DISRUPCIÓN ENDOCRINA Y AGENTES QUÍMICOS: …€¦ · alteradores endocrinos:-Efecto agonista : Imitan la actividad de una hormona; respuesta anómala -Efecto antagonista : se unen

Centro Nacional de Condiciones de Trabajo

DISRUPCIÓN ENDOCRINA Y AGENTES QUÍMICOS:

UNA NUEVA PROBLEMÁTICA

Jordi Obiols Quinto

Jornada Técnica: LA PREVENCION DEL RIESGO QUÍMICO. NUEVOS RETOS Y OPORTUNIDADES- Santander,10/06/10

Interesa :

-Tipo de fenómeno

-Definición del fenómeno y Efectos

-Cómo ocurre y tipos de agentes

-Actuaciones y Perspectivas

DISRUPCIÓN ENDOCRINA

-Afecta la Naturaleza y a la especie humana

-Rachel Carson la describe por vez primera en 1962 (“ Silent spring ”)

-OMS, resolución 50.13 (1997) para “... Liderar ... la evaluación del riesgo … de los efectos sobre la salud relacionados con el sistema endocrino (S.E.) por exposición a

productos químicos ”

DISRUPCIÓN ENDOCRINA (II)

La preocupación generada en los últimos 25 años proviene de:

-Efectos adversos en ciertas especies , peces y ecosistemas

-El aumento de enfermedades humanas relacionadas con el S.E.

-Alteración endocrina en animales por exposición en el laboratorio a ciertos agentes químicos

LA ALTERACIÓN DE LA FUNCIÓN ENDOCRINA

Definición (IPCS, 2002; Weybridge 1996 ):“ Substancia exógena o mezcla de ellas que altera la función/es del sistema endocriono y, consecuentemente, ocasiona efectos adversos para la salud en el organismo intacto, o su progenie o sus (sub)poblaciones .”

“ALTERADOR ENDOCRINO” (A.E.)(“Endocrine Disruptor Chemical”)

Complementariamente (IPCS, 2002;

Weybridge 1996 ):

“Substancia exógena o mezcla de ellas que posee unas propiedades de las que se podría esperar que lleve a producir alteraciones endocrinas en un organismo intacto, o su progenie o (sub)poblaciones.”

“ALTERADOR ENDOCRINO POTENCIAL”

Características :-Dificultad de establecer una

asociación causal entre niveles de exposición en la población humana y efectos adversos

-Los A.E. pueden actuar de formas muy diversas , por mecanismos muy variados, de los que se conocen ejemplos concretos

ALTERACIÓN ENDOCRINA (A.E.)

COM(1999)706 final

ESTRATEGIA COMUNITARIA EN MATERIA DE ALTERADORES

ENDOCRINOS (A.E.)

COMUNICACIÓN DE LA COMISIÓN AL CONSEJO Y AL PARLAMENTO EUROPEO

Regula las siguientes funciones básicas:

- Digestión, y metabolismo de nutrientes

-Crecimiento y desarrollo -Metabolismo del agua y minerales -Función reproductiva

SISTEMA ENDOCRINO

Tiene dos características básicas:

Acción pleyotrópica: 1H n efectos(Insulina: absorción glucosa

músculo, glicolisis, glucogénesis,in. glicogenolisis, absorc. aminoácidos)

Multiplicidad: 1Effecto n Hormonas

(Metabol. glicógeno hepático regulado por: insulina, glucagón, epinefrina, horm. Tiroideas, glucocorticoides)

SISTEMA ENDOCRINO

SISTEMA ENDOCRINO

HIPÓFISIS

HIPÓFISIS

HORMONAS (S.E.) RELACIÓN DE FEED-BACK SENCILLA // NORMAL

ORGANISMO

Célula endocrina

ORGANISMO Célula diana

endocrina

HORMONAS (S.E.) RELACIÓN DE FEED-BACK EN UN EJE // NORMAL

ORGANISMO

Célula endocrina

ORGANISMO Célula diana

endocrina

Célula diana endocrina

HORMONAS RELACIÓN ES DE FEED-BACK EN UN EJE // Alterado

ORGANISMO

Célula endocrina

ORGANISMO

ALTERADOR ENDOCRINO

ALTERADOR ENDOCRINO



ALTERADOR ENDOCRINO

ALTERADOR ENDOCRINO

ALTERADOR ENDOCRINO

Mecanismos por los que actúan los alteradores endocrinos:

