLOBINA, HEMATÓCRITOHEMATÓCRITO E ERITROPOETINA EM SANGUE E ERITROPOETINA EM SANGUE DE CORDÃO UMBILICAL DE RN COM DHDE CORDÃO UMBILICAL DE RN COM DH--Rh.Rh.
Hemoglobina (g/dl)Hemoglobina (g/dl)00 55 1010 1515 2020
Eritr
opoe
tina
(mU
/ml)
Eritr
opoe
tina
(mU
/ml)
00
4040
8080
120120
160160
200200
r=0.50r=0.50p=0.03p=0.03
r=0.26r=0.26p=0.32p=0.32
Hematócrito (%)Hematócrito (%)00 2020 4040 6060
Eritr
opoe
tina
(mU
/ml)
Eritr
opoe
tina
(mU
/ml)
00
4040
8080
120120
160160
200200
r=0.37r=0.37p=0.13p=0.13
r=0.26r=0.26p=0.31p=0.31
Grupo IGrupo IGrupo IIGrupo II
Carignani J e Leone CR, 1998Carignani J e Leone CR, 1998
Doença Hemolítica RhDoença Hemolítica RhDoença Hemolítica Rh
Tratamento RN imuneglobulinaTratamento RN Tratamento RN imuneglobulinaimuneglobulina
14121086420
14121086420
00 66 1212 1818 2424 3030 3636 4242 4848 5454 6060 6666 7272
Bili
rrub
ina
tota
l (m
g/dl
)B
ilirr
ubin
a to
tal (
mg/
dl)
00 66 1212 1818 2424 3030 3636 4242 4848 5454 6060 6666 7272
50454035302520151050
50454035302520151050
Hem
atóc
rito
(%)
Hem
atóc
rito
(%)
DagogluDagoglu T e T e colcol, 1995, 1995
Idade (h)Idade (h) Idade (h)Idade (h)
IGIVIGIV ControleControle