" ?Vtinisterioáe Safuá Secretaria áe CPofíticas, 1?s~uracióne Institutos )l.1V.:M.)l. c¡; I "2016 -jlño áef (8icentenan'o áe fa c])ecfaración áe fa lnáepenáencia' :NacionaC' I I I DISPOSICiÓN W 935 8 i I BUENOSAIRES, I 18 AGO. 2p16 I , I Visto el Expediente NO 1-0047-0000-012338-12-1 del ~egistro le esta A ministración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (AINMAT), y i CONSIDERANDO: ! Que en las actuaciones referidas en el VISTO la firma HEMISPHERX BI~PHARMA INC, representada en el país por G.P. PHARM ~.A. sOlidita se aLJtorice la inscripción en el Registro de Especialidades MediciJales (RJM) de I I i ' esta Administración Nacional de la especialidad medicinal AMPLIGEN/ I RIINTATOLIMOD,que será importada a la República Argentina. I I I Que el producto a registrar no está autorizado para su consumo I público en el mercado interno de ninguno de los países que integran el t nexo I del Decreto NO150/92 (T.O. Decreto NO 177/93). I . I Que tampoco existen producto/s similar/es inscripto/s en la Re p 6blica Argentina, ni productos similar/es autorizado/s para su consumo PÚblifo en p0110 menos uno de los países que integran el Anexo I d~1 Decreto NO 150/92 (T.O. Decreto NO177/93). Que las actividades de importación y comercialización de ! 1 especialidades medicinales se encuentran contempladas por la lley NO 16.463
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Disposición 9358 - 16 - anmat.gob.ar · ,¡2016 -}lño áe[(]3icentenario áe fa (])ecfaración áe fa ITiáepenáencia !NacionaC' r:MinisterioáeSa[uá.Secretaría áe Pofíticas,
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Que la solicitud presentada encuadra en el artiacuteculo
y los Decretos Nros 976364 189092 15092 (TO Decreto
noirmas complementarias
15092 (TO Decreto Ndeg 17793) I I Que consta la evaluacioacuten teacutecnica producida por la Direciquestioacuten de Gestioacuten Ide Informacioacuten Teacutecnica
Que se demuestra aptitud para el control de calidad del producto cuya
inscripcioacuten en el REMse solicita contando la firma solicitante con laboJatorio
de control de calidad propio II
Que consta la evaluacioacuten teacutecnica producida por el InStitJto Nacional de
Medicamentos en la que informa que a) El producto estudiad10encuata eni ila definicioacuten de especialidad medicinal contemplada por I~ norma legal
I
vigente b) La informacioacuten precliacutenica aportada se considera acebtable para los
fines terapeacuteuticos propuestos c) El producto estudiado reuacutene los requisitos
teacutecnicos que contempla la normativa vigente 1
I I Que consta la evaluacioacuten teacutecnica producida por la Direcci~n de
Evaluacioacuten y Registro de Medicamentos (DERM) del Institu~o Naciolal de
MJdicamentos en la que informa que la especialidad meiCinal qiexclue se
pJtende registrar solamente estaacute indicada para el tratarhiento de los I
pa~ientes severamente debilitados con siacutendrome de fatiga croacutehica (SFltiexcl) con
diagnoacutestico de maacutes de un antildeo de duracioacuten
Que en la evaluacioacuten citada la DERM informa que tanto la inditacioacuteni
posologiacutea viacutea de administracioacuten condicioacuten de ventaJ y los
2
bull~inistenoaacutee SatufSecretaria aacutee CPo[iacuteticas~Bufacioacuten e Institutos
JI JV5I1jIT
I
2016 - jlntildeo aacutee[llJieentenario aacutee ra Veeraracioacuten aacutee ra lnaacuteepenaacuteene[iVaeionaC
DISPOSICiOacuteN Ndeg 9 3 S 8
prpyectos de roacutetulos y de prospectos se consideran aceptables reuniendo el
prbducto estudiado los requisitos que contempla la norma legal VigentJ
I Que respecto al paraacutemetro de eficacia (beneficio cliacuteniCo) la rlferida
Direccioacuten informa que en los ensayos de Fase I y Fase II efectuados
mOstraron una mejoriacutea significativa en el siacutentoma primario de SFClM (la
Que en los referidos estudios se brindoacute evidencia
fatiga) lograacutendose aliviar la fatiga profunda demostrado
sidnificativa de la ETo KPSen cada ensayo controlado
I
por una mejora
I
adicional d~ una I
mejora en la calidad de vida en las cohortes tratadas con rintatolimod al
reducir las cantidades y frecuencia del uso de medicacioacuten necesaria paraI
reducir los siacutentomas debilitantes del SFCEMy la reduccioacuten de las admisiones
hospitalarias de emergencia asiacute como la vitalidad medida por SF-36 y las
me~orasdel puntaje de ADL bull bull
Que asimismo la Direccioacuten aludida agrega que la cognicioacuten percibida
fue una variable secundaria en el Estudio de Fase II que demostroacute una
mejora estadiacutesticamente significativa en comparacioacuten con el placebo
I Que la DERM luego de analizar los antecedentes y evaluar la calidad
la eficacia y la seguridad del medicamento concluye que presenta un
ace1ptable balance beneficio-riesgo lo que avala su aprobacioacuten pJa la
comercializacioacuten de la indicacioacuten propuesta
Que no obstante ello la DERM agrega que la firma HEMISPHERX
BIOPHARMA INC representada en
informes perioacutedicos de
el paiacutes por GP PHARM SA deberaacute
I
seguridad cada seis meses durante el
3
2016 - jtntildeo aacuteeCcBicentenano aacutee fa (])ecfaracioacuten aacutee fa ltufepenaacuteencia Jaciona[
l~~sa(uaacuteSeampetariacutea aacutee (]gto[iacuteticas~JuUacutelcioacuten e Institutos
I lNgtl1l t
DISPOSICIOacuteN lIO 9 3 5 8iI
I
medicinal objeto de la solicitud1 Que se actuacutea en virtud de
primer antildeo de la comercializacioacuten efectiva del faacutermaco y posteriormenteI
cadavez que se modifique el coeficiente beneficio-riesgo asiacute la ANMATIpodraacute
re1lizar un seguimiento estrecho de la seguridad y de la eficclciaobtenida a
trLeacutes de la administracioacuten de la especialidad medicinal eh la paliacioacuten
in~icada y durante todo el ciclo de vida del medicamento I
Que los datos identificatorios caracteriacutesticos a ser transcriptos en losI
prbyectos de la Disposicioacuten Autorizante y del Certificado cdrresponaiente
ha1nsido convalidados por las aacutereas teacutecnicas precedentemente ICitadas
I Que por expediente Ndeg 1-47-7865-14-3 la firma HEMISPHERXI
BIOPHARMAINC representada en el paiacutes por GP PHARM SA pres~ntoacute el
PI d Gt60 d R90 pmdo poc DIeoacuteo dl lo y
Rebistro de Medicamentos 1
1 Que la Direccioacuten General de Asuntos Juriacutedicos de esta Administracioacuten
Nalcional dictamina que se ha dado cumplimiento a los reqUi~itos legbles y
formales que contempla la normativa vigente en la materia I
Que corresponde autorizar la inscripcioacuten en el REM de la especialidadIi
Ilas facultades conferidas polr los Decretos
Nros 149092 Y 101 de fecha 16 de diciembre de 2015
DI- c1~I Ampligen se ha estudiado en ensayos cliacutenicos que involucraron a maacutes de 1200 sujetos a
traveacutes de diversas poblaciones entre ellos estudios cliacutenicos aleatorizados y controladoscon placebo y estudios abiertos De ellos 326 sujetos participaron en dos grandes
estudios cliacutenicos controlados con SFC en el que la edad media de los sujetos fue ltleI
41antildeos dos tercios fueron mujeres y un tercio hombres 95 caucaacutesicos y tuvieron eacutel6I
antildeos d~ historia media de SFC antes de su priacutemera infusioacuten de Ampligen Esto refleja Ila
epidemiologla social del SFC en la poblaclon general En total maacutes de 100 pacientes S~C
han recibido Ampligen durante un antildeo o maacutes tiempo Un paciente tratado durante 170
semanas 37 durante maacutes de 104 semanas y 9 sujetos se les administroacute 800 a 1200 mg
de Ampliacutegen por semana (hasta tres veces la dosis recomendada) durante 1 a 2 antildeos
Ampligen se administroacute a 737 sujetos (589 sujetos uacutenicos) que sufren de slndrore de fatigaI
croacutenica gravemente debilitante De ellos 326 participaron en los estudios controlados cdn
placebo AMP-502 y AMP-516 En total maacutes de 90000 dosis intravenosas de ~mpligen Je
han administrado a sujetos con SFC ~
Resultados de los estudios AMP-502 y AMP-516
El estudio AMP-516 fue prospectivo multiceacutentrico doble ciego con asignacioacuten aleatoria
controlado con placebo de grupos iguales paralelos realizado en dos etapas disentildeadas
para co~parar la seguridad y eficacia de AMPLlGEN vs placebo en el tratamiento die I
aproximadamente 240 pacientes severamente discapacitados por el SFC El estudio
comprendioacute 76 semanas en total
Evaluacioacuten al inicio del estudio hasta 12 semanas
Etapa 1 ro semanas
Etapa 2 estudio cruzado de 24 semanas
I
IEtapa 1 los pacientes fueron estratificados por la duracioacuten del ejercicio en la cinta para
caminar C-9minutos contra gt9 minutos) y designados al azar 11 para el tratamiento doble
ciego El tratamiento consistioacute en dos infusiones IV por semana del faacutermaco del estudio
ya sea placebo o AMPLlGEN 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seguidas por
infusione~ de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 40 t
Etapa 2 iOdos los pacientes que cumplieron la etapa 1 reciacutebieron infusiones IV dos veceiexcl
i
9 358 Ipor semana de AMPLlGEN abierto de 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seg d 71 ~]por infL1siones de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 2 0 ldoble ciego en la etapa 1 se mantuvo durante la etapa 2 Los pacientes se inscribieron eacute 1 0lt F~
el estudio de hasta 74 semanas lo que incluyoacute una evaluacioacuten al inicio deli tratamien1to
que dur1ria no maacutes de doce semanas
DiagnoacuteJtico V criterios principales de admisioacutenI
Los adultos menores de 60 antildeos que se adaptaron a la definicioacuten del caso de SRC
desarrollado por el Centro de Control de Enfermedades en 1988 reunieron los requisitos
para ser incluidos en el estudio AMP 516 si tenian una calidad de vida reduci~a seguacuten 110determiriado por un puntaje KPS entre los 40 y los 60 puntos y podiacutean camin~r durante al
menos Jo segundos en una cinta de caminar Quedaron excluidos los pabientes qJe
podiacutean cbminar sobre una cinta para caminar durante maacutes de 18 minutos i
Duracioacuten de la morbilidad
Utilizando los criterios del CDC (historial de SFC superior a los seis meses) los pacientes
que partkiparon en el programa clinico de AMPLlGEN deblan cumplir con criterids 1
rigurosos para el diagnoacutestico que incluian una debilitacioacuten equiparable a un p~ntaje KPS
de 60 o ~aacuteS bajo (en una clasificacioacuten de 1 a 100) lo que significa que co~o maacuteximb
estos pa1cientes cuidaban de si mismos pero no podiacutean llevar a cabo bctividad~s
normales o realizar trabajo activo Muchos teniacutean puntajes de KPS maacutes bajOS (qub
llegaban a los 20 puntos) y estaban postrados en cama o utilizaban siacutellas de rubdas En JI
estudio AMP 516 del SFC tanto los pacientes que recibieron AMPLlGEN como los qu~
recibieron placebo teniacutean antecedentes de maacutes de nueves antildeos con siacutentomas idoacuteneob
para el dibgnoacutestico del SFC IResultadds de eficacia IAMP516i El obietivo primario fue el cambio en la Tolerancia al ejercicio Jn la cinta
I J I Icaminadora (ETT) a las 40 semanas iLa Tabla siguiente muestra los cambios desde el iacutenicio en ETT en la semana 40 del
estudio AMP-516 La cohorte Ampligen mejoroacute 96 segundos (p lt0001) en cOillParaci61
con los 28 segundos para el grupo placebo (p = 0198) Ademaacutes la diferencia en la mejora
de ETT e~tre Ampligen y placebo fue significativa (p = 0047) I
III
Tabla 1Cambio desde el inicio de la duracioacuten del ejercicio en cinta para
caminar a la semana 40 (Poblacioacuten con intencioacuten de tratar)
iexclAMPLlGEN Placebo Valores P
i(N=100) (N=108)
Segundsdesde el inicioI
0729Promedio 576 588
Cambio desde el inicio en la
Semana 40 (segundos)
Promedio 96 28 004882
Mediana (Rango)
00001 0198 IIvalor Fft de Student que compara los valores promedios en el iniCIOdel tratamiento
entre los grupos de tratamiento
2 anaacutelisis de covarianza que compara el cambio promedio desde el inicio del
tratamiento dentro de cada uno de los grupos de tratamiento con covarianza
de la duracioacuten inicial en la cinta para caminar
3 t de Student que compara si el cambio desde el inicio del tratamiento es igual
a cero dentro de cada grupo de tratamiento
sd= Desviacioacuten estaacutendar
I
La distribucioacuten de frecuencias de la mejora de la tolerancia al ejercicio media basal en la
semana 40 se resume en la Tabla 2 La proporcioacuten de sujetos en la poblacioacuten ITI con los
cambios de la duracioacuten media de referencia ETI en la semana 40 de al menos el 25 y el
de por lo menos el 50 fue mayor para los sujetos asignados al azar a Ampligen que elplacebo el 39 frente al 23 (p = 0013) Y 26 contra 14 respectivamente (p = 0028)
Tambien Je ~bservaron mejoras respecto a la media de duacuteracioacuten de liacutenea de base ETT e~
la pOblac+n no-ITT que completo el estudio I
i
935
PrObabilidad de que eXista una diferencia entre los grupos de tratamlentm
usando I~ prueba exacta de FisherI
Tabla 2 [)istribuci6n de frecuencias de variacioacuten porcentual con respecto al
lromedio de duracioacuten de ejercicio de la cinta basal a la semana 40
(POblaCioacuter con intencioacuten de tratar)
Mejora desde la duracioacuten AMPLlGEN Placeb ValorPinicial de I la prueba de ejer~icio en
(N=100) o I
cinta para caminar (N=108
)Basal seg 576 588 -Al menos 25 n () 39 (39) 25 (23) 001
1I
Al menos fO n () 26 (26) 15 (14) 003I
Un anaacutelisis de la distribucioacuten de frecuencias (Tabla 3) con respecto a la mejoriacutea 10empeoramiento de la ETT porgt 25 en la poblacioacuten ITI muestra un efecto significativo de
la eficacia Ampligen indicando que Ampligen no soacutelo mejoroacute una proporcioacuten ~ignificat+
de los pJcientes con SFC muy debilitados por lo menos el 25 sino que tam~ieacuten reduce
el nuacuteme10 de sujetos que se deterioraron porgt 25 en la tolerancia al ejefcicio en Ilasemana fO en comparacioacuten con el placebo ITabla 3 Nuacutemero de pacientes () que experimentaron una mejoriacutea 25 de
variacioacuten lt25 y 25 de Empeoramiento de ETT respecto del valor basal en 1ftsemana 40 (poblacioacuten ITI)
I
Icambija
Siacuten Valor dedesde el Tratamiento peor
cambiacuteosMejor
I pbasal
Ampligen n() 17 (17) 44 (44) 39 (39)
25 0044Placebo n() 21(19) 62 (57) 25 (23)
bullbullbullbullbullbullbullbullbull i 9 3 5 8valores de probabilidad derivados de la prueba de Chi-cuadrado
Objetivos secundarios
Cambio desde el inicio en concomitantes medicamentos utilizados para aliviar los
sintomas del siacutendrome de fatiga croacutenica (AMP-516) II
En la tabla 4 se resumen los cambios de uso inicial de medicamentos s concomitantes
relacionados con el tratamiento sintomatico del SFC al final del estudio para todos los
pacientes que recibieron medicacioacuten concomitante en la poblacioacuten ITT El uso de
medicamentos concomitantes disminuyoacute desde el valor inicial para la mayoriacutea de los
sujetos en cada grupo de tratamiento pero una mayor proporcioacuten de sujetos queI
recibieron Ampligen disminuyoacute el uso de medicamentos concomiacutetantes que aquellos que
recibierJn placebo 72 versus 56 respectivamente (p = 015) I
Tabla 4 Cambio del uso inicial medicamentos concomitantes relacionados con el
siacutendrome de fatiga croacutenica al fiacutenal del estudio
Direccion del cambio Numero () de pacientes valordepl
I
Ampligen Placebo
(n=94) (n=106)
Disminucioacuten 68 (72) 59 (56)0015
No disminucioacuten 26 (28) 47 (44)
1 Se calculoacute el cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sujeto que utilizoacute
medicacioacuten concomitante restando el nuacutemero de dlas que cada medicacioacuten
conco~itante fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas del estudio del nuacutemero de diabI I
de cada medicacioacuten concomitante fue tomada durante los primeros 4 semanas del
estudio
2 Chi-cuadrado
Anaacutelisis secundario de los criterios de valoracioacuten secundarios
Como resultado del aumento de En en un 25 o maacutes en el 39 de los pacientes
tratados bon Ampligen algunas otras mejoras paralelas se produjeron en la calidad df
vida de lbs pacientes con SFC incluyendo la puntuacioacuten de rendimiento de Karnofsky
(KPS ) y las puntuaciones de vida ( SF- 36 )
El KPS es una evaluacioacuten global del estado funcional del paciente y es sensible a la
intervencioacuten terapeacuteutica eficaz en estados de enfermedad croacutenica especialmente cuando
el estado funcional del paciente disminuye en asociacioacuten con la debilitacioacuten severa (por
M 1 )-FOLIO
ejemplo en pacientes con SIDA y diversas enfermedades neoplaacutesicas ) A )~ Alas puntuaciones de vitalidad se analizaron desde la encuesta de salud SF-36 El amp___ ~
~ ~es un i1strumento autoadministrado que evaluacutea el bienestar subjetivo relacionado con F EN
nueve conceptos de salud La subescala de intereacutes en este estudio en relacioacuten con el
nivel de aacutenimo y la energiacutea es el Indice de Vitalidad 4 articulas en la seccioacuten 9 de la
encuesta tratan de la cantidad de tiempo en las cuatro uacuteltimas semanas que el sujeto se
sentia lleno de energiacutea teniacutean una gran cantidad de energia se sintioacute agotado o seIsentiacutea cansado
IHubo resultados de mejoras correspondientes en KPS y vitalidad en el subconjunto dela
poblacioacuteh ITT que recibieron Ampligen los cuales experimentaron aumento cHnicamente1 ~ i
significativo en la duracioacuten del ETT (es decir ~ 25 de aumento en la ETT de inicio hastala semana 40 ) (tabla 5 )
TablaS Dicotomizacioacuten de la Poblacioacuten ITT tratada con Ampliacutegen Sobre la base de
una mejoria cliacutenica significativa en la semana 40 en la duracioacuten del ETT Existe un~
mejora clorrespondiente en los puntos finales secundarios KPS y Vitalidar
a-medranr con valor de p basado en la prueba de Wrlcoxon de dos muestras (a dosI~~)
b- media con valor de p basado en el modelo ANCOVA con liacutenea de base comocovariante
Con respecto a la variable secundaria KPS bull en el estudio AMP- 516 el subconjunto de la
poblacioacuten ITT que tuvo una respuesta cliacutenica significativa del ETT ( 25 de aumento en
la duracioacuten del ejercicio desde el inicio hasta la semana 40 ) tambieacuten tuvo una mejora iexcl
tanto meacutedi~a como estadisticamente significativa en la mediana de KPS de 1 puntos de I
935850 a 60 (p = 0005 ) en comparacioacuten con el subgrupo de sUjetos que tuvieron una mej ~ ( 1-
------ ~lt 25 en la ETT y tenian una mediana de cambio en KPS de O (cero) (basal iexclnical ha 1 ~0 FQla semana 40 ) I
Ademaacutes este mismo subgrupo que tuvo una respuesta cliacutenica ETT significativa de ~ 25
de a~mento tambieacuten aumentoacute el iacutendice de vitalidad del SF- 36 de 949 al inicio a 241
1
en la sJmana 40 una mejoriacutea cliacutenicamente significativa en comparacioacuten con el subgruJlo
de sujetos que teniacutean un aumento de lt25 en el ETT
Por lo tanto una mejora ~ 25 en la duracioacuten ETT de inicio hasta la semana 40 tambieacuten
dio como resultado mejoras significativas en KPS y Vitalidad en el subconjunto de
pacientes de la poblacioacuten ITT que tuvieron un respuesta ETT significativa en comparaci6n
con el sUbconjunto de la poblacioacuten ITT que tuvo lt 25 de mejora en duraciacuteoacuten ETT La
mejora iquestbservada en la vitalidad 949-241 en el subconjunto 25 respondedor EVrepresenta una respuesta clinica importante en comparacioacuten con el lt 25 TET cohorte
(Figura 1 )
I
IFigura 1 Puntaje de Vitalidad (SF-36) Se observa un aumento de maacutes de 14 puntos
de base de referencia para pacientes con Ampligen con una mejoriacutea ~ 25 en la ETen la se1mana 40 (el cambio miacutenimo cliacutenicamente significativo es cinco (POblacioacute1n
1 promedio con un valor de p basado en el modelo de l-faclor ANOVAMCID = Miacutenimal Ciinically Importanl Diacutefference Samsa el al Pharmacoeconomics1999
I
AMp502 Objetivo primario fue el cambio en el KPS a la semana 24
Como se muestra en la Figura 2 los cambios KPS desde el inicio hasta la semana 24
flleron significativamente mayores para los pacientes con Ampligen en comparacioacuten con el
9358maacutes Plintos en comparacioacuten con 18 pacientes gue recibieron placebo Ademaacutes soacutel ~ G ~ )
clt bullbullbullbullbull --~ epaciente con Ampligen tuvo una disminucioacuten de KPS de 10 puntos o maacutes en comparac iexclJiexcl~ ~ ~~con los 6 pacientes tratados con placebo bull
I
Figura 2 AMP502 Cambio en el KPS desde el inicio hasta la semana 24 PoblacioacutenITI)
NuacutemeroI de
pacientes
25
15 J __
i10 1-
5 i
o iexcl--
bull gt-20 bull -10
O020
Ir230
Placebo Ampligenbull Prueba de tendencia de CochranArmitage
En la Tabla 6 se resumen los cambios del uso inicial de medicaciones concomitantes
relacionados con SFC al final del estudio para todos los pacientes de la poblacioacuten ITT
Una ma~or proporcioacuten de pacientes que recibieron Ampligen disminuyoacute su~
medicamentos concomitantes que los sujetos que recibieron placebo 58 frente a 32respectivamente (p = 0013)
Tabla 6 Cambio del uso inicial de medicamentos concomitantes relacionados con el
sindrome de fatiga croacutenica al final del estudio
Nuacutemero () de pacientesDireccioacuten del cambio
Ampligen Placebo p
(n=45) (n=47)
Disminucioacuten26 (58) 15 (32)
0013No disminucioacuten 19 (42) 32 (68)
1 Se calculoacute eacutel cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sUjeto que utiliza medIcacioacuten
concomitantelrestando el nuacutemero de diacuteas de cada medicacioacuten concomitante que fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas deiacute estudio del nuacutemero de dias de cada medicacioacuten concomitante fue lomada durante los
9358primerosA semanas del estudio
2Chi-cuadrado
Indicaciones
La SOlu~ioacutenesteacuteril AMPLlGEN~ para infusioacuten intravenosa soacutelamente estaacute indicado para lel
tratamiento de los pacientes severamente debilitados con sindrome de fatiga croacutenica
(SFC) con diagnoacutestico de maacutes de maacutes de un antildeo de duracioacuten
Diagnoacutestico del sindrome de fatiga croacutenicaiexcl i
El siacutendtome de fatiga croacutenica que se produce entre dos y cuatro ~eces maacutes
frecuentbmente en mujeres que hombres y a menudo en personas de mediana edad ~ecaracteriza por la aparicioacuten de fatiga persistente profunda e incapacitante incluso fatiga
severa posterior al esfuerzo y dolor El SFC provoca la disfuncioacuten de casi todo el sistema
de oacuterganos del cuerpo y puede derivar en muerte prematura Debido a que el complejo
de sintomas del SFC puede parecerse al de otras enfermedades debilitantes como
esclerosis muacuteltiple (EM) lupus eritematoso sisteacutemico o fibromialgia antes de recetar
AMPLlGbN debe llegarse a un diagnoacutestico definitivo de SFC Las caracteristicas qJedefinen el SFC se resumen a continuacioacuten Seguacuten los Centros de Control y Prevencioacuten de
Enfermedades (Ceners for Disease Conrol and Prevenion de los Estados Unidos de
Norteamerica CDC) los siacutentomas y sus consecuencias pueden resultar graves variar de
un paciente a otro y variar con el transcurso del tiempo en el mismo paciente I I
El sindr~me de fatiga croacutenica (SFC) es un trastorno debilitante y complejo caracterizadio
por fatiga intensa que no mejora con el reposo en cama y que puede empeorar con fa
ctividad fisicao el ejercicio mental Las personas con siacutendrome de fatiga croacutenica a
menudo funcionan a un nivel sustancialmente maacutes bajo de actividad de lo que erain
capaces de antes de enfermar La causa o causas del SFC no han sido identificados y no
existen Jruebas diagnoacutesticas especificas Por lo tanto un diagnoacutestico del CFS requier~
t t l Ires cn erlos I
1 Fatiga croacutenica severa durante 6 o maacutes meses consecutivos que no se relaciona con
un esfuerzo en curso u otras condiciones meacutedicas asociadas con la fatiga (estas otras
co~diciones tienen que ser descartados por un meacutedico despueacutes de que se han
realizado las pruebas diagnoacutesticas)
2 La [fatiga interfiere significativamente con las actividades diarias y el trabajo
3 El individuo tiene simultaacuteneamente 4 o maacutes de los 8 sintomas siguientes
Aacute malestar post-esfuerzo que dura maacutes de 24 horas
Aacute suentildeo no reparador
~EBaVa~~ Bloqufmlca
DirectoraTeacutecnica y ApoderadaGPPharmSA
I 9358Aacute deterioro significativo de la memoria a corto plazo o concentracioacuten
Aacute dolor muscular
) dolor en las articulaciones sin inflamacioacuten o enrojecimiento
A dolores de cabeza de un nuevo tipo patroacuten o severidad
Aacute sfnsibilidad de los ganglios linfaacuteticos del cuello o la axila
Aacute dolor de garganta que es frecuente o recurrente
Estos siacutentomas deben haber persistido o recurrido durante 6 o maacutes meses consecutivos de
enfermedad y no pueden haber aparecido por primera vez antes de la fatiga
Otros siacutentomas acompantildeantes de la SFC
Si bien los siacutentomas siguientes no forman parte de la definicioacuten de caso SFC y no
contribuJen al diagnoacutestico de SFC algunos pacientes tambieacuten pueden tener los siguientJssiacutentomas adicionales
Aacute dolor abdominal
Aacute iacutenlolerancia al alcohol
Aacute hinchazoacuten
A dolor de pecho
Aacute to~ croacutenica
Aacute diarrea
Aacute mareos
Aacute sequedad en los ojos o en la boca
Aacute dolor de oldos
A latido del corazoacuten irregularI
Aacute dolpr en la mandiacutebula
Aacute rigidez matutina
naacuteusea
Aacute sudores nocturnos
Aacute problemas psicoloacutegicos (depresioacuten irritabilidad ansiedad ataques de paacutenico)
falta de alientoI
Aacute serlsaciones en la piel tales como hormigueo
A Peacuter~ida de peso
Los siacutentomas precedentes comprenden la actual definicioacuten maacutes completa para el SFC
Los ensayos cliacutenicos de AMPLIltEN estudiaron una forma maacutes debilitante de este
trastorno El SFC debilitante grave como se estudia en el programa de desarrollo
AMPLlGEN se define como pacientes que presentan por lo menos seis siacutentomas del SFC
935trastornos que persisten por D~b
10 bullbullbullbullbullbullbull _ de un antildeo y un estado funcional deteriorado que requiera al menos ocasionalm ~0( lJ
asistencia de terceros y que no pueden desarrollar su actividad normalmente o realizar ~trabajos de manera activa
JImaacutes dos criterios fiacutesicos u ocho siacutentomas del SFC con
AcciOacuten farmacoloacutegicaI
Mecanilsmo de accioacuten y farmacodinamia
Rintatolimod es un agonista especifico TLR3 siendo una moleacutecula de ARN de cad~nadoble que es reconocido por el receptor de patroacuten molecular endosoacutemico asociado apatoacutegenos ( receptor de tipo TolI 3 ) en el compartimiento endosomico de las ceacutelulas deprocesamiento de antiacutegenos que se traduce en la activacioacuten del receptor y la sentildealtransduccioacuten a traveacutes de la vla de NFkB Posteriormente a la administracioacuten deRintatolimod se produce tanto a nivel como sisteacutemico la liberacioacuten de citoquinas y laregulacioacuten de las vias de respuesta inmune del hueacutesped incluyendo la induccioacuten deinterferoacuten de tipo 1 Rintatolimod funciona a traveacutes de la viacutea independiente MYD88utilizando la moleacutecula adaptadora TRIF Como tal Rintatolimod es un activador primariode un componente de la respuesta inmune innata Rlntatolimod sin embargo no se acoplaa los sensores de dsRNA citoplaacutesmicos y por lo tanto se diferencia de la actividad depoliC que actuacutea tanto a traveacutes de TLR3 y el receptor MDA5 intracitoplasmaacutetico Estopuede explicar la toxiacutecidad diferencial y reflejar el maacutes raacutepido metabolismo intracelular deRintatolil11od Maacutes aun estudios realizados en pequentildeos faacutermacos basados en ARN deinterfer~ncia (SiARN) y faacutermacos microARN que inducen el ARN de interferencia (ARNi) yestaacuten cqmpuestos de pequentildeas regiones de dsARN que son especiacuteficos de la secuenciaindican que el modo de accioacuten de Rintatolimod difiere de aqueacutel de los SiARN y MicroARNEstos otros dsARN se procesan de manera diferente y contienen informacioacuten de coacutedigogeneacutetico mientras que Rintatolimod no contiene coacutedigo geneacutetico A diferencia (leRintatolimod los pequentildeos dsARN (19 a 23 nucleoacutetidos) brindan especificidad para laregulacioacuten de la expresioacuten geneacutetica postranscripcionaL Si bien los SiARN median elsilenciamiento de genes Rintatolimod afecta la expresioacuten geneacutetica en las respuestas delsistema inmune hueacutesped y en el metabolismo energeacuteticoEl mecanismo de accioacuten de Rintatolimod relacionado con la fisiopatologiacutea del SFC auacuten noestaacute completamente definido No obstante puede que ciertos genes esteacuten influenciadospor Rintatolimod incluso aquellos para las enzimas del metabolismo y los elementos derespuesta antiviral asl como tambieacuten los moduladores inmunes El proceso es iniciadopor receptores de tipo Toll (TLR3) situados en el compartimento endosoacutemico de variasceacutelulas que partiacutecipan en el procesamiento de antrgenos incluyendo las ceacutelulasdendriacuteticas Los receptores de tipo TolI son los responsables al menos en parte de Iaespecificidad de la respuesta del sistema inmune hueacutesped Cada subtipo de receptores detipo TolI contiene aglutinaciones uacutenicas para productos de patoacutegenos y paramicroorganismos infecciosos Varias protelnas y aglutinaciones peptiacutedicas de lospatoacutegenos se entrelazan con los subtipos uacutenicos de receptores de tipo TolI (de los cualesya se han identificado once) que actuacutean como sensores (ya sea de manera intracelular oen las membranas celulares seguacuten el tipo de ceacutelula) Ellos activan las cascadas desentildeales que regulan la expresioacuten de un nuacutemero de proteiacutenas del sistema inmunehueacutesped tales como interferones de tipo 1 (y genes inducidos por interferones)citoquinas y sintetasas de oacutexido niacutetrico El enlace de los dsARN como el Rintatolimoddepende uacutenicamente de la estructura de doble heacutelice de Rintatolimod y es independientede la secuencia de aminoaacutecidos de pares de base Ceacutelulas locales que poseen TLR3responden a la activacioacuten del receptor mediante la activacioacuten de muacuteltiples respuestas
93 5 ainmunes innatas por ejemplo interferoacuten de tipo 1 citocinas proinflamatorias la indude la mbduracioacuten de ceacutelulas dendriticas La potencia de Rintatolimod puede ser mpor un ~tributo fiacutesico-qulmico llamado dicroiacutesmo circular que mide la cantidad exactdoble cadena necesaria para activar el TLR3 uacuteOl bull
Aunque se desconoce el mecanismo de accioacuten de Ampligen en el SFC la actividadbioloacutegica de Ampligen implica la unioacuten a TLR 3 Y la modulacioacuten de la defensa del hueacutespeda traveacutes de la expresioacuten transitoria de muacuteltiples genes y la modulacioacuten de las rutasmetaboacutelicas La relacioacuten precisa con la patologia del SFC estaacute todavia por dilucidarse sinembargo la activacioacuten intermitente de TLR3 por la administracioacuten de Rintatolimod dosveces por semana altera el equilibrio del metabolismo energeacutetico medida por lacapacidaacuted de ejercicio en una cinta La fatiga del SFC se asemeja a la fatiga asociada ala infec~ioacuten aguda y croacutenica y se ha planteado la hipoacutetesis de que la activaciOacutenintermitgnte de la vla metaboacutelica TLR3 asociada al agente patoacutegeno por Rintatolimod
modula este componente de la respuesta inmune innata de una manera que impactafavorablemente en los pacientes con SFC debilitante y severa
Farmacocinelica
Rintatolimiod es un polimero compuesto de constituyentes completamente naturales del
cuerpo humano Rintatolimod comprende una sola cadena de polipurina (inosina) y una
sola cadena de polipirimidina (citosina y uridina) tostas se ensamblan en una estructuraI
bicatenaria de ARN que se mantiene en condiciones fisioloacutegicas mediante el enlace de
hidroacutegenb Watson-Crick entre los pares de base de purina y piriacutemidina La introduccioacuten diei
esta urldina de base a una proporcioacuten de 112 (UC) en tracto de polipirimidina mantiene
la estructura general de doble cadena pero crea espacio de inestabilidad termodinaacutemica
que permite la raacutepida hidroacutelisis de Rintatolimod (t 35-40 minutos) mediante nucleasasI
seacutericas a simples nucleoacutesidos (sustancias naturales que siempre se hallan en ceacutelulas
vivas) y son usados por las ceacutelulas para producir aacutecidos nucleicos normales La media
vida del iquestomponente activo de AMPLlGEN (Rintatolimod) varia de 13 a 74 minutos er
los humahos con un promedio general de 37 minutos Luego de dos diacuteas de tratamientd Ilos niveles de AMPLlGEN podrian pasar inadvertidos en la sangre En los estudios
farmacocineacuteticos los metabolitos de AMPLlGEN hallados en suero humano se han
caracteriziexcliexcldo como cadenas de horquillas de polipurina y polipirimiacutedina muy reducida eJ
tamantildeo eriexclcomparacioacuten con la moleacutecula nativa y la bioactiva por encima de un tamantildeo de
50 pares be base Estas cadenas se eliminan en cadenas de una longitud de menos de 50
pares de Jase y separadas por las nucleasas seacutericas a nucleoacutesidos los cuales ingresan en
las reservbs metaboacutelicas y se reutilizan en la sintesis de otros aacutecidos nucleicos II