- Efecto agonista : Imitan la actividad de una hormona; respuesta anómala

- Efecto antagonista : se unen a los receptores, impiden la respuesta

- Unión a la proteína de transporte- Interferencia con los procesos

metabólicos: síntesis o degradación


- La reproducción * (desde 1930)

- Función neural

-Función inmunológica (hombre y animales)

- Cáncer de tejidos hormonalmente sensibles : mama, endometrio, testicular, próstata, tiroides

Se relacionan sus posibles efectos (IPCS) sobre la salud humana en:


Hipotálamo

Hipófisis

Tiroides

Hipotálamo

Hipófisis

Gonadas

Hipotálamo

Hipófisis

Glándula adrenal

3 EJES DEL SISTEMA ENDOCRINO

Identificadas: 150 sustancias

Entornos: laboral y medioambiental

Ejemplo: CAPACIDAD de ALTERAR la FUNCIÓN TIROIDEA

HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS-TIROIDES

Pueden actuar de distinta manera:

7CATABOLISMO BILIAR

23GLUCORONIDACIÓN

15CATABOLISMO T3 T4

1UNION A ALBUMINA

39UNION TRANSTIRETINA

2UNION A TIROGLOBULINA

1PEROXIDASA IODACION TIROSINA

12ACCIÓN PEROXIDASA OXID. IODURO

7ACCIÓN PEROXIDASA GENERAL

11NIVEL SÉRICO YODO PROTEICO

2IODURO SYMPORTER

49CAPTACIÓN DE IODO por la glándula

MECANISMOS Nº Sust

Mecanismos: 12 diferentes

Multiplicidad: 14 sustancias por dos o más mecanismos

A. E.: FUNCIÓN TIROIDEA

A. E.: FUNCIÓN TIROIDEA

LISTA PARCIAL DE LOS 150 ALTERADORES TIROIDEOS (reconocidos)

Hipotálamo

Hipófisis

LHFSHInhibin B

GnRH

Testosterona Estradiol GONADA

Cél. de SertoliCél. de Leydig

HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS-GONADA

A. E.: FUNCIÓN GONADAL (TEST.)

A. E.: FUNCIÓN GONADAL (TEST.)

A. E.: FUNCIÓN GONADAL (TESTÍC.)

A.E. : FUNCIÓN GONADAL

A. E.: FUNCIÓN GONADAL

DESCENSO CALIDAD DEL SEMEN

DESCENSO DE CALIDAD DEL SEMEN

HIPOSPADIAS

CRIPTORQUÍDIA

FTALATOS

DIBUTILFTALATO (DBP)

MONOBUTILFTALATO (MBP) metabolito en orina

METABOLISMO

Empleados como plastificantes: flexibilidad, transparencia,

OTRAS MALFORMACIONES

Prenatal phthalate exposure and reduced masculine play in boys .Swan SH, Liu F, Hines M, Kruse RL, Wang C, Redmon JB, Sparks A, Weiss B.Int J Androl. 2010 ;33(2):259-69.

Decrease .in anogenital distance among male infants with prenatal ph thalateexposureSwan SH, Main Km, Liu F.Environ health Perspect. 2005;113(8): 1056-61.

