1 LLC DIU 2015 Incidence des hémopathies (1) 36% 7% 15% 0% 1% 4% 9% 10% 4% 2% 0% 12% LNH Hodgkin Myélome LLC/LL LPL Tricho LAL/LL Lymphoïde: autres LAM LMC Leucémies autres Divers Morton LM et al. Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, 1992-2001 Blood. 2005, prépublication DOI 10.1182/blood-2005-06-2508
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DIULLC2016 [Mode de compatibilité] · CLL11: Study design 47 R A N D O M I Z E 2:1:2 Chlorambucil x 6 cycles (control arm) Rituximab + chlorambucil x 6 cycles
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Transcript
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LLC
DIU 2015
Incidence des hémopathies(1)
36%
7%15%
0%
1%
4%
9%
10%
4%
2%
0%
12%
LNH
Hodgkin
Myélome
LLC/LL
LPL
Tricho
LAL/LL
Lymphoïde:autres
LAM
LMC
Leucémiesautres
Divers
Morton LM et al. Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, 1992-2001
Blood. 2005, prépublication DOI 10.1182/blood-2005-06-2508
• GA101: 1000 mg days 1, 8, and 15 cycle 1; day 1 cycles 2–6, every 28 days• Rituximab: 375 mg/m2 day 1 cycle 1, 500 mg/m2 day 1 cycles 2–6, every 28 days• Chlorambucil: 0.5 mg/kg day 1 and day 15 cycle 1–6, every 28 days• Patients with progressive disease in the Clb arm were allowed to cross over to G‐Clb
• GA101: 1000 mg days 1, 8, and 15 cycle 1; day 1 cycles 2–6, every 28 days• Rituximab: 375 mg/m2 day 1 cycle 1, 500 mg/m2 day 1 cycles 2–6, every 28 days• Chlorambucil: 0.5 mg/kg day 1 and day 15 cycle 1–6, every 28 days• Patients with progressive disease in the Clb arm were allowed to cross over to G‐Clb
Primary analysisdata cut-off: 05/2013
Includes update ofG-Clb vs. Clb
R-Clb vs. Clb
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G-Clb vs. R-Clb: Progression-free survival
Median observation time: G-Clb, 18.8 months; R-Clb, 18.6 months
IV D1, C2–C6B: 90 mg/m2 IV (1L) or 70 mg/m2 IV (2L) D1 and D2, C1–C6
R: 375 mg/m2 IV D1, C1; 500 mg/m2
IV D1, C2–C6Clb: 10 mg/m2 oral D1–D7, C1–C6
Clb monotherapy
Clb: 10 mg/m2 oral D1–D7, C7–C12
• Randomised, open-label, phase IIIb study
• Two protocol amendments were made during recruitment: inclusion of patients with progressive Binet stage A disease; exclusion of 2L patients (2L patients recruited before amendment were included in the final analysis)
• R-Clb patients without a CR at C6 received Clb alone for 6 additional cycles or until CR, whichever occurred first
• After treatment end, patients were followed up every 3 months for 1 year, then every 6 months until data cut off
• Treatment was discontinued if a patient had PD
n=178 (1L
n=121)
n=179 (1L
n=120) No CR after C6
R
1:1
Available at clinicaltrials.gov
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55
MABLE: response rates and MRD
*CR confirmed by bone marrow biopsy; †Due to low recruitment and premature termination of recruitment in 2L patients, the patient number was too low to perform a meaningful statistical analysis; ‡MRD was assessed in bone marrow (or peripheral blood if bone marrow biopsy not available) by a patient-specific ASO-PCR assay
ORR, overall response rate
• Confirmed CR* rate at C6 in 1L (primary endpoint) was higher with R-B (24%) versus R-Clb (9%; p=0.002)
– Similar results in 2L (16% vs 2%; p=0.009)† and pooled populations (21% vs 7%; p<0.001)
• ORRs at C6 were similar between the R-B and R-Clb arms in 1L (91% vs 86%; p=0.304)
– Similar results in 2L (88% vs 83%; p=0.654) and pooled populations (90% vs 85%; p=0.209)
• In 1L patients with a confirmed CR* at C6, MRD-negativity‡ rates at the confirmation-of-response visit were higher with R-B (19/29) versus R-Clb (4/11)
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MABLE: progression-free survival (1L)
CI, confidence interval; HR, hazard ratio
P F S e x t e n d e d b y 1 0 m o n t h s w i t h R - B v e r s u s R - C l b i n 1 L
Time to PD or Death (months)
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48
0.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0
Pro
babi
lity
of P
FS
121120
114112
112109
107103
10195
9883
8271
6860
5036
3930
2518
1513
85
43
12
00
No. at riskR-BR-Clb
Median time, monthsStratified HR (95% CI)Log-rank p-value
R-B39.6
R-Clb29.9
0.523 (0.339, 0.806)0.003
R-B (events: 33/121)R-Clb (events: 56/120)
Median follow-up time: 24 months
29
Can we expect a chemo-free option in unfitpatients?
