MINISTERE DE L’EDUCATION NATIONALE REPUBLIQUE DU MALI *********************************** ********************* DIRECTION NATIONALE DE L’ENSEIGNEMENT UN PEUPLE UN BUT UNE FOI SUPERIEUR UNIVERSITE DE BAMAKO ******************** d’Odonto - Stomatologie N o Présentée et soutenue publiquement le 30 / 06 / 2005 devant la Faculté de Médecine, de pharmacie et d’Odonto-Stomatologie à 12 Heures. Pour obtenir le grade de Docteur en Médecine (!") Jury Président : Professeur Sidi Yaya SIMAGA Membre : Docteur Mamadou DIABATE Codirecteur de thèse : Docteur Alassane A DICKO Directeur de thèse : Professeur Ogobara K DOUMBO Ce travail a été financé par le PNUD/Banque Mondiale / programme Spécial de l’O.M.S pour la recherche et formation sur les Maladies Tropicales et l’Institut National de l’allergie et des maladies infectieuses des Instituts Nationaux de santé des USA I I I N N N C C C I I I D D D E E E N N N C C C E E E D D D U U U P P P A A A L L L U U U D D D I I I S S S M M M E E E A A A P P P R R R È È È S S S C C C E E E S S S S S S A A A T T T I I I O O O N N N D D D U U U T T T R R R A A A I I I T T T E E E M M M E E E N N N T T T P P P R R R E E E V V V E E E N N N T T T I I I F F F I I I N N N T T T E E E R R R M M M I I I T T T T T T E E E N N N T T T A A A L L L A A A S S S U U U L L L F F F A A A D D D O O O X X X I I I N N N E E E - - - P P P Y Y Y R R R I I I M M M E E E T T T H H H A A A M M M I I I N N N E E E E E E T T T C C C H H H I I I M M M I I I O O O S S S E E E N N N S S S I I I B B B I I I L L L I I I T T T E E E D D D E E E P P P . . . F F F A A A L L L C C C I I I P P P A A A R R R U U U M M M À À À C C C E E E M M M E E E D D D I I I C C C A A A M M M E E E N N N T T T A A A K K K A A A M M M B B B I I I L L L A A A ; ; ; C C C E E E R R R C C C L L L E E E D D D E E E K K K A A A T T T I I I , , , M M M A A A L L L I I I . . .
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MINISTERE DE L’EDUCATION NATIONALE REPUBLIQUE DU MALI *********************************** ********************* DIRECTION NATIONALE DE L’ENSEIGNEMENT UN PEUPLE UN BUT UNE FOI SUPERIEUR UNIVERSITE DE BAMAKO ********************
Présentée et soutenue publiquement le 30 / 06 / 2005 devant la Faculté de Médecine, de pharmacie et d’Odonto-Stomatologie à 12 Heures. �
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Pour obtenir le grade de Docteur en Médecine (�� �!��"����) Jury Président : Professeur Sidi Yaya SIMAGA Membre : Docteur Mamadou DIABATE Codirecteur de thèse : Docteur Alassane A DICKO Directeur de thèse : Professeur Ogobara K DOUMBO Ce travail a été financé par le PNUD/Banque Mondiale / programme Spécial de l’O.M.S pour la recherche et formation sur les Maladies Tropicales et l’Institut National de l’allergie et des maladies infectieuses des Instituts Nationaux de santé des USA
3-9 Gestion des données, contrôle et assurance de qualité
En fin de journée les résultats parasitologiques et hématologiques
étaient reportés dans les dossiers de collecte de données standardisées des
sujets et le cahier de laboratoire et gardées dans des armoires fermées à clé.
A la fin du jour le personnel clinique et de laboratoire recherchait les erreurs
qui ont pu se glisser dans la collecte des données et les corrige au besoin. Le
monitoring de l’étude était fait de façon mensuelle pendant la saison
pluvieuse et tous les deux mois pendant la saison sèche.
Nous avons fait une double saisie des données, puis réconciliées, au logiciel
MS ACCES ; puis exportées sur Stata pour analyse.
3-10 Calcul de la taille de l’échantillon
Le calcul de la taille de notre échantillon était basé sur l’incidence
cumulée des épisodes de paludisme. En utilisant l’approximation normale de
Thèse de Médecine M. KONE DEAP/MRTC/FMPOS 2004-2005
41
la racine carrée de la formule de poisson, nous avons obtenu 96 personnes
années de suivi dans chaque groupe pour détecter une réduction de 40%
dans l’incidence du Paludisme maladie, avec une puissance de 90% et un
niveau de confiance de 95% sur la base de l’incidence estimée de 1,2
épisodes de paludisme par personne par an dans le groupe ne recevant pas le
traitement. Pour tenir compte des pertes de vues nous avons recruté 262
sujets (131 dans chaque groupe).
3-11 Plan d’analyse statistique des données
Les principaux critères de jugement de notre étude étaient l’incidence
du paludisme dans les deux groupes pendant la seconde année de notre
étude. Le taux d’échec thérapeutique in vivo de P. falciparum à la SP au
cours de la première et de la deuxième année.
Le dénominateur personne temps était utilisé pour calculer l’incidence du
paludisme maladie en tenant compte de la durée du suivi de chaque enfant
dans l’étude. Le nombre de cas de paludisme symptomatique est le
numérateur et le dénominateur est le nombre de personne semaine de suivi à
risque. Le taux d’incidence était calculé comme le nombre d’épisodes de
paludisme, diviser par nombre total de semaines de suivi de chaque enfant
(personne temps), la première année pour déterminer l’effet des deux cures
de SP sur l’incidence du paludisme maladie. L’effet des deux cures de SP
sur l’immunité antipaludéenne est déterminé par la comparaison des taux
d’incidences de paludisme maladie dans les deux groupes au cours de la
deuxième année.
Thèse de Médecine M. KONE DEAP/MRTC/FMPOS 2004-2005
42
Les taux d’échec thérapeutique dans les deux groupes sont comparés
en utilisant le test de Chi Carré de Pearson ou le test de probabilité exacte
de Fisher.
3-12 Considérations éthiques :
Le protocole d’étude finalisé avait été approuvé par le comité
d’éthique de la faculté de Médecine de Pharmacie et d’Odontostomatologie
de l’Université de Bamako du Mali. Le consentement communautaire et
individuel est obtenu avant l’inclusion dans l’étude.
Bénéfices et risques de participation a l’étude :
Le recrutement des individus commençait après avoir obtenu le
consentement de la communauté. Quand un sujet éligible est identifié,
l’étude est brièvement décrite aux parents ou tuteurs, et si celui ci exprime
un intérêt pour la participation, des explications complètes lui sont données.
L’accent était mis sur la liberté de décliner sa participation à l’étude à tout
moment, sans aucun préjudice ou impact sur la qualité et le niveau de soins
offert ; L’accès continu au centre de santé durant toute la durée de l’étude et
les risques et bénéfices en rapport avec la participation à l’étude. Le
consentement éclairé est documenté sous des formes écrites document dans
lequel sont expliqués les risques liés à la piqûre pour la confection des
gouttes épaisse, du taux d’hémoglobine ou de l’hématocrite ; les effets
indésirables possibles du médicament, le déroulement de l’étude. Dans
toutes les discussions avec les représentants de la communauté, les sujets de
l’étude ou leurs parents, l’accent était mis sur le fait que la participation est
volontaire, que les médecins sont disponibles pour offrir les examens
médicaux et les soins à tous ceux qui vivent à Kambila qu’ils fassent partie
de l’étude ou non, en collaboration avec le centre de santé de Kati et le
Thèse de Médecine M. KONE DEAP/MRTC/FMPOS 2004-2005
43
service de Pédiatrie de l’HGT. Les cas simples sont traités et suivis
directement par les médecins de notre étude et les cas compliqués étaient
référés au centre de santé de Kati ou en Pédiatrie de l’HGT.
Résultats
Thèse de Médecine M. KONE DEAP/MRTC/FMPOS 2004-2005
44
4. RESULTATS
4-1 Caractéristiques générales des sujets à l’inclusion
Au cours de cette étude nous avons inclus 262 sujets âgés de 6 mois à
10 ans dont 131 dans le groupe ayant reçu le traitement intermittent (TPI+)
et 131 dans le groupe contrôle (TPI-).
4-1-1 Répartition des sujets par classes d’âge
Tableau I: Répartition des sujets par classes d'âge et par groupe de
traitement.
Age
TPI + n %
TPI- n %
Total n %
Age < 5ans Age � 5 ans Total
68 52,0 63 48,0 131 100
78 59,5 53 40,5 131 100
146 55,7 116 44,3 262 100
La proportion des 6mois à 5 ans était de 52% dans le groupe TPI+
contre 59,5% dans le groupe TPI-. Toute fois la comparaison des proportions
Thèse de Médecine M. KONE DEAP/MRTC/FMPOS 2004-2005
45
des sujets de 6mois à 5 ans entre les deux groupes montre qu’il n’y a pas de
différence statistiquement significative ; chi2 = 1,55 et p=0,21.
La moyenne d’âge était de 5,6 ans dans le groupe TPI + contre 5,1 ans dans
le groupe TPI-. La comparaison par le test t de student montre que les deux
groupes ne sont pas significativement différents quant à la moyenne des
âges ; t= 0,85 et p= 0.40.
4-1-2 Répartition des sujets par le sexe. Tableau II : Répartition des sujets par sexe et par groupe de traitement.
Sexe
TPI+ n %
TPI - n %
Total n %
Masculin Féminin Total
69 52,7 62 47,3 131 100
76 58,0 55 42,0 131 100
145 55,3 117 44,7 262 100
La proportion des sujets de sexe masculin était de 52,7% dans le
groupe TPI+ contre 58,0% dans le groupe TPI-
Il n’existe pas de différence statistiquement significative entre les
deux groupes quant à la répartition par sexe ; chi2 = 0,75 et p = 0,3.
Le sex-ratio est de 1,2 (145/117) en faveur des hommes.
Thèse de Médecine M. KONE DEAP/MRTC/FMPOS 2004-2005
46
4-2 Répartition des perdus de vue. Tableau III : Répartition des perdus de vue en fonction du groupe de
traitement.
TPI + (n= 131)
TPI - (n= 131)
Total (n=262)
Perdus de vue
15 (11,5%)
18 (13,7%)
33 (12,6%)
Nous avons perdu de vue au total 33 (12,6%) des sujets inclus dont 15
(11,5%) dans le groupe TPI+ contre 18 (13,7%) dans le groupe TPI-.
Toutefois il n’existe pas de différence statistiquement significative entre les
proportions des perdus de vues observées dans les deux groupes ; chi2=
0,31 p=0,57.
Les perdues de vue étaient dues à plusieurs raisons :
- 24 sujets soient 72,7% avaient effectué des déplacements dans d’autres
localités.
- 6 sujets soient 18,2% avaient manqué 3 visites consécutives ou plus
- 2 sujets soient 6,1% avaient retiré leur consentement éclairé
- 1 cas de décès soit 3% avait été en outre observé.
Thèse de Médecine M. KONE DEAP/MRTC/FMPOS 2004-2005
47
4-3 Rappel sur l’efficacité du TPI au cours de la première année de
l’étude
Au Total 352 épisodes de paludisme ont été observés dont 130 dans
le groupe TPI+ et 222 dans le groupe TPI-.