A. E.: EFECTOS EN PECES

ALTERADORES ENDOCRINO

Tipos de sustancias

Sustancias naturales :-Hormonas animales // Fitoestrógenos

Sustancias artificiales :-Hormonas sintéticas (anticonceptivos)

-Sustancias químicas artificiales

Agtes.Q.Industr.,plaguicidas, aditivos plástificantes, subproductos (dioxinas)

Antiandrogénicos :

-Vinclozolina (fungicida)-DDT y su meabolito DDE (organocl.)-HPTE (metabolito del metoxiclor, MXC)-Fenitrotion (organofosforado)-Procimidona (fungicida)-Linuron (herbicida)

ALTERADORES ENDOCRINOS

Estrogénicos (in vivo ) :

-Bisfenol A y B-DES (detilestilbestrol)-MXC (metoxiclor)-Clordecone-Fenitrotion (organofosforados)-Procimidona (fungicida)-Linuron (herbicida)-Octilfenol, nonilfenol, fitoestrógenos

ALTERADORES ENDOCRINOS

Cuestiones importantes (I):ALTERACIÓN ENDOCRINA

-Efectos no predecibles , en otros tejidos diana no previstos (“ Cross talk ”)

- Cambios permanentes de función por exposición durante el desarrollo del S.E. (desarrollo embrionario o fetal)

-La exposición a un mismo A.E. puede producir efectos distintos según la fase vital del individuo

ALTERACIÓN ENDOCRINA


DIFERENCIACIÓN SEXUAL

Cuestiones importantes (II):ALTERACIÓN ENDOCRINA

-La exposición en la fase adulta puede ser compensada por los mecanismos homeostáticos y no producir efectos

-Debido al “ cross talk ” deberían tomarse grandes precauciones en la extrapolación de las medidas de

actividad hormonal in vitro a las situaciones in vivo

GNDTRFINAS-HORMONAS OVÁRICAS


INTEGRACIÓN DE EJES DEL S.E.

INTEGRACIÓN DE EJES DEL S.E.

HIPOTÁLAMO(En condiciones fisiológicas )

DATI

+ (Ef. Estimulador)DA PRL PRL (S)

(Efec. Inhibidor) –

HIPÓFISISCélulas

lactotropas

HIPOTÁLAMO(Bajo la acción de un neurotóxico )

Secrec.DATI


(Efec. Inhibidor) —

HIPÓFISISCélulas

lactotropas

SNC

?

SENSIBILID.QUÍMICA IDIOPÁTICA

ALTERAC. ACTIVIDADDA-érgica

TRASTORNO NEUROPSICOL. // NEUROCOMPORT.

AGENTE NEUROTÓXICO

MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCIÓN

Heptacloro76-44-8

Ftalato de di 2-etilhexilo117-81-7

Ftalato de dibutilo84-74-2

Estireno (monómero)100-42-5

Endrín72-20-8

Endosulfán115-29-7

Diurón330-54-1

Disulfuro de carbono75-15-0

Dieldrín60-57-1

Diazinón333-41-5

DDT50-29-3

2,4-D94-75-7

Clorodifenilo (54% de cloro)11097-69-1

Clorodifenilo (42% de cloro)53469-21-9

Clordano57-74-9

Canfeno clorado8001-35-2

Bromuro de metilo74-83-9

Atrazina1912-24-9

3-Amino-1,2,4-triazol61-82-5

Aldrín309-00-2

AGENTE QUÍMICONº CAS

Hexaclorobenceno (C2)118-74-1

Lindano58-89-9

Malatión121-75-5

Metil paratión298-00-0

Tiram137-26-8

Resorcinol108-46-3

Percloroetileno127-18-4

Paratión56-38-2

4-Nitrotolueno99-99-0

Nitrofeno (C2)1836-75-5

“ALTERADORES ENDOCRINOS”

CONVALORES LEP

ENFERMEDADES CUESTIONADAS. INDUSTRIA-MEDIOAMBIENTE (V)

- Carece de sentido el intento de proteger exclusivamente la salud de las personas:

No hay salud humana sin protección del medio ambiente, están estrechamente vinculadas

En consecuencia:

ENFERMEDADES CUESTIONADAS. INDUSTRIA-MEDIOAMBIENTE (II)

•El conocimiento de la peligrosidad de los agentes

•La evaluación de los riesgos, “situaciones” para poblaciones potencialmente expuestas

•La transmisión de información a los distintos niveles: la cadena de usuarios

•El uso de las sustancias y preparados: “usos inapropiados”

Relacionadas con graves INSUFICIENCIAS NORMATIVAS:

•PROTECCIÓN DE LA SALUD HUMANA

•PROTECCIÓN DEL MEDIO AMBIENTE

Reglamento REACH. Dos OBJETIVOS FUNDAMENTALES:

•Un dossier técnico (≥ 1 tm)

•INFORME DE SEGURIDAD QUÍMICA (≥ 10 tm)

De cada sustancia, el fabricante/importador debe presentar:

CAMBIO DE SISTEMA REGLAMENTARIO

PROTECCIÓN DE LA SALUD HUMANA

•SALUD DE LOS TRABAJADORES

•SALUD DE LA POBLACIÓN EN GENERAL Y SUS SUBPOBLACIONES

En TODOS LOS ÁMBITOS relacionados con los agentes químicos:

PROTECCIÓN DE LA SALUD HUMANA Y DEL MEDIO AMBIENTE

•1-EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD SUSTANCIAS

•2-LA INFORMACIÓN Y SU TRANSMISÓN

•3-ACTUALIZACIÓN

Desde la VERTIENTE TÉCNICA se basa en :

MOLTES GRÀCIES PER LA VOSTRA ATENCIÓ

Quantitative Structure-ActivityRelationship

Posibilidad de cálculo:

Biological Activity = Const + (C1 * P1) + (C2 * P2) + (C3 * P3) + ... + (Cn * Pn)

P1 … Pn = parámetros (propiedades moleculares)

C1 … Cn = coeficientes

HORMONAS OVÁRICAS

HORMONAS OVÁRICAS



Definición (COM(1999)706 final ):“Por ‘A.E.’ se entiende un mecanismo que afecta al funcionamiento del sistema endocrino , es decir, al desarrollo, crecimiento, reproducción y comportamiento humano y animales”. “Alterador endocrino”son “ sustancias que se sospecha

interfieren en los procesos endocrinos ”


FORMAS DE ABORDAR EL PROBLEMA DE LAS ALTERACIONES

ENDOCRINAS Necesidades :

-Investigación

-Coordinación internacional

-Comunicación al público

-Medidas políticas


ASPECTOS AMBIENTALES Y DE SALUD HUMANA (SCTEE)

La legislación comunitaria prevé tres etapas :

-IDENTIFICACIÓN DEL PELIGROCapacidad inherente de efectos

nocivos (Anexos V a VIII Dir 67/548/CEE)-EVALUACIÓN (ANÁLISIS) DEL RIESGOBasándose en el ‘peligro’ y la exposición

-GESTIÓN DEL RIESGOEstrategia para reducir o eliminar el

riesgo


ESTRATEGIA COMUNITARIA EN A.E.

CORTO PLAZO: “ lista prioritaria de alteradores endocrinos ” (1-2 años).

-Sustancias prioritarias , tratamiento legislativo, lagunas en el conocimiento científico (dosis-respuesta), fuentes y exposición, grupos vulnerables poblac.

-Grupos de vigilancia : cálculo de exposición y efectos de la l.p.a.e.


ESTRATEGIA COMUNITARIA EN A.E.

MEDIO PLAZO (2-4 años): Recursos para

-Identificación y evaluación de a.e. Métodos de ensayo (“National Coordinators for Test Guidelines”).

- I+D: Investigación y desarrollo Comprender el fenómeno

-Determinación de sustitutosPara facilitar restricciones de

sustancias


COM(2001)262 final

APLICACIÓN DE LA ESTRATEGIA COMUNITARIA EN MATERIA DE

ALTERADORES ENDOCRINOS (A.E.)

COMUNICACIÓN DE LA COMISIÓN AL CONSEJO Y AL PARLAMENTO EUROPEO


APLICACIÓN DE LA ESTRATEGIA COMUNITARIA EN MATERIA DE A.E.

Contexto :

-Existen unos alteradores endocrinos

-Cuatro requisitos clave (Investigación coordinación, comunicación, políticas)

-Principio de precaución y su aplicación-Necesidad de estrategias de gestión de riesgos rápidas y eficaces


Lista de sustancias propuestas en el informe BKH:

-553 sustancias artificiales

-9 hormonas (sintéticas y naturales)



-Prioridad a la evaluación de 12 sustancias propuestas -9 de ellas de las categorías “industrial”y “otras sustancias”, “ con pruebas científicas que confirman su capacidad -real o potencial- para causar a.e., pero no son objeto de restricción ”

(Cuadro 2, Anexo 1, COM )


-9 de ellas de las categorías “industrial”y “otras sustancias”, “ con pruebas científicas que confirman su capacidad -real o potencial- para causar a.e., pero no son objeto de restricción ”

(Cuadro 2, Anexo 1, COM )


APLICACIÓN DE LA ESTRATEGIA COMUNITARIA EN MATERIA DE A.E.- 4-(1,1,3 3-tetrametibutil)fenol Ind.- 4-nitrotolueno Otras sust.- Resorcinol “ “- 2,4 diclorofenol Ind.- Clorocresol Ind.- 2,2-bis-[4-(2,3

epoxipropoxi)fenil)propano Ind.-2,2’,4,4’-tetrabromodifenil eter

(2,2’,4,4’tetraBDE) S.P.I.-Bifenil-2-ol (Ind.) //-S 2C (O.S.)



115 sustancias ya reglamentadas con pruebas de su capacidad de a.e.:

- 46 “ ya son objeto de una evaluación de riesgos con arreglo a la legislación comunitaria vigente” (Cuadro 3, Anexo 1, sustancias sombreadas):

- 30 Plaguicidas : Maneb, tiram, zineb, lindano, atrazina, linurón, endosulf.,Vin.

- 13 Industriales (estireno, nonilfenol,fatalato, bisfenol A) + 3 otras



Entre las 69 restantes (hasta las 115):

-Clordano, clordecon, toxafeno, DDT (análogos), nitrofene, HCB, PCB, PCB 153 y otros (i.pr.), PCB arocloro1242 y otros (i.pr.), ignífugos bromados (i.r.), TCDD, PeCDF, comp. orgán. Sn,

-Aldrin, dieldrin, endrin, oxiclordano, fotomirex

-(*) 17-ββββ-estradiol, progesterona, testosterona, acet.meleng.,

trembolona, zeranol


PRINCIPIO DE PRECAUCIÓN COM(2000) 1 // (Conf. De Río 1992)

-Abarca todos los ámbitos cuando las pruebas científicas son insuficientes, pero hay motivos razonables de preocupación por daños potenciales a

la salud ambiental, humana, animal, vegetal

-Principio 15: “… Cuando hay amenazas de daño grave o irreversible, la falta de una plena certeza científica no deberáser empleada como razón para retrasar medidas efectivas en relación al costo para evitar la degradación ambiental.

HIPOTÁLAMO(En condiciones fisiológicas )

DATI


(Efec. Inhibidor) –

HIPÓFISISCélulas

lactotropas

HIPOTÁLAMO(Bajo la acción de un neurotóxico )

Secrec.DATI


(Efec. Inhibidor) —

HIPÓFISISCélulas

lactotropas


AGENTE NEUROTÓXICO

SNC

?

SENSIBILID.QUÍMICA IDIOPÁTICA

ALTERAC. ACTIVIDADDA-érgica

TRASTORNO NEUROPSICOL. // NEUROCOMPORT.


A.E.: EFECTO COMBINADO

SISTEMA ENDOCRINO

DISRUPCIÓN ENDOCRINA Y AGENTES QUÍMICOS: …€¦ · alteradores endocrinos:-Efecto agonista : Imitan la actividad de una hormona; respuesta anómala -Efecto antagonista : se unen

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