DISTRIBUCIÓN Profesora: Angélica López. ¿Hasta dónde? Primera distribución – Hígado – Riñón – Encéfalo (inmediato) Segunda distribución – Músculo – Vísceras.

DISTRIBUCIÓNProfesora: Angélica López

¿Hasta dónde?

• Primera distribución – Hígado– Riñón– Encéfalo (inmediato)

• Segunda distribución– Músculo– Vísceras– Piel– Grasa

Limitaciones

• Velocidad de difusión–Si la difusión del químico es lenta a

través de la membrana, la velocidad de entrada a tejidos también se limita–Aplica en compuestos altamente

solubles en agua

Limitaciones

• Velocidad de perfusión–Si la velocidad del químico a través

de la membrana es rápida, la velocidad de entrada a tejido también es rápida.–Aplica en compuestos liposolubles

Proteínas

• Albumina– Ácidos débiles

• Glucoproteínas– Bases débiles

• Otras (unión menor grado)– Globulinas– Fibrinógenos

distribución• Equilibrio – Sangre-órgano – Sangre-espacios intersticiales e intracelulares

• Tiempo– Minutos hasta horas

• En tejido depende de:– Liposolubilidad– Gradiente de pH– Unión a proteína

Fracción a unirse

• Concentración• Afinidad a la proteína• Número de sitios de unión• Fenómeno saturable (# de sitios de

unión)

Complejo proteína-fármaco

• Fármaco libre –Equilibrio–Terapéutico–Afecta por:• Enfermedades–Disminuye la unión– Incrementa la unión

Mecanismos de transporte

• Variaciones de concentración del tóxico en plasma–Fijación tisular–Acumulación en grasa–Acumulación en hueso–Redistribución

Sistema Nervios Central (SNC)

• Distribución a través de sangre • Barreras funcionales entre sangre y espacio

intersticial– BHE, células del endotelio encefálico – Unión oclusiva continua– Impiden paso de moléculas polares, iones y

proteínas– Transporte transcelular

Líquido Céfalo Raquídeo (LCR)

• Distribución por sangre• Barrera funcional entre sangre y LCR–Células epiteliales presentan unión oclusiva–Permite el paso de fármacos:• Liposolubles– No ionizados– libres

METABOLISMOTransformación del fármaco para una mejor eliminación

Biotransformación

• Generación de metabolitos inactivos (polares, fácil excreción) o tóxicos.

Fase I. Funcionalización Fase II. Biosíntesis o conjugación

Introducción de grupo funcional

Enlaces covalentes, entre grupo funcional del fármaco o metabolito con derivados endógenos

Perdida de actividad Inactivación

No hay alteración del fármaco original

Fácil de excretar

Fácil de excretar Enzimas citosólicas

Combinación endógena para formar conjugados hidrosolubles

Profármacos

Enzimas de retículo endoplásmico (microsómicas)

Sitios de biotransformación

• Hígado• Riñón• Vías del GI• Pulmón

En célula:• Retículo endoplásmico• Citosol• Mitocondrias• Cubierta nuclear• Membrana plasmática

Activ

idad

+

-

Reacciones

•Oxidativas•Hidrólisis•Conjugación

EXCRECIÓN Eliminación del fármaco del organismo

Vías de excreción

• Renal• Heces• Pulmón• Bilis

• Piel• Sudor• Lágrimas• Saliva

Excreción renal

Vía renal

• Filtración glomerular– glomérulo– Moléculas unidas a proteína o de mediano tamaño (<

20,000Da) que pasan por poros intracelulares– Elimina 20% del fármaco

• Secreción tubular activa– Túbulo renal proximal– En contra de gradiente de concentraciones– Elimina 80% fármaco– Transporte activo

Vía renal

• Resorción tubular pasiva– Túbulo renal distal– Formas no ionizadas– Ácidos o bases débiles– A favor de gradiente de concentraciones– Compuestos polares no se reabsorben– Orina alcalina = excreción de ácidos– Orina ácida = excreción de bases

Vía biliar y otras

• Biliar– Secreción activa– Metabolitos– Alto peso molecular– Polares– No ionizables

• Heces– Fármacos no ingeridos– metabolitos

otras

• Pulmonar– Gases– Vapores, anestésicos

• Saliva– Difusión pasiva– Concentraciones similares a las observadas en

plasma

Toxicodinámica

Definición

• Estudio de efectos bioquímicos y fisiológicos de los tóxicos y sus mecanismos de acción.

• Obtención de conocimientos fundamentales de la regulación bioquímica y fisiológica

Mecanismos de acción

• Receptor– Sitio en donde interactúa el tóxico– Macromolécula de unión• Proteínas; procesos de transporte, estructurales• Hormonas• Factores de crecimiento• Neurotransmisores• Enzimas de vías metabólicas• Ácidos nucleícos

Mecanismos de toxicidad

• Afectaciones

–Comprometer la integridad de la estructura celular –Comprometer la función celular–Reversibles e irreversibles

Mecanismos básicos de toxicidad

Acciones sobre

Estructura celular

Función celular

Destrucción o muerte celularLesiones en membrana celular

Daños en orgánulos subcelulares:•Retículo endoplásmico•Mitocondrias•Ribosomas•Lisosomas•Citoesqueleto•ADN

Modificación de la permeabilidad de la membranaModificación de la actividad enzimática

Alteraciones de la reproducción celular

Muerte celular

• Oncosis: hinchazón, inflamación, formación de vesículas y estallido celular. Muerte tóxica

• Apoptosis: Recambio celular fisiológico, eliminación de células dañadas. Se conserva el estructura y acomodo celular. A nivel ADN por endonucleasas

Alteraciones de la función celular

• Permeabilidad de membrana– Entrada y salida de iones, fármacos

• Actividad enzimática– Procesos respiratorios, energéticos, catabólicos

Mecanismos de acción

• A nivel enzimático– Alteración– Inhibición– Activación– Inducción

Tóxicos a nivel enzimático

• Moléculas orgánicas esterioisomeras– Bloquean lugares activos de la enzima

• Metales (As, Hg, Pb, Cu, Ag, Mn)– Bloquean grupos tioles– Inactivan la respiración celular al afectar a

deshidrogenasas• Sustancias metalprivas– Inactivan citocromos respiratorios

Modificaciones por la entrada del tóxico

• Tóxico actuando sobre:– Material no genético• Alteraciones citotóxicas (mitosis)

– Material genético• Transmisibles en células germinales

– Síntesis de proteínas– Mutagénesis– Teratogénesis

• No transmisibles en células somáticas

Tipos de metabolitos

• Agentes alquilantes o arilantes– Establecen enlaces covalentes– Interrupción del ADN – Muerte celular

• Radicales libres– Forman peróxidos a partir de lípidos (fosfolípidos)

Receptores

• Fisiológicos– Selectivos– Especializados

• Tóxicos que remedan efectos reguladores son conocidos como AGONISTAS

• Tóxicos que de unen sin realizar efecto regulador, pero bloquean la unión del agonista endógeno, son ANTAGONISTAS

Manejo de intoxicaciones

• Evacuación• Neutralización• Eliminación• Tratamientos específicos• Tratamiento sintomático