Le taux d’incidence dans le groupe TPI+ était de 1,06 épisodes de paludisme
maladie par enfant et par an contre 1,82 épisodes par enfant par an dans le
groupe TPI-.
-soit un risque relatif de 0,58 non ajusté avec une différence statiquement
significative entre les deux groupes, p<001.
-soit un risque relatif de 0,60 après ajustement pour l’age et donc une
efficacité de 40%
Thèse de Médecine M. KONE DEAP/MRTC/FMPOS 2004-2005
48
4-4 Impact du TPI sur l’immunité antipalustre.
Au Total 503 épisodes de paludisme ont été observés dont 255 dans le
groupe TPI+ et 248 dans le groupe TPI-.
4-4-1 Répartition des sujets selon la fréquence des épisodes.
Tableau V: Répartition des sujets selon la survenue des accès palustres
Episode
TPI + n %
TPI - n %
Total n %
aucun épisode au moins un épisode Total
23 17,6 108 82,4 131 100
23 17,6 108 82,4 131 100
46 17,6 216 82,4 262 100
La proportion des sujets qui ont fait au moins un accès palustre était
de 82,4% dans chaque groupe de traitement.
Thèse de Médecine M. KONE DEAP/MRTC/FMPOS 2004-2005
49
Figure 2: Répartition du nombre des accès palustres et par groupe de
traitement.
17.6 17.6
22.9
18.3
22.9
29.8
21.4
26
14.5
8.4
0.80
0
5
10
15
20
25
30
Fre
qu
en
ce
en
%
0 1 2 3 4 5
Nombre d'acces
TPI+TPI-
Dans le groupe TPI +, le nombre d’épisode de paludisme variait de 0 à 5
contre 0 à 4 dans le groupe TPI-. Cependant il n’y avait pas de différence
Thèse de Médecine M. KONE DEAP/MRTC/FMPOS 2004-2005
50
significative entre les groupes quant aux proportions de sujets avec 1, 2, 3, 4,
5 épisodes; Chi2=5,03 p=0,28.
4-4-2 Répartition du taux d’incidence du paludisme maladie par enfant
et par groupe de traitement.
Tableau VII : Comparaison du taux d’incidence du paludisme maladie en
fonction des groupes de traitement.
TPI +
TPI -
Nombre d’épisodes 255 248
Durée de suivi (en personne saison)
113
114
incidence (nombre d'épisode /personne/saison)
2,26
2,18
Le taux d’incidence dans le groupe TPI+ était de 2,26 épisodes de paludisme
maladie par enfant par saison contre 2,18 épisodes par enfant par saison
dans le groupe TPI- il n’y a pas de différence statistiquement significative
entre les deux groupes, après ajustement pour l’âge, le risque relatif était de
1,04 et un intervalle de confiance à 95% (IC=95% 0,87-1,24 ; p= 0,34).
4-5 Etude de la chimiosensibilité de P. falciparum a la sulfadoxine-pyriméthamine
Thèse de Médecine M. KONE DEAP/MRTC/FMPOS 2004-2005
51
4-5-1 Les réponses in vivo au cours de l’année d’administration
du TPI (saison 2002)
En 2002 Parmi les 352 épisodes de paludisme maladie dont
331episodes (94,0%) ont fait l’objet de tests in vivo validés dont 119 dans le
groupe TPI+ (91,5%) et 212 dans le groupe TPI- (95,5%).
5-4-1-1 Répartition des réponses thérapeutiques par groupe de
traitement
Tableau VIII: Répartition des réponses thérapeutiques en fonction des
groupes de traitement.
Réponse thérapeutique
TPI- n %
TPI+ n %
Total n %
RCPA ETP ECT EPT Total
197 92,9 0 0,0 0 0,0 15 7,1 212 100
112 94,1 1 0,8 0 0,0 6 5,0 119 100
309 93,4 1 0,3 0 0,0 21 6,3 331 100
Thèse de Médecine M. KONE DEAP/MRTC/FMPOS 2004-2005
52
Nous n’avons observé que un cas d’ ETP qui est survenu dans le groupe
TPI+. Aucun cas d’échec thérapeutique tardif n’a été observé. Le taux de
réponse clinique et parasitologique adéquate était de 92,9% pour TPI-
contre 94,1% pour TPI+ ; il n’y a pas de différence statistiquement
significative entre les deux groupes ; chi2=0,17 ; p=0,68.
Tableau IX: Répartition des réponses thérapeutiques dans la classe d’âge de
moins de 5 ans et par groupe de traitement ;
Réponse thérapeutique
TPI- n %
TPI+ n %
Total n %
RCPA ETP ECT EPT Total
114 93,4 0 0,0 0 0,0 8 6,6 122 100
54 93,1 1 1,7 0 0,0 3 5,2 58 100
168 93,3 1 0,6 0 0,0 11 6,1 180 100
Chez les enfants de moins de 5 ans, nous n’avons observé qu’un seul cas
d’ETP survenu dans le groupe TPI +. Le taux de réponse clinique et
parasitologique adéquate était de 93,4% dans le groupe TPI- contre 93,1%
dans le groupe TPI+ ; il n’existe pas de différence statistiquement
significative entre les deux groupes de traitement chez les enfants de moins
5 ans, p= 0,99 (Test exacte de Fisher)
Thèse de Médecine M. KONE DEAP/MRTC/FMPOS 2004-2005
53
Tableau X: Répartition des réponses thérapeutiques chez les enfants âgés de
5 ans et plus et par groupe de traitement.
Réponse thérapeutique
TPI- n %
TPI+ n %
Total n %
RCPA ETP ECT EPT Total
83 92,2 0 0,0 0 0,0 7 7,8 90 100
58 95,1 0 0,0 0 0,0 3 4,9 61 100
141 93,4 0 0,0 0 0,0 10 6,6 151 100
Dans ce groupe d’âge nous n’avons noté aucun cas d’échec clinique. Tous
les cas d’échecs étaient des cas d’échec parasitologique tardif. Le taux de
réponse clinique et parasitologique adéquate était de 92,2% pour TPI-
contre 95,1% pour TPI+ ; il n’y a pas de différence statistiquement
significative entre les deux groupes de traitement chez les enfants de 5 ans et
plus, (Test exacte de Fisher) p=0,74.
Thèse de Médecine M. KONE DEAP/MRTC/FMPOS 2004-2005
54
Figure 3 : Les réponses cliniques et parasitologiques adéquates en fonction des groupes d’âge et par groupe de traitement au cours de la saison d’administration du TPI.
93.4 92.2 93.1 95.1
0
20
40
60
80
100
120
Fre
qu
en
ce
TPI- TPI+Groupe de traitement
<5ans>=5ans
Nous constatons que le taux de réponse clinique et parasitologique est
comparable chez les sujets de moins de 5 ans dans les deux groupes, par
Thèse de Médecine M. KONE DEAP/MRTC/FMPOS 2004-2005
55
contre chez les enfants de 5 ans et plus elle est plus élevée dans le groupe
TPI+.
4-5-2 Les réponses in vivo au cours de l’année de l’arrêt du TPI (saison
2003)
En 2003 parmi 510 épisodes de paludisme maladie, 472 épisodes
(92,6%) ont fait l’objet de tests in vivo validés dont240 dans le groupe TPI+
(92,7%) et 232 dans le groupe TPI- (92,4%).
Tableau XI: Répartition des réponses thérapeutiques en fonction des
groupes de traitement
Réponse thérapeutique
TPI- n %
TPI+ n %
Total n %
RCPA ETP ECT EPT Total
204 87,9 2 0,9 1 0,4 25 10,8 232 100
215 89,6 2 0,8 0 0,0 23 9,6 240 100
419 88,8 4 0,9 1 0,2 48 10,1 472 100
Le taux de réponse clinique et parasitologique adéquate était de 87,9%
pour TPI- contre 89,6% pour TPI+ ; il n’y a pas de différence
Thèse de Médecine M. KONE DEAP/MRTC/FMPOS 2004-2005
56
statistiquement significative entre les deux groupes de traitement quant à la
répartition des taux de réponses thérapeutiques chi2=0,32 ; p=0,57
Tableau XII: Répartition des réponses thérapeutiques en fonction de la
classe d’âge de moins de 5 ans et par groupe de traitement.
Réponse thérapeutique
TPI- n %
TPI+ n %
Total n %
RCPA ETP ECT EPT Total
113 84,3 1 0,8 1 0,8 19 14,1 134 100
109 85,8 1 0,8 0 0,0 17 13,4 127 100
222 85,0 2 0,8 1 0,4 36 13,8 261 100
Le taux de réponse clinique et parasitologique adéquate était de 84,3% pour
TPI- contre 85,8% pour TPI+ ; il n’y a pas de différence statistiquement
significative entre les deux groupes de traitement quant à la répartition des
taux de réponses thérapeutiques chez les enfants de moins de 5 ans,
Chi2=0,12 ; p=0,73.
Thèse de Médecine M. KONE DEAP/MRTC/FMPOS 2004-2005
57
Tableau XV: Répartition des réponses thérapeutiques en fonction de classes
d’âge et par groupe de traitement chez les enfants de 5 ans et plus.
Réponse thérapeutique
TPI- n %
TPI+ n %
Total n %
RCPA ETP ECT EPT Total
91 92,8 1 1,0 0 0,0 6 6,1 98 100
106 93,8 1 1,9 0 0,0 6 5,3 113 100
197 93,4 2 0,9 0 0,0 12 5,7 221 100
Le taux de réponse clinique et parasitologique adéquate était de 92,8% pour
TPI- contre 93,8% pour TPI+ ; il n’existe pas de différence statistiquement
significative entre les deux groupes de traitement chez les enfants de 5 ans et
plus, chi2=0,08 ; p=0,78.
Thèse de Médecine M. KONE DEAP/MRTC/FMPOS 2004-2005
58
Figure 3 : Evolution des réponses thérapeutiques chez les moins de 5 ans et par groupe de traitement au cours de la période d’étude.
93.4
84.393.1
85.8
0
20
40
60
80
100
120
freq
uen
ce
TPI- TPI+Groupe de traitement
20022003
Nous constatons une réduction de la réponse clinique et parasitologique
adéquate de 2002 à 2003 dans chaque groupe de traitement ; Chi2= 9,54
p=0,02.
Thèse de Médecine M. KONE DEAP/MRTC/FMPOS 2004-2005
59
Figure 4 : Evolution des réponses thérapeutiques chez les 5 ans et plus par groupe de traitement au cours de la période d’étude.
Thèse de Médecine M. KONE DEAP/MRTC/FMPOS 2004-2005
60
92.2 92.995.1 93.8
0
20
40
60
80
100
120
Fre
qu
en
ce
TPI- TPI+Groupe de traitement
20022003
Il n’y a pas de réduction du taux de réponse clinique et parasitologique
adéquate de 2002 a 2003 dans cette classe d’âge ; Chi2=1,13 p= 0,76.
Thèse de Médecine M. KONE DEAP/MRTC/FMPOS 2004-2005
61
Discussion
5 DISCUSSIONS
5-1. Sur le plan méthodologique
Nous avons mené cette étude à Kambila, un village rural où le paludisme
était hyper endémique. Le choix du village était justifié par son accessibilité
Thèse de Médecine M. KONE DEAP/MRTC/FMPOS 2004-2005
62
en toute saison, sa situation en zone d’hyper endémie palustre à P.
falciparum (33, 34) et par le fait qu’il a servi de cadre à plusieurs études de
notre département. La période de transmission du paludisme y est longue
pouvant atteindre 5 mois (juin et octobre). (Notre objectif était de mesurer
l’impact du TPI sur les réponses in vivo de P. falciparum à la SP et de
rechercher un possible phénomène rebond après la cessation du TPI efficace
à la SP la saison précédente.
Pour atteindre notre objectif nous avons inclus au début de notre étude
(juillet 2002) 262 enfants âgés de 6 mois à 10 ans repartis de façon aléatoire
en deux groupes de 131 sujets chacun. Un groupe avait reçu 2 doses de
sulfadoxine-pyriméthamine à 8 semaines d’intervalle pendant la saison de
transmission et un autre groupe n’avait pas reçu de sulfadoxine-
pyriméthamine. Ces enfants étaient soumis à une surveillance active et une
surveillance passive pendant deux saisons d’étude. Tous les sujets
bénéficiaient de façon régulière d’une évaluation clinique et au besoin d’une
évaluation biologique une fois par semaine. Cette surveillance hebdomadaire
a conduit au diagnostic et à la prise en charge rapide des cas de paludisme
empêchant ainsi leur évolution vers des formes graves et compliquées.
Chaque fois qu’un enfant présentait des signes de maladie, ils étaient
conviés à se rendre au centre (visite irrégulière) pour se faire consulter. Les
cas de paludisme confirmé étaient traités avec la sulfadoxine-
pyriméthamine. Les sujets étaient observés pendant 30 min après
l’absorption orale du médicament dans le but de reprendre l’administration
en cas de vomissements. Les parasitémies asymptomatiques découvertes lors
des passages transversaux mensuels n’étaient pas systématiquement traités.
Thèse de Médecine M. KONE DEAP/MRTC/FMPOS 2004-2005
63
Compte tenu de la demi-vie de la sulfadoxine-pyriméthamine, nous
avons adopté le protocole de 28 jours de l’OMS 2003 (35) pour l’évaluation
de la sensibilité des souches plasmodiales aux antipaludiques.
Le choix du médicament se justifie par le fait qu’au Mali le niveau de
sensibilité des souches plasmodiales à la sulfadoxine-pyriméthamine est très
élevé 99% (14). Ce médicament est bien toléré dans l’ensemble chez les
enfants, et nous n’avons observé aucune réaction adverse sérieuse liée à sa
prise.
Il s agissait d’un essai clinique randomisé ouvert qui s’est déroulé sur une
période de 18 mois. Le fait de mener une étude randomisée avec un groupe
de contrôle a permis une meilleure estimation de l’efficacité du TPI sur
l’incidence du paludisme maladie, et la chimiosensibilité de P. falciparum
au médicament. Après la randomisation, la répartition de l’échantillon par
sexe, par âge et la proportion des perdus de vue étaient comparables ans les
deux bras de l’étude.
Le choix des enfants de 6 mois à 10 ans se justifiait par le fait que
l’incidence du paludisme est plus élevée dans cette tranche d’âge au Mali
(30..).
Les évaluations cliniques qui étaient faites à J1, J3, J7, J14, J21 et J28 et les
gouttes épaisses à J3, J7, J14, J21, et J28 après le traitement étaient faites
pour suivre l’évolution et l’efficacité du traitement.
Nous avons observé 12,6% de perdus de vue soit 11,5% dans le groupe
TPI+ et 13,7% dans le groupe TPI-. Cette proportion ne mettait nullement
pas en cause la validité de nos résultats.
Thèse de Médecine M. KONE DEAP/MRTC/FMPOS 2004-2005
64
Les sujets de moins de 5 ans représentaient 55,7% des enfants et le sexe
masculin représentait 55,3% des sujets à l’inclusion. Les enfants de moins de
5 ans constituaient le groupe d’âge) le plus vulnérable confirmant ainsi
certains résultats antérieurs (15, 36).
5-2 Résultats globaux
5-2-1 Incidence du paludisme maladie dans la population d’étude
De juillet 2003 à Décembre 2003, le nombre moyen d’accès palustres par
personne variait de 0-4 dans le groupe TPI- contre 0-5 dans le groupe TPI+,
alors qu’il était de 0-5 dans le groupe TPI- contre 0-4 dans le groupe TPI+
en 2002. Des résultats similaires ont été reportés par Traoré K à Bandiagara
un nombre moyen d’accès palustre par personne de 0-4 accès pendant 24
semaines de suivi, Coulibaly Y trouvait à Sotuba 0 à 5 accès palustre par
enfant par saison, Dolo A à Bancoumana 2 à 4 accès palustres par enfant
durant une saison et Kamaté B trouvait à Donéguébougou 1,5 à 2 épisodes
de paludisme maladie par enfant et par an chez les enfants de moins de 5 ans
(40, 31, 39).
5-2-1-1 Proportion des sujets qui avait fait au moins un accès palustre
après la cessation du TPI.
Thèse de Médecine M. KONE DEAP/MRTC/FMPOS 2004-2005
65
Pendant la saison de transmission 2003, la proportion des sujets qui ont fait
au moins un accès palustre était le même dans les deux groupes 82,4%.Ce
taux était comparable à celui trouvé dans la zone nord soudanienne du Mali
Par Kamate B (2002) (91,8%) à Sotuba et (80,5%) à Donéguébougou en
1999 (39). Katilé., 2003) a enregistré une incidence de 83% en 2000 et
80,6% en 2001 à Bancoumana (13). A Bandiagara une incidence de 85,8%
en 2001 a été observée par Coulibaly Y., (40).
L’incidence observée qui était de 82,4% dans les deux groupes est
comparable à celui de l’étude conduite au Mali chez des enfants de 0-9 ans
par Delmont et al. (33.). Greenwood et al. n’ont également observé aucune
différence significative dans la distribution du paludisme infection entre les
deux groupes de traitement TPI+ et TPI- en dépit de l’introduction de la
chimioprophylaxie pendant 2 à 5 ans notamment chez les enfants âgés de 5
ans (38).
Taux d’incidence par enfant et par saison après l’arrêt du TPI
En 2003, le taux d’incidence était de 2,26 épisodes par enfant et par
saison dans le groupe TPI+ contre 2,18 épisodes par enfant et saison dans le
groupe TPI- la différence n’est pas statistiquement significative ; P=0,35. Il
n’y avait donc pas d’effet rebond de l’incidence du paludisme dans le
groupe qui avait reçu le TPI au cours de l’année précédente puisque les taux
Thèse de Médecine M. KONE DEAP/MRTC/FMPOS 2004-2005
66
d’incidence de paludisme dans les deux groupes étaient quasiment égaux.
Ces taux étaient comparables aux taux obtenus par Traoré K (2002) à
Bandiagara qui étaient de 2,44 épisodes par personne et par saison (37).
Très peu d’études ont été faites à la recherche d’effet rebond après de TPI ou
de chimioprohylaxie chez les enfants.
Au Mali une étude menée par Sagara et col, en 2004 n’avait montré aucune
augmentation de l’incidence du paludisme après l’arrêt de la
chimioprophylaxie chez les enfants (51).
En Gambie Greenwood et collaborateurs avaient trouvé que après l’arrêt, le
taux d’incidence du paludisme maladie était plus élevé chez les enfants qui
avaient reçu la chimioprophylaxie avant l’âge de 5 ans que chez le groupe
contrôle (38)
Par contre en Tanzanie en 2005 Schellenberg et al, avaient trouvé une
réduction du taux d’incidence dans le groupe sous chimioprophylaxie (0,28
SP+ contre 0,43 SP-) (47).
6-2-2 Etude de la chimiosensibilité du Plasmodium falciparum à la
sulfadoxine-pyriméthamine :
1. La chimiosensibilité par groupe de traitement pendant la saison
d’administration du TPI
En 2002, 352 enfants âgés de 6 mois à 10 ans ont participé au test in
vivo à la sulfadoxine-pyriméthamine; Nous avons utilisé le nouveau
protocole O.M.S de 28 jours au terme duquel nous avons enregistré un taux
global de réponse clinique et parasitologique adéquate (RCPA) de 93,4%.
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67
Un taux d’échec thérapeutique tardif de 6,4%, et un taux échec
thérapeutique précoce de 0,3% comparable dans les deux groupes de
traitement (p=0,68).
Au Mali SOGOBA (1998) trouvait 97,2% et 97,5% respectivement à
Sotuba et à Donéguébougou, alors que DIOURTE et al, (1995) rapportaient
un taux de 99% à Sotuba ; Ces différences des nôtres s’expliquerait par
l’adoption d’un protocole de suivi de 14 jours au lieu de 28 jours qui ne
tenait pas donc pas compte des cas de résistance de type RI tardif (14, 15).
Les taux de sensibilité de P. falciparum à la sulfadoxine-
pyriméthamine que nous avons trouvé étaient supérieurs à ceux obtenus par
TRAORE (2002) à Bandiagara (86,6%) (37) et par Staedke et col.,2001
(90%) à partir d’un suivi de 14 jours à Kampala en Ouganda (42) ; Kamya
et col., (1999) avaient trouvé dans la même région un taux de 89% au cours
d’un suivi de 28 jours (43).
Dans la classe d’âge de moins de 5ans les taux étaient de 93,4% pour TPI-
contre 93,1% pour TPI+. Ces taux étaient supérieurs a celui de TRAORE K
à Bandiagara qui avait trouvé une sensibilité de 74,7% de P. falciparum à la
SP chez les enfants de 0 à 9 ans (37).
Ces taux étaient comparables à celui de Ekamem OJ et col, au Nigeria en
1990 qui avaient trouvé un taux de 91,7% de réponse clinique et
parasitologique adéquate chez des enfants de moins de 5 ans (52).
Djaman et Col ont trouvé en Cote d’Ivoire en 2004 un taux inférieur aux
nôtres chez enfants âgés de moins de 5ans soit 76,4% (53).
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68
Dans la classe d’âge de 5 ans et plus Le taux de réponse clinique et
parasitologique adéquate était de 92,2% pour TPI- contre 95,1% pour TPI+.
Tjitra E et col avaient trouvé en 2001 en Indonésie un taux inférieur aux
notre (84,8%) (54).
2-La chimiosensibilité par groupe de traitement pendant l’arrêt de
l’administration du TPI
En 2003, sur 510 enfants âgés de 18 mois à 11 ans qui ont participé au test
in vivo à la sulfadoxine-pyriméthamine, 92,55% ont correctement suivi le
test. Au terme du suivi, nous avons enregistré un taux global de 88,93% de
réponse clinique et parasitologique adéquate (RCPA) et un taux d’échec
thérapeutique tardif global de 10,31% (11,21% et 9,58% respectivement dan
les groupes TPI- et TPI+) comparables dans les deux groupes (p= 0,57). Ce
taux de RCPA de 88,93% était inférieur à celui de l’année 2002 et à ceux de
DIOURTE et col., (1995) qui avaient trouvé une sensibilité de 99% en 1995
à Sotuba et de SOGOBA (97,2%) à Sotuba et (97,5%) à Donéguébougou
en 1998 (14,15). Il était en revanche supérieur a ceux de TRAORE K
(2002), 75,49% de sensibilité à la sulfadoxine-pyriméthamine à Bandiagara
(37). BUSTOS et al., (1997) aux Philippines trouvaient un taux de
sensibilité de 84,7% au Nord contre 52% au Sud au cours d’un suivi de 28
jours (44). LEGE.OGIMTOYE et col, 1990 ont enregistré au Nord du
Nigeria une sensibilité à la SP de 82% tan disque KAMUGISHA et col.,
(1994.) Observèrent à l’ouest de l’Ouganda un taux comparable au nôtre
88% bien que ces auteurs aient utilisé le suivi de 14 jours (45, 46).
Ces différents auteurs ont évalué la sensibilité de P. falciparum pendant la
saison de la chimioprophylaxie.
Très peu d’études ont été menées sur la sensibilité de P. falciparum aux
antipaludiques après la cessation du traitement préventif intermittent.
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Nous avons observé une baisse significative du taux de réponse clinique et
parasitologique dans la classe d’age de moins de 5 ans de 2002 à 2003 cela
serait du probablement au fait que la chimioprophylaxie interfère avec le
développement de l’immunité antipaludique pendant la première enfance.
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70
Conclusion et Recommandations
6 CONCLUSION ET RECOMMANDATIONS
6-1. CONCLUSION
Les résultats de cette étude ont montré que le paludisme reste encore
un problème majeur de santé publique à Kambila avec un taux d’incidence
d’environ 2,2 épisodes par personne par saison. Toutefois, la présence de
notre équipe a permis de réduire l’évolution vers les formes graves et
compliquées du paludisme par la prise en charge précoce des cas. Le
traitement préventif intermittent à la sulfadoxine-pyriméthamine au début de
la période d’étude et 8 semaines plus tard qui avait significativement réduit
l’incidence du paludisme infection et maladie pendant la saison
d’administration du TPI n’était pas suivi d’effet rebond de la maladie après
Thèse de Médecine M. KONE DEAP/MRTC/FMPOS 2004-2005
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sa cessation. En 2002, nous avons obtenu des taux de réponses cliniques et
parasitologiques adéquates de P. falciparum à la sulfadoxine-
pyriméthamine de 94,1% dans le groupe TPI + et de 92,9% dans le groupe
TPI -. En 2003 ces taux étaient de 89,6% et de 87,9% respectivement dans
le groupe TPI + et le groupe TPI -. Il n’ y avait donc pas d’augmentation
significative de la résistance qu’on pouvait attribuer au TPI. Cependant, il y
avait une diminution du taux RCPA de 2002 à 2003 notamment
chez les enfants de moins de 5 ans. A noter que les taux d’échec
thérapeutique au cours des deux années étaient essentiellement de type
parasitologique (c’est à dire des cas d’échec parasitologique tardif).
6-2 RECOMMANDATIONS
Aux Autorités (PNLP, OMS) et aux Institutions de recherche
(DEAP/MRTC) :
Qu’il y ait plus de recherche en vue d’évaluer :
1) l’effet d’un TPI de longue durée (sur plus d’une année) sur l’immunité
antipalustre, et la résistance y compris moléculaire doivent être
évalué.
2) l’impact sur la résistance in vivo de P. falciparum aux autres
antipaludiques notamment les combinaisons à base d’ artémisine doit
être évalué
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3) de continuer à monitorer la résistance de P. falciparum à la SP.
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Références Bibliographiques
7 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
1-OMS. Paludisme aide-mémoire octobre 1988 ; No 94.
2- O.M.S. Aide-mémoire mars 1996 ; No 109.
3- Dembélé H Keita.
Paludisme et grossesse impact sur l’anémie et le petit poids de naissance à
Bougoula Hameau (Sikasso, Bamako). Thèse de médecine, Bamako, 1995 ;
95.
Thèse de Médecine M. KONE DEAP/MRTC/FMPOS 2004-2005
74
4- O.M.S. Stratégie mondiale de lutte antipaludique. Organisation mondiale de la santé (OMS), Genève, 1994.
5- OMS.
Comite d’expert du paludisme : vingtième rapport.
6- Organisation mondiale de la santé.
- Evaluation de l'efficacité thérapeutique des antipaludiques pour le
traitement du paludisme à P. falciparum non compliqué dans les régions à
49- Bouvier P, Doumbo O, Breslow N, Robert CF, Mauris A, Picquet M, Kouriba B,Dembele HK, Delley V, Rougemont A. Seasonality, malaria, and impact of prophylaxis in a West African village I. Effect of anemia in pregnancy. Am J Trop Med Hyg. 1997 Apr;56(4):378-83.
50- Lyke KE, Dicko A, Kone A, Coulibaly D, Guindo A, Cissoko Y,
Traore K, Plowe CV, Doumbo OK.
Incidence of severe Plasmodium falciparum malaria as a primary endpoint
for vaccine efficacy trials in Bandiagara, Mali. Vaccine. 2004 Aug 13; 22:
3169-74
51- Sagara I, Dicko A, Thera M A, Klion A, Diemert D, Diallo D A,
Sogoba M, Niambele M B, Yalcouye D, Miller L, Doumbo O K.
No increase in the incidence of Plasmodium falciparum malaria after
stopping malaria chemopprophylaxis in children living under different
entomologic inoculation rates (EIRs) in Mali.
Thèse de Médecine M. KONE DEAP/MRTC/FMPOS 2004-2005
84
52- Ekamen OJ, Weisfeld JS, Salako LA, Nahlen BL, Ezedinachi EN, Walke O, Breman JG, Laoye OJ, Hedberg K. sensitivity of Plasmodium falciparum to chloroquine and sulfadoxine/pyriméthamine in Nigeria. Bull World Health Organ 1990; 68:45-52.
53 Djaman JA, Kauffy PC, Yavo W, Basco LK, Kone M.
In vivo evaluation of sulfadoxine-pyrimethamine efficacy during
uncuplicated falciparum malaria in children of Yopougon bull Soc Pathol
NM. Therapy of uncomplicated falciparum malaria: a randomized trial
comparing artesunate plus sulfadoxine-pyrimethamine versus sulfadoxine-
pyrimethamine alone in Iran Jaya, Indonesia. Am J Trop Med Hyg 2001
Oct;65: 309-17.
55-Trape JF. The public health impact of chloroquine resistance in Africa. Am J Trop Med Hyg. 2001 Jan-Feb;64(1-2 Suppl):12-7. World Health Organization (1996) Weekly Epidemiological Record, 71(3): 17.
56-Koita O.
Contribution a l’étude epidemiologique du paludisme le long du tronçon de
la route transsaharienne au Mali.
Thèse de Pharmacie, Bamako 1988 : 88-P-26.
Thèse de Médecine M. KONE DEAP/MRTC/FMPOS 2004-2005
85
57- Cissé B, Sokhna C, Alexander N, Lines JO, Trap JF, Greenwood B.
Intermittent preventive treatment (IPT) with artesunate plus Sulfadoxine-
pyrimethamine to reduce under 5 malaria morbidity in sahel. London School
of Hygiene and Tropical Diseases, London,Unite Kingdom.
Ongoiba A, Coulibaly D, Keita AS, Maiga B, Mungai M, Parise ME,
Doumbo O.
Comparison of intermittent preventive treatment with chemoprophylaxis for
the prevention of malaria during pregnancy in Mali. J Infect dis. 2005 Jan 1;
191 (1): 109-16. Epub 2004 Nov 29.
Thèse de Médecine M. KONE DEAP/MRTC/FMPOS 2004-2005
86
Résumé Fiche signalitique Nom: KONE Prénoms: Mamady Pays d’origine: Mali Année de soutenance : 2005 Ville : Bamako Titre Incidence du paludisme après cessation du Traitement préventif intermittent à la Sulfadoxine-Pyriméthamine et chimiosensibilité de P. falciparum à ce médicament a Kambila ; Cercle de Kati, mali.
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Lieu de dépôt : Bibliothèque de la F.M.P.O.S. Secteur d’intérêt : Epidémiologie, santé publique, Paludologie et immunologie.
Résumé De juillet 2002 à décembre 2003, nous avons évalué l’incidence du paludisme maladie après la cessation du TPI et la chimiosensibilité in vivo de P. falciparum pendant et après la cessation du TPI à Kambila, zone d’hyper endémie palustre à Plasmodium falciparum . Il s’agissait d’un essai ouvert randomisé en deux groupes : TPI+ (sujets ayant reçu deux doses de sulfadoxine-pyriméthamine à 8 semaines d’intervalle au début de l’étude), et le groupe TPI- (sujets n’ayant pas reçu la sulfadoxine-pyriméthamine au début de l’étude). En 2002, nous avions démontré que le TPI ciblé sur la saison de transmission à 8 semaines d’intervalle réduisait l’incidence du paludisme maladie de 40% Apres la cessation du TPI durant la saison de transmission de 2003, le taux d’incidence du paludisme maladie était de 2,26 épisodes par personne et par saison dans le groupe TPI+ contre 2,18 épisodes par personne et par saison dans le groupe TPI- (p= 0,35). L’étude de la chimiosensibilité avait démontré qu’en 2002, les taux de RCPA étaient similaires dans les deux groupes (94,1 % dans le groupe TPI+ contre 92,9% dans le groupe TPI-). En 2003 les taux restaient encore similaires dans les deux groupes (89,6% dans le groupe TPI+ contre 87,9% dans le groupe TPI) mais avec une diminution significative par rapport à 2002. En conclusion deux doses de TPI à la SP administré à 8 semaines d’intervalle ciblé sur la saison de transmission n’ est pas suivi après sa cessation d’une augmentation du taux d’ incidence du paludisme maladie, la saison suivante. Nous n’avons pas mis en évidence non plus une augmentation de la résistance in vivo à la SP dans le groupes qui avait reçu le TPI. Mots clés : paludisme, cessation du traitement préventif intermittent, chimiosensibilité de P. falciparum a la sulfadoxine-pyriméthamine.
SERMENT D’HYPOCRATE En présence des Maîtres de cette faculté, de mes chers condisciples, devant l’effigie d’Hippocrate, je promets et je jure, au nom de l’être suprême, d’être fidèle aux lois de l’honneur et de la probité dans l’exercice de la médecine.
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Je donnerai mes soins gratuits à l’indigent et n’exigerai jamais un salaire au dessus de mon travail, je ne participerai à aucun partage clandestin d’honoraires. Admis à l’intérieur des maisons, mes yeux ne verront pas ce qui s’y passe, ma langue taira les secrets qui me seront confiés et mon état ne servira pas à corrompre les mœurs, ni à favoriser le crime. Je ne permettrai pas que des considérations de religion, de nation, de race, de parti ou de classe sociale viennent s’interposer entre mon devoir et mon patient. Je garderai le respect absolu de la vie humaine dès la conception. Même sous la menace, je n’admettrai pas de faire usage de mes connaissances médicales contre les lois de l’humanité. Respectueux et reconnaissant envers mes maîtres, je rendrai à leurs enfants l’instruction que j’ai reçue de leurs pères. Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses. Que je sois couvert d’opprobre et méprisé de mes confrères si j’y manque.