New compounds are under investigation alone or in
or in combination with monoclonal antibodies
Targeting BCR signaling pathway
-BtK inhibitors ( ibrutinib),
- PI3Kinase delta inhibitor
(CAL101 : idelalisib)
Bcl-2 family members (Bcl-2,Bcl-xL,
and Mcl-1) (ABT-199): BH3 mimetic
Immunomodulatory: lenalidomide
BCR signaling inhibitors
• Targeting the BCR signaling pathway– Blocks CLL cell survival
– Inhibits protective signal from microenvironment
• Several levels– Syk
– Lyn
– Btk
– PI3K
– Others?
– More clinically advanced:
– Idelalisib
– Ibrutinib
-IgMBCR
Syk
Btk BLNK PLC2
Ca2+
NFAT
LynZap
PI3K
PKC
AKT
GSK3
NFB
Dasatinib Fostamatinib
GS1101idelalisib
Ibrutinib
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• Ib: 420 mg/j jusqu’à progression versus clb 0.5 mg/kg jour 1 et 15 pendant12 cycles.
• 43% des patients ont des immunoglobulines non mutées et 44% de stades III/IV de Rai
• 1/3 des pts ont moins de 70 ans
• La réponse globale est statistiquement plus élevée dans le bras Ib (86% vs. 35%, P<0.001)
Essai randomisé en 1ère ligne comparant ibrutinib (Ib) au chlorambucil (Clb) chez 269 patients non traités de plus de 65 ans
Ibrutinib: résultats de RESONATE 2 TM 59
ASH 2015 - D’après Tedeschi A et al., abstr. 495 actualisé
Taux de réponse globale Ibrutinib Chlorambucil Rate ratio (IC95) p
% patients
Avec RP-L (réponse avec lymphocytose)
86 35 2,42 (1,91-3,07) < 0,001
Sans RP-L 82 35 2,32 (1,82-2,95) < 0,001
• La diarrhée est l’effet secondaire le plus fréquent dans le bras ib (42% des patients, incluant 4% de grade 3).
• Dans le bras Cb, nausée, fatigue, neutropénie, anémie, and vomissements sont observés chez 20% ou plus des patients.
• Une ACFA est observée chez 8 pts dans le bras Ib versus 1 pt dans le groupe Cb.
• 4% des patients ont un accident hémorragique dans le bras Ib (un grade 2, 4 grade 3, et un grade 4).
• Une survie sans progression plus longue non atteinte dans le bras Ib avec un suivi de 18 mois vs. 18.9 mois dans le bras Cb, avec une diminution du risque de progression ou de décès de 84% (HR, 0.16; P<0.001).
• L’Ib prolonge la survie globale; 98% de patients vivant à 2 ans versus 85% dans le bras Cb (HR: 0.16; P=0.001) (voir diapo suivante )
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ASH 2015 - D’après Tedeschi A et al., abstr. 495 actualisé
Ibrutinib: résultats de RESONATE 2 TM
➜ L’ibrutinib est supérieur au chlorambucil dans cette population de patient avec augmentation de la survie globale
➜ Le chlorambucil n’est pas un bon comparateur
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RESONATE 2 TM
SURVIE GLOBALE
ASH 2015 - D’après Tedeschi A et al., abstr. 495 actualisé
Mois
HR = 0,16 ; IC95 : 0,05-0,56p = 0,001
Ibrutinib 136 134 131 131 131 129 74 32 4 1
Chlorambucil 133 127 125 121 118 113 62 24 1 0
Patients à risque
IbrutinibChlorambucil
ScreeningTreatment-naïve CLL
or SLL patients
ScreeningTreatment-naïve CLL
or SLL patients
a 375 mg/m2 weekly x 8. b according to International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia criteriaBID: twice daily; DOR: duration of response;SLL: small lymphocytic leukaemia O’Brien S, et al. Blood 2015; 126:2686–2694
Front-line idelalisib was evaluated in patients with CLL or SLL in Study 101-
08Extension study 101-99Extension study 101-99
Open label Continuingsingle-agent therapy
Idelalisib continuoussingle-agent therapyas long as beneficial
Idelalisib + R delivered rapid response in first-line patients with del(17p)/TP53 mut100% ORR, 33% CR in del(17p) and/or TP53 mutation
All patients (N=64)All patients (N=64) Patients with del(17p) and/or TP53 (n=9)Patients with del(17p) and/or TP53 (n=9)
Overallresponse:
97%(n=62)
Overallresponse:
100%(n=9)
Complete response Partial response Not evaluable
Median time to response: 1.9 months (range 1.6–5.7)B symptoms resolved by Week 16 in 24/26 (92%) patients
Median time to response: 1.9 months (range 1.6–5.7)B symptoms resolved by Week 16 in 24/26 (92%) patients
N
Critical role of p53 mediated resistance in CLL
17p-
At initial therapy
MRD positive CR
At relapse –fludarabine resistant
Chemotherapy – p53 dependent(i.e. chlorambucil, fludarabine, FC
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Patients avec del 17p: quelles options thérapeutiques ?
Inefficacité des traitements activant P53
Nouvelles drogues ( inhibiteur de la Bruton tyrosine kinase, inhibiteur BCL-2 lénalidomide etc..)
TOXICITE DES THÉRAPIES CIBLÉES
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Principales toxicités rapportées dans les essais cliniques
Ibrutinib 420mg/j : ≥ grade 3
• Diarrhée: 4%
• Pneumonies: 7%
• Arthralgies/myalgies: 3%
• Neutropénie: 16%, thrombopénie: 6%
• Lésions cutanées: 0%
Idelalisib 300mg/j +RTX: any grade• Diarrhée: 19%
• Toux: 15%, dyspnée: 11%
• Elévation AST/ALT: 35%– 19% bras RTX seul
• Neutropénie: 55% (fébrile: 5%)– 49% bras RTX seul
• Lésions cutanées: 10%
Furman RR et al. N Engl J Med 2014;370:997-1007Gopal AK et al. N Engl J Med 2014;370:1008-1018
Idelalisib 300mg/j : ≥ grade 3
• Diarrhée: 13%
• Elévation AST/ALT: 21%
• Neutropénie: 27%, thrombopénie: 6%
• Pneumonies: 7%
Ibrutinib 560mg/j : ≥ grade 3
• Diarrhée: 6%
• Hémorragie: 5%
• Neutropénie: 16%, thrombopénie: 11%
• Pneumonies: 6%
• FA: 4.5%Byrd JC et al. N Engl J Med 2014;370:Byrd JC et al. N Engl J Med 2014;371:213-223
Thérapie ciblée ≠ ciblée sur un type cellulaire !
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Toxicité ibrutinib: myalgies/arthralgies et FA
• Tec kinases (ITK, Tec, pas Bmx/Btk/Rlk): protection myocarde ischémique, activité autonome du cœur (avec PLC/PI-3K): activité voie calcique
• Souvent retardées (> 3-6 mois de traitement)
• Arthralgies: mains, genoux, cuisses, épaules– Parfois gênant ADL/IADL– Répondent bien à une baisse d’1 gélule d’ibrutinib
• FA: poussée chez des pts déjà suivis: attention à l’ordonnance du cardiologue:– Amiodarone: inh.cytochrome = ↘ dose de 1-2 paliers de dose– Changement d’AC: pas d’association plavix+aspirine, AVK sensés être
interdits avec l’ibrutinib en France (pas USA/Israël)– Rechercher meilleure balance bénéfices/risques !
• Tec = transthoracic electrical cardioversion: inhiber Tec kinase mène à la TEC !
Toxicité ibrutinib: thrombopénie et saignement
• Thrombopénie: évènement rare, OK ibrutinib si >50 000 :– Rarement profondes <25 000 : surveillance NFP les 3 premiers mois de ttt
– Myélogramme chez patients LCM <100 000 plaq et multitraités (Toulouse: 2 CRMD)
• Saignements modérés: « Sd de Willebrand acquis » chez 50-60% des pts:– Inhibition de Tec/BTK plaquettes: voie agrégation au collagène (GpVI) et FvW
(GpIb-IX-V)
– Tests in vitro prédictifs du phénotype hémorragique clinique
– STOP ibrutinib: 3-7j avant le geste: 5j suffisent en général
(50% renouvellement plaquettaire)
– Si Ts plaq: idéalement >4-6h après dernière prise d’ibrutinib
• Souvent précoces (<2 mois de traitement) et transitoires
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vWF/collagen
TxA2 ADP
Primary hemostasis
thrombin
Secondary hemostasis
Tissue Factor
none aspirin plavix Aspirin+ plavix Heparin VKA
NACVKA/NAC+ aspirin
ibrutinib ✔ ✔ ✖ ✖ ✔ ✔✓
✖
Platelet aggregation collagen
ibrutinib
aspirin plavix HeparinVKANAC4-
Platelet
Perspectives et recommandations
Toxicité ibrutinib: lésions cutanées• Aspects clinique et anatomopathologique non spécifiques
Souvent précoces (<2 mois de traitement) et transitoires– Répondent très bien à la suspension du traitement
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Toxicité cutanée de l’ibrutinib
Coloration Hémalun Eosine, Grossissement x 50Courtesy: Dr E.Tournier, Dr V.Sibaud (IUCT-Oncopole)
Aspect psoriasiforme
Toxicité idelalisib: diarrhées• Deux types: selon le délai d’apparition :
– < 2-3 mois: répondent bien à un traitement médical simple – >4 mois: diarrhée grade 3, hypokaliémie, répondant mal aux traitements (y
compris corticoïdes, entocort® ou pentasa®): récupère en 1 mois à l’arrêt du médicament
• Souris PIK3CD déficientes: colite ++– Inhibition de la différenciation Treg : perte tolérance périphérique– Infiltration muqueuse par macrophages M1>M2: inflammation locale– Plan de gestion à disposition des médecins: conseils hygiénodiététiques++
• Ne pas hésiter à arrêter temporairement l’idelalisib pour régler ce pb:– Possible réascension lympho/taille des ADP– Reprendre à même dose le 1er épisode, 100mgx2/j ensuite (autres schémas
• Dyspnée sans fièvre, ou petit fébricule, toux peu productive: attitude habituelle: – TDM thorax: centre LBA pour éliminer cause infectieuse (ex: PCP) :
infiltrats interstitiels bilatéraux
– ATB large spectre, ganciclovir d’épreuve (parfois PCR CMV+)
• Penser à la cause médicamenteuse: cortisone ++– Rapide amélioration dyspnée, gazométrie, fièvre
• Arrêt de l’idelalisib– Réintroduction ?
• Prendre la SaO2 dans le cadre de la surveillance d’un patient sous idelalisib
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Toxicité idelalisib: élévation des transaminases
• Evènement fréquent dans les études cliniques, pouvant survenir surtout en début de traitement: – Parfois élevée (>2 000 UI) mais rapidement résolutive à l’arrêt de
l’idelalisib (24-48h)
– Surveillance AST/ALT/bili tous les 15j les 3 premiers mois de ttt
• Souvent précoces (<2 mois de traitement) et transitoires– Répondent très bien à la suspension du traitement
• Sémiologie à définir: bcp de choses différentes sous le terme « rash » !– Nécessité de suivi prolongé dermatologique
>30% BSASurinfection nécessitant ATB
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Ibrutinib: toxicity
DiarrheaBruisingMusculoskeletal
painAtrial fibrillation
100 %
AC/FA
Bruising /rash/diarrheaIbrutinib infections
0 3 6 12 24 months
Idelalisib: toxicity
ASTALT
Interstitialpneumonitis
Diarrhea/colitis Neutropenia
100 %
diarrhea
neutropeniaALT/AST
infections
0 3 6 12 24 36 months
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Catovsky Lancet 2007; Eichhorst JCO 2007
Adéquation entre la qualité de vie et la réponse….
Recommandations thérapeutiques
Groupe 1 autonome et sans comorbidité (go-go) (sauf 17p-)
• FCR: taux de RO de 95 % dont 70 % de RC et allongement du délai à un 2ème traitement
• 20% des patients de plus de 72 ans peuvent en bénéficier
Adaptation/diminution posologie et / ou nombre de cures 4 cycles RFC + 2 R : schéma d’induction du LLC 2007 SA Traitement d’entretien à l’étude, peu toxique, de type R/2
mois-2 ans
• Intérêt d’une étude en FISH, recherche d’une délétion 17p-–Formes réfractaires au FC / FCR
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Recommandations thérapeutiques
• Goupe 3 « no go »CLB en continu ou discontinu
Approche palliative, contrôle de la maladie et des symptômes (anémie +++) et impact bénéfique sur la qualité de vie
• Groupe 2 « slow-go »– CLB en continu ou discontinu NON – R-CLB– 0-CLB – GA101-CLB– Bendamustine +/- Rituximab
17p-: nouvelles drogues
BR OFA + CGA101+ CChemo Free ?
BCR InhibitorsBH3 mimetic
IVGHNon mutées?GA101+FC?
20122015
High risk treatment Chemo free?
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8585
Fit: RIC Allo‐transplant (IIb or III)Not eligible for transplant: consider consolidation in clinical trial