No almacene ni administre con bolsas de infusioacuten o envases de cloruro de
Posologiadosificacion - Modo de administracion9 3 5 8
polivinilo (pVCI
Para tratar el SFC AMPLlGENIID debe administrarse mediante una dosis intravenosa de
200 mgldos veces por semana durante las dos primeras semanas seguida de 400 mg
dos vetes por semana No se ha establecido la seguridad de dosis mayores en Ips
estudioJ controlados En los estudios clinicos se han producido reacciones a Iks
infusi6n~s Ademaacutes los pacientes que padecen SFC tienen inestabilidad ortostaacutetica y
sufren desmayos mucho maacutes comuacutenmente que la poblacioacuten en general Debe observarse
a los pacientes durante las dos primeras semanas de las infusiones hasta que esteacute
seguro de que el proceso de infusioacuten se tolera bien
Duracioacuten de la infusioacuten
La primera dosis debe infundirse de manera intravenosa durante 60 5 minutos si Se
tolera bien la segunda infusioacuten debe administrarse durante 45 5 minutos si se tolera
bien las infusiones restantes deben administrarse durante 355 minutos Repita esta
secuenCia de duracioacuten de las infusiones siempre que se incremente la dosis Si se
manifiestan reacciones adversas del faacutermaco relacionadas con las infusiones debe
incrementarse la duracioacuten de las infusiones o disminuirse la dosis hasta que las
infusiones sean bien toleradas Todas las infusiones intravenosas de AMPLlGENIID deben
administrarse durante un periodo de al menos 30 minutos y la solucioacuten debe iexclnfundirse a
temperaura ambienteI
Contrain6icaciones
AMPLlG~NIIDestaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Rintatolim6dI bull I
o a aiguacuteri otro componente de la foacutermula iexcl
Advertencias
Velocidad de la infusioacuten
Las infusiones intravenosas deben administrarse durante un perfodo de al menos 30
minutos (ver Seccioacuten Dosis y Administracion)Angioedema
Ei angioedema (hinchazoacuten de la garganta cabeza y cuello) puede producirse a causa de
los medicamentos especialmente en pacientes que tienen antecedentes de sensibilidad
quiacutemica muacuteltiple Si se produce angioedema debe discontinuarse de inmediato la
administracioacuten de AMPLlGEN Se debe actuar con cautela al recetar AMPLlGEN ~ ~()bD~U~)j
pacientes que han tenido episodios anteriores de angioedema Aquellos pacientes q bullDf bull ~
esteacuten tomando medicamentos asociados con los angioedemas (p ej inhibidores de la
ACE [e~Zima convertidora de la angiotesinaj) pueden ser maacutes susceptibles al igual que
los paciJntes que padecen de sensibilidad quiacutemiacuteca muacuteltiacuteple y aquellos que toman diversos
medicamentos para suprimir y controlar ios siacutentomas del SFC
Reacciones de Hipersensibilidad
Debe controlarse a los pacientes durante las primeras dosis de AMPLlGEN para detectar
si hay signos de reaccioacuten aleacutergica Durante la infusiacuteoacuten inicial de AMPLlGEN es posible
que se produzcan episodios de reaccioacuten anafilaacutectica en los pacientes La solucioacuten esteacuterilI
AMPLlGEN para infusiones intravenosas contiene rastros de proteiacutena En estudios
cliacutenicos cbntrolados con SFC el prurito ocurrioacute en el 204 de los pacientes con AMPLlGE~I
en comparacioacuten con el 134 de los pacientes con placebo La aparicioacuten de la erupcioacuten fUe
comparable en los grupos activo y placebo
Reacciones seudo-gripales
En los estudios controlados de SFC se produjeron episodios seudo-gripales transitorios
(incluso ltjstenia o fatiga fiebre dolor de cabeza faringitis dolor articular dolor muscular y
naacuteuseas)len mayor cantidad de pacientes tratados con AMPLlGEN que en pacientes qu~
recibieron placebo (444 frente a 305 respectivamente) iexclConduccioacuten y operacioacuten de maquinarias
Los pacientes no deben conducir ni operar maquinarias durante al menos dos horas luego
de cada infusioacuten Durante los estudios cliacutenicos controlados se han informado episodio$
de sincope y cuasi sincope inmediatamente despueacutes de las infusiones de AMPLlGEN
En individgtJoscon SFC se producen inestabilidad ortostaacutetica y desmayos
EmbarazOacute y lactancia iEmbarazd categoriacutea D AMPLlGEN no debe administrarse a un mujer si estaacute embarazada
o en periacuteodo de lactancia pues puede causar potencial dantildeo al feto si se lo utiliza durante
el embarazo Debe evaluarse a la mujer por el posible dantildeo al feto Estudios en animaleS
demostraron que Rintatolimod produjo un efecto embriotoacutexico en conejos y ratas (en los
conejos aumentoacute la reabsorcioacuten fetal y en la ratas disminuyoacute el tamantildeo de las criacuteas los
neonatos viables y su supervivencia sin teratogenicidad de las criacuteas que sobrevivieron)
No eXistgn ensayos adecuados ni bien controlados con AMPLlGEN en mujeres
embaraza~as Si una paciacuteente queda embarazada o planea hacerlo mientras consume
AMPLlGEN se le debe informar el dantildeo potencial que puede sufrir el feto
9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~
iJf_ l~
Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3
veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks
funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio
de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica
antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar
anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I
AMPLlGEN
Estudiol inmunoloacutegicos II
Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la
activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las
citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del
sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI
nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis
reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s
inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y
AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro
por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron
patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos
paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de
marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o
afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de
estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el
estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel
complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh
AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles
dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF
y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI
niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego
disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un
alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la
semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se
encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~
I I
fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au
de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad
Interacciones
No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN
Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad
Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en
humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se
recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una
reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad
en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer
Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a
ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s
sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten
obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no
tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de
ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la
meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I
procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~
de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la
carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual
pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute
interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de
hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de
AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I
propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma
de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o
suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral
Embarazo
Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )
AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se
ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI
935
si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos
faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa
de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar
la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll
que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y
controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas
Uso pediaacutelrico
No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos
Uso geriaacutelrico
No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar
de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos
la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I
aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes
maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser
cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis
reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad
concomit~nte u otra terapia con faacutermacos
Traslornds cardiovasculares
Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes
que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones
cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados
han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias
ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las
anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la
poblacioacuten en general
Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y
no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio
Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6
tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con
Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT
Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS
complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de
medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC
9358k-tlMlf~ FOLIO r
[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-
Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados
que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de
siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje
de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)
Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e
diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516
9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo
I
Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten
En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el
30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa
Eventosladversos serios
Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s
no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute
de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica
severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de
que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se
relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al
estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez
terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en
Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter
a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra
de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con
Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo
Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de
muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll
siacutendrome de fatiga croacutenica ~
En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y
Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos
grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en
la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio
Reacciones locales en la piel
Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de
AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los
pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno
inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas
posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y
brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano
93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o
e E~l~Funcioacuten hepaacutetica
Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull
pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el
18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la
suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1
50 raramente produjo la retirada del estudio
Sobredosificacion
No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos
de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr
semana
En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera
diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La
administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via
intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una
ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I
alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos
rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)
aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de
fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos
durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de
inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de
18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (
que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una
estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en
el sitio de la inyeccioacuten _
Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea
Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247
Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777
Presentaciones
La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales
9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm
1
solucioacuteniesteacuteril
Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario
CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO
Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa
MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD
Certificado NdegI
DIRECTltJ)RTECNICOI
Adriana Bava Farmaceacuteutica
Fabricado por
Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC
3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA
Teleacutefono 101-509-489-5656
Importado y distribuido por
II
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del
la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
1
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
bull 9358AMPLlGEN
Proyecto de roacutetulo
Induslria Norteamericana
Ienta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 2 viales bull
AMPLlGEN
RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa
FOacuteRMULA
Cada tal contiene
Rintatolimod 200 mg
Exci pi~ntes
Cloruro de sodio
Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI
Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato
Cioruro de magnesio hexahidrato
Agua para inyectablesI
Posologiacutea Ver prospecto adjunto
- 1 -
70120mg
18016 mg
1760mg
1632mg
cs hasta 80 mI
A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica
Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA
1
-
9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN
Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar
GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como
representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000
textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales
2
Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica
Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA
9358AMPUGENRINTATOLlMOD
Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI
Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN
ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO
ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO
AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN
I
bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo
bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico
bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico
bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas
- 1 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (
Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA
9 M113 5 FOllO )-
b~lt-~ _-- ~0-4
bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1
el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten
hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN
Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten
momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas
funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del
tratamiento con AMPLlGEN
ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE
Reacciones aleacutergicasI
AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves
Embarazo
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas
Laltancia materna I
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN
Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas
Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos
Interacciones con otros medicamentosII
Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier
- 2 -
M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad
QP Pharm SA
9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN
La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias
Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles
iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN
Dosiacutes
AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento
Procedimiento del aumento de la dosis
bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos
bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos
bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos
bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no
- 3 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca
Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A
deben ser administradas en menos deminutos
Sobredosis
o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si
1
se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I
sangre deben vigilarse cuidadosamente
Posibles efectos secundarios
Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope
Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico
iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN
o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o
o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se
indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera
- 4 bull
M ava Adna ulmlca
Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P
Cp poar SA
9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN
Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables
Maacutes informacioacuten
Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000
I
MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica
Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656
I
Importado y distribuido por
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas
- 5 -
Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I
Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA
bullIM q
I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234
FeChl de la uacuteltima revisioacutenI
- 6 -
I
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Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada
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l
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Contenido por unidad de venta 32 viales
AMPLlGEN
I RINTATOLIMOD
1 Solucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa ~c-FORMULA ~
1 o Cada Ial contiene ~
tmOd 200mg ~ bull
Excipientes ~
Clorur de sodio ~~
Fosfatltiexcldisoacutedico heptahidrato A ~8ltf16 rng
Que la solicitud presentada encuadra en el artiacuteculo
y los Decretos Nros 976364 189092 15092 (TO Decreto
noirmas complementarias
15092 (TO Decreto Ndeg 17793) I I Que consta la evaluacioacuten teacutecnica producida por la Direciquestioacuten de Gestioacuten Ide Informacioacuten Teacutecnica
Que se demuestra aptitud para el control de calidad del producto cuya
inscripcioacuten en el REMse solicita contando la firma solicitante con laboJatorio
de control de calidad propio II
Que consta la evaluacioacuten teacutecnica producida por el InStitJto Nacional de
Medicamentos en la que informa que a) El producto estudiad10encuata eni ila definicioacuten de especialidad medicinal contemplada por I~ norma legal
I
vigente b) La informacioacuten precliacutenica aportada se considera acebtable para los
fines terapeacuteuticos propuestos c) El producto estudiado reuacutene los requisitos
teacutecnicos que contempla la normativa vigente 1
I I Que consta la evaluacioacuten teacutecnica producida por la Direcci~n de
Evaluacioacuten y Registro de Medicamentos (DERM) del Institu~o Naciolal de
MJdicamentos en la que informa que la especialidad meiCinal qiexclue se
pJtende registrar solamente estaacute indicada para el tratarhiento de los I
pa~ientes severamente debilitados con siacutendrome de fatiga croacutehica (SFltiexcl) con
diagnoacutestico de maacutes de un antildeo de duracioacuten
Que en la evaluacioacuten citada la DERM informa que tanto la inditacioacuteni
posologiacutea viacutea de administracioacuten condicioacuten de ventaJ y los
2
bull~inistenoaacutee SatufSecretaria aacutee CPo[iacuteticas~Bufacioacuten e Institutos
JI JV5I1jIT
I
2016 - jlntildeo aacutee[llJieentenario aacutee ra Veeraracioacuten aacutee ra lnaacuteepenaacuteene[iVaeionaC
DISPOSICiOacuteN Ndeg 9 3 S 8
prpyectos de roacutetulos y de prospectos se consideran aceptables reuniendo el
prbducto estudiado los requisitos que contempla la norma legal VigentJ
I Que respecto al paraacutemetro de eficacia (beneficio cliacuteniCo) la rlferida
Direccioacuten informa que en los ensayos de Fase I y Fase II efectuados
mOstraron una mejoriacutea significativa en el siacutentoma primario de SFClM (la
Que en los referidos estudios se brindoacute evidencia
fatiga) lograacutendose aliviar la fatiga profunda demostrado
sidnificativa de la ETo KPSen cada ensayo controlado
I
por una mejora
I
adicional d~ una I
mejora en la calidad de vida en las cohortes tratadas con rintatolimod al
reducir las cantidades y frecuencia del uso de medicacioacuten necesaria paraI
reducir los siacutentomas debilitantes del SFCEMy la reduccioacuten de las admisiones
hospitalarias de emergencia asiacute como la vitalidad medida por SF-36 y las
me~orasdel puntaje de ADL bull bull
Que asimismo la Direccioacuten aludida agrega que la cognicioacuten percibida
fue una variable secundaria en el Estudio de Fase II que demostroacute una
mejora estadiacutesticamente significativa en comparacioacuten con el placebo
I Que la DERM luego de analizar los antecedentes y evaluar la calidad
la eficacia y la seguridad del medicamento concluye que presenta un
ace1ptable balance beneficio-riesgo lo que avala su aprobacioacuten pJa la
comercializacioacuten de la indicacioacuten propuesta
Que no obstante ello la DERM agrega que la firma HEMISPHERX
BIOPHARMA INC representada en
informes perioacutedicos de
el paiacutes por GP PHARM SA deberaacute
I
seguridad cada seis meses durante el
3
2016 - jtntildeo aacuteeCcBicentenano aacutee fa (])ecfaracioacuten aacutee fa ltufepenaacuteencia Jaciona[
l~~sa(uaacuteSeampetariacutea aacutee (]gto[iacuteticas~JuUacutelcioacuten e Institutos
I lNgtl1l t
DISPOSICIOacuteN lIO 9 3 5 8iI
I
medicinal objeto de la solicitud1 Que se actuacutea en virtud de
primer antildeo de la comercializacioacuten efectiva del faacutermaco y posteriormenteI
cadavez que se modifique el coeficiente beneficio-riesgo asiacute la ANMATIpodraacute
re1lizar un seguimiento estrecho de la seguridad y de la eficclciaobtenida a
trLeacutes de la administracioacuten de la especialidad medicinal eh la paliacioacuten
in~icada y durante todo el ciclo de vida del medicamento I
Que los datos identificatorios caracteriacutesticos a ser transcriptos en losI
prbyectos de la Disposicioacuten Autorizante y del Certificado cdrresponaiente
ha1nsido convalidados por las aacutereas teacutecnicas precedentemente ICitadas
I Que por expediente Ndeg 1-47-7865-14-3 la firma HEMISPHERXI
BIOPHARMAINC representada en el paiacutes por GP PHARM SA pres~ntoacute el
PI d Gt60 d R90 pmdo poc DIeoacuteo dl lo y
Rebistro de Medicamentos 1
1 Que la Direccioacuten General de Asuntos Juriacutedicos de esta Administracioacuten
Nalcional dictamina que se ha dado cumplimiento a los reqUi~itos legbles y
formales que contempla la normativa vigente en la materia I
Que corresponde autorizar la inscripcioacuten en el REM de la especialidadIi
Ilas facultades conferidas polr los Decretos
Nros 149092 Y 101 de fecha 16 de diciembre de 2015
DI- c1~I Ampligen se ha estudiado en ensayos cliacutenicos que involucraron a maacutes de 1200 sujetos a
traveacutes de diversas poblaciones entre ellos estudios cliacutenicos aleatorizados y controladoscon placebo y estudios abiertos De ellos 326 sujetos participaron en dos grandes
estudios cliacutenicos controlados con SFC en el que la edad media de los sujetos fue ltleI
41antildeos dos tercios fueron mujeres y un tercio hombres 95 caucaacutesicos y tuvieron eacutel6I
antildeos d~ historia media de SFC antes de su priacutemera infusioacuten de Ampligen Esto refleja Ila
epidemiologla social del SFC en la poblaclon general En total maacutes de 100 pacientes S~C
han recibido Ampligen durante un antildeo o maacutes tiempo Un paciente tratado durante 170
semanas 37 durante maacutes de 104 semanas y 9 sujetos se les administroacute 800 a 1200 mg
de Ampliacutegen por semana (hasta tres veces la dosis recomendada) durante 1 a 2 antildeos
Ampligen se administroacute a 737 sujetos (589 sujetos uacutenicos) que sufren de slndrore de fatigaI
croacutenica gravemente debilitante De ellos 326 participaron en los estudios controlados cdn
placebo AMP-502 y AMP-516 En total maacutes de 90000 dosis intravenosas de ~mpligen Je
han administrado a sujetos con SFC ~
Resultados de los estudios AMP-502 y AMP-516
El estudio AMP-516 fue prospectivo multiceacutentrico doble ciego con asignacioacuten aleatoria
controlado con placebo de grupos iguales paralelos realizado en dos etapas disentildeadas
para co~parar la seguridad y eficacia de AMPLlGEN vs placebo en el tratamiento die I
aproximadamente 240 pacientes severamente discapacitados por el SFC El estudio
comprendioacute 76 semanas en total
Evaluacioacuten al inicio del estudio hasta 12 semanas
Etapa 1 ro semanas
Etapa 2 estudio cruzado de 24 semanas
I
IEtapa 1 los pacientes fueron estratificados por la duracioacuten del ejercicio en la cinta para
caminar C-9minutos contra gt9 minutos) y designados al azar 11 para el tratamiento doble
ciego El tratamiento consistioacute en dos infusiones IV por semana del faacutermaco del estudio
ya sea placebo o AMPLlGEN 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seguidas por
infusione~ de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 40 t
Etapa 2 iOdos los pacientes que cumplieron la etapa 1 reciacutebieron infusiones IV dos veceiexcl
i
9 358 Ipor semana de AMPLlGEN abierto de 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seg d 71 ~]por infL1siones de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 2 0 ldoble ciego en la etapa 1 se mantuvo durante la etapa 2 Los pacientes se inscribieron eacute 1 0lt F~
el estudio de hasta 74 semanas lo que incluyoacute una evaluacioacuten al inicio deli tratamien1to
que dur1ria no maacutes de doce semanas
DiagnoacuteJtico V criterios principales de admisioacutenI
Los adultos menores de 60 antildeos que se adaptaron a la definicioacuten del caso de SRC
desarrollado por el Centro de Control de Enfermedades en 1988 reunieron los requisitos
para ser incluidos en el estudio AMP 516 si tenian una calidad de vida reduci~a seguacuten 110determiriado por un puntaje KPS entre los 40 y los 60 puntos y podiacutean camin~r durante al
menos Jo segundos en una cinta de caminar Quedaron excluidos los pabientes qJe
podiacutean cbminar sobre una cinta para caminar durante maacutes de 18 minutos i
Duracioacuten de la morbilidad
Utilizando los criterios del CDC (historial de SFC superior a los seis meses) los pacientes
que partkiparon en el programa clinico de AMPLlGEN deblan cumplir con criterids 1
rigurosos para el diagnoacutestico que incluian una debilitacioacuten equiparable a un p~ntaje KPS
de 60 o ~aacuteS bajo (en una clasificacioacuten de 1 a 100) lo que significa que co~o maacuteximb
estos pa1cientes cuidaban de si mismos pero no podiacutean llevar a cabo bctividad~s
normales o realizar trabajo activo Muchos teniacutean puntajes de KPS maacutes bajOS (qub
llegaban a los 20 puntos) y estaban postrados en cama o utilizaban siacutellas de rubdas En JI
estudio AMP 516 del SFC tanto los pacientes que recibieron AMPLlGEN como los qu~
recibieron placebo teniacutean antecedentes de maacutes de nueves antildeos con siacutentomas idoacuteneob
para el dibgnoacutestico del SFC IResultadds de eficacia IAMP516i El obietivo primario fue el cambio en la Tolerancia al ejercicio Jn la cinta
I J I Icaminadora (ETT) a las 40 semanas iLa Tabla siguiente muestra los cambios desde el iacutenicio en ETT en la semana 40 del
estudio AMP-516 La cohorte Ampligen mejoroacute 96 segundos (p lt0001) en cOillParaci61
con los 28 segundos para el grupo placebo (p = 0198) Ademaacutes la diferencia en la mejora
de ETT e~tre Ampligen y placebo fue significativa (p = 0047) I
III
Tabla 1Cambio desde el inicio de la duracioacuten del ejercicio en cinta para
caminar a la semana 40 (Poblacioacuten con intencioacuten de tratar)
iexclAMPLlGEN Placebo Valores P
i(N=100) (N=108)
Segundsdesde el inicioI
0729Promedio 576 588
Cambio desde el inicio en la
Semana 40 (segundos)
Promedio 96 28 004882
Mediana (Rango)
00001 0198 IIvalor Fft de Student que compara los valores promedios en el iniCIOdel tratamiento
entre los grupos de tratamiento
2 anaacutelisis de covarianza que compara el cambio promedio desde el inicio del
tratamiento dentro de cada uno de los grupos de tratamiento con covarianza
de la duracioacuten inicial en la cinta para caminar
3 t de Student que compara si el cambio desde el inicio del tratamiento es igual
a cero dentro de cada grupo de tratamiento
sd= Desviacioacuten estaacutendar
I
La distribucioacuten de frecuencias de la mejora de la tolerancia al ejercicio media basal en la
semana 40 se resume en la Tabla 2 La proporcioacuten de sujetos en la poblacioacuten ITI con los
cambios de la duracioacuten media de referencia ETI en la semana 40 de al menos el 25 y el
de por lo menos el 50 fue mayor para los sujetos asignados al azar a Ampligen que elplacebo el 39 frente al 23 (p = 0013) Y 26 contra 14 respectivamente (p = 0028)
Tambien Je ~bservaron mejoras respecto a la media de duacuteracioacuten de liacutenea de base ETT e~
la pOblac+n no-ITT que completo el estudio I
i
935
PrObabilidad de que eXista una diferencia entre los grupos de tratamlentm
usando I~ prueba exacta de FisherI
Tabla 2 [)istribuci6n de frecuencias de variacioacuten porcentual con respecto al
lromedio de duracioacuten de ejercicio de la cinta basal a la semana 40
(POblaCioacuter con intencioacuten de tratar)
Mejora desde la duracioacuten AMPLlGEN Placeb ValorPinicial de I la prueba de ejer~icio en
(N=100) o I
cinta para caminar (N=108
)Basal seg 576 588 -Al menos 25 n () 39 (39) 25 (23) 001
1I
Al menos fO n () 26 (26) 15 (14) 003I
Un anaacutelisis de la distribucioacuten de frecuencias (Tabla 3) con respecto a la mejoriacutea 10empeoramiento de la ETT porgt 25 en la poblacioacuten ITI muestra un efecto significativo de
la eficacia Ampligen indicando que Ampligen no soacutelo mejoroacute una proporcioacuten ~ignificat+
de los pJcientes con SFC muy debilitados por lo menos el 25 sino que tam~ieacuten reduce
el nuacuteme10 de sujetos que se deterioraron porgt 25 en la tolerancia al ejefcicio en Ilasemana fO en comparacioacuten con el placebo ITabla 3 Nuacutemero de pacientes () que experimentaron una mejoriacutea 25 de
variacioacuten lt25 y 25 de Empeoramiento de ETT respecto del valor basal en 1ftsemana 40 (poblacioacuten ITI)
I
Icambija
Siacuten Valor dedesde el Tratamiento peor
cambiacuteosMejor
I pbasal
Ampligen n() 17 (17) 44 (44) 39 (39)
25 0044Placebo n() 21(19) 62 (57) 25 (23)
bullbullbullbullbullbullbullbullbull i 9 3 5 8valores de probabilidad derivados de la prueba de Chi-cuadrado
Objetivos secundarios
Cambio desde el inicio en concomitantes medicamentos utilizados para aliviar los
sintomas del siacutendrome de fatiga croacutenica (AMP-516) II
En la tabla 4 se resumen los cambios de uso inicial de medicamentos s concomitantes
relacionados con el tratamiento sintomatico del SFC al final del estudio para todos los
pacientes que recibieron medicacioacuten concomitante en la poblacioacuten ITT El uso de
medicamentos concomitantes disminuyoacute desde el valor inicial para la mayoriacutea de los
sujetos en cada grupo de tratamiento pero una mayor proporcioacuten de sujetos queI
recibieron Ampligen disminuyoacute el uso de medicamentos concomiacutetantes que aquellos que
recibierJn placebo 72 versus 56 respectivamente (p = 015) I
Tabla 4 Cambio del uso inicial medicamentos concomitantes relacionados con el
siacutendrome de fatiga croacutenica al fiacutenal del estudio
Direccion del cambio Numero () de pacientes valordepl
I
Ampligen Placebo
(n=94) (n=106)
Disminucioacuten 68 (72) 59 (56)0015
No disminucioacuten 26 (28) 47 (44)
1 Se calculoacute el cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sujeto que utilizoacute
medicacioacuten concomitante restando el nuacutemero de dlas que cada medicacioacuten
conco~itante fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas del estudio del nuacutemero de diabI I
de cada medicacioacuten concomitante fue tomada durante los primeros 4 semanas del
estudio
2 Chi-cuadrado
Anaacutelisis secundario de los criterios de valoracioacuten secundarios
Como resultado del aumento de En en un 25 o maacutes en el 39 de los pacientes
tratados bon Ampligen algunas otras mejoras paralelas se produjeron en la calidad df
vida de lbs pacientes con SFC incluyendo la puntuacioacuten de rendimiento de Karnofsky
(KPS ) y las puntuaciones de vida ( SF- 36 )
El KPS es una evaluacioacuten global del estado funcional del paciente y es sensible a la
intervencioacuten terapeacuteutica eficaz en estados de enfermedad croacutenica especialmente cuando
el estado funcional del paciente disminuye en asociacioacuten con la debilitacioacuten severa (por
M 1 )-FOLIO
ejemplo en pacientes con SIDA y diversas enfermedades neoplaacutesicas ) A )~ Alas puntuaciones de vitalidad se analizaron desde la encuesta de salud SF-36 El amp___ ~
~ ~es un i1strumento autoadministrado que evaluacutea el bienestar subjetivo relacionado con F EN
nueve conceptos de salud La subescala de intereacutes en este estudio en relacioacuten con el
nivel de aacutenimo y la energiacutea es el Indice de Vitalidad 4 articulas en la seccioacuten 9 de la
encuesta tratan de la cantidad de tiempo en las cuatro uacuteltimas semanas que el sujeto se
sentia lleno de energiacutea teniacutean una gran cantidad de energia se sintioacute agotado o seIsentiacutea cansado
IHubo resultados de mejoras correspondientes en KPS y vitalidad en el subconjunto dela
poblacioacuteh ITT que recibieron Ampligen los cuales experimentaron aumento cHnicamente1 ~ i
significativo en la duracioacuten del ETT (es decir ~ 25 de aumento en la ETT de inicio hastala semana 40 ) (tabla 5 )
TablaS Dicotomizacioacuten de la Poblacioacuten ITT tratada con Ampliacutegen Sobre la base de
una mejoria cliacutenica significativa en la semana 40 en la duracioacuten del ETT Existe un~
mejora clorrespondiente en los puntos finales secundarios KPS y Vitalidar
a-medranr con valor de p basado en la prueba de Wrlcoxon de dos muestras (a dosI~~)
b- media con valor de p basado en el modelo ANCOVA con liacutenea de base comocovariante
Con respecto a la variable secundaria KPS bull en el estudio AMP- 516 el subconjunto de la
poblacioacuten ITT que tuvo una respuesta cliacutenica significativa del ETT ( 25 de aumento en
la duracioacuten del ejercicio desde el inicio hasta la semana 40 ) tambieacuten tuvo una mejora iexcl
tanto meacutedi~a como estadisticamente significativa en la mediana de KPS de 1 puntos de I
935850 a 60 (p = 0005 ) en comparacioacuten con el subgrupo de sUjetos que tuvieron una mej ~ ( 1-
------ ~lt 25 en la ETT y tenian una mediana de cambio en KPS de O (cero) (basal iexclnical ha 1 ~0 FQla semana 40 ) I
Ademaacutes este mismo subgrupo que tuvo una respuesta cliacutenica ETT significativa de ~ 25
de a~mento tambieacuten aumentoacute el iacutendice de vitalidad del SF- 36 de 949 al inicio a 241
1
en la sJmana 40 una mejoriacutea cliacutenicamente significativa en comparacioacuten con el subgruJlo
de sujetos que teniacutean un aumento de lt25 en el ETT
Por lo tanto una mejora ~ 25 en la duracioacuten ETT de inicio hasta la semana 40 tambieacuten
dio como resultado mejoras significativas en KPS y Vitalidad en el subconjunto de
pacientes de la poblacioacuten ITT que tuvieron un respuesta ETT significativa en comparaci6n
con el sUbconjunto de la poblacioacuten ITT que tuvo lt 25 de mejora en duraciacuteoacuten ETT La
mejora iquestbservada en la vitalidad 949-241 en el subconjunto 25 respondedor EVrepresenta una respuesta clinica importante en comparacioacuten con el lt 25 TET cohorte
(Figura 1 )
I
IFigura 1 Puntaje de Vitalidad (SF-36) Se observa un aumento de maacutes de 14 puntos
de base de referencia para pacientes con Ampligen con una mejoriacutea ~ 25 en la ETen la se1mana 40 (el cambio miacutenimo cliacutenicamente significativo es cinco (POblacioacute1n
1 promedio con un valor de p basado en el modelo de l-faclor ANOVAMCID = Miacutenimal Ciinically Importanl Diacutefference Samsa el al Pharmacoeconomics1999
I
AMp502 Objetivo primario fue el cambio en el KPS a la semana 24
Como se muestra en la Figura 2 los cambios KPS desde el inicio hasta la semana 24
flleron significativamente mayores para los pacientes con Ampligen en comparacioacuten con el
9358maacutes Plintos en comparacioacuten con 18 pacientes gue recibieron placebo Ademaacutes soacutel ~ G ~ )
clt bullbullbullbullbull --~ epaciente con Ampligen tuvo una disminucioacuten de KPS de 10 puntos o maacutes en comparac iexclJiexcl~ ~ ~~con los 6 pacientes tratados con placebo bull
I
Figura 2 AMP502 Cambio en el KPS desde el inicio hasta la semana 24 PoblacioacutenITI)
NuacutemeroI de
pacientes
25
15 J __
i10 1-
5 i
o iexcl--
bull gt-20 bull -10
O020
Ir230
Placebo Ampligenbull Prueba de tendencia de CochranArmitage
En la Tabla 6 se resumen los cambios del uso inicial de medicaciones concomitantes
relacionados con SFC al final del estudio para todos los pacientes de la poblacioacuten ITT
Una ma~or proporcioacuten de pacientes que recibieron Ampligen disminuyoacute su~
medicamentos concomitantes que los sujetos que recibieron placebo 58 frente a 32respectivamente (p = 0013)
Tabla 6 Cambio del uso inicial de medicamentos concomitantes relacionados con el
sindrome de fatiga croacutenica al final del estudio
Nuacutemero () de pacientesDireccioacuten del cambio
Ampligen Placebo p
(n=45) (n=47)
Disminucioacuten26 (58) 15 (32)
0013No disminucioacuten 19 (42) 32 (68)
1 Se calculoacute eacutel cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sUjeto que utiliza medIcacioacuten
concomitantelrestando el nuacutemero de diacuteas de cada medicacioacuten concomitante que fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas deiacute estudio del nuacutemero de dias de cada medicacioacuten concomitante fue lomada durante los
9358primerosA semanas del estudio
2Chi-cuadrado
Indicaciones
La SOlu~ioacutenesteacuteril AMPLlGEN~ para infusioacuten intravenosa soacutelamente estaacute indicado para lel
tratamiento de los pacientes severamente debilitados con sindrome de fatiga croacutenica
(SFC) con diagnoacutestico de maacutes de maacutes de un antildeo de duracioacuten
Diagnoacutestico del sindrome de fatiga croacutenicaiexcl i
El siacutendtome de fatiga croacutenica que se produce entre dos y cuatro ~eces maacutes
frecuentbmente en mujeres que hombres y a menudo en personas de mediana edad ~ecaracteriza por la aparicioacuten de fatiga persistente profunda e incapacitante incluso fatiga
severa posterior al esfuerzo y dolor El SFC provoca la disfuncioacuten de casi todo el sistema
de oacuterganos del cuerpo y puede derivar en muerte prematura Debido a que el complejo
de sintomas del SFC puede parecerse al de otras enfermedades debilitantes como
esclerosis muacuteltiple (EM) lupus eritematoso sisteacutemico o fibromialgia antes de recetar
AMPLlGbN debe llegarse a un diagnoacutestico definitivo de SFC Las caracteristicas qJedefinen el SFC se resumen a continuacioacuten Seguacuten los Centros de Control y Prevencioacuten de
Enfermedades (Ceners for Disease Conrol and Prevenion de los Estados Unidos de
Norteamerica CDC) los siacutentomas y sus consecuencias pueden resultar graves variar de
un paciente a otro y variar con el transcurso del tiempo en el mismo paciente I I
El sindr~me de fatiga croacutenica (SFC) es un trastorno debilitante y complejo caracterizadio
por fatiga intensa que no mejora con el reposo en cama y que puede empeorar con fa
ctividad fisicao el ejercicio mental Las personas con siacutendrome de fatiga croacutenica a
menudo funcionan a un nivel sustancialmente maacutes bajo de actividad de lo que erain
capaces de antes de enfermar La causa o causas del SFC no han sido identificados y no
existen Jruebas diagnoacutesticas especificas Por lo tanto un diagnoacutestico del CFS requier~
t t l Ires cn erlos I
1 Fatiga croacutenica severa durante 6 o maacutes meses consecutivos que no se relaciona con
un esfuerzo en curso u otras condiciones meacutedicas asociadas con la fatiga (estas otras
co~diciones tienen que ser descartados por un meacutedico despueacutes de que se han
realizado las pruebas diagnoacutesticas)
2 La [fatiga interfiere significativamente con las actividades diarias y el trabajo
3 El individuo tiene simultaacuteneamente 4 o maacutes de los 8 sintomas siguientes
Aacute malestar post-esfuerzo que dura maacutes de 24 horas
Aacute suentildeo no reparador
~EBaVa~~ Bloqufmlca
DirectoraTeacutecnica y ApoderadaGPPharmSA
I 9358Aacute deterioro significativo de la memoria a corto plazo o concentracioacuten
Aacute dolor muscular
) dolor en las articulaciones sin inflamacioacuten o enrojecimiento
A dolores de cabeza de un nuevo tipo patroacuten o severidad
Aacute sfnsibilidad de los ganglios linfaacuteticos del cuello o la axila
Aacute dolor de garganta que es frecuente o recurrente
Estos siacutentomas deben haber persistido o recurrido durante 6 o maacutes meses consecutivos de
enfermedad y no pueden haber aparecido por primera vez antes de la fatiga
Otros siacutentomas acompantildeantes de la SFC
Si bien los siacutentomas siguientes no forman parte de la definicioacuten de caso SFC y no
contribuJen al diagnoacutestico de SFC algunos pacientes tambieacuten pueden tener los siguientJssiacutentomas adicionales
Aacute dolor abdominal
Aacute iacutenlolerancia al alcohol
Aacute hinchazoacuten
A dolor de pecho
Aacute to~ croacutenica
Aacute diarrea
Aacute mareos
Aacute sequedad en los ojos o en la boca
Aacute dolor de oldos
A latido del corazoacuten irregularI
Aacute dolpr en la mandiacutebula
Aacute rigidez matutina
naacuteusea
Aacute sudores nocturnos
Aacute problemas psicoloacutegicos (depresioacuten irritabilidad ansiedad ataques de paacutenico)
falta de alientoI
Aacute serlsaciones en la piel tales como hormigueo
A Peacuter~ida de peso
Los siacutentomas precedentes comprenden la actual definicioacuten maacutes completa para el SFC
Los ensayos cliacutenicos de AMPLIltEN estudiaron una forma maacutes debilitante de este
trastorno El SFC debilitante grave como se estudia en el programa de desarrollo
AMPLlGEN se define como pacientes que presentan por lo menos seis siacutentomas del SFC
935trastornos que persisten por D~b
10 bullbullbullbullbullbullbull _ de un antildeo y un estado funcional deteriorado que requiera al menos ocasionalm ~0( lJ
asistencia de terceros y que no pueden desarrollar su actividad normalmente o realizar ~trabajos de manera activa
JImaacutes dos criterios fiacutesicos u ocho siacutentomas del SFC con
AcciOacuten farmacoloacutegicaI
Mecanilsmo de accioacuten y farmacodinamia
Rintatolimod es un agonista especifico TLR3 siendo una moleacutecula de ARN de cad~nadoble que es reconocido por el receptor de patroacuten molecular endosoacutemico asociado apatoacutegenos ( receptor de tipo TolI 3 ) en el compartimiento endosomico de las ceacutelulas deprocesamiento de antiacutegenos que se traduce en la activacioacuten del receptor y la sentildealtransduccioacuten a traveacutes de la vla de NFkB Posteriormente a la administracioacuten deRintatolimod se produce tanto a nivel como sisteacutemico la liberacioacuten de citoquinas y laregulacioacuten de las vias de respuesta inmune del hueacutesped incluyendo la induccioacuten deinterferoacuten de tipo 1 Rintatolimod funciona a traveacutes de la viacutea independiente MYD88utilizando la moleacutecula adaptadora TRIF Como tal Rintatolimod es un activador primariode un componente de la respuesta inmune innata Rlntatolimod sin embargo no se acoplaa los sensores de dsRNA citoplaacutesmicos y por lo tanto se diferencia de la actividad depoliC que actuacutea tanto a traveacutes de TLR3 y el receptor MDA5 intracitoplasmaacutetico Estopuede explicar la toxiacutecidad diferencial y reflejar el maacutes raacutepido metabolismo intracelular deRintatolil11od Maacutes aun estudios realizados en pequentildeos faacutermacos basados en ARN deinterfer~ncia (SiARN) y faacutermacos microARN que inducen el ARN de interferencia (ARNi) yestaacuten cqmpuestos de pequentildeas regiones de dsARN que son especiacuteficos de la secuenciaindican que el modo de accioacuten de Rintatolimod difiere de aqueacutel de los SiARN y MicroARNEstos otros dsARN se procesan de manera diferente y contienen informacioacuten de coacutedigogeneacutetico mientras que Rintatolimod no contiene coacutedigo geneacutetico A diferencia (leRintatolimod los pequentildeos dsARN (19 a 23 nucleoacutetidos) brindan especificidad para laregulacioacuten de la expresioacuten geneacutetica postranscripcionaL Si bien los SiARN median elsilenciamiento de genes Rintatolimod afecta la expresioacuten geneacutetica en las respuestas delsistema inmune hueacutesped y en el metabolismo energeacuteticoEl mecanismo de accioacuten de Rintatolimod relacionado con la fisiopatologiacutea del SFC auacuten noestaacute completamente definido No obstante puede que ciertos genes esteacuten influenciadospor Rintatolimod incluso aquellos para las enzimas del metabolismo y los elementos derespuesta antiviral asl como tambieacuten los moduladores inmunes El proceso es iniciadopor receptores de tipo Toll (TLR3) situados en el compartimento endosoacutemico de variasceacutelulas que partiacutecipan en el procesamiento de antrgenos incluyendo las ceacutelulasdendriacuteticas Los receptores de tipo TolI son los responsables al menos en parte de Iaespecificidad de la respuesta del sistema inmune hueacutesped Cada subtipo de receptores detipo TolI contiene aglutinaciones uacutenicas para productos de patoacutegenos y paramicroorganismos infecciosos Varias protelnas y aglutinaciones peptiacutedicas de lospatoacutegenos se entrelazan con los subtipos uacutenicos de receptores de tipo TolI (de los cualesya se han identificado once) que actuacutean como sensores (ya sea de manera intracelular oen las membranas celulares seguacuten el tipo de ceacutelula) Ellos activan las cascadas desentildeales que regulan la expresioacuten de un nuacutemero de proteiacutenas del sistema inmunehueacutesped tales como interferones de tipo 1 (y genes inducidos por interferones)citoquinas y sintetasas de oacutexido niacutetrico El enlace de los dsARN como el Rintatolimoddepende uacutenicamente de la estructura de doble heacutelice de Rintatolimod y es independientede la secuencia de aminoaacutecidos de pares de base Ceacutelulas locales que poseen TLR3responden a la activacioacuten del receptor mediante la activacioacuten de muacuteltiples respuestas
93 5 ainmunes innatas por ejemplo interferoacuten de tipo 1 citocinas proinflamatorias la indude la mbduracioacuten de ceacutelulas dendriticas La potencia de Rintatolimod puede ser mpor un ~tributo fiacutesico-qulmico llamado dicroiacutesmo circular que mide la cantidad exactdoble cadena necesaria para activar el TLR3 uacuteOl bull
Aunque se desconoce el mecanismo de accioacuten de Ampligen en el SFC la actividadbioloacutegica de Ampligen implica la unioacuten a TLR 3 Y la modulacioacuten de la defensa del hueacutespeda traveacutes de la expresioacuten transitoria de muacuteltiples genes y la modulacioacuten de las rutasmetaboacutelicas La relacioacuten precisa con la patologia del SFC estaacute todavia por dilucidarse sinembargo la activacioacuten intermitente de TLR3 por la administracioacuten de Rintatolimod dosveces por semana altera el equilibrio del metabolismo energeacutetico medida por lacapacidaacuted de ejercicio en una cinta La fatiga del SFC se asemeja a la fatiga asociada ala infec~ioacuten aguda y croacutenica y se ha planteado la hipoacutetesis de que la activaciOacutenintermitgnte de la vla metaboacutelica TLR3 asociada al agente patoacutegeno por Rintatolimod
modula este componente de la respuesta inmune innata de una manera que impactafavorablemente en los pacientes con SFC debilitante y severa
Farmacocinelica
Rintatolimiod es un polimero compuesto de constituyentes completamente naturales del
cuerpo humano Rintatolimod comprende una sola cadena de polipurina (inosina) y una
sola cadena de polipirimidina (citosina y uridina) tostas se ensamblan en una estructuraI
bicatenaria de ARN que se mantiene en condiciones fisioloacutegicas mediante el enlace de
hidroacutegenb Watson-Crick entre los pares de base de purina y piriacutemidina La introduccioacuten diei
esta urldina de base a una proporcioacuten de 112 (UC) en tracto de polipirimidina mantiene
la estructura general de doble cadena pero crea espacio de inestabilidad termodinaacutemica
que permite la raacutepida hidroacutelisis de Rintatolimod (t 35-40 minutos) mediante nucleasasI
seacutericas a simples nucleoacutesidos (sustancias naturales que siempre se hallan en ceacutelulas
vivas) y son usados por las ceacutelulas para producir aacutecidos nucleicos normales La media
vida del iquestomponente activo de AMPLlGEN (Rintatolimod) varia de 13 a 74 minutos er
los humahos con un promedio general de 37 minutos Luego de dos diacuteas de tratamientd Ilos niveles de AMPLlGEN podrian pasar inadvertidos en la sangre En los estudios
farmacocineacuteticos los metabolitos de AMPLlGEN hallados en suero humano se han
caracteriziexcliexcldo como cadenas de horquillas de polipurina y polipirimiacutedina muy reducida eJ
tamantildeo eriexclcomparacioacuten con la moleacutecula nativa y la bioactiva por encima de un tamantildeo de
50 pares be base Estas cadenas se eliminan en cadenas de una longitud de menos de 50
pares de Jase y separadas por las nucleasas seacutericas a nucleoacutesidos los cuales ingresan en
las reservbs metaboacutelicas y se reutilizan en la sintesis de otros aacutecidos nucleicos II
No almacene ni administre con bolsas de infusioacuten o envases de cloruro de
Posologiadosificacion - Modo de administracion9 3 5 8
polivinilo (pVCI
Para tratar el SFC AMPLlGENIID debe administrarse mediante una dosis intravenosa de
200 mgldos veces por semana durante las dos primeras semanas seguida de 400 mg
dos vetes por semana No se ha establecido la seguridad de dosis mayores en Ips
estudioJ controlados En los estudios clinicos se han producido reacciones a Iks
infusi6n~s Ademaacutes los pacientes que padecen SFC tienen inestabilidad ortostaacutetica y
sufren desmayos mucho maacutes comuacutenmente que la poblacioacuten en general Debe observarse
a los pacientes durante las dos primeras semanas de las infusiones hasta que esteacute
seguro de que el proceso de infusioacuten se tolera bien
Duracioacuten de la infusioacuten
La primera dosis debe infundirse de manera intravenosa durante 60 5 minutos si Se
tolera bien la segunda infusioacuten debe administrarse durante 45 5 minutos si se tolera
bien las infusiones restantes deben administrarse durante 355 minutos Repita esta
secuenCia de duracioacuten de las infusiones siempre que se incremente la dosis Si se
manifiestan reacciones adversas del faacutermaco relacionadas con las infusiones debe
incrementarse la duracioacuten de las infusiones o disminuirse la dosis hasta que las
infusiones sean bien toleradas Todas las infusiones intravenosas de AMPLlGENIID deben
administrarse durante un periodo de al menos 30 minutos y la solucioacuten debe iexclnfundirse a
temperaura ambienteI
Contrain6icaciones
AMPLlG~NIIDestaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Rintatolim6dI bull I
o a aiguacuteri otro componente de la foacutermula iexcl
Advertencias
Velocidad de la infusioacuten
Las infusiones intravenosas deben administrarse durante un perfodo de al menos 30
minutos (ver Seccioacuten Dosis y Administracion)Angioedema
Ei angioedema (hinchazoacuten de la garganta cabeza y cuello) puede producirse a causa de
los medicamentos especialmente en pacientes que tienen antecedentes de sensibilidad
quiacutemica muacuteltiple Si se produce angioedema debe discontinuarse de inmediato la
administracioacuten de AMPLlGEN Se debe actuar con cautela al recetar AMPLlGEN ~ ~()bD~U~)j
pacientes que han tenido episodios anteriores de angioedema Aquellos pacientes q bullDf bull ~
esteacuten tomando medicamentos asociados con los angioedemas (p ej inhibidores de la
ACE [e~Zima convertidora de la angiotesinaj) pueden ser maacutes susceptibles al igual que
los paciJntes que padecen de sensibilidad quiacutemiacuteca muacuteltiacuteple y aquellos que toman diversos
medicamentos para suprimir y controlar ios siacutentomas del SFC
Reacciones de Hipersensibilidad
Debe controlarse a los pacientes durante las primeras dosis de AMPLlGEN para detectar
si hay signos de reaccioacuten aleacutergica Durante la infusiacuteoacuten inicial de AMPLlGEN es posible
que se produzcan episodios de reaccioacuten anafilaacutectica en los pacientes La solucioacuten esteacuterilI
AMPLlGEN para infusiones intravenosas contiene rastros de proteiacutena En estudios
cliacutenicos cbntrolados con SFC el prurito ocurrioacute en el 204 de los pacientes con AMPLlGE~I
en comparacioacuten con el 134 de los pacientes con placebo La aparicioacuten de la erupcioacuten fUe
comparable en los grupos activo y placebo
Reacciones seudo-gripales
En los estudios controlados de SFC se produjeron episodios seudo-gripales transitorios
(incluso ltjstenia o fatiga fiebre dolor de cabeza faringitis dolor articular dolor muscular y
naacuteuseas)len mayor cantidad de pacientes tratados con AMPLlGEN que en pacientes qu~
recibieron placebo (444 frente a 305 respectivamente) iexclConduccioacuten y operacioacuten de maquinarias
Los pacientes no deben conducir ni operar maquinarias durante al menos dos horas luego
de cada infusioacuten Durante los estudios cliacutenicos controlados se han informado episodio$
de sincope y cuasi sincope inmediatamente despueacutes de las infusiones de AMPLlGEN
En individgtJoscon SFC se producen inestabilidad ortostaacutetica y desmayos
EmbarazOacute y lactancia iEmbarazd categoriacutea D AMPLlGEN no debe administrarse a un mujer si estaacute embarazada
o en periacuteodo de lactancia pues puede causar potencial dantildeo al feto si se lo utiliza durante
el embarazo Debe evaluarse a la mujer por el posible dantildeo al feto Estudios en animaleS
demostraron que Rintatolimod produjo un efecto embriotoacutexico en conejos y ratas (en los
conejos aumentoacute la reabsorcioacuten fetal y en la ratas disminuyoacute el tamantildeo de las criacuteas los
neonatos viables y su supervivencia sin teratogenicidad de las criacuteas que sobrevivieron)
No eXistgn ensayos adecuados ni bien controlados con AMPLlGEN en mujeres
embaraza~as Si una paciacuteente queda embarazada o planea hacerlo mientras consume
AMPLlGEN se le debe informar el dantildeo potencial que puede sufrir el feto
9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~
iJf_ l~
Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3
veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks
funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio
de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica
antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar
anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I
AMPLlGEN
Estudiol inmunoloacutegicos II
Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la
activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las
citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del
sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI
nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis
reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s
inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y
AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro
por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron
patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos
paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de
marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o
afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de
estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el
estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel
complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh
AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles
dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF
y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI
niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego
disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un
alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la
semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se
encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~
I I
fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au
de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad
Interacciones
No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN
Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad
Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en
humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se
recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una
reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad
en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer
Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a
ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s
sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten
obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no
tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de
ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la
meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I
procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~
de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la
carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual
pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute
interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de
hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de
AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I
propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma
de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o
suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral
Embarazo
Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )
AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se
ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI
935
si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos
faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa
de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar
la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll
que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y
controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas
Uso pediaacutelrico
No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos
Uso geriaacutelrico
No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar
de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos
la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I
aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes
maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser
cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis
reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad
concomit~nte u otra terapia con faacutermacos
Traslornds cardiovasculares
Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes
que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones
cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados
han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias
ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las
anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la
poblacioacuten en general
Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y
no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio
Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6
tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con
Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT
Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS
complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de
medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC
9358k-tlMlf~ FOLIO r
[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-
Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados
que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de
siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje
de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)
Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e
diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516
9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo
I
Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten
En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el
30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa
Eventosladversos serios
Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s
no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute
de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica
severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de
que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se
relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al
estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez
terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en
Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter
a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra
de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con
Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo
Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de
muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll
siacutendrome de fatiga croacutenica ~
En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y
Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos
grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en
la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio
Reacciones locales en la piel
Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de
AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los
pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno
inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas
posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y
brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano
93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o
e E~l~Funcioacuten hepaacutetica
Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull
pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el
18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la
suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1
50 raramente produjo la retirada del estudio
Sobredosificacion
No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos
de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr
semana
En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera
diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La
administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via
intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una
ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I
alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos
rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)
aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de
fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos
durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de
inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de
18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (
que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una
estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en
el sitio de la inyeccioacuten _
Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea
Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247
Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777
Presentaciones
La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales
9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm
1
solucioacuteniesteacuteril
Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario
CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO
Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa
MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD
Certificado NdegI
DIRECTltJ)RTECNICOI
Adriana Bava Farmaceacuteutica
Fabricado por
Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC
3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA
Teleacutefono 101-509-489-5656
Importado y distribuido por
II
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del
la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
1
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
bull 9358AMPLlGEN
Proyecto de roacutetulo
Induslria Norteamericana
Ienta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 2 viales bull
AMPLlGEN
RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa
FOacuteRMULA
Cada tal contiene
Rintatolimod 200 mg
Exci pi~ntes
Cloruro de sodio
Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI
Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato
Cioruro de magnesio hexahidrato
Agua para inyectablesI
Posologiacutea Ver prospecto adjunto
- 1 -
70120mg
18016 mg
1760mg
1632mg
cs hasta 80 mI
A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica
Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA
1
-
9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN
Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar
GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como
representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000
textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales
2
Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica
Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA
9358AMPUGENRINTATOLlMOD
Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI
Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN
ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO
ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO
AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN
I
bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo
bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico
bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico
bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas
- 1 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (
Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA
9 M113 5 FOllO )-
b~lt-~ _-- ~0-4
bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1
el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten
hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN
Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten
momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas
funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del
tratamiento con AMPLlGEN
ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE
Reacciones aleacutergicasI
AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves
Embarazo
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas
Laltancia materna I
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN
Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas
Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos
Interacciones con otros medicamentosII
Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier
- 2 -
M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad
QP Pharm SA
9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN
La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias
Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles
iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN
Dosiacutes
AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento
Procedimiento del aumento de la dosis
bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos
bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos
bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos
bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no
- 3 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca
Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A
deben ser administradas en menos deminutos
Sobredosis
o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si
1
se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I
sangre deben vigilarse cuidadosamente
Posibles efectos secundarios
Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope
Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico
iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN
o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o
o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se
indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera
- 4 bull
M ava Adna ulmlca
Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P
Cp poar SA
9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN
Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables
Maacutes informacioacuten
Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000
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MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica
Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656
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Importado y distribuido por
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Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas
- 5 -
Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I
Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA
bullIM q
I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234
FeChl de la uacuteltima revisioacutenI
- 6 -
I
I
~~
Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada
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1 11 N fi( ustna orteamencana
l
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Ven ta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 32 viales
AMPLlGEN
I RINTATOLIMOD
1 Solucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa ~c-FORMULA ~
1 o Cada Ial contiene ~
tmOd 200mg ~ bull
Excipientes ~
Clorur de sodio ~~
Fosfatltiexcldisoacutedico heptahidrato A ~8ltf16 rng
DI- c1~I Ampligen se ha estudiado en ensayos cliacutenicos que involucraron a maacutes de 1200 sujetos a
traveacutes de diversas poblaciones entre ellos estudios cliacutenicos aleatorizados y controladoscon placebo y estudios abiertos De ellos 326 sujetos participaron en dos grandes
estudios cliacutenicos controlados con SFC en el que la edad media de los sujetos fue ltleI
41antildeos dos tercios fueron mujeres y un tercio hombres 95 caucaacutesicos y tuvieron eacutel6I
antildeos d~ historia media de SFC antes de su priacutemera infusioacuten de Ampligen Esto refleja Ila
epidemiologla social del SFC en la poblaclon general En total maacutes de 100 pacientes S~C
han recibido Ampligen durante un antildeo o maacutes tiempo Un paciente tratado durante 170
semanas 37 durante maacutes de 104 semanas y 9 sujetos se les administroacute 800 a 1200 mg
de Ampliacutegen por semana (hasta tres veces la dosis recomendada) durante 1 a 2 antildeos
Ampligen se administroacute a 737 sujetos (589 sujetos uacutenicos) que sufren de slndrore de fatigaI
croacutenica gravemente debilitante De ellos 326 participaron en los estudios controlados cdn
placebo AMP-502 y AMP-516 En total maacutes de 90000 dosis intravenosas de ~mpligen Je
han administrado a sujetos con SFC ~
Resultados de los estudios AMP-502 y AMP-516
El estudio AMP-516 fue prospectivo multiceacutentrico doble ciego con asignacioacuten aleatoria
controlado con placebo de grupos iguales paralelos realizado en dos etapas disentildeadas
para co~parar la seguridad y eficacia de AMPLlGEN vs placebo en el tratamiento die I
aproximadamente 240 pacientes severamente discapacitados por el SFC El estudio
comprendioacute 76 semanas en total
Evaluacioacuten al inicio del estudio hasta 12 semanas
Etapa 1 ro semanas
Etapa 2 estudio cruzado de 24 semanas
I
IEtapa 1 los pacientes fueron estratificados por la duracioacuten del ejercicio en la cinta para
caminar C-9minutos contra gt9 minutos) y designados al azar 11 para el tratamiento doble
ciego El tratamiento consistioacute en dos infusiones IV por semana del faacutermaco del estudio
ya sea placebo o AMPLlGEN 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seguidas por
infusione~ de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 40 t
Etapa 2 iOdos los pacientes que cumplieron la etapa 1 reciacutebieron infusiones IV dos veceiexcl
i
9 358 Ipor semana de AMPLlGEN abierto de 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seg d 71 ~]por infL1siones de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 2 0 ldoble ciego en la etapa 1 se mantuvo durante la etapa 2 Los pacientes se inscribieron eacute 1 0lt F~
el estudio de hasta 74 semanas lo que incluyoacute una evaluacioacuten al inicio deli tratamien1to
que dur1ria no maacutes de doce semanas
DiagnoacuteJtico V criterios principales de admisioacutenI
Los adultos menores de 60 antildeos que se adaptaron a la definicioacuten del caso de SRC
desarrollado por el Centro de Control de Enfermedades en 1988 reunieron los requisitos
para ser incluidos en el estudio AMP 516 si tenian una calidad de vida reduci~a seguacuten 110determiriado por un puntaje KPS entre los 40 y los 60 puntos y podiacutean camin~r durante al
menos Jo segundos en una cinta de caminar Quedaron excluidos los pabientes qJe
podiacutean cbminar sobre una cinta para caminar durante maacutes de 18 minutos i
Duracioacuten de la morbilidad
Utilizando los criterios del CDC (historial de SFC superior a los seis meses) los pacientes
que partkiparon en el programa clinico de AMPLlGEN deblan cumplir con criterids 1
rigurosos para el diagnoacutestico que incluian una debilitacioacuten equiparable a un p~ntaje KPS
de 60 o ~aacuteS bajo (en una clasificacioacuten de 1 a 100) lo que significa que co~o maacuteximb
estos pa1cientes cuidaban de si mismos pero no podiacutean llevar a cabo bctividad~s
normales o realizar trabajo activo Muchos teniacutean puntajes de KPS maacutes bajOS (qub
llegaban a los 20 puntos) y estaban postrados en cama o utilizaban siacutellas de rubdas En JI
estudio AMP 516 del SFC tanto los pacientes que recibieron AMPLlGEN como los qu~
recibieron placebo teniacutean antecedentes de maacutes de nueves antildeos con siacutentomas idoacuteneob
para el dibgnoacutestico del SFC IResultadds de eficacia IAMP516i El obietivo primario fue el cambio en la Tolerancia al ejercicio Jn la cinta
I J I Icaminadora (ETT) a las 40 semanas iLa Tabla siguiente muestra los cambios desde el iacutenicio en ETT en la semana 40 del
estudio AMP-516 La cohorte Ampligen mejoroacute 96 segundos (p lt0001) en cOillParaci61
con los 28 segundos para el grupo placebo (p = 0198) Ademaacutes la diferencia en la mejora
de ETT e~tre Ampligen y placebo fue significativa (p = 0047) I
III
Tabla 1Cambio desde el inicio de la duracioacuten del ejercicio en cinta para
caminar a la semana 40 (Poblacioacuten con intencioacuten de tratar)
iexclAMPLlGEN Placebo Valores P
i(N=100) (N=108)
Segundsdesde el inicioI
0729Promedio 576 588
Cambio desde el inicio en la
Semana 40 (segundos)
Promedio 96 28 004882
Mediana (Rango)
00001 0198 IIvalor Fft de Student que compara los valores promedios en el iniCIOdel tratamiento
entre los grupos de tratamiento
2 anaacutelisis de covarianza que compara el cambio promedio desde el inicio del
tratamiento dentro de cada uno de los grupos de tratamiento con covarianza
de la duracioacuten inicial en la cinta para caminar
3 t de Student que compara si el cambio desde el inicio del tratamiento es igual
a cero dentro de cada grupo de tratamiento
sd= Desviacioacuten estaacutendar
I
La distribucioacuten de frecuencias de la mejora de la tolerancia al ejercicio media basal en la
semana 40 se resume en la Tabla 2 La proporcioacuten de sujetos en la poblacioacuten ITI con los
cambios de la duracioacuten media de referencia ETI en la semana 40 de al menos el 25 y el
de por lo menos el 50 fue mayor para los sujetos asignados al azar a Ampligen que elplacebo el 39 frente al 23 (p = 0013) Y 26 contra 14 respectivamente (p = 0028)
Tambien Je ~bservaron mejoras respecto a la media de duacuteracioacuten de liacutenea de base ETT e~
la pOblac+n no-ITT que completo el estudio I
i
935
PrObabilidad de que eXista una diferencia entre los grupos de tratamlentm
usando I~ prueba exacta de FisherI
Tabla 2 [)istribuci6n de frecuencias de variacioacuten porcentual con respecto al
lromedio de duracioacuten de ejercicio de la cinta basal a la semana 40
(POblaCioacuter con intencioacuten de tratar)
Mejora desde la duracioacuten AMPLlGEN Placeb ValorPinicial de I la prueba de ejer~icio en
(N=100) o I
cinta para caminar (N=108
)Basal seg 576 588 -Al menos 25 n () 39 (39) 25 (23) 001
1I
Al menos fO n () 26 (26) 15 (14) 003I
Un anaacutelisis de la distribucioacuten de frecuencias (Tabla 3) con respecto a la mejoriacutea 10empeoramiento de la ETT porgt 25 en la poblacioacuten ITI muestra un efecto significativo de
la eficacia Ampligen indicando que Ampligen no soacutelo mejoroacute una proporcioacuten ~ignificat+
de los pJcientes con SFC muy debilitados por lo menos el 25 sino que tam~ieacuten reduce
el nuacuteme10 de sujetos que se deterioraron porgt 25 en la tolerancia al ejefcicio en Ilasemana fO en comparacioacuten con el placebo ITabla 3 Nuacutemero de pacientes () que experimentaron una mejoriacutea 25 de
variacioacuten lt25 y 25 de Empeoramiento de ETT respecto del valor basal en 1ftsemana 40 (poblacioacuten ITI)
I
Icambija
Siacuten Valor dedesde el Tratamiento peor
cambiacuteosMejor
I pbasal
Ampligen n() 17 (17) 44 (44) 39 (39)
25 0044Placebo n() 21(19) 62 (57) 25 (23)
bullbullbullbullbullbullbullbullbull i 9 3 5 8valores de probabilidad derivados de la prueba de Chi-cuadrado
Objetivos secundarios
Cambio desde el inicio en concomitantes medicamentos utilizados para aliviar los
sintomas del siacutendrome de fatiga croacutenica (AMP-516) II
En la tabla 4 se resumen los cambios de uso inicial de medicamentos s concomitantes
relacionados con el tratamiento sintomatico del SFC al final del estudio para todos los
pacientes que recibieron medicacioacuten concomitante en la poblacioacuten ITT El uso de
medicamentos concomitantes disminuyoacute desde el valor inicial para la mayoriacutea de los
sujetos en cada grupo de tratamiento pero una mayor proporcioacuten de sujetos queI
recibieron Ampligen disminuyoacute el uso de medicamentos concomiacutetantes que aquellos que
recibierJn placebo 72 versus 56 respectivamente (p = 015) I
Tabla 4 Cambio del uso inicial medicamentos concomitantes relacionados con el
siacutendrome de fatiga croacutenica al fiacutenal del estudio
Direccion del cambio Numero () de pacientes valordepl
I
Ampligen Placebo
(n=94) (n=106)
Disminucioacuten 68 (72) 59 (56)0015
No disminucioacuten 26 (28) 47 (44)
1 Se calculoacute el cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sujeto que utilizoacute
medicacioacuten concomitante restando el nuacutemero de dlas que cada medicacioacuten
conco~itante fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas del estudio del nuacutemero de diabI I
de cada medicacioacuten concomitante fue tomada durante los primeros 4 semanas del
estudio
2 Chi-cuadrado
Anaacutelisis secundario de los criterios de valoracioacuten secundarios
Como resultado del aumento de En en un 25 o maacutes en el 39 de los pacientes
tratados bon Ampligen algunas otras mejoras paralelas se produjeron en la calidad df
vida de lbs pacientes con SFC incluyendo la puntuacioacuten de rendimiento de Karnofsky
(KPS ) y las puntuaciones de vida ( SF- 36 )
El KPS es una evaluacioacuten global del estado funcional del paciente y es sensible a la
intervencioacuten terapeacuteutica eficaz en estados de enfermedad croacutenica especialmente cuando
el estado funcional del paciente disminuye en asociacioacuten con la debilitacioacuten severa (por
M 1 )-FOLIO
ejemplo en pacientes con SIDA y diversas enfermedades neoplaacutesicas ) A )~ Alas puntuaciones de vitalidad se analizaron desde la encuesta de salud SF-36 El amp___ ~
~ ~es un i1strumento autoadministrado que evaluacutea el bienestar subjetivo relacionado con F EN
nueve conceptos de salud La subescala de intereacutes en este estudio en relacioacuten con el
nivel de aacutenimo y la energiacutea es el Indice de Vitalidad 4 articulas en la seccioacuten 9 de la
encuesta tratan de la cantidad de tiempo en las cuatro uacuteltimas semanas que el sujeto se
sentia lleno de energiacutea teniacutean una gran cantidad de energia se sintioacute agotado o seIsentiacutea cansado
IHubo resultados de mejoras correspondientes en KPS y vitalidad en el subconjunto dela
poblacioacuteh ITT que recibieron Ampligen los cuales experimentaron aumento cHnicamente1 ~ i
significativo en la duracioacuten del ETT (es decir ~ 25 de aumento en la ETT de inicio hastala semana 40 ) (tabla 5 )
TablaS Dicotomizacioacuten de la Poblacioacuten ITT tratada con Ampliacutegen Sobre la base de
una mejoria cliacutenica significativa en la semana 40 en la duracioacuten del ETT Existe un~
mejora clorrespondiente en los puntos finales secundarios KPS y Vitalidar
a-medranr con valor de p basado en la prueba de Wrlcoxon de dos muestras (a dosI~~)
b- media con valor de p basado en el modelo ANCOVA con liacutenea de base comocovariante
Con respecto a la variable secundaria KPS bull en el estudio AMP- 516 el subconjunto de la
poblacioacuten ITT que tuvo una respuesta cliacutenica significativa del ETT ( 25 de aumento en
la duracioacuten del ejercicio desde el inicio hasta la semana 40 ) tambieacuten tuvo una mejora iexcl
tanto meacutedi~a como estadisticamente significativa en la mediana de KPS de 1 puntos de I
935850 a 60 (p = 0005 ) en comparacioacuten con el subgrupo de sUjetos que tuvieron una mej ~ ( 1-
------ ~lt 25 en la ETT y tenian una mediana de cambio en KPS de O (cero) (basal iexclnical ha 1 ~0 FQla semana 40 ) I
Ademaacutes este mismo subgrupo que tuvo una respuesta cliacutenica ETT significativa de ~ 25
de a~mento tambieacuten aumentoacute el iacutendice de vitalidad del SF- 36 de 949 al inicio a 241
1
en la sJmana 40 una mejoriacutea cliacutenicamente significativa en comparacioacuten con el subgruJlo
de sujetos que teniacutean un aumento de lt25 en el ETT
Por lo tanto una mejora ~ 25 en la duracioacuten ETT de inicio hasta la semana 40 tambieacuten
dio como resultado mejoras significativas en KPS y Vitalidad en el subconjunto de
pacientes de la poblacioacuten ITT que tuvieron un respuesta ETT significativa en comparaci6n
con el sUbconjunto de la poblacioacuten ITT que tuvo lt 25 de mejora en duraciacuteoacuten ETT La
mejora iquestbservada en la vitalidad 949-241 en el subconjunto 25 respondedor EVrepresenta una respuesta clinica importante en comparacioacuten con el lt 25 TET cohorte
(Figura 1 )
I
IFigura 1 Puntaje de Vitalidad (SF-36) Se observa un aumento de maacutes de 14 puntos
de base de referencia para pacientes con Ampligen con una mejoriacutea ~ 25 en la ETen la se1mana 40 (el cambio miacutenimo cliacutenicamente significativo es cinco (POblacioacute1n
1 promedio con un valor de p basado en el modelo de l-faclor ANOVAMCID = Miacutenimal Ciinically Importanl Diacutefference Samsa el al Pharmacoeconomics1999
I
AMp502 Objetivo primario fue el cambio en el KPS a la semana 24
Como se muestra en la Figura 2 los cambios KPS desde el inicio hasta la semana 24
flleron significativamente mayores para los pacientes con Ampligen en comparacioacuten con el
9358maacutes Plintos en comparacioacuten con 18 pacientes gue recibieron placebo Ademaacutes soacutel ~ G ~ )
clt bullbullbullbullbull --~ epaciente con Ampligen tuvo una disminucioacuten de KPS de 10 puntos o maacutes en comparac iexclJiexcl~ ~ ~~con los 6 pacientes tratados con placebo bull
I
Figura 2 AMP502 Cambio en el KPS desde el inicio hasta la semana 24 PoblacioacutenITI)
NuacutemeroI de
pacientes
25
15 J __
i10 1-
5 i
o iexcl--
bull gt-20 bull -10
O020
Ir230
Placebo Ampligenbull Prueba de tendencia de CochranArmitage
En la Tabla 6 se resumen los cambios del uso inicial de medicaciones concomitantes
relacionados con SFC al final del estudio para todos los pacientes de la poblacioacuten ITT
Una ma~or proporcioacuten de pacientes que recibieron Ampligen disminuyoacute su~
medicamentos concomitantes que los sujetos que recibieron placebo 58 frente a 32respectivamente (p = 0013)
Tabla 6 Cambio del uso inicial de medicamentos concomitantes relacionados con el
sindrome de fatiga croacutenica al final del estudio
Nuacutemero () de pacientesDireccioacuten del cambio
Ampligen Placebo p
(n=45) (n=47)
Disminucioacuten26 (58) 15 (32)
0013No disminucioacuten 19 (42) 32 (68)
1 Se calculoacute eacutel cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sUjeto que utiliza medIcacioacuten
concomitantelrestando el nuacutemero de diacuteas de cada medicacioacuten concomitante que fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas deiacute estudio del nuacutemero de dias de cada medicacioacuten concomitante fue lomada durante los
9358primerosA semanas del estudio
2Chi-cuadrado
Indicaciones
La SOlu~ioacutenesteacuteril AMPLlGEN~ para infusioacuten intravenosa soacutelamente estaacute indicado para lel
tratamiento de los pacientes severamente debilitados con sindrome de fatiga croacutenica
(SFC) con diagnoacutestico de maacutes de maacutes de un antildeo de duracioacuten
Diagnoacutestico del sindrome de fatiga croacutenicaiexcl i
El siacutendtome de fatiga croacutenica que se produce entre dos y cuatro ~eces maacutes
frecuentbmente en mujeres que hombres y a menudo en personas de mediana edad ~ecaracteriza por la aparicioacuten de fatiga persistente profunda e incapacitante incluso fatiga
severa posterior al esfuerzo y dolor El SFC provoca la disfuncioacuten de casi todo el sistema
de oacuterganos del cuerpo y puede derivar en muerte prematura Debido a que el complejo
de sintomas del SFC puede parecerse al de otras enfermedades debilitantes como
esclerosis muacuteltiple (EM) lupus eritematoso sisteacutemico o fibromialgia antes de recetar
AMPLlGbN debe llegarse a un diagnoacutestico definitivo de SFC Las caracteristicas qJedefinen el SFC se resumen a continuacioacuten Seguacuten los Centros de Control y Prevencioacuten de
Enfermedades (Ceners for Disease Conrol and Prevenion de los Estados Unidos de
Norteamerica CDC) los siacutentomas y sus consecuencias pueden resultar graves variar de
un paciente a otro y variar con el transcurso del tiempo en el mismo paciente I I
El sindr~me de fatiga croacutenica (SFC) es un trastorno debilitante y complejo caracterizadio
por fatiga intensa que no mejora con el reposo en cama y que puede empeorar con fa
ctividad fisicao el ejercicio mental Las personas con siacutendrome de fatiga croacutenica a
menudo funcionan a un nivel sustancialmente maacutes bajo de actividad de lo que erain
capaces de antes de enfermar La causa o causas del SFC no han sido identificados y no
existen Jruebas diagnoacutesticas especificas Por lo tanto un diagnoacutestico del CFS requier~
t t l Ires cn erlos I
1 Fatiga croacutenica severa durante 6 o maacutes meses consecutivos que no se relaciona con
un esfuerzo en curso u otras condiciones meacutedicas asociadas con la fatiga (estas otras
co~diciones tienen que ser descartados por un meacutedico despueacutes de que se han
realizado las pruebas diagnoacutesticas)
2 La [fatiga interfiere significativamente con las actividades diarias y el trabajo
3 El individuo tiene simultaacuteneamente 4 o maacutes de los 8 sintomas siguientes
Aacute malestar post-esfuerzo que dura maacutes de 24 horas
Aacute suentildeo no reparador
~EBaVa~~ Bloqufmlca
DirectoraTeacutecnica y ApoderadaGPPharmSA
I 9358Aacute deterioro significativo de la memoria a corto plazo o concentracioacuten
Aacute dolor muscular
) dolor en las articulaciones sin inflamacioacuten o enrojecimiento
A dolores de cabeza de un nuevo tipo patroacuten o severidad
Aacute sfnsibilidad de los ganglios linfaacuteticos del cuello o la axila
Aacute dolor de garganta que es frecuente o recurrente
Estos siacutentomas deben haber persistido o recurrido durante 6 o maacutes meses consecutivos de
enfermedad y no pueden haber aparecido por primera vez antes de la fatiga
Otros siacutentomas acompantildeantes de la SFC
Si bien los siacutentomas siguientes no forman parte de la definicioacuten de caso SFC y no
contribuJen al diagnoacutestico de SFC algunos pacientes tambieacuten pueden tener los siguientJssiacutentomas adicionales
Aacute dolor abdominal
Aacute iacutenlolerancia al alcohol
Aacute hinchazoacuten
A dolor de pecho
Aacute to~ croacutenica
Aacute diarrea
Aacute mareos
Aacute sequedad en los ojos o en la boca
Aacute dolor de oldos
A latido del corazoacuten irregularI
Aacute dolpr en la mandiacutebula
Aacute rigidez matutina
naacuteusea
Aacute sudores nocturnos
Aacute problemas psicoloacutegicos (depresioacuten irritabilidad ansiedad ataques de paacutenico)
falta de alientoI
Aacute serlsaciones en la piel tales como hormigueo
A Peacuter~ida de peso
Los siacutentomas precedentes comprenden la actual definicioacuten maacutes completa para el SFC
Los ensayos cliacutenicos de AMPLIltEN estudiaron una forma maacutes debilitante de este
trastorno El SFC debilitante grave como se estudia en el programa de desarrollo
AMPLlGEN se define como pacientes que presentan por lo menos seis siacutentomas del SFC
935trastornos que persisten por D~b
10 bullbullbullbullbullbullbull _ de un antildeo y un estado funcional deteriorado que requiera al menos ocasionalm ~0( lJ
asistencia de terceros y que no pueden desarrollar su actividad normalmente o realizar ~trabajos de manera activa
JImaacutes dos criterios fiacutesicos u ocho siacutentomas del SFC con
AcciOacuten farmacoloacutegicaI
Mecanilsmo de accioacuten y farmacodinamia
Rintatolimod es un agonista especifico TLR3 siendo una moleacutecula de ARN de cad~nadoble que es reconocido por el receptor de patroacuten molecular endosoacutemico asociado apatoacutegenos ( receptor de tipo TolI 3 ) en el compartimiento endosomico de las ceacutelulas deprocesamiento de antiacutegenos que se traduce en la activacioacuten del receptor y la sentildealtransduccioacuten a traveacutes de la vla de NFkB Posteriormente a la administracioacuten deRintatolimod se produce tanto a nivel como sisteacutemico la liberacioacuten de citoquinas y laregulacioacuten de las vias de respuesta inmune del hueacutesped incluyendo la induccioacuten deinterferoacuten de tipo 1 Rintatolimod funciona a traveacutes de la viacutea independiente MYD88utilizando la moleacutecula adaptadora TRIF Como tal Rintatolimod es un activador primariode un componente de la respuesta inmune innata Rlntatolimod sin embargo no se acoplaa los sensores de dsRNA citoplaacutesmicos y por lo tanto se diferencia de la actividad depoliC que actuacutea tanto a traveacutes de TLR3 y el receptor MDA5 intracitoplasmaacutetico Estopuede explicar la toxiacutecidad diferencial y reflejar el maacutes raacutepido metabolismo intracelular deRintatolil11od Maacutes aun estudios realizados en pequentildeos faacutermacos basados en ARN deinterfer~ncia (SiARN) y faacutermacos microARN que inducen el ARN de interferencia (ARNi) yestaacuten cqmpuestos de pequentildeas regiones de dsARN que son especiacuteficos de la secuenciaindican que el modo de accioacuten de Rintatolimod difiere de aqueacutel de los SiARN y MicroARNEstos otros dsARN se procesan de manera diferente y contienen informacioacuten de coacutedigogeneacutetico mientras que Rintatolimod no contiene coacutedigo geneacutetico A diferencia (leRintatolimod los pequentildeos dsARN (19 a 23 nucleoacutetidos) brindan especificidad para laregulacioacuten de la expresioacuten geneacutetica postranscripcionaL Si bien los SiARN median elsilenciamiento de genes Rintatolimod afecta la expresioacuten geneacutetica en las respuestas delsistema inmune hueacutesped y en el metabolismo energeacuteticoEl mecanismo de accioacuten de Rintatolimod relacionado con la fisiopatologiacutea del SFC auacuten noestaacute completamente definido No obstante puede que ciertos genes esteacuten influenciadospor Rintatolimod incluso aquellos para las enzimas del metabolismo y los elementos derespuesta antiviral asl como tambieacuten los moduladores inmunes El proceso es iniciadopor receptores de tipo Toll (TLR3) situados en el compartimento endosoacutemico de variasceacutelulas que partiacutecipan en el procesamiento de antrgenos incluyendo las ceacutelulasdendriacuteticas Los receptores de tipo TolI son los responsables al menos en parte de Iaespecificidad de la respuesta del sistema inmune hueacutesped Cada subtipo de receptores detipo TolI contiene aglutinaciones uacutenicas para productos de patoacutegenos y paramicroorganismos infecciosos Varias protelnas y aglutinaciones peptiacutedicas de lospatoacutegenos se entrelazan con los subtipos uacutenicos de receptores de tipo TolI (de los cualesya se han identificado once) que actuacutean como sensores (ya sea de manera intracelular oen las membranas celulares seguacuten el tipo de ceacutelula) Ellos activan las cascadas desentildeales que regulan la expresioacuten de un nuacutemero de proteiacutenas del sistema inmunehueacutesped tales como interferones de tipo 1 (y genes inducidos por interferones)citoquinas y sintetasas de oacutexido niacutetrico El enlace de los dsARN como el Rintatolimoddepende uacutenicamente de la estructura de doble heacutelice de Rintatolimod y es independientede la secuencia de aminoaacutecidos de pares de base Ceacutelulas locales que poseen TLR3responden a la activacioacuten del receptor mediante la activacioacuten de muacuteltiples respuestas
93 5 ainmunes innatas por ejemplo interferoacuten de tipo 1 citocinas proinflamatorias la indude la mbduracioacuten de ceacutelulas dendriticas La potencia de Rintatolimod puede ser mpor un ~tributo fiacutesico-qulmico llamado dicroiacutesmo circular que mide la cantidad exactdoble cadena necesaria para activar el TLR3 uacuteOl bull
Aunque se desconoce el mecanismo de accioacuten de Ampligen en el SFC la actividadbioloacutegica de Ampligen implica la unioacuten a TLR 3 Y la modulacioacuten de la defensa del hueacutespeda traveacutes de la expresioacuten transitoria de muacuteltiples genes y la modulacioacuten de las rutasmetaboacutelicas La relacioacuten precisa con la patologia del SFC estaacute todavia por dilucidarse sinembargo la activacioacuten intermitente de TLR3 por la administracioacuten de Rintatolimod dosveces por semana altera el equilibrio del metabolismo energeacutetico medida por lacapacidaacuted de ejercicio en una cinta La fatiga del SFC se asemeja a la fatiga asociada ala infec~ioacuten aguda y croacutenica y se ha planteado la hipoacutetesis de que la activaciOacutenintermitgnte de la vla metaboacutelica TLR3 asociada al agente patoacutegeno por Rintatolimod
modula este componente de la respuesta inmune innata de una manera que impactafavorablemente en los pacientes con SFC debilitante y severa
Farmacocinelica
Rintatolimiod es un polimero compuesto de constituyentes completamente naturales del
cuerpo humano Rintatolimod comprende una sola cadena de polipurina (inosina) y una
sola cadena de polipirimidina (citosina y uridina) tostas se ensamblan en una estructuraI
bicatenaria de ARN que se mantiene en condiciones fisioloacutegicas mediante el enlace de
hidroacutegenb Watson-Crick entre los pares de base de purina y piriacutemidina La introduccioacuten diei
esta urldina de base a una proporcioacuten de 112 (UC) en tracto de polipirimidina mantiene
la estructura general de doble cadena pero crea espacio de inestabilidad termodinaacutemica
que permite la raacutepida hidroacutelisis de Rintatolimod (t 35-40 minutos) mediante nucleasasI
seacutericas a simples nucleoacutesidos (sustancias naturales que siempre se hallan en ceacutelulas
vivas) y son usados por las ceacutelulas para producir aacutecidos nucleicos normales La media
vida del iquestomponente activo de AMPLlGEN (Rintatolimod) varia de 13 a 74 minutos er
los humahos con un promedio general de 37 minutos Luego de dos diacuteas de tratamientd Ilos niveles de AMPLlGEN podrian pasar inadvertidos en la sangre En los estudios
farmacocineacuteticos los metabolitos de AMPLlGEN hallados en suero humano se han
caracteriziexcliexcldo como cadenas de horquillas de polipurina y polipirimiacutedina muy reducida eJ
tamantildeo eriexclcomparacioacuten con la moleacutecula nativa y la bioactiva por encima de un tamantildeo de
50 pares be base Estas cadenas se eliminan en cadenas de una longitud de menos de 50
pares de Jase y separadas por las nucleasas seacutericas a nucleoacutesidos los cuales ingresan en
las reservbs metaboacutelicas y se reutilizan en la sintesis de otros aacutecidos nucleicos II
No almacene ni administre con bolsas de infusioacuten o envases de cloruro de
Posologiadosificacion - Modo de administracion9 3 5 8
polivinilo (pVCI
Para tratar el SFC AMPLlGENIID debe administrarse mediante una dosis intravenosa de
200 mgldos veces por semana durante las dos primeras semanas seguida de 400 mg
dos vetes por semana No se ha establecido la seguridad de dosis mayores en Ips
estudioJ controlados En los estudios clinicos se han producido reacciones a Iks
infusi6n~s Ademaacutes los pacientes que padecen SFC tienen inestabilidad ortostaacutetica y
sufren desmayos mucho maacutes comuacutenmente que la poblacioacuten en general Debe observarse
a los pacientes durante las dos primeras semanas de las infusiones hasta que esteacute
seguro de que el proceso de infusioacuten se tolera bien
Duracioacuten de la infusioacuten
La primera dosis debe infundirse de manera intravenosa durante 60 5 minutos si Se
tolera bien la segunda infusioacuten debe administrarse durante 45 5 minutos si se tolera
bien las infusiones restantes deben administrarse durante 355 minutos Repita esta
secuenCia de duracioacuten de las infusiones siempre que se incremente la dosis Si se
manifiestan reacciones adversas del faacutermaco relacionadas con las infusiones debe
incrementarse la duracioacuten de las infusiones o disminuirse la dosis hasta que las
infusiones sean bien toleradas Todas las infusiones intravenosas de AMPLlGENIID deben
administrarse durante un periodo de al menos 30 minutos y la solucioacuten debe iexclnfundirse a
temperaura ambienteI
Contrain6icaciones
AMPLlG~NIIDestaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Rintatolim6dI bull I
o a aiguacuteri otro componente de la foacutermula iexcl
Advertencias
Velocidad de la infusioacuten
Las infusiones intravenosas deben administrarse durante un perfodo de al menos 30
minutos (ver Seccioacuten Dosis y Administracion)Angioedema
Ei angioedema (hinchazoacuten de la garganta cabeza y cuello) puede producirse a causa de
los medicamentos especialmente en pacientes que tienen antecedentes de sensibilidad
quiacutemica muacuteltiple Si se produce angioedema debe discontinuarse de inmediato la
administracioacuten de AMPLlGEN Se debe actuar con cautela al recetar AMPLlGEN ~ ~()bD~U~)j
pacientes que han tenido episodios anteriores de angioedema Aquellos pacientes q bullDf bull ~
esteacuten tomando medicamentos asociados con los angioedemas (p ej inhibidores de la
ACE [e~Zima convertidora de la angiotesinaj) pueden ser maacutes susceptibles al igual que
los paciJntes que padecen de sensibilidad quiacutemiacuteca muacuteltiacuteple y aquellos que toman diversos
medicamentos para suprimir y controlar ios siacutentomas del SFC
Reacciones de Hipersensibilidad
Debe controlarse a los pacientes durante las primeras dosis de AMPLlGEN para detectar
si hay signos de reaccioacuten aleacutergica Durante la infusiacuteoacuten inicial de AMPLlGEN es posible
que se produzcan episodios de reaccioacuten anafilaacutectica en los pacientes La solucioacuten esteacuterilI
AMPLlGEN para infusiones intravenosas contiene rastros de proteiacutena En estudios
cliacutenicos cbntrolados con SFC el prurito ocurrioacute en el 204 de los pacientes con AMPLlGE~I
en comparacioacuten con el 134 de los pacientes con placebo La aparicioacuten de la erupcioacuten fUe
comparable en los grupos activo y placebo
Reacciones seudo-gripales
En los estudios controlados de SFC se produjeron episodios seudo-gripales transitorios
(incluso ltjstenia o fatiga fiebre dolor de cabeza faringitis dolor articular dolor muscular y
naacuteuseas)len mayor cantidad de pacientes tratados con AMPLlGEN que en pacientes qu~
recibieron placebo (444 frente a 305 respectivamente) iexclConduccioacuten y operacioacuten de maquinarias
Los pacientes no deben conducir ni operar maquinarias durante al menos dos horas luego
de cada infusioacuten Durante los estudios cliacutenicos controlados se han informado episodio$
de sincope y cuasi sincope inmediatamente despueacutes de las infusiones de AMPLlGEN
En individgtJoscon SFC se producen inestabilidad ortostaacutetica y desmayos
EmbarazOacute y lactancia iEmbarazd categoriacutea D AMPLlGEN no debe administrarse a un mujer si estaacute embarazada
o en periacuteodo de lactancia pues puede causar potencial dantildeo al feto si se lo utiliza durante
el embarazo Debe evaluarse a la mujer por el posible dantildeo al feto Estudios en animaleS
demostraron que Rintatolimod produjo un efecto embriotoacutexico en conejos y ratas (en los
conejos aumentoacute la reabsorcioacuten fetal y en la ratas disminuyoacute el tamantildeo de las criacuteas los
neonatos viables y su supervivencia sin teratogenicidad de las criacuteas que sobrevivieron)
No eXistgn ensayos adecuados ni bien controlados con AMPLlGEN en mujeres
embaraza~as Si una paciacuteente queda embarazada o planea hacerlo mientras consume
AMPLlGEN se le debe informar el dantildeo potencial que puede sufrir el feto
9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~
iJf_ l~
Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3
veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks
funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio
de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica
antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar
anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I
AMPLlGEN
Estudiol inmunoloacutegicos II
Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la
activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las
citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del
sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI
nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis
reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s
inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y
AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro
por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron
patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos
paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de
marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o
afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de
estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el
estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel
complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh
AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles
dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF
y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI
niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego
disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un
alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la
semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se
encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~
I I
fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au
de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad
Interacciones
No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN
Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad
Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en
humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se
recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una
reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad
en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer
Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a
ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s
sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten
obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no
tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de
ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la
meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I
procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~
de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la
carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual
pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute
interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de
hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de
AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I
propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma
de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o
suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral
Embarazo
Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )
AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se
ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI
935
si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos
faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa
de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar
la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll
que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y
controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas
Uso pediaacutelrico
No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos
Uso geriaacutelrico
No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar
de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos
la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I
aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes
maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser
cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis
reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad
concomit~nte u otra terapia con faacutermacos
Traslornds cardiovasculares
Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes
que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones
cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados
han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias
ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las
anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la
poblacioacuten en general
Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y
no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio
Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6
tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con
Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT
Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS
complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de
medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC
9358k-tlMlf~ FOLIO r
[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-
Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados
que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de
siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje
de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)
Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e
diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516
9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo
I
Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten
En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el
30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa
Eventosladversos serios
Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s
no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute
de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica
severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de
que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se
relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al
estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez
terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en
Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter
a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra
de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con
Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo
Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de
muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll
siacutendrome de fatiga croacutenica ~
En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y
Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos
grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en
la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio
Reacciones locales en la piel
Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de
AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los
pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno
inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas
posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y
brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano
93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o
e E~l~Funcioacuten hepaacutetica
Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull
pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el
18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la
suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1
50 raramente produjo la retirada del estudio
Sobredosificacion
No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos
de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr
semana
En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera
diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La
administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via
intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una
ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I
alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos
rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)
aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de
fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos
durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de
inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de
18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (
que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una
estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en
el sitio de la inyeccioacuten _
Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea
Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247
Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777
Presentaciones
La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales
9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm
1
solucioacuteniesteacuteril
Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario
CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO
Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa
MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD
Certificado NdegI
DIRECTltJ)RTECNICOI
Adriana Bava Farmaceacuteutica
Fabricado por
Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC
3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA
Teleacutefono 101-509-489-5656
Importado y distribuido por
II
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del
la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
1
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
bull 9358AMPLlGEN
Proyecto de roacutetulo
Induslria Norteamericana
Ienta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 2 viales bull
AMPLlGEN
RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa
FOacuteRMULA
Cada tal contiene
Rintatolimod 200 mg
Exci pi~ntes
Cloruro de sodio
Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI
Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato
Cioruro de magnesio hexahidrato
Agua para inyectablesI
Posologiacutea Ver prospecto adjunto
- 1 -
70120mg
18016 mg
1760mg
1632mg
cs hasta 80 mI
A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica
Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA
1
-
9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN
Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar
GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como
representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000
textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales
2
Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica
Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA
9358AMPUGENRINTATOLlMOD
Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI
Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN
ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO
ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO
AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN
I
bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo
bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico
bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico
bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas
- 1 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (
Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA
9 M113 5 FOllO )-
b~lt-~ _-- ~0-4
bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1
el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten
hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN
Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten
momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas
funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del
tratamiento con AMPLlGEN
ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE
Reacciones aleacutergicasI
AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves
Embarazo
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas
Laltancia materna I
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN
Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas
Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos
Interacciones con otros medicamentosII
Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier
- 2 -
M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad
QP Pharm SA
9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN
La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias
Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles
iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN
Dosiacutes
AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento
Procedimiento del aumento de la dosis
bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos
bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos
bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos
bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no
- 3 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca
Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A
deben ser administradas en menos deminutos
Sobredosis
o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si
1
se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I
sangre deben vigilarse cuidadosamente
Posibles efectos secundarios
Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope
Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico
iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN
o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o
o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se
indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera
- 4 bull
M ava Adna ulmlca
Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P
Cp poar SA
9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN
Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables
Maacutes informacioacuten
Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000
I
MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica
Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656
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Importado y distribuido por
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Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas
- 5 -
Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I
Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA
bullIM q
I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234
FeChl de la uacuteltima revisioacutenI
- 6 -
I
I
~~
Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada
CP Pharm SA I
1 11 N fi( ustna orteamencana
l
I
Ven ta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 32 viales
AMPLlGEN
I RINTATOLIMOD
1 Solucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa ~c-FORMULA ~
1 o Cada Ial contiene ~
tmOd 200mg ~ bull
Excipientes ~
Clorur de sodio ~~
Fosfatltiexcldisoacutedico heptahidrato A ~8ltf16 rng
DI- c1~I Ampligen se ha estudiado en ensayos cliacutenicos que involucraron a maacutes de 1200 sujetos a
traveacutes de diversas poblaciones entre ellos estudios cliacutenicos aleatorizados y controladoscon placebo y estudios abiertos De ellos 326 sujetos participaron en dos grandes
estudios cliacutenicos controlados con SFC en el que la edad media de los sujetos fue ltleI
41antildeos dos tercios fueron mujeres y un tercio hombres 95 caucaacutesicos y tuvieron eacutel6I
antildeos d~ historia media de SFC antes de su priacutemera infusioacuten de Ampligen Esto refleja Ila
epidemiologla social del SFC en la poblaclon general En total maacutes de 100 pacientes S~C
han recibido Ampligen durante un antildeo o maacutes tiempo Un paciente tratado durante 170
semanas 37 durante maacutes de 104 semanas y 9 sujetos se les administroacute 800 a 1200 mg
de Ampliacutegen por semana (hasta tres veces la dosis recomendada) durante 1 a 2 antildeos
Ampligen se administroacute a 737 sujetos (589 sujetos uacutenicos) que sufren de slndrore de fatigaI
croacutenica gravemente debilitante De ellos 326 participaron en los estudios controlados cdn
placebo AMP-502 y AMP-516 En total maacutes de 90000 dosis intravenosas de ~mpligen Je
han administrado a sujetos con SFC ~
Resultados de los estudios AMP-502 y AMP-516
El estudio AMP-516 fue prospectivo multiceacutentrico doble ciego con asignacioacuten aleatoria
controlado con placebo de grupos iguales paralelos realizado en dos etapas disentildeadas
para co~parar la seguridad y eficacia de AMPLlGEN vs placebo en el tratamiento die I
aproximadamente 240 pacientes severamente discapacitados por el SFC El estudio
comprendioacute 76 semanas en total
Evaluacioacuten al inicio del estudio hasta 12 semanas
Etapa 1 ro semanas
Etapa 2 estudio cruzado de 24 semanas
I
IEtapa 1 los pacientes fueron estratificados por la duracioacuten del ejercicio en la cinta para
caminar C-9minutos contra gt9 minutos) y designados al azar 11 para el tratamiento doble
ciego El tratamiento consistioacute en dos infusiones IV por semana del faacutermaco del estudio
ya sea placebo o AMPLlGEN 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seguidas por
infusione~ de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 40 t
Etapa 2 iOdos los pacientes que cumplieron la etapa 1 reciacutebieron infusiones IV dos veceiexcl
i
9 358 Ipor semana de AMPLlGEN abierto de 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seg d 71 ~]por infL1siones de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 2 0 ldoble ciego en la etapa 1 se mantuvo durante la etapa 2 Los pacientes se inscribieron eacute 1 0lt F~
el estudio de hasta 74 semanas lo que incluyoacute una evaluacioacuten al inicio deli tratamien1to
que dur1ria no maacutes de doce semanas
DiagnoacuteJtico V criterios principales de admisioacutenI
Los adultos menores de 60 antildeos que se adaptaron a la definicioacuten del caso de SRC
desarrollado por el Centro de Control de Enfermedades en 1988 reunieron los requisitos
para ser incluidos en el estudio AMP 516 si tenian una calidad de vida reduci~a seguacuten 110determiriado por un puntaje KPS entre los 40 y los 60 puntos y podiacutean camin~r durante al
menos Jo segundos en una cinta de caminar Quedaron excluidos los pabientes qJe
podiacutean cbminar sobre una cinta para caminar durante maacutes de 18 minutos i
Duracioacuten de la morbilidad
Utilizando los criterios del CDC (historial de SFC superior a los seis meses) los pacientes
que partkiparon en el programa clinico de AMPLlGEN deblan cumplir con criterids 1
rigurosos para el diagnoacutestico que incluian una debilitacioacuten equiparable a un p~ntaje KPS
de 60 o ~aacuteS bajo (en una clasificacioacuten de 1 a 100) lo que significa que co~o maacuteximb
estos pa1cientes cuidaban de si mismos pero no podiacutean llevar a cabo bctividad~s
normales o realizar trabajo activo Muchos teniacutean puntajes de KPS maacutes bajOS (qub
llegaban a los 20 puntos) y estaban postrados en cama o utilizaban siacutellas de rubdas En JI
estudio AMP 516 del SFC tanto los pacientes que recibieron AMPLlGEN como los qu~
recibieron placebo teniacutean antecedentes de maacutes de nueves antildeos con siacutentomas idoacuteneob
para el dibgnoacutestico del SFC IResultadds de eficacia IAMP516i El obietivo primario fue el cambio en la Tolerancia al ejercicio Jn la cinta
I J I Icaminadora (ETT) a las 40 semanas iLa Tabla siguiente muestra los cambios desde el iacutenicio en ETT en la semana 40 del
estudio AMP-516 La cohorte Ampligen mejoroacute 96 segundos (p lt0001) en cOillParaci61
con los 28 segundos para el grupo placebo (p = 0198) Ademaacutes la diferencia en la mejora
de ETT e~tre Ampligen y placebo fue significativa (p = 0047) I
III
Tabla 1Cambio desde el inicio de la duracioacuten del ejercicio en cinta para
caminar a la semana 40 (Poblacioacuten con intencioacuten de tratar)
iexclAMPLlGEN Placebo Valores P
i(N=100) (N=108)
Segundsdesde el inicioI
0729Promedio 576 588
Cambio desde el inicio en la
Semana 40 (segundos)
Promedio 96 28 004882
Mediana (Rango)
00001 0198 IIvalor Fft de Student que compara los valores promedios en el iniCIOdel tratamiento
entre los grupos de tratamiento
2 anaacutelisis de covarianza que compara el cambio promedio desde el inicio del
tratamiento dentro de cada uno de los grupos de tratamiento con covarianza
de la duracioacuten inicial en la cinta para caminar
3 t de Student que compara si el cambio desde el inicio del tratamiento es igual
a cero dentro de cada grupo de tratamiento
sd= Desviacioacuten estaacutendar
I
La distribucioacuten de frecuencias de la mejora de la tolerancia al ejercicio media basal en la
semana 40 se resume en la Tabla 2 La proporcioacuten de sujetos en la poblacioacuten ITI con los
cambios de la duracioacuten media de referencia ETI en la semana 40 de al menos el 25 y el
de por lo menos el 50 fue mayor para los sujetos asignados al azar a Ampligen que elplacebo el 39 frente al 23 (p = 0013) Y 26 contra 14 respectivamente (p = 0028)
Tambien Je ~bservaron mejoras respecto a la media de duacuteracioacuten de liacutenea de base ETT e~
la pOblac+n no-ITT que completo el estudio I
i
935
PrObabilidad de que eXista una diferencia entre los grupos de tratamlentm
usando I~ prueba exacta de FisherI
Tabla 2 [)istribuci6n de frecuencias de variacioacuten porcentual con respecto al
lromedio de duracioacuten de ejercicio de la cinta basal a la semana 40
(POblaCioacuter con intencioacuten de tratar)
Mejora desde la duracioacuten AMPLlGEN Placeb ValorPinicial de I la prueba de ejer~icio en
(N=100) o I
cinta para caminar (N=108
)Basal seg 576 588 -Al menos 25 n () 39 (39) 25 (23) 001
1I
Al menos fO n () 26 (26) 15 (14) 003I
Un anaacutelisis de la distribucioacuten de frecuencias (Tabla 3) con respecto a la mejoriacutea 10empeoramiento de la ETT porgt 25 en la poblacioacuten ITI muestra un efecto significativo de
la eficacia Ampligen indicando que Ampligen no soacutelo mejoroacute una proporcioacuten ~ignificat+
de los pJcientes con SFC muy debilitados por lo menos el 25 sino que tam~ieacuten reduce
el nuacuteme10 de sujetos que se deterioraron porgt 25 en la tolerancia al ejefcicio en Ilasemana fO en comparacioacuten con el placebo ITabla 3 Nuacutemero de pacientes () que experimentaron una mejoriacutea 25 de
variacioacuten lt25 y 25 de Empeoramiento de ETT respecto del valor basal en 1ftsemana 40 (poblacioacuten ITI)
I
Icambija
Siacuten Valor dedesde el Tratamiento peor
cambiacuteosMejor
I pbasal
Ampligen n() 17 (17) 44 (44) 39 (39)
25 0044Placebo n() 21(19) 62 (57) 25 (23)
bullbullbullbullbullbullbullbullbull i 9 3 5 8valores de probabilidad derivados de la prueba de Chi-cuadrado
Objetivos secundarios
Cambio desde el inicio en concomitantes medicamentos utilizados para aliviar los
sintomas del siacutendrome de fatiga croacutenica (AMP-516) II
En la tabla 4 se resumen los cambios de uso inicial de medicamentos s concomitantes
relacionados con el tratamiento sintomatico del SFC al final del estudio para todos los
pacientes que recibieron medicacioacuten concomitante en la poblacioacuten ITT El uso de
medicamentos concomitantes disminuyoacute desde el valor inicial para la mayoriacutea de los
sujetos en cada grupo de tratamiento pero una mayor proporcioacuten de sujetos queI
recibieron Ampligen disminuyoacute el uso de medicamentos concomiacutetantes que aquellos que
recibierJn placebo 72 versus 56 respectivamente (p = 015) I
Tabla 4 Cambio del uso inicial medicamentos concomitantes relacionados con el
siacutendrome de fatiga croacutenica al fiacutenal del estudio
Direccion del cambio Numero () de pacientes valordepl
I
Ampligen Placebo
(n=94) (n=106)
Disminucioacuten 68 (72) 59 (56)0015
No disminucioacuten 26 (28) 47 (44)
1 Se calculoacute el cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sujeto que utilizoacute
medicacioacuten concomitante restando el nuacutemero de dlas que cada medicacioacuten
conco~itante fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas del estudio del nuacutemero de diabI I
de cada medicacioacuten concomitante fue tomada durante los primeros 4 semanas del
estudio
2 Chi-cuadrado
Anaacutelisis secundario de los criterios de valoracioacuten secundarios
Como resultado del aumento de En en un 25 o maacutes en el 39 de los pacientes
tratados bon Ampligen algunas otras mejoras paralelas se produjeron en la calidad df
vida de lbs pacientes con SFC incluyendo la puntuacioacuten de rendimiento de Karnofsky
(KPS ) y las puntuaciones de vida ( SF- 36 )
El KPS es una evaluacioacuten global del estado funcional del paciente y es sensible a la
intervencioacuten terapeacuteutica eficaz en estados de enfermedad croacutenica especialmente cuando
el estado funcional del paciente disminuye en asociacioacuten con la debilitacioacuten severa (por
M 1 )-FOLIO
ejemplo en pacientes con SIDA y diversas enfermedades neoplaacutesicas ) A )~ Alas puntuaciones de vitalidad se analizaron desde la encuesta de salud SF-36 El amp___ ~
~ ~es un i1strumento autoadministrado que evaluacutea el bienestar subjetivo relacionado con F EN
nueve conceptos de salud La subescala de intereacutes en este estudio en relacioacuten con el
nivel de aacutenimo y la energiacutea es el Indice de Vitalidad 4 articulas en la seccioacuten 9 de la
encuesta tratan de la cantidad de tiempo en las cuatro uacuteltimas semanas que el sujeto se
sentia lleno de energiacutea teniacutean una gran cantidad de energia se sintioacute agotado o seIsentiacutea cansado
IHubo resultados de mejoras correspondientes en KPS y vitalidad en el subconjunto dela
poblacioacuteh ITT que recibieron Ampligen los cuales experimentaron aumento cHnicamente1 ~ i
significativo en la duracioacuten del ETT (es decir ~ 25 de aumento en la ETT de inicio hastala semana 40 ) (tabla 5 )
TablaS Dicotomizacioacuten de la Poblacioacuten ITT tratada con Ampliacutegen Sobre la base de
una mejoria cliacutenica significativa en la semana 40 en la duracioacuten del ETT Existe un~
mejora clorrespondiente en los puntos finales secundarios KPS y Vitalidar
a-medranr con valor de p basado en la prueba de Wrlcoxon de dos muestras (a dosI~~)
b- media con valor de p basado en el modelo ANCOVA con liacutenea de base comocovariante
Con respecto a la variable secundaria KPS bull en el estudio AMP- 516 el subconjunto de la
poblacioacuten ITT que tuvo una respuesta cliacutenica significativa del ETT ( 25 de aumento en
la duracioacuten del ejercicio desde el inicio hasta la semana 40 ) tambieacuten tuvo una mejora iexcl
tanto meacutedi~a como estadisticamente significativa en la mediana de KPS de 1 puntos de I
935850 a 60 (p = 0005 ) en comparacioacuten con el subgrupo de sUjetos que tuvieron una mej ~ ( 1-
------ ~lt 25 en la ETT y tenian una mediana de cambio en KPS de O (cero) (basal iexclnical ha 1 ~0 FQla semana 40 ) I
Ademaacutes este mismo subgrupo que tuvo una respuesta cliacutenica ETT significativa de ~ 25
de a~mento tambieacuten aumentoacute el iacutendice de vitalidad del SF- 36 de 949 al inicio a 241
1
en la sJmana 40 una mejoriacutea cliacutenicamente significativa en comparacioacuten con el subgruJlo
de sujetos que teniacutean un aumento de lt25 en el ETT
Por lo tanto una mejora ~ 25 en la duracioacuten ETT de inicio hasta la semana 40 tambieacuten
dio como resultado mejoras significativas en KPS y Vitalidad en el subconjunto de
pacientes de la poblacioacuten ITT que tuvieron un respuesta ETT significativa en comparaci6n
con el sUbconjunto de la poblacioacuten ITT que tuvo lt 25 de mejora en duraciacuteoacuten ETT La
mejora iquestbservada en la vitalidad 949-241 en el subconjunto 25 respondedor EVrepresenta una respuesta clinica importante en comparacioacuten con el lt 25 TET cohorte
(Figura 1 )
I
IFigura 1 Puntaje de Vitalidad (SF-36) Se observa un aumento de maacutes de 14 puntos
de base de referencia para pacientes con Ampligen con una mejoriacutea ~ 25 en la ETen la se1mana 40 (el cambio miacutenimo cliacutenicamente significativo es cinco (POblacioacute1n
1 promedio con un valor de p basado en el modelo de l-faclor ANOVAMCID = Miacutenimal Ciinically Importanl Diacutefference Samsa el al Pharmacoeconomics1999
I
AMp502 Objetivo primario fue el cambio en el KPS a la semana 24
Como se muestra en la Figura 2 los cambios KPS desde el inicio hasta la semana 24
flleron significativamente mayores para los pacientes con Ampligen en comparacioacuten con el
9358maacutes Plintos en comparacioacuten con 18 pacientes gue recibieron placebo Ademaacutes soacutel ~ G ~ )
clt bullbullbullbullbull --~ epaciente con Ampligen tuvo una disminucioacuten de KPS de 10 puntos o maacutes en comparac iexclJiexcl~ ~ ~~con los 6 pacientes tratados con placebo bull
I
Figura 2 AMP502 Cambio en el KPS desde el inicio hasta la semana 24 PoblacioacutenITI)
NuacutemeroI de
pacientes
25
15 J __
i10 1-
5 i
o iexcl--
bull gt-20 bull -10
O020
Ir230
Placebo Ampligenbull Prueba de tendencia de CochranArmitage
En la Tabla 6 se resumen los cambios del uso inicial de medicaciones concomitantes
relacionados con SFC al final del estudio para todos los pacientes de la poblacioacuten ITT
Una ma~or proporcioacuten de pacientes que recibieron Ampligen disminuyoacute su~
medicamentos concomitantes que los sujetos que recibieron placebo 58 frente a 32respectivamente (p = 0013)
Tabla 6 Cambio del uso inicial de medicamentos concomitantes relacionados con el
sindrome de fatiga croacutenica al final del estudio
Nuacutemero () de pacientesDireccioacuten del cambio
Ampligen Placebo p
(n=45) (n=47)
Disminucioacuten26 (58) 15 (32)
0013No disminucioacuten 19 (42) 32 (68)
1 Se calculoacute eacutel cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sUjeto que utiliza medIcacioacuten
concomitantelrestando el nuacutemero de diacuteas de cada medicacioacuten concomitante que fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas deiacute estudio del nuacutemero de dias de cada medicacioacuten concomitante fue lomada durante los
9358primerosA semanas del estudio
2Chi-cuadrado
Indicaciones
La SOlu~ioacutenesteacuteril AMPLlGEN~ para infusioacuten intravenosa soacutelamente estaacute indicado para lel
tratamiento de los pacientes severamente debilitados con sindrome de fatiga croacutenica
(SFC) con diagnoacutestico de maacutes de maacutes de un antildeo de duracioacuten
Diagnoacutestico del sindrome de fatiga croacutenicaiexcl i
El siacutendtome de fatiga croacutenica que se produce entre dos y cuatro ~eces maacutes
frecuentbmente en mujeres que hombres y a menudo en personas de mediana edad ~ecaracteriza por la aparicioacuten de fatiga persistente profunda e incapacitante incluso fatiga
severa posterior al esfuerzo y dolor El SFC provoca la disfuncioacuten de casi todo el sistema
de oacuterganos del cuerpo y puede derivar en muerte prematura Debido a que el complejo
de sintomas del SFC puede parecerse al de otras enfermedades debilitantes como
esclerosis muacuteltiple (EM) lupus eritematoso sisteacutemico o fibromialgia antes de recetar
AMPLlGbN debe llegarse a un diagnoacutestico definitivo de SFC Las caracteristicas qJedefinen el SFC se resumen a continuacioacuten Seguacuten los Centros de Control y Prevencioacuten de
Enfermedades (Ceners for Disease Conrol and Prevenion de los Estados Unidos de
Norteamerica CDC) los siacutentomas y sus consecuencias pueden resultar graves variar de
un paciente a otro y variar con el transcurso del tiempo en el mismo paciente I I
El sindr~me de fatiga croacutenica (SFC) es un trastorno debilitante y complejo caracterizadio
por fatiga intensa que no mejora con el reposo en cama y que puede empeorar con fa
ctividad fisicao el ejercicio mental Las personas con siacutendrome de fatiga croacutenica a
menudo funcionan a un nivel sustancialmente maacutes bajo de actividad de lo que erain
capaces de antes de enfermar La causa o causas del SFC no han sido identificados y no
existen Jruebas diagnoacutesticas especificas Por lo tanto un diagnoacutestico del CFS requier~
t t l Ires cn erlos I
1 Fatiga croacutenica severa durante 6 o maacutes meses consecutivos que no se relaciona con
un esfuerzo en curso u otras condiciones meacutedicas asociadas con la fatiga (estas otras
co~diciones tienen que ser descartados por un meacutedico despueacutes de que se han
realizado las pruebas diagnoacutesticas)
2 La [fatiga interfiere significativamente con las actividades diarias y el trabajo
3 El individuo tiene simultaacuteneamente 4 o maacutes de los 8 sintomas siguientes
Aacute malestar post-esfuerzo que dura maacutes de 24 horas
Aacute suentildeo no reparador
~EBaVa~~ Bloqufmlca
DirectoraTeacutecnica y ApoderadaGPPharmSA
I 9358Aacute deterioro significativo de la memoria a corto plazo o concentracioacuten
Aacute dolor muscular
) dolor en las articulaciones sin inflamacioacuten o enrojecimiento
A dolores de cabeza de un nuevo tipo patroacuten o severidad
Aacute sfnsibilidad de los ganglios linfaacuteticos del cuello o la axila
Aacute dolor de garganta que es frecuente o recurrente
Estos siacutentomas deben haber persistido o recurrido durante 6 o maacutes meses consecutivos de
enfermedad y no pueden haber aparecido por primera vez antes de la fatiga
Otros siacutentomas acompantildeantes de la SFC
Si bien los siacutentomas siguientes no forman parte de la definicioacuten de caso SFC y no
contribuJen al diagnoacutestico de SFC algunos pacientes tambieacuten pueden tener los siguientJssiacutentomas adicionales
Aacute dolor abdominal
Aacute iacutenlolerancia al alcohol
Aacute hinchazoacuten
A dolor de pecho
Aacute to~ croacutenica
Aacute diarrea
Aacute mareos
Aacute sequedad en los ojos o en la boca
Aacute dolor de oldos
A latido del corazoacuten irregularI
Aacute dolpr en la mandiacutebula
Aacute rigidez matutina
naacuteusea
Aacute sudores nocturnos
Aacute problemas psicoloacutegicos (depresioacuten irritabilidad ansiedad ataques de paacutenico)
falta de alientoI
Aacute serlsaciones en la piel tales como hormigueo
A Peacuter~ida de peso
Los siacutentomas precedentes comprenden la actual definicioacuten maacutes completa para el SFC
Los ensayos cliacutenicos de AMPLIltEN estudiaron una forma maacutes debilitante de este
trastorno El SFC debilitante grave como se estudia en el programa de desarrollo
AMPLlGEN se define como pacientes que presentan por lo menos seis siacutentomas del SFC
935trastornos que persisten por D~b
10 bullbullbullbullbullbullbull _ de un antildeo y un estado funcional deteriorado que requiera al menos ocasionalm ~0( lJ
asistencia de terceros y que no pueden desarrollar su actividad normalmente o realizar ~trabajos de manera activa
JImaacutes dos criterios fiacutesicos u ocho siacutentomas del SFC con
AcciOacuten farmacoloacutegicaI
Mecanilsmo de accioacuten y farmacodinamia
Rintatolimod es un agonista especifico TLR3 siendo una moleacutecula de ARN de cad~nadoble que es reconocido por el receptor de patroacuten molecular endosoacutemico asociado apatoacutegenos ( receptor de tipo TolI 3 ) en el compartimiento endosomico de las ceacutelulas deprocesamiento de antiacutegenos que se traduce en la activacioacuten del receptor y la sentildealtransduccioacuten a traveacutes de la vla de NFkB Posteriormente a la administracioacuten deRintatolimod se produce tanto a nivel como sisteacutemico la liberacioacuten de citoquinas y laregulacioacuten de las vias de respuesta inmune del hueacutesped incluyendo la induccioacuten deinterferoacuten de tipo 1 Rintatolimod funciona a traveacutes de la viacutea independiente MYD88utilizando la moleacutecula adaptadora TRIF Como tal Rintatolimod es un activador primariode un componente de la respuesta inmune innata Rlntatolimod sin embargo no se acoplaa los sensores de dsRNA citoplaacutesmicos y por lo tanto se diferencia de la actividad depoliC que actuacutea tanto a traveacutes de TLR3 y el receptor MDA5 intracitoplasmaacutetico Estopuede explicar la toxiacutecidad diferencial y reflejar el maacutes raacutepido metabolismo intracelular deRintatolil11od Maacutes aun estudios realizados en pequentildeos faacutermacos basados en ARN deinterfer~ncia (SiARN) y faacutermacos microARN que inducen el ARN de interferencia (ARNi) yestaacuten cqmpuestos de pequentildeas regiones de dsARN que son especiacuteficos de la secuenciaindican que el modo de accioacuten de Rintatolimod difiere de aqueacutel de los SiARN y MicroARNEstos otros dsARN se procesan de manera diferente y contienen informacioacuten de coacutedigogeneacutetico mientras que Rintatolimod no contiene coacutedigo geneacutetico A diferencia (leRintatolimod los pequentildeos dsARN (19 a 23 nucleoacutetidos) brindan especificidad para laregulacioacuten de la expresioacuten geneacutetica postranscripcionaL Si bien los SiARN median elsilenciamiento de genes Rintatolimod afecta la expresioacuten geneacutetica en las respuestas delsistema inmune hueacutesped y en el metabolismo energeacuteticoEl mecanismo de accioacuten de Rintatolimod relacionado con la fisiopatologiacutea del SFC auacuten noestaacute completamente definido No obstante puede que ciertos genes esteacuten influenciadospor Rintatolimod incluso aquellos para las enzimas del metabolismo y los elementos derespuesta antiviral asl como tambieacuten los moduladores inmunes El proceso es iniciadopor receptores de tipo Toll (TLR3) situados en el compartimento endosoacutemico de variasceacutelulas que partiacutecipan en el procesamiento de antrgenos incluyendo las ceacutelulasdendriacuteticas Los receptores de tipo TolI son los responsables al menos en parte de Iaespecificidad de la respuesta del sistema inmune hueacutesped Cada subtipo de receptores detipo TolI contiene aglutinaciones uacutenicas para productos de patoacutegenos y paramicroorganismos infecciosos Varias protelnas y aglutinaciones peptiacutedicas de lospatoacutegenos se entrelazan con los subtipos uacutenicos de receptores de tipo TolI (de los cualesya se han identificado once) que actuacutean como sensores (ya sea de manera intracelular oen las membranas celulares seguacuten el tipo de ceacutelula) Ellos activan las cascadas desentildeales que regulan la expresioacuten de un nuacutemero de proteiacutenas del sistema inmunehueacutesped tales como interferones de tipo 1 (y genes inducidos por interferones)citoquinas y sintetasas de oacutexido niacutetrico El enlace de los dsARN como el Rintatolimoddepende uacutenicamente de la estructura de doble heacutelice de Rintatolimod y es independientede la secuencia de aminoaacutecidos de pares de base Ceacutelulas locales que poseen TLR3responden a la activacioacuten del receptor mediante la activacioacuten de muacuteltiples respuestas
93 5 ainmunes innatas por ejemplo interferoacuten de tipo 1 citocinas proinflamatorias la indude la mbduracioacuten de ceacutelulas dendriticas La potencia de Rintatolimod puede ser mpor un ~tributo fiacutesico-qulmico llamado dicroiacutesmo circular que mide la cantidad exactdoble cadena necesaria para activar el TLR3 uacuteOl bull
Aunque se desconoce el mecanismo de accioacuten de Ampligen en el SFC la actividadbioloacutegica de Ampligen implica la unioacuten a TLR 3 Y la modulacioacuten de la defensa del hueacutespeda traveacutes de la expresioacuten transitoria de muacuteltiples genes y la modulacioacuten de las rutasmetaboacutelicas La relacioacuten precisa con la patologia del SFC estaacute todavia por dilucidarse sinembargo la activacioacuten intermitente de TLR3 por la administracioacuten de Rintatolimod dosveces por semana altera el equilibrio del metabolismo energeacutetico medida por lacapacidaacuted de ejercicio en una cinta La fatiga del SFC se asemeja a la fatiga asociada ala infec~ioacuten aguda y croacutenica y se ha planteado la hipoacutetesis de que la activaciOacutenintermitgnte de la vla metaboacutelica TLR3 asociada al agente patoacutegeno por Rintatolimod
modula este componente de la respuesta inmune innata de una manera que impactafavorablemente en los pacientes con SFC debilitante y severa
Farmacocinelica
Rintatolimiod es un polimero compuesto de constituyentes completamente naturales del
cuerpo humano Rintatolimod comprende una sola cadena de polipurina (inosina) y una
sola cadena de polipirimidina (citosina y uridina) tostas se ensamblan en una estructuraI
bicatenaria de ARN que se mantiene en condiciones fisioloacutegicas mediante el enlace de
hidroacutegenb Watson-Crick entre los pares de base de purina y piriacutemidina La introduccioacuten diei
esta urldina de base a una proporcioacuten de 112 (UC) en tracto de polipirimidina mantiene
la estructura general de doble cadena pero crea espacio de inestabilidad termodinaacutemica
que permite la raacutepida hidroacutelisis de Rintatolimod (t 35-40 minutos) mediante nucleasasI
seacutericas a simples nucleoacutesidos (sustancias naturales que siempre se hallan en ceacutelulas
vivas) y son usados por las ceacutelulas para producir aacutecidos nucleicos normales La media
vida del iquestomponente activo de AMPLlGEN (Rintatolimod) varia de 13 a 74 minutos er
los humahos con un promedio general de 37 minutos Luego de dos diacuteas de tratamientd Ilos niveles de AMPLlGEN podrian pasar inadvertidos en la sangre En los estudios
farmacocineacuteticos los metabolitos de AMPLlGEN hallados en suero humano se han
caracteriziexcliexcldo como cadenas de horquillas de polipurina y polipirimiacutedina muy reducida eJ
tamantildeo eriexclcomparacioacuten con la moleacutecula nativa y la bioactiva por encima de un tamantildeo de
50 pares be base Estas cadenas se eliminan en cadenas de una longitud de menos de 50
pares de Jase y separadas por las nucleasas seacutericas a nucleoacutesidos los cuales ingresan en
las reservbs metaboacutelicas y se reutilizan en la sintesis de otros aacutecidos nucleicos II
No almacene ni administre con bolsas de infusioacuten o envases de cloruro de
Posologiadosificacion - Modo de administracion9 3 5 8
polivinilo (pVCI
Para tratar el SFC AMPLlGENIID debe administrarse mediante una dosis intravenosa de
200 mgldos veces por semana durante las dos primeras semanas seguida de 400 mg
dos vetes por semana No se ha establecido la seguridad de dosis mayores en Ips
estudioJ controlados En los estudios clinicos se han producido reacciones a Iks
infusi6n~s Ademaacutes los pacientes que padecen SFC tienen inestabilidad ortostaacutetica y
sufren desmayos mucho maacutes comuacutenmente que la poblacioacuten en general Debe observarse
a los pacientes durante las dos primeras semanas de las infusiones hasta que esteacute
seguro de que el proceso de infusioacuten se tolera bien
Duracioacuten de la infusioacuten
La primera dosis debe infundirse de manera intravenosa durante 60 5 minutos si Se
tolera bien la segunda infusioacuten debe administrarse durante 45 5 minutos si se tolera
bien las infusiones restantes deben administrarse durante 355 minutos Repita esta
secuenCia de duracioacuten de las infusiones siempre que se incremente la dosis Si se
manifiestan reacciones adversas del faacutermaco relacionadas con las infusiones debe
incrementarse la duracioacuten de las infusiones o disminuirse la dosis hasta que las
infusiones sean bien toleradas Todas las infusiones intravenosas de AMPLlGENIID deben
administrarse durante un periodo de al menos 30 minutos y la solucioacuten debe iexclnfundirse a
temperaura ambienteI
Contrain6icaciones
AMPLlG~NIIDestaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Rintatolim6dI bull I
o a aiguacuteri otro componente de la foacutermula iexcl
Advertencias
Velocidad de la infusioacuten
Las infusiones intravenosas deben administrarse durante un perfodo de al menos 30
minutos (ver Seccioacuten Dosis y Administracion)Angioedema
Ei angioedema (hinchazoacuten de la garganta cabeza y cuello) puede producirse a causa de
los medicamentos especialmente en pacientes que tienen antecedentes de sensibilidad
quiacutemica muacuteltiple Si se produce angioedema debe discontinuarse de inmediato la
administracioacuten de AMPLlGEN Se debe actuar con cautela al recetar AMPLlGEN ~ ~()bD~U~)j
pacientes que han tenido episodios anteriores de angioedema Aquellos pacientes q bullDf bull ~
esteacuten tomando medicamentos asociados con los angioedemas (p ej inhibidores de la
ACE [e~Zima convertidora de la angiotesinaj) pueden ser maacutes susceptibles al igual que
los paciJntes que padecen de sensibilidad quiacutemiacuteca muacuteltiacuteple y aquellos que toman diversos
medicamentos para suprimir y controlar ios siacutentomas del SFC
Reacciones de Hipersensibilidad
Debe controlarse a los pacientes durante las primeras dosis de AMPLlGEN para detectar
si hay signos de reaccioacuten aleacutergica Durante la infusiacuteoacuten inicial de AMPLlGEN es posible
que se produzcan episodios de reaccioacuten anafilaacutectica en los pacientes La solucioacuten esteacuterilI
AMPLlGEN para infusiones intravenosas contiene rastros de proteiacutena En estudios
cliacutenicos cbntrolados con SFC el prurito ocurrioacute en el 204 de los pacientes con AMPLlGE~I
en comparacioacuten con el 134 de los pacientes con placebo La aparicioacuten de la erupcioacuten fUe
comparable en los grupos activo y placebo
Reacciones seudo-gripales
En los estudios controlados de SFC se produjeron episodios seudo-gripales transitorios
(incluso ltjstenia o fatiga fiebre dolor de cabeza faringitis dolor articular dolor muscular y
naacuteuseas)len mayor cantidad de pacientes tratados con AMPLlGEN que en pacientes qu~
recibieron placebo (444 frente a 305 respectivamente) iexclConduccioacuten y operacioacuten de maquinarias
Los pacientes no deben conducir ni operar maquinarias durante al menos dos horas luego
de cada infusioacuten Durante los estudios cliacutenicos controlados se han informado episodio$
de sincope y cuasi sincope inmediatamente despueacutes de las infusiones de AMPLlGEN
En individgtJoscon SFC se producen inestabilidad ortostaacutetica y desmayos
EmbarazOacute y lactancia iEmbarazd categoriacutea D AMPLlGEN no debe administrarse a un mujer si estaacute embarazada
o en periacuteodo de lactancia pues puede causar potencial dantildeo al feto si se lo utiliza durante
el embarazo Debe evaluarse a la mujer por el posible dantildeo al feto Estudios en animaleS
demostraron que Rintatolimod produjo un efecto embriotoacutexico en conejos y ratas (en los
conejos aumentoacute la reabsorcioacuten fetal y en la ratas disminuyoacute el tamantildeo de las criacuteas los
neonatos viables y su supervivencia sin teratogenicidad de las criacuteas que sobrevivieron)
No eXistgn ensayos adecuados ni bien controlados con AMPLlGEN en mujeres
embaraza~as Si una paciacuteente queda embarazada o planea hacerlo mientras consume
AMPLlGEN se le debe informar el dantildeo potencial que puede sufrir el feto
9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~
iJf_ l~
Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3
veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks
funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio
de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica
antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar
anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I
AMPLlGEN
Estudiol inmunoloacutegicos II
Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la
activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las
citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del
sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI
nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis
reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s
inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y
AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro
por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron
patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos
paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de
marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o
afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de
estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el
estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel
complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh
AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles
dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF
y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI
niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego
disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un
alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la
semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se
encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~
I I
fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au
de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad
Interacciones
No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN
Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad
Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en
humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se
recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una
reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad
en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer
Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a
ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s
sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten
obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no
tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de
ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la
meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I
procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~
de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la
carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual
pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute
interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de
hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de
AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I
propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma
de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o
suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral
Embarazo
Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )
AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se
ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI
935
si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos
faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa
de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar
la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll
que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y
controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas
Uso pediaacutelrico
No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos
Uso geriaacutelrico
No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar
de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos
la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I
aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes
maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser
cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis
reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad
concomit~nte u otra terapia con faacutermacos
Traslornds cardiovasculares
Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes
que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones
cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados
han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias
ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las
anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la
poblacioacuten en general
Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y
no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio
Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6
tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con
Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT
Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS
complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de
medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC
9358k-tlMlf~ FOLIO r
[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-
Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados
que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de
siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje
de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)
Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e
diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516
9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo
I
Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten
En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el
30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa
Eventosladversos serios
Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s
no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute
de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica
severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de
que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se
relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al
estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez
terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en
Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter
a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra
de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con
Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo
Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de
muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll
siacutendrome de fatiga croacutenica ~
En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y
Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos
grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en
la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio
Reacciones locales en la piel
Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de
AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los
pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno
inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas
posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y
brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano
93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o
e E~l~Funcioacuten hepaacutetica
Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull
pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el
18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la
suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1
50 raramente produjo la retirada del estudio
Sobredosificacion
No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos
de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr
semana
En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera
diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La
administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via
intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una
ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I
alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos
rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)
aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de
fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos
durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de
inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de
18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (
que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una
estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en
el sitio de la inyeccioacuten _
Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea
Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247
Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777
Presentaciones
La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales
9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm
1
solucioacuteniesteacuteril
Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario
CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO
Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa
MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD
Certificado NdegI
DIRECTltJ)RTECNICOI
Adriana Bava Farmaceacuteutica
Fabricado por
Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC
3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA
Teleacutefono 101-509-489-5656
Importado y distribuido por
II
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del
la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
1
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
bull 9358AMPLlGEN
Proyecto de roacutetulo
Induslria Norteamericana
Ienta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 2 viales bull
AMPLlGEN
RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa
FOacuteRMULA
Cada tal contiene
Rintatolimod 200 mg
Exci pi~ntes
Cloruro de sodio
Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI
Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato
Cioruro de magnesio hexahidrato
Agua para inyectablesI
Posologiacutea Ver prospecto adjunto
- 1 -
70120mg
18016 mg
1760mg
1632mg
cs hasta 80 mI
A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica
Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA
1
-
9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN
Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar
GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como
representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000
textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales
2
Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica
Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA
9358AMPUGENRINTATOLlMOD
Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI
Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN
ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO
ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO
AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN
I
bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo
bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico
bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico
bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas
- 1 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (
Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA
9 M113 5 FOllO )-
b~lt-~ _-- ~0-4
bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1
el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten
hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN
Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten
momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas
funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del
tratamiento con AMPLlGEN
ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE
Reacciones aleacutergicasI
AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves
Embarazo
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas
Laltancia materna I
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN
Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas
Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos
Interacciones con otros medicamentosII
Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier
- 2 -
M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad
QP Pharm SA
9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN
La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias
Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles
iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN
Dosiacutes
AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento
Procedimiento del aumento de la dosis
bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos
bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos
bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos
bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no
- 3 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca
Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A
deben ser administradas en menos deminutos
Sobredosis
o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si
1
se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I
sangre deben vigilarse cuidadosamente
Posibles efectos secundarios
Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope
Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico
iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN
o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o
o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se
indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera
- 4 bull
M ava Adna ulmlca
Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P
Cp poar SA
9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN
Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables
Maacutes informacioacuten
Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000
I
MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica
Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656
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Importado y distribuido por
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Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas
- 5 -
Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I
Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA
bullIM q
I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234
FeChl de la uacuteltima revisioacutenI
- 6 -
I
I
~~
Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada
CP Pharm SA I
1 11 N fi( ustna orteamencana
l
I
Ven ta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 32 viales
AMPLlGEN
I RINTATOLIMOD
1 Solucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa ~c-FORMULA ~
1 o Cada Ial contiene ~
tmOd 200mg ~ bull
Excipientes ~
Clorur de sodio ~~
Fosfatltiexcldisoacutedico heptahidrato A ~8ltf16 rng
DI- c1~I Ampligen se ha estudiado en ensayos cliacutenicos que involucraron a maacutes de 1200 sujetos a
traveacutes de diversas poblaciones entre ellos estudios cliacutenicos aleatorizados y controladoscon placebo y estudios abiertos De ellos 326 sujetos participaron en dos grandes
estudios cliacutenicos controlados con SFC en el que la edad media de los sujetos fue ltleI
41antildeos dos tercios fueron mujeres y un tercio hombres 95 caucaacutesicos y tuvieron eacutel6I
antildeos d~ historia media de SFC antes de su priacutemera infusioacuten de Ampligen Esto refleja Ila
epidemiologla social del SFC en la poblaclon general En total maacutes de 100 pacientes S~C
han recibido Ampligen durante un antildeo o maacutes tiempo Un paciente tratado durante 170
semanas 37 durante maacutes de 104 semanas y 9 sujetos se les administroacute 800 a 1200 mg
de Ampliacutegen por semana (hasta tres veces la dosis recomendada) durante 1 a 2 antildeos
Ampligen se administroacute a 737 sujetos (589 sujetos uacutenicos) que sufren de slndrore de fatigaI
croacutenica gravemente debilitante De ellos 326 participaron en los estudios controlados cdn
placebo AMP-502 y AMP-516 En total maacutes de 90000 dosis intravenosas de ~mpligen Je
han administrado a sujetos con SFC ~
Resultados de los estudios AMP-502 y AMP-516
El estudio AMP-516 fue prospectivo multiceacutentrico doble ciego con asignacioacuten aleatoria
controlado con placebo de grupos iguales paralelos realizado en dos etapas disentildeadas
para co~parar la seguridad y eficacia de AMPLlGEN vs placebo en el tratamiento die I
aproximadamente 240 pacientes severamente discapacitados por el SFC El estudio
comprendioacute 76 semanas en total
Evaluacioacuten al inicio del estudio hasta 12 semanas
Etapa 1 ro semanas
Etapa 2 estudio cruzado de 24 semanas
I
IEtapa 1 los pacientes fueron estratificados por la duracioacuten del ejercicio en la cinta para
caminar C-9minutos contra gt9 minutos) y designados al azar 11 para el tratamiento doble
ciego El tratamiento consistioacute en dos infusiones IV por semana del faacutermaco del estudio
ya sea placebo o AMPLlGEN 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seguidas por
infusione~ de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 40 t
Etapa 2 iOdos los pacientes que cumplieron la etapa 1 reciacutebieron infusiones IV dos veceiexcl
i
9 358 Ipor semana de AMPLlGEN abierto de 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seg d 71 ~]por infL1siones de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 2 0 ldoble ciego en la etapa 1 se mantuvo durante la etapa 2 Los pacientes se inscribieron eacute 1 0lt F~
el estudio de hasta 74 semanas lo que incluyoacute una evaluacioacuten al inicio deli tratamien1to
que dur1ria no maacutes de doce semanas
DiagnoacuteJtico V criterios principales de admisioacutenI
Los adultos menores de 60 antildeos que se adaptaron a la definicioacuten del caso de SRC
desarrollado por el Centro de Control de Enfermedades en 1988 reunieron los requisitos
para ser incluidos en el estudio AMP 516 si tenian una calidad de vida reduci~a seguacuten 110determiriado por un puntaje KPS entre los 40 y los 60 puntos y podiacutean camin~r durante al
menos Jo segundos en una cinta de caminar Quedaron excluidos los pabientes qJe
podiacutean cbminar sobre una cinta para caminar durante maacutes de 18 minutos i
Duracioacuten de la morbilidad
Utilizando los criterios del CDC (historial de SFC superior a los seis meses) los pacientes
que partkiparon en el programa clinico de AMPLlGEN deblan cumplir con criterids 1
rigurosos para el diagnoacutestico que incluian una debilitacioacuten equiparable a un p~ntaje KPS
de 60 o ~aacuteS bajo (en una clasificacioacuten de 1 a 100) lo que significa que co~o maacuteximb
estos pa1cientes cuidaban de si mismos pero no podiacutean llevar a cabo bctividad~s
normales o realizar trabajo activo Muchos teniacutean puntajes de KPS maacutes bajOS (qub
llegaban a los 20 puntos) y estaban postrados en cama o utilizaban siacutellas de rubdas En JI
estudio AMP 516 del SFC tanto los pacientes que recibieron AMPLlGEN como los qu~
recibieron placebo teniacutean antecedentes de maacutes de nueves antildeos con siacutentomas idoacuteneob
para el dibgnoacutestico del SFC IResultadds de eficacia IAMP516i El obietivo primario fue el cambio en la Tolerancia al ejercicio Jn la cinta
I J I Icaminadora (ETT) a las 40 semanas iLa Tabla siguiente muestra los cambios desde el iacutenicio en ETT en la semana 40 del
estudio AMP-516 La cohorte Ampligen mejoroacute 96 segundos (p lt0001) en cOillParaci61
con los 28 segundos para el grupo placebo (p = 0198) Ademaacutes la diferencia en la mejora
de ETT e~tre Ampligen y placebo fue significativa (p = 0047) I
III
Tabla 1Cambio desde el inicio de la duracioacuten del ejercicio en cinta para
caminar a la semana 40 (Poblacioacuten con intencioacuten de tratar)
iexclAMPLlGEN Placebo Valores P
i(N=100) (N=108)
Segundsdesde el inicioI
0729Promedio 576 588
Cambio desde el inicio en la
Semana 40 (segundos)
Promedio 96 28 004882
Mediana (Rango)
00001 0198 IIvalor Fft de Student que compara los valores promedios en el iniCIOdel tratamiento
entre los grupos de tratamiento
2 anaacutelisis de covarianza que compara el cambio promedio desde el inicio del
tratamiento dentro de cada uno de los grupos de tratamiento con covarianza
de la duracioacuten inicial en la cinta para caminar
3 t de Student que compara si el cambio desde el inicio del tratamiento es igual
a cero dentro de cada grupo de tratamiento
sd= Desviacioacuten estaacutendar
I
La distribucioacuten de frecuencias de la mejora de la tolerancia al ejercicio media basal en la
semana 40 se resume en la Tabla 2 La proporcioacuten de sujetos en la poblacioacuten ITI con los
cambios de la duracioacuten media de referencia ETI en la semana 40 de al menos el 25 y el
de por lo menos el 50 fue mayor para los sujetos asignados al azar a Ampligen que elplacebo el 39 frente al 23 (p = 0013) Y 26 contra 14 respectivamente (p = 0028)
Tambien Je ~bservaron mejoras respecto a la media de duacuteracioacuten de liacutenea de base ETT e~
la pOblac+n no-ITT que completo el estudio I
i
935
PrObabilidad de que eXista una diferencia entre los grupos de tratamlentm
usando I~ prueba exacta de FisherI
Tabla 2 [)istribuci6n de frecuencias de variacioacuten porcentual con respecto al
lromedio de duracioacuten de ejercicio de la cinta basal a la semana 40
(POblaCioacuter con intencioacuten de tratar)
Mejora desde la duracioacuten AMPLlGEN Placeb ValorPinicial de I la prueba de ejer~icio en
(N=100) o I
cinta para caminar (N=108
)Basal seg 576 588 -Al menos 25 n () 39 (39) 25 (23) 001
1I
Al menos fO n () 26 (26) 15 (14) 003I
Un anaacutelisis de la distribucioacuten de frecuencias (Tabla 3) con respecto a la mejoriacutea 10empeoramiento de la ETT porgt 25 en la poblacioacuten ITI muestra un efecto significativo de
la eficacia Ampligen indicando que Ampligen no soacutelo mejoroacute una proporcioacuten ~ignificat+
de los pJcientes con SFC muy debilitados por lo menos el 25 sino que tam~ieacuten reduce
el nuacuteme10 de sujetos que se deterioraron porgt 25 en la tolerancia al ejefcicio en Ilasemana fO en comparacioacuten con el placebo ITabla 3 Nuacutemero de pacientes () que experimentaron una mejoriacutea 25 de
variacioacuten lt25 y 25 de Empeoramiento de ETT respecto del valor basal en 1ftsemana 40 (poblacioacuten ITI)
I
Icambija
Siacuten Valor dedesde el Tratamiento peor
cambiacuteosMejor
I pbasal
Ampligen n() 17 (17) 44 (44) 39 (39)
25 0044Placebo n() 21(19) 62 (57) 25 (23)
bullbullbullbullbullbullbullbullbull i 9 3 5 8valores de probabilidad derivados de la prueba de Chi-cuadrado
Objetivos secundarios
Cambio desde el inicio en concomitantes medicamentos utilizados para aliviar los
sintomas del siacutendrome de fatiga croacutenica (AMP-516) II
En la tabla 4 se resumen los cambios de uso inicial de medicamentos s concomitantes
relacionados con el tratamiento sintomatico del SFC al final del estudio para todos los
pacientes que recibieron medicacioacuten concomitante en la poblacioacuten ITT El uso de
medicamentos concomitantes disminuyoacute desde el valor inicial para la mayoriacutea de los
sujetos en cada grupo de tratamiento pero una mayor proporcioacuten de sujetos queI
recibieron Ampligen disminuyoacute el uso de medicamentos concomiacutetantes que aquellos que
recibierJn placebo 72 versus 56 respectivamente (p = 015) I
Tabla 4 Cambio del uso inicial medicamentos concomitantes relacionados con el
siacutendrome de fatiga croacutenica al fiacutenal del estudio
Direccion del cambio Numero () de pacientes valordepl
I
Ampligen Placebo
(n=94) (n=106)
Disminucioacuten 68 (72) 59 (56)0015
No disminucioacuten 26 (28) 47 (44)
1 Se calculoacute el cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sujeto que utilizoacute
medicacioacuten concomitante restando el nuacutemero de dlas que cada medicacioacuten
conco~itante fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas del estudio del nuacutemero de diabI I
de cada medicacioacuten concomitante fue tomada durante los primeros 4 semanas del
estudio
2 Chi-cuadrado
Anaacutelisis secundario de los criterios de valoracioacuten secundarios
Como resultado del aumento de En en un 25 o maacutes en el 39 de los pacientes
tratados bon Ampligen algunas otras mejoras paralelas se produjeron en la calidad df
vida de lbs pacientes con SFC incluyendo la puntuacioacuten de rendimiento de Karnofsky
(KPS ) y las puntuaciones de vida ( SF- 36 )
El KPS es una evaluacioacuten global del estado funcional del paciente y es sensible a la
intervencioacuten terapeacuteutica eficaz en estados de enfermedad croacutenica especialmente cuando
el estado funcional del paciente disminuye en asociacioacuten con la debilitacioacuten severa (por
M 1 )-FOLIO
ejemplo en pacientes con SIDA y diversas enfermedades neoplaacutesicas ) A )~ Alas puntuaciones de vitalidad se analizaron desde la encuesta de salud SF-36 El amp___ ~
~ ~es un i1strumento autoadministrado que evaluacutea el bienestar subjetivo relacionado con F EN
nueve conceptos de salud La subescala de intereacutes en este estudio en relacioacuten con el
nivel de aacutenimo y la energiacutea es el Indice de Vitalidad 4 articulas en la seccioacuten 9 de la
encuesta tratan de la cantidad de tiempo en las cuatro uacuteltimas semanas que el sujeto se
sentia lleno de energiacutea teniacutean una gran cantidad de energia se sintioacute agotado o seIsentiacutea cansado
IHubo resultados de mejoras correspondientes en KPS y vitalidad en el subconjunto dela
poblacioacuteh ITT que recibieron Ampligen los cuales experimentaron aumento cHnicamente1 ~ i
significativo en la duracioacuten del ETT (es decir ~ 25 de aumento en la ETT de inicio hastala semana 40 ) (tabla 5 )
TablaS Dicotomizacioacuten de la Poblacioacuten ITT tratada con Ampliacutegen Sobre la base de
una mejoria cliacutenica significativa en la semana 40 en la duracioacuten del ETT Existe un~
mejora clorrespondiente en los puntos finales secundarios KPS y Vitalidar
a-medranr con valor de p basado en la prueba de Wrlcoxon de dos muestras (a dosI~~)
b- media con valor de p basado en el modelo ANCOVA con liacutenea de base comocovariante
Con respecto a la variable secundaria KPS bull en el estudio AMP- 516 el subconjunto de la
poblacioacuten ITT que tuvo una respuesta cliacutenica significativa del ETT ( 25 de aumento en
la duracioacuten del ejercicio desde el inicio hasta la semana 40 ) tambieacuten tuvo una mejora iexcl
tanto meacutedi~a como estadisticamente significativa en la mediana de KPS de 1 puntos de I
935850 a 60 (p = 0005 ) en comparacioacuten con el subgrupo de sUjetos que tuvieron una mej ~ ( 1-
------ ~lt 25 en la ETT y tenian una mediana de cambio en KPS de O (cero) (basal iexclnical ha 1 ~0 FQla semana 40 ) I
Ademaacutes este mismo subgrupo que tuvo una respuesta cliacutenica ETT significativa de ~ 25
de a~mento tambieacuten aumentoacute el iacutendice de vitalidad del SF- 36 de 949 al inicio a 241
1
en la sJmana 40 una mejoriacutea cliacutenicamente significativa en comparacioacuten con el subgruJlo
de sujetos que teniacutean un aumento de lt25 en el ETT
Por lo tanto una mejora ~ 25 en la duracioacuten ETT de inicio hasta la semana 40 tambieacuten
dio como resultado mejoras significativas en KPS y Vitalidad en el subconjunto de
pacientes de la poblacioacuten ITT que tuvieron un respuesta ETT significativa en comparaci6n
con el sUbconjunto de la poblacioacuten ITT que tuvo lt 25 de mejora en duraciacuteoacuten ETT La
mejora iquestbservada en la vitalidad 949-241 en el subconjunto 25 respondedor EVrepresenta una respuesta clinica importante en comparacioacuten con el lt 25 TET cohorte
(Figura 1 )
I
IFigura 1 Puntaje de Vitalidad (SF-36) Se observa un aumento de maacutes de 14 puntos
de base de referencia para pacientes con Ampligen con una mejoriacutea ~ 25 en la ETen la se1mana 40 (el cambio miacutenimo cliacutenicamente significativo es cinco (POblacioacute1n
1 promedio con un valor de p basado en el modelo de l-faclor ANOVAMCID = Miacutenimal Ciinically Importanl Diacutefference Samsa el al Pharmacoeconomics1999
I
AMp502 Objetivo primario fue el cambio en el KPS a la semana 24
Como se muestra en la Figura 2 los cambios KPS desde el inicio hasta la semana 24
flleron significativamente mayores para los pacientes con Ampligen en comparacioacuten con el
9358maacutes Plintos en comparacioacuten con 18 pacientes gue recibieron placebo Ademaacutes soacutel ~ G ~ )
clt bullbullbullbullbull --~ epaciente con Ampligen tuvo una disminucioacuten de KPS de 10 puntos o maacutes en comparac iexclJiexcl~ ~ ~~con los 6 pacientes tratados con placebo bull
I
Figura 2 AMP502 Cambio en el KPS desde el inicio hasta la semana 24 PoblacioacutenITI)
NuacutemeroI de
pacientes
25
15 J __
i10 1-
5 i
o iexcl--
bull gt-20 bull -10
O020
Ir230
Placebo Ampligenbull Prueba de tendencia de CochranArmitage
En la Tabla 6 se resumen los cambios del uso inicial de medicaciones concomitantes
relacionados con SFC al final del estudio para todos los pacientes de la poblacioacuten ITT
Una ma~or proporcioacuten de pacientes que recibieron Ampligen disminuyoacute su~
medicamentos concomitantes que los sujetos que recibieron placebo 58 frente a 32respectivamente (p = 0013)
Tabla 6 Cambio del uso inicial de medicamentos concomitantes relacionados con el
sindrome de fatiga croacutenica al final del estudio
Nuacutemero () de pacientesDireccioacuten del cambio
Ampligen Placebo p
(n=45) (n=47)
Disminucioacuten26 (58) 15 (32)
0013No disminucioacuten 19 (42) 32 (68)
1 Se calculoacute eacutel cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sUjeto que utiliza medIcacioacuten
concomitantelrestando el nuacutemero de diacuteas de cada medicacioacuten concomitante que fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas deiacute estudio del nuacutemero de dias de cada medicacioacuten concomitante fue lomada durante los
9358primerosA semanas del estudio
2Chi-cuadrado
Indicaciones
La SOlu~ioacutenesteacuteril AMPLlGEN~ para infusioacuten intravenosa soacutelamente estaacute indicado para lel
tratamiento de los pacientes severamente debilitados con sindrome de fatiga croacutenica
(SFC) con diagnoacutestico de maacutes de maacutes de un antildeo de duracioacuten
Diagnoacutestico del sindrome de fatiga croacutenicaiexcl i
El siacutendtome de fatiga croacutenica que se produce entre dos y cuatro ~eces maacutes
frecuentbmente en mujeres que hombres y a menudo en personas de mediana edad ~ecaracteriza por la aparicioacuten de fatiga persistente profunda e incapacitante incluso fatiga
severa posterior al esfuerzo y dolor El SFC provoca la disfuncioacuten de casi todo el sistema
de oacuterganos del cuerpo y puede derivar en muerte prematura Debido a que el complejo
de sintomas del SFC puede parecerse al de otras enfermedades debilitantes como
esclerosis muacuteltiple (EM) lupus eritematoso sisteacutemico o fibromialgia antes de recetar
AMPLlGbN debe llegarse a un diagnoacutestico definitivo de SFC Las caracteristicas qJedefinen el SFC se resumen a continuacioacuten Seguacuten los Centros de Control y Prevencioacuten de
Enfermedades (Ceners for Disease Conrol and Prevenion de los Estados Unidos de
Norteamerica CDC) los siacutentomas y sus consecuencias pueden resultar graves variar de
un paciente a otro y variar con el transcurso del tiempo en el mismo paciente I I
El sindr~me de fatiga croacutenica (SFC) es un trastorno debilitante y complejo caracterizadio
por fatiga intensa que no mejora con el reposo en cama y que puede empeorar con fa
ctividad fisicao el ejercicio mental Las personas con siacutendrome de fatiga croacutenica a
menudo funcionan a un nivel sustancialmente maacutes bajo de actividad de lo que erain
capaces de antes de enfermar La causa o causas del SFC no han sido identificados y no
existen Jruebas diagnoacutesticas especificas Por lo tanto un diagnoacutestico del CFS requier~
t t l Ires cn erlos I
1 Fatiga croacutenica severa durante 6 o maacutes meses consecutivos que no se relaciona con
un esfuerzo en curso u otras condiciones meacutedicas asociadas con la fatiga (estas otras
co~diciones tienen que ser descartados por un meacutedico despueacutes de que se han
realizado las pruebas diagnoacutesticas)
2 La [fatiga interfiere significativamente con las actividades diarias y el trabajo
3 El individuo tiene simultaacuteneamente 4 o maacutes de los 8 sintomas siguientes
Aacute malestar post-esfuerzo que dura maacutes de 24 horas
Aacute suentildeo no reparador
~EBaVa~~ Bloqufmlca
DirectoraTeacutecnica y ApoderadaGPPharmSA
I 9358Aacute deterioro significativo de la memoria a corto plazo o concentracioacuten
Aacute dolor muscular
) dolor en las articulaciones sin inflamacioacuten o enrojecimiento
A dolores de cabeza de un nuevo tipo patroacuten o severidad
Aacute sfnsibilidad de los ganglios linfaacuteticos del cuello o la axila
Aacute dolor de garganta que es frecuente o recurrente
Estos siacutentomas deben haber persistido o recurrido durante 6 o maacutes meses consecutivos de
enfermedad y no pueden haber aparecido por primera vez antes de la fatiga
Otros siacutentomas acompantildeantes de la SFC
Si bien los siacutentomas siguientes no forman parte de la definicioacuten de caso SFC y no
contribuJen al diagnoacutestico de SFC algunos pacientes tambieacuten pueden tener los siguientJssiacutentomas adicionales
Aacute dolor abdominal
Aacute iacutenlolerancia al alcohol
Aacute hinchazoacuten
A dolor de pecho
Aacute to~ croacutenica
Aacute diarrea
Aacute mareos
Aacute sequedad en los ojos o en la boca
Aacute dolor de oldos
A latido del corazoacuten irregularI
Aacute dolpr en la mandiacutebula
Aacute rigidez matutina
naacuteusea
Aacute sudores nocturnos
Aacute problemas psicoloacutegicos (depresioacuten irritabilidad ansiedad ataques de paacutenico)
falta de alientoI
Aacute serlsaciones en la piel tales como hormigueo
A Peacuter~ida de peso
Los siacutentomas precedentes comprenden la actual definicioacuten maacutes completa para el SFC
Los ensayos cliacutenicos de AMPLIltEN estudiaron una forma maacutes debilitante de este
trastorno El SFC debilitante grave como se estudia en el programa de desarrollo
AMPLlGEN se define como pacientes que presentan por lo menos seis siacutentomas del SFC
935trastornos que persisten por D~b
10 bullbullbullbullbullbullbull _ de un antildeo y un estado funcional deteriorado que requiera al menos ocasionalm ~0( lJ
asistencia de terceros y que no pueden desarrollar su actividad normalmente o realizar ~trabajos de manera activa
JImaacutes dos criterios fiacutesicos u ocho siacutentomas del SFC con
AcciOacuten farmacoloacutegicaI
Mecanilsmo de accioacuten y farmacodinamia
Rintatolimod es un agonista especifico TLR3 siendo una moleacutecula de ARN de cad~nadoble que es reconocido por el receptor de patroacuten molecular endosoacutemico asociado apatoacutegenos ( receptor de tipo TolI 3 ) en el compartimiento endosomico de las ceacutelulas deprocesamiento de antiacutegenos que se traduce en la activacioacuten del receptor y la sentildealtransduccioacuten a traveacutes de la vla de NFkB Posteriormente a la administracioacuten deRintatolimod se produce tanto a nivel como sisteacutemico la liberacioacuten de citoquinas y laregulacioacuten de las vias de respuesta inmune del hueacutesped incluyendo la induccioacuten deinterferoacuten de tipo 1 Rintatolimod funciona a traveacutes de la viacutea independiente MYD88utilizando la moleacutecula adaptadora TRIF Como tal Rintatolimod es un activador primariode un componente de la respuesta inmune innata Rlntatolimod sin embargo no se acoplaa los sensores de dsRNA citoplaacutesmicos y por lo tanto se diferencia de la actividad depoliC que actuacutea tanto a traveacutes de TLR3 y el receptor MDA5 intracitoplasmaacutetico Estopuede explicar la toxiacutecidad diferencial y reflejar el maacutes raacutepido metabolismo intracelular deRintatolil11od Maacutes aun estudios realizados en pequentildeos faacutermacos basados en ARN deinterfer~ncia (SiARN) y faacutermacos microARN que inducen el ARN de interferencia (ARNi) yestaacuten cqmpuestos de pequentildeas regiones de dsARN que son especiacuteficos de la secuenciaindican que el modo de accioacuten de Rintatolimod difiere de aqueacutel de los SiARN y MicroARNEstos otros dsARN se procesan de manera diferente y contienen informacioacuten de coacutedigogeneacutetico mientras que Rintatolimod no contiene coacutedigo geneacutetico A diferencia (leRintatolimod los pequentildeos dsARN (19 a 23 nucleoacutetidos) brindan especificidad para laregulacioacuten de la expresioacuten geneacutetica postranscripcionaL Si bien los SiARN median elsilenciamiento de genes Rintatolimod afecta la expresioacuten geneacutetica en las respuestas delsistema inmune hueacutesped y en el metabolismo energeacuteticoEl mecanismo de accioacuten de Rintatolimod relacionado con la fisiopatologiacutea del SFC auacuten noestaacute completamente definido No obstante puede que ciertos genes esteacuten influenciadospor Rintatolimod incluso aquellos para las enzimas del metabolismo y los elementos derespuesta antiviral asl como tambieacuten los moduladores inmunes El proceso es iniciadopor receptores de tipo Toll (TLR3) situados en el compartimento endosoacutemico de variasceacutelulas que partiacutecipan en el procesamiento de antrgenos incluyendo las ceacutelulasdendriacuteticas Los receptores de tipo TolI son los responsables al menos en parte de Iaespecificidad de la respuesta del sistema inmune hueacutesped Cada subtipo de receptores detipo TolI contiene aglutinaciones uacutenicas para productos de patoacutegenos y paramicroorganismos infecciosos Varias protelnas y aglutinaciones peptiacutedicas de lospatoacutegenos se entrelazan con los subtipos uacutenicos de receptores de tipo TolI (de los cualesya se han identificado once) que actuacutean como sensores (ya sea de manera intracelular oen las membranas celulares seguacuten el tipo de ceacutelula) Ellos activan las cascadas desentildeales que regulan la expresioacuten de un nuacutemero de proteiacutenas del sistema inmunehueacutesped tales como interferones de tipo 1 (y genes inducidos por interferones)citoquinas y sintetasas de oacutexido niacutetrico El enlace de los dsARN como el Rintatolimoddepende uacutenicamente de la estructura de doble heacutelice de Rintatolimod y es independientede la secuencia de aminoaacutecidos de pares de base Ceacutelulas locales que poseen TLR3responden a la activacioacuten del receptor mediante la activacioacuten de muacuteltiples respuestas
93 5 ainmunes innatas por ejemplo interferoacuten de tipo 1 citocinas proinflamatorias la indude la mbduracioacuten de ceacutelulas dendriticas La potencia de Rintatolimod puede ser mpor un ~tributo fiacutesico-qulmico llamado dicroiacutesmo circular que mide la cantidad exactdoble cadena necesaria para activar el TLR3 uacuteOl bull
Aunque se desconoce el mecanismo de accioacuten de Ampligen en el SFC la actividadbioloacutegica de Ampligen implica la unioacuten a TLR 3 Y la modulacioacuten de la defensa del hueacutespeda traveacutes de la expresioacuten transitoria de muacuteltiples genes y la modulacioacuten de las rutasmetaboacutelicas La relacioacuten precisa con la patologia del SFC estaacute todavia por dilucidarse sinembargo la activacioacuten intermitente de TLR3 por la administracioacuten de Rintatolimod dosveces por semana altera el equilibrio del metabolismo energeacutetico medida por lacapacidaacuted de ejercicio en una cinta La fatiga del SFC se asemeja a la fatiga asociada ala infec~ioacuten aguda y croacutenica y se ha planteado la hipoacutetesis de que la activaciOacutenintermitgnte de la vla metaboacutelica TLR3 asociada al agente patoacutegeno por Rintatolimod
modula este componente de la respuesta inmune innata de una manera que impactafavorablemente en los pacientes con SFC debilitante y severa
Farmacocinelica
Rintatolimiod es un polimero compuesto de constituyentes completamente naturales del
cuerpo humano Rintatolimod comprende una sola cadena de polipurina (inosina) y una
sola cadena de polipirimidina (citosina y uridina) tostas se ensamblan en una estructuraI
bicatenaria de ARN que se mantiene en condiciones fisioloacutegicas mediante el enlace de
hidroacutegenb Watson-Crick entre los pares de base de purina y piriacutemidina La introduccioacuten diei
esta urldina de base a una proporcioacuten de 112 (UC) en tracto de polipirimidina mantiene
la estructura general de doble cadena pero crea espacio de inestabilidad termodinaacutemica
que permite la raacutepida hidroacutelisis de Rintatolimod (t 35-40 minutos) mediante nucleasasI
seacutericas a simples nucleoacutesidos (sustancias naturales que siempre se hallan en ceacutelulas
vivas) y son usados por las ceacutelulas para producir aacutecidos nucleicos normales La media
vida del iquestomponente activo de AMPLlGEN (Rintatolimod) varia de 13 a 74 minutos er
los humahos con un promedio general de 37 minutos Luego de dos diacuteas de tratamientd Ilos niveles de AMPLlGEN podrian pasar inadvertidos en la sangre En los estudios
farmacocineacuteticos los metabolitos de AMPLlGEN hallados en suero humano se han
caracteriziexcliexcldo como cadenas de horquillas de polipurina y polipirimiacutedina muy reducida eJ
tamantildeo eriexclcomparacioacuten con la moleacutecula nativa y la bioactiva por encima de un tamantildeo de
50 pares be base Estas cadenas se eliminan en cadenas de una longitud de menos de 50
pares de Jase y separadas por las nucleasas seacutericas a nucleoacutesidos los cuales ingresan en
las reservbs metaboacutelicas y se reutilizan en la sintesis de otros aacutecidos nucleicos II
No almacene ni administre con bolsas de infusioacuten o envases de cloruro de
Posologiadosificacion - Modo de administracion9 3 5 8
polivinilo (pVCI
Para tratar el SFC AMPLlGENIID debe administrarse mediante una dosis intravenosa de
200 mgldos veces por semana durante las dos primeras semanas seguida de 400 mg
dos vetes por semana No se ha establecido la seguridad de dosis mayores en Ips
estudioJ controlados En los estudios clinicos se han producido reacciones a Iks
infusi6n~s Ademaacutes los pacientes que padecen SFC tienen inestabilidad ortostaacutetica y
sufren desmayos mucho maacutes comuacutenmente que la poblacioacuten en general Debe observarse
a los pacientes durante las dos primeras semanas de las infusiones hasta que esteacute
seguro de que el proceso de infusioacuten se tolera bien
Duracioacuten de la infusioacuten
La primera dosis debe infundirse de manera intravenosa durante 60 5 minutos si Se
tolera bien la segunda infusioacuten debe administrarse durante 45 5 minutos si se tolera
bien las infusiones restantes deben administrarse durante 355 minutos Repita esta
secuenCia de duracioacuten de las infusiones siempre que se incremente la dosis Si se
manifiestan reacciones adversas del faacutermaco relacionadas con las infusiones debe
incrementarse la duracioacuten de las infusiones o disminuirse la dosis hasta que las
infusiones sean bien toleradas Todas las infusiones intravenosas de AMPLlGENIID deben
administrarse durante un periodo de al menos 30 minutos y la solucioacuten debe iexclnfundirse a
temperaura ambienteI
Contrain6icaciones
AMPLlG~NIIDestaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Rintatolim6dI bull I
o a aiguacuteri otro componente de la foacutermula iexcl
Advertencias
Velocidad de la infusioacuten
Las infusiones intravenosas deben administrarse durante un perfodo de al menos 30
minutos (ver Seccioacuten Dosis y Administracion)Angioedema
Ei angioedema (hinchazoacuten de la garganta cabeza y cuello) puede producirse a causa de
los medicamentos especialmente en pacientes que tienen antecedentes de sensibilidad
quiacutemica muacuteltiple Si se produce angioedema debe discontinuarse de inmediato la
administracioacuten de AMPLlGEN Se debe actuar con cautela al recetar AMPLlGEN ~ ~()bD~U~)j
pacientes que han tenido episodios anteriores de angioedema Aquellos pacientes q bullDf bull ~
esteacuten tomando medicamentos asociados con los angioedemas (p ej inhibidores de la
ACE [e~Zima convertidora de la angiotesinaj) pueden ser maacutes susceptibles al igual que
los paciJntes que padecen de sensibilidad quiacutemiacuteca muacuteltiacuteple y aquellos que toman diversos
medicamentos para suprimir y controlar ios siacutentomas del SFC
Reacciones de Hipersensibilidad
Debe controlarse a los pacientes durante las primeras dosis de AMPLlGEN para detectar
si hay signos de reaccioacuten aleacutergica Durante la infusiacuteoacuten inicial de AMPLlGEN es posible
que se produzcan episodios de reaccioacuten anafilaacutectica en los pacientes La solucioacuten esteacuterilI
AMPLlGEN para infusiones intravenosas contiene rastros de proteiacutena En estudios
cliacutenicos cbntrolados con SFC el prurito ocurrioacute en el 204 de los pacientes con AMPLlGE~I
en comparacioacuten con el 134 de los pacientes con placebo La aparicioacuten de la erupcioacuten fUe
comparable en los grupos activo y placebo
Reacciones seudo-gripales
En los estudios controlados de SFC se produjeron episodios seudo-gripales transitorios
(incluso ltjstenia o fatiga fiebre dolor de cabeza faringitis dolor articular dolor muscular y
naacuteuseas)len mayor cantidad de pacientes tratados con AMPLlGEN que en pacientes qu~
recibieron placebo (444 frente a 305 respectivamente) iexclConduccioacuten y operacioacuten de maquinarias
Los pacientes no deben conducir ni operar maquinarias durante al menos dos horas luego
de cada infusioacuten Durante los estudios cliacutenicos controlados se han informado episodio$
de sincope y cuasi sincope inmediatamente despueacutes de las infusiones de AMPLlGEN
En individgtJoscon SFC se producen inestabilidad ortostaacutetica y desmayos
EmbarazOacute y lactancia iEmbarazd categoriacutea D AMPLlGEN no debe administrarse a un mujer si estaacute embarazada
o en periacuteodo de lactancia pues puede causar potencial dantildeo al feto si se lo utiliza durante
el embarazo Debe evaluarse a la mujer por el posible dantildeo al feto Estudios en animaleS
demostraron que Rintatolimod produjo un efecto embriotoacutexico en conejos y ratas (en los
conejos aumentoacute la reabsorcioacuten fetal y en la ratas disminuyoacute el tamantildeo de las criacuteas los
neonatos viables y su supervivencia sin teratogenicidad de las criacuteas que sobrevivieron)
No eXistgn ensayos adecuados ni bien controlados con AMPLlGEN en mujeres
embaraza~as Si una paciacuteente queda embarazada o planea hacerlo mientras consume
AMPLlGEN se le debe informar el dantildeo potencial que puede sufrir el feto
9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~
iJf_ l~
Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3
veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks
funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio
de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica
antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar
anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I
AMPLlGEN
Estudiol inmunoloacutegicos II
Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la
activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las
citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del
sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI
nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis
reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s
inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y
AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro
por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron
patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos
paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de
marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o
afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de
estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el
estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel
complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh
AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles
dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF
y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI
niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego
disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un
alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la
semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se
encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~
I I
fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au
de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad
Interacciones
No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN
Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad
Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en
humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se
recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una
reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad
en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer
Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a
ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s
sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten
obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no
tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de
ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la
meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I
procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~
de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la
carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual
pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute
interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de
hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de
AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I
propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma
de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o
suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral
Embarazo
Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )
AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se
ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI
935
si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos
faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa
de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar
la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll
que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y
controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas
Uso pediaacutelrico
No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos
Uso geriaacutelrico
No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar
de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos
la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I
aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes
maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser
cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis
reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad
concomit~nte u otra terapia con faacutermacos
Traslornds cardiovasculares
Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes
que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones
cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados
han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias
ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las
anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la
poblacioacuten en general
Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y
no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio
Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6
tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con
Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT
Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS
complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de
medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC
9358k-tlMlf~ FOLIO r
[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-
Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados
que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de
siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje
de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)
Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e
diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516
9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo
I
Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten
En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el
30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa
Eventosladversos serios
Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s
no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute
de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica
severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de
que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se
relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al
estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez
terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en
Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter
a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra
de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con
Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo
Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de
muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll
siacutendrome de fatiga croacutenica ~
En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y
Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos
grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en
la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio
Reacciones locales en la piel
Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de
AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los
pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno
inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas
posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y
brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano
93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o
e E~l~Funcioacuten hepaacutetica
Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull
pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el
18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la
suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1
50 raramente produjo la retirada del estudio
Sobredosificacion
No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos
de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr
semana
En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera
diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La
administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via
intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una
ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I
alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos
rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)
aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de
fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos
durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de
inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de
18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (
que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una
estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en
el sitio de la inyeccioacuten _
Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea
Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247
Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777
Presentaciones
La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales
9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm
1
solucioacuteniesteacuteril
Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario
CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO
Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa
MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD
Certificado NdegI
DIRECTltJ)RTECNICOI
Adriana Bava Farmaceacuteutica
Fabricado por
Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC
3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA
Teleacutefono 101-509-489-5656
Importado y distribuido por
II
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del
la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
1
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
bull 9358AMPLlGEN
Proyecto de roacutetulo
Induslria Norteamericana
Ienta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 2 viales bull
AMPLlGEN
RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa
FOacuteRMULA
Cada tal contiene
Rintatolimod 200 mg
Exci pi~ntes
Cloruro de sodio
Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI
Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato
Cioruro de magnesio hexahidrato
Agua para inyectablesI
Posologiacutea Ver prospecto adjunto
- 1 -
70120mg
18016 mg
1760mg
1632mg
cs hasta 80 mI
A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica
Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA
1
-
9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN
Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar
GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como
representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000
textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales
2
Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica
Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA
9358AMPUGENRINTATOLlMOD
Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI
Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN
ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO
ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO
AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN
I
bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo
bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico
bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico
bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas
- 1 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (
Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA
9 M113 5 FOllO )-
b~lt-~ _-- ~0-4
bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1
el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten
hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN
Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten
momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas
funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del
tratamiento con AMPLlGEN
ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE
Reacciones aleacutergicasI
AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves
Embarazo
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas
Laltancia materna I
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN
Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas
Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos
Interacciones con otros medicamentosII
Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier
- 2 -
M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad
QP Pharm SA
9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN
La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias
Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles
iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN
Dosiacutes
AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento
Procedimiento del aumento de la dosis
bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos
bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos
bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos
bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no
- 3 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca
Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A
deben ser administradas en menos deminutos
Sobredosis
o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si
1
se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I
sangre deben vigilarse cuidadosamente
Posibles efectos secundarios
Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope
Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico
iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN
o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o
o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se
indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera
- 4 bull
M ava Adna ulmlca
Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P
Cp poar SA
9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN
Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables
Maacutes informacioacuten
Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000
I
MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica
Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656
I
Importado y distribuido por
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas
- 5 -
Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I
Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA
bullIM q
I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234
FeChl de la uacuteltima revisioacutenI
- 6 -
I
I
~~
Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada
CP Pharm SA I
1 11 N fi( ustna orteamencana
l
I
Ven ta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 32 viales
AMPLlGEN
I RINTATOLIMOD
1 Solucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa ~c-FORMULA ~
1 o Cada Ial contiene ~
tmOd 200mg ~ bull
Excipientes ~
Clorur de sodio ~~
Fosfatltiexcldisoacutedico heptahidrato A ~8ltf16 rng
DI- c1~I Ampligen se ha estudiado en ensayos cliacutenicos que involucraron a maacutes de 1200 sujetos a
traveacutes de diversas poblaciones entre ellos estudios cliacutenicos aleatorizados y controladoscon placebo y estudios abiertos De ellos 326 sujetos participaron en dos grandes
estudios cliacutenicos controlados con SFC en el que la edad media de los sujetos fue ltleI
41antildeos dos tercios fueron mujeres y un tercio hombres 95 caucaacutesicos y tuvieron eacutel6I
antildeos d~ historia media de SFC antes de su priacutemera infusioacuten de Ampligen Esto refleja Ila
epidemiologla social del SFC en la poblaclon general En total maacutes de 100 pacientes S~C
han recibido Ampligen durante un antildeo o maacutes tiempo Un paciente tratado durante 170
semanas 37 durante maacutes de 104 semanas y 9 sujetos se les administroacute 800 a 1200 mg
de Ampliacutegen por semana (hasta tres veces la dosis recomendada) durante 1 a 2 antildeos
Ampligen se administroacute a 737 sujetos (589 sujetos uacutenicos) que sufren de slndrore de fatigaI
croacutenica gravemente debilitante De ellos 326 participaron en los estudios controlados cdn
placebo AMP-502 y AMP-516 En total maacutes de 90000 dosis intravenosas de ~mpligen Je
han administrado a sujetos con SFC ~
Resultados de los estudios AMP-502 y AMP-516
El estudio AMP-516 fue prospectivo multiceacutentrico doble ciego con asignacioacuten aleatoria
controlado con placebo de grupos iguales paralelos realizado en dos etapas disentildeadas
para co~parar la seguridad y eficacia de AMPLlGEN vs placebo en el tratamiento die I
aproximadamente 240 pacientes severamente discapacitados por el SFC El estudio
comprendioacute 76 semanas en total
Evaluacioacuten al inicio del estudio hasta 12 semanas
Etapa 1 ro semanas
Etapa 2 estudio cruzado de 24 semanas
I
IEtapa 1 los pacientes fueron estratificados por la duracioacuten del ejercicio en la cinta para
caminar C-9minutos contra gt9 minutos) y designados al azar 11 para el tratamiento doble
ciego El tratamiento consistioacute en dos infusiones IV por semana del faacutermaco del estudio
ya sea placebo o AMPLlGEN 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seguidas por
infusione~ de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 40 t
Etapa 2 iOdos los pacientes que cumplieron la etapa 1 reciacutebieron infusiones IV dos veceiexcl
i
9 358 Ipor semana de AMPLlGEN abierto de 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seg d 71 ~]por infL1siones de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 2 0 ldoble ciego en la etapa 1 se mantuvo durante la etapa 2 Los pacientes se inscribieron eacute 1 0lt F~
el estudio de hasta 74 semanas lo que incluyoacute una evaluacioacuten al inicio deli tratamien1to
que dur1ria no maacutes de doce semanas
DiagnoacuteJtico V criterios principales de admisioacutenI
Los adultos menores de 60 antildeos que se adaptaron a la definicioacuten del caso de SRC
desarrollado por el Centro de Control de Enfermedades en 1988 reunieron los requisitos
para ser incluidos en el estudio AMP 516 si tenian una calidad de vida reduci~a seguacuten 110determiriado por un puntaje KPS entre los 40 y los 60 puntos y podiacutean camin~r durante al
menos Jo segundos en una cinta de caminar Quedaron excluidos los pabientes qJe
podiacutean cbminar sobre una cinta para caminar durante maacutes de 18 minutos i
Duracioacuten de la morbilidad
Utilizando los criterios del CDC (historial de SFC superior a los seis meses) los pacientes
que partkiparon en el programa clinico de AMPLlGEN deblan cumplir con criterids 1
rigurosos para el diagnoacutestico que incluian una debilitacioacuten equiparable a un p~ntaje KPS
de 60 o ~aacuteS bajo (en una clasificacioacuten de 1 a 100) lo que significa que co~o maacuteximb
estos pa1cientes cuidaban de si mismos pero no podiacutean llevar a cabo bctividad~s
normales o realizar trabajo activo Muchos teniacutean puntajes de KPS maacutes bajOS (qub
llegaban a los 20 puntos) y estaban postrados en cama o utilizaban siacutellas de rubdas En JI
estudio AMP 516 del SFC tanto los pacientes que recibieron AMPLlGEN como los qu~
recibieron placebo teniacutean antecedentes de maacutes de nueves antildeos con siacutentomas idoacuteneob
para el dibgnoacutestico del SFC IResultadds de eficacia IAMP516i El obietivo primario fue el cambio en la Tolerancia al ejercicio Jn la cinta
I J I Icaminadora (ETT) a las 40 semanas iLa Tabla siguiente muestra los cambios desde el iacutenicio en ETT en la semana 40 del
estudio AMP-516 La cohorte Ampligen mejoroacute 96 segundos (p lt0001) en cOillParaci61
con los 28 segundos para el grupo placebo (p = 0198) Ademaacutes la diferencia en la mejora
de ETT e~tre Ampligen y placebo fue significativa (p = 0047) I
III
Tabla 1Cambio desde el inicio de la duracioacuten del ejercicio en cinta para
caminar a la semana 40 (Poblacioacuten con intencioacuten de tratar)
iexclAMPLlGEN Placebo Valores P
i(N=100) (N=108)
Segundsdesde el inicioI
0729Promedio 576 588
Cambio desde el inicio en la
Semana 40 (segundos)
Promedio 96 28 004882
Mediana (Rango)
00001 0198 IIvalor Fft de Student que compara los valores promedios en el iniCIOdel tratamiento
entre los grupos de tratamiento
2 anaacutelisis de covarianza que compara el cambio promedio desde el inicio del
tratamiento dentro de cada uno de los grupos de tratamiento con covarianza
de la duracioacuten inicial en la cinta para caminar
3 t de Student que compara si el cambio desde el inicio del tratamiento es igual
a cero dentro de cada grupo de tratamiento
sd= Desviacioacuten estaacutendar
I
La distribucioacuten de frecuencias de la mejora de la tolerancia al ejercicio media basal en la
semana 40 se resume en la Tabla 2 La proporcioacuten de sujetos en la poblacioacuten ITI con los
cambios de la duracioacuten media de referencia ETI en la semana 40 de al menos el 25 y el
de por lo menos el 50 fue mayor para los sujetos asignados al azar a Ampligen que elplacebo el 39 frente al 23 (p = 0013) Y 26 contra 14 respectivamente (p = 0028)
Tambien Je ~bservaron mejoras respecto a la media de duacuteracioacuten de liacutenea de base ETT e~
la pOblac+n no-ITT que completo el estudio I
i
935
PrObabilidad de que eXista una diferencia entre los grupos de tratamlentm
usando I~ prueba exacta de FisherI
Tabla 2 [)istribuci6n de frecuencias de variacioacuten porcentual con respecto al
lromedio de duracioacuten de ejercicio de la cinta basal a la semana 40
(POblaCioacuter con intencioacuten de tratar)
Mejora desde la duracioacuten AMPLlGEN Placeb ValorPinicial de I la prueba de ejer~icio en
(N=100) o I
cinta para caminar (N=108
)Basal seg 576 588 -Al menos 25 n () 39 (39) 25 (23) 001
1I
Al menos fO n () 26 (26) 15 (14) 003I
Un anaacutelisis de la distribucioacuten de frecuencias (Tabla 3) con respecto a la mejoriacutea 10empeoramiento de la ETT porgt 25 en la poblacioacuten ITI muestra un efecto significativo de
la eficacia Ampligen indicando que Ampligen no soacutelo mejoroacute una proporcioacuten ~ignificat+
de los pJcientes con SFC muy debilitados por lo menos el 25 sino que tam~ieacuten reduce
el nuacuteme10 de sujetos que se deterioraron porgt 25 en la tolerancia al ejefcicio en Ilasemana fO en comparacioacuten con el placebo ITabla 3 Nuacutemero de pacientes () que experimentaron una mejoriacutea 25 de
variacioacuten lt25 y 25 de Empeoramiento de ETT respecto del valor basal en 1ftsemana 40 (poblacioacuten ITI)
I
Icambija
Siacuten Valor dedesde el Tratamiento peor
cambiacuteosMejor
I pbasal
Ampligen n() 17 (17) 44 (44) 39 (39)
25 0044Placebo n() 21(19) 62 (57) 25 (23)
bullbullbullbullbullbullbullbullbull i 9 3 5 8valores de probabilidad derivados de la prueba de Chi-cuadrado
Objetivos secundarios
Cambio desde el inicio en concomitantes medicamentos utilizados para aliviar los
sintomas del siacutendrome de fatiga croacutenica (AMP-516) II
En la tabla 4 se resumen los cambios de uso inicial de medicamentos s concomitantes
relacionados con el tratamiento sintomatico del SFC al final del estudio para todos los
pacientes que recibieron medicacioacuten concomitante en la poblacioacuten ITT El uso de
medicamentos concomitantes disminuyoacute desde el valor inicial para la mayoriacutea de los
sujetos en cada grupo de tratamiento pero una mayor proporcioacuten de sujetos queI
recibieron Ampligen disminuyoacute el uso de medicamentos concomiacutetantes que aquellos que
recibierJn placebo 72 versus 56 respectivamente (p = 015) I
Tabla 4 Cambio del uso inicial medicamentos concomitantes relacionados con el
siacutendrome de fatiga croacutenica al fiacutenal del estudio
Direccion del cambio Numero () de pacientes valordepl
I
Ampligen Placebo
(n=94) (n=106)
Disminucioacuten 68 (72) 59 (56)0015
No disminucioacuten 26 (28) 47 (44)
1 Se calculoacute el cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sujeto que utilizoacute
medicacioacuten concomitante restando el nuacutemero de dlas que cada medicacioacuten
conco~itante fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas del estudio del nuacutemero de diabI I
de cada medicacioacuten concomitante fue tomada durante los primeros 4 semanas del
estudio
2 Chi-cuadrado
Anaacutelisis secundario de los criterios de valoracioacuten secundarios
Como resultado del aumento de En en un 25 o maacutes en el 39 de los pacientes
tratados bon Ampligen algunas otras mejoras paralelas se produjeron en la calidad df
vida de lbs pacientes con SFC incluyendo la puntuacioacuten de rendimiento de Karnofsky
(KPS ) y las puntuaciones de vida ( SF- 36 )
El KPS es una evaluacioacuten global del estado funcional del paciente y es sensible a la
intervencioacuten terapeacuteutica eficaz en estados de enfermedad croacutenica especialmente cuando
el estado funcional del paciente disminuye en asociacioacuten con la debilitacioacuten severa (por
M 1 )-FOLIO
ejemplo en pacientes con SIDA y diversas enfermedades neoplaacutesicas ) A )~ Alas puntuaciones de vitalidad se analizaron desde la encuesta de salud SF-36 El amp___ ~
~ ~es un i1strumento autoadministrado que evaluacutea el bienestar subjetivo relacionado con F EN
nueve conceptos de salud La subescala de intereacutes en este estudio en relacioacuten con el
nivel de aacutenimo y la energiacutea es el Indice de Vitalidad 4 articulas en la seccioacuten 9 de la
encuesta tratan de la cantidad de tiempo en las cuatro uacuteltimas semanas que el sujeto se
sentia lleno de energiacutea teniacutean una gran cantidad de energia se sintioacute agotado o seIsentiacutea cansado
IHubo resultados de mejoras correspondientes en KPS y vitalidad en el subconjunto dela
poblacioacuteh ITT que recibieron Ampligen los cuales experimentaron aumento cHnicamente1 ~ i
significativo en la duracioacuten del ETT (es decir ~ 25 de aumento en la ETT de inicio hastala semana 40 ) (tabla 5 )
TablaS Dicotomizacioacuten de la Poblacioacuten ITT tratada con Ampliacutegen Sobre la base de
una mejoria cliacutenica significativa en la semana 40 en la duracioacuten del ETT Existe un~
mejora clorrespondiente en los puntos finales secundarios KPS y Vitalidar
a-medranr con valor de p basado en la prueba de Wrlcoxon de dos muestras (a dosI~~)
b- media con valor de p basado en el modelo ANCOVA con liacutenea de base comocovariante
Con respecto a la variable secundaria KPS bull en el estudio AMP- 516 el subconjunto de la
poblacioacuten ITT que tuvo una respuesta cliacutenica significativa del ETT ( 25 de aumento en
la duracioacuten del ejercicio desde el inicio hasta la semana 40 ) tambieacuten tuvo una mejora iexcl
tanto meacutedi~a como estadisticamente significativa en la mediana de KPS de 1 puntos de I
935850 a 60 (p = 0005 ) en comparacioacuten con el subgrupo de sUjetos que tuvieron una mej ~ ( 1-
------ ~lt 25 en la ETT y tenian una mediana de cambio en KPS de O (cero) (basal iexclnical ha 1 ~0 FQla semana 40 ) I
Ademaacutes este mismo subgrupo que tuvo una respuesta cliacutenica ETT significativa de ~ 25
de a~mento tambieacuten aumentoacute el iacutendice de vitalidad del SF- 36 de 949 al inicio a 241
1
en la sJmana 40 una mejoriacutea cliacutenicamente significativa en comparacioacuten con el subgruJlo
de sujetos que teniacutean un aumento de lt25 en el ETT
Por lo tanto una mejora ~ 25 en la duracioacuten ETT de inicio hasta la semana 40 tambieacuten
dio como resultado mejoras significativas en KPS y Vitalidad en el subconjunto de
pacientes de la poblacioacuten ITT que tuvieron un respuesta ETT significativa en comparaci6n
con el sUbconjunto de la poblacioacuten ITT que tuvo lt 25 de mejora en duraciacuteoacuten ETT La
mejora iquestbservada en la vitalidad 949-241 en el subconjunto 25 respondedor EVrepresenta una respuesta clinica importante en comparacioacuten con el lt 25 TET cohorte
(Figura 1 )
I
IFigura 1 Puntaje de Vitalidad (SF-36) Se observa un aumento de maacutes de 14 puntos
de base de referencia para pacientes con Ampligen con una mejoriacutea ~ 25 en la ETen la se1mana 40 (el cambio miacutenimo cliacutenicamente significativo es cinco (POblacioacute1n
1 promedio con un valor de p basado en el modelo de l-faclor ANOVAMCID = Miacutenimal Ciinically Importanl Diacutefference Samsa el al Pharmacoeconomics1999
I
AMp502 Objetivo primario fue el cambio en el KPS a la semana 24
Como se muestra en la Figura 2 los cambios KPS desde el inicio hasta la semana 24
flleron significativamente mayores para los pacientes con Ampligen en comparacioacuten con el
9358maacutes Plintos en comparacioacuten con 18 pacientes gue recibieron placebo Ademaacutes soacutel ~ G ~ )
clt bullbullbullbullbull --~ epaciente con Ampligen tuvo una disminucioacuten de KPS de 10 puntos o maacutes en comparac iexclJiexcl~ ~ ~~con los 6 pacientes tratados con placebo bull
I
Figura 2 AMP502 Cambio en el KPS desde el inicio hasta la semana 24 PoblacioacutenITI)
NuacutemeroI de
pacientes
25
15 J __
i10 1-
5 i
o iexcl--
bull gt-20 bull -10
O020
Ir230
Placebo Ampligenbull Prueba de tendencia de CochranArmitage
En la Tabla 6 se resumen los cambios del uso inicial de medicaciones concomitantes
relacionados con SFC al final del estudio para todos los pacientes de la poblacioacuten ITT
Una ma~or proporcioacuten de pacientes que recibieron Ampligen disminuyoacute su~
medicamentos concomitantes que los sujetos que recibieron placebo 58 frente a 32respectivamente (p = 0013)
Tabla 6 Cambio del uso inicial de medicamentos concomitantes relacionados con el
sindrome de fatiga croacutenica al final del estudio
Nuacutemero () de pacientesDireccioacuten del cambio
Ampligen Placebo p
(n=45) (n=47)
Disminucioacuten26 (58) 15 (32)
0013No disminucioacuten 19 (42) 32 (68)
1 Se calculoacute eacutel cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sUjeto que utiliza medIcacioacuten
concomitantelrestando el nuacutemero de diacuteas de cada medicacioacuten concomitante que fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas deiacute estudio del nuacutemero de dias de cada medicacioacuten concomitante fue lomada durante los
9358primerosA semanas del estudio
2Chi-cuadrado
Indicaciones
La SOlu~ioacutenesteacuteril AMPLlGEN~ para infusioacuten intravenosa soacutelamente estaacute indicado para lel
tratamiento de los pacientes severamente debilitados con sindrome de fatiga croacutenica
(SFC) con diagnoacutestico de maacutes de maacutes de un antildeo de duracioacuten
Diagnoacutestico del sindrome de fatiga croacutenicaiexcl i
El siacutendtome de fatiga croacutenica que se produce entre dos y cuatro ~eces maacutes
frecuentbmente en mujeres que hombres y a menudo en personas de mediana edad ~ecaracteriza por la aparicioacuten de fatiga persistente profunda e incapacitante incluso fatiga
severa posterior al esfuerzo y dolor El SFC provoca la disfuncioacuten de casi todo el sistema
de oacuterganos del cuerpo y puede derivar en muerte prematura Debido a que el complejo
de sintomas del SFC puede parecerse al de otras enfermedades debilitantes como
esclerosis muacuteltiple (EM) lupus eritematoso sisteacutemico o fibromialgia antes de recetar
AMPLlGbN debe llegarse a un diagnoacutestico definitivo de SFC Las caracteristicas qJedefinen el SFC se resumen a continuacioacuten Seguacuten los Centros de Control y Prevencioacuten de
Enfermedades (Ceners for Disease Conrol and Prevenion de los Estados Unidos de
Norteamerica CDC) los siacutentomas y sus consecuencias pueden resultar graves variar de
un paciente a otro y variar con el transcurso del tiempo en el mismo paciente I I
El sindr~me de fatiga croacutenica (SFC) es un trastorno debilitante y complejo caracterizadio
por fatiga intensa que no mejora con el reposo en cama y que puede empeorar con fa
ctividad fisicao el ejercicio mental Las personas con siacutendrome de fatiga croacutenica a
menudo funcionan a un nivel sustancialmente maacutes bajo de actividad de lo que erain
capaces de antes de enfermar La causa o causas del SFC no han sido identificados y no
existen Jruebas diagnoacutesticas especificas Por lo tanto un diagnoacutestico del CFS requier~
t t l Ires cn erlos I
1 Fatiga croacutenica severa durante 6 o maacutes meses consecutivos que no se relaciona con
un esfuerzo en curso u otras condiciones meacutedicas asociadas con la fatiga (estas otras
co~diciones tienen que ser descartados por un meacutedico despueacutes de que se han
realizado las pruebas diagnoacutesticas)
2 La [fatiga interfiere significativamente con las actividades diarias y el trabajo
3 El individuo tiene simultaacuteneamente 4 o maacutes de los 8 sintomas siguientes
Aacute malestar post-esfuerzo que dura maacutes de 24 horas
Aacute suentildeo no reparador
~EBaVa~~ Bloqufmlca
DirectoraTeacutecnica y ApoderadaGPPharmSA
I 9358Aacute deterioro significativo de la memoria a corto plazo o concentracioacuten
Aacute dolor muscular
) dolor en las articulaciones sin inflamacioacuten o enrojecimiento
A dolores de cabeza de un nuevo tipo patroacuten o severidad
Aacute sfnsibilidad de los ganglios linfaacuteticos del cuello o la axila
Aacute dolor de garganta que es frecuente o recurrente
Estos siacutentomas deben haber persistido o recurrido durante 6 o maacutes meses consecutivos de
enfermedad y no pueden haber aparecido por primera vez antes de la fatiga
Otros siacutentomas acompantildeantes de la SFC
Si bien los siacutentomas siguientes no forman parte de la definicioacuten de caso SFC y no
contribuJen al diagnoacutestico de SFC algunos pacientes tambieacuten pueden tener los siguientJssiacutentomas adicionales
Aacute dolor abdominal
Aacute iacutenlolerancia al alcohol
Aacute hinchazoacuten
A dolor de pecho
Aacute to~ croacutenica
Aacute diarrea
Aacute mareos
Aacute sequedad en los ojos o en la boca
Aacute dolor de oldos
A latido del corazoacuten irregularI
Aacute dolpr en la mandiacutebula
Aacute rigidez matutina
naacuteusea
Aacute sudores nocturnos
Aacute problemas psicoloacutegicos (depresioacuten irritabilidad ansiedad ataques de paacutenico)
falta de alientoI
Aacute serlsaciones en la piel tales como hormigueo
A Peacuter~ida de peso
Los siacutentomas precedentes comprenden la actual definicioacuten maacutes completa para el SFC
Los ensayos cliacutenicos de AMPLIltEN estudiaron una forma maacutes debilitante de este
trastorno El SFC debilitante grave como se estudia en el programa de desarrollo
AMPLlGEN se define como pacientes que presentan por lo menos seis siacutentomas del SFC
935trastornos que persisten por D~b
10 bullbullbullbullbullbullbull _ de un antildeo y un estado funcional deteriorado que requiera al menos ocasionalm ~0( lJ
asistencia de terceros y que no pueden desarrollar su actividad normalmente o realizar ~trabajos de manera activa
JImaacutes dos criterios fiacutesicos u ocho siacutentomas del SFC con
AcciOacuten farmacoloacutegicaI
Mecanilsmo de accioacuten y farmacodinamia
Rintatolimod es un agonista especifico TLR3 siendo una moleacutecula de ARN de cad~nadoble que es reconocido por el receptor de patroacuten molecular endosoacutemico asociado apatoacutegenos ( receptor de tipo TolI 3 ) en el compartimiento endosomico de las ceacutelulas deprocesamiento de antiacutegenos que se traduce en la activacioacuten del receptor y la sentildealtransduccioacuten a traveacutes de la vla de NFkB Posteriormente a la administracioacuten deRintatolimod se produce tanto a nivel como sisteacutemico la liberacioacuten de citoquinas y laregulacioacuten de las vias de respuesta inmune del hueacutesped incluyendo la induccioacuten deinterferoacuten de tipo 1 Rintatolimod funciona a traveacutes de la viacutea independiente MYD88utilizando la moleacutecula adaptadora TRIF Como tal Rintatolimod es un activador primariode un componente de la respuesta inmune innata Rlntatolimod sin embargo no se acoplaa los sensores de dsRNA citoplaacutesmicos y por lo tanto se diferencia de la actividad depoliC que actuacutea tanto a traveacutes de TLR3 y el receptor MDA5 intracitoplasmaacutetico Estopuede explicar la toxiacutecidad diferencial y reflejar el maacutes raacutepido metabolismo intracelular deRintatolil11od Maacutes aun estudios realizados en pequentildeos faacutermacos basados en ARN deinterfer~ncia (SiARN) y faacutermacos microARN que inducen el ARN de interferencia (ARNi) yestaacuten cqmpuestos de pequentildeas regiones de dsARN que son especiacuteficos de la secuenciaindican que el modo de accioacuten de Rintatolimod difiere de aqueacutel de los SiARN y MicroARNEstos otros dsARN se procesan de manera diferente y contienen informacioacuten de coacutedigogeneacutetico mientras que Rintatolimod no contiene coacutedigo geneacutetico A diferencia (leRintatolimod los pequentildeos dsARN (19 a 23 nucleoacutetidos) brindan especificidad para laregulacioacuten de la expresioacuten geneacutetica postranscripcionaL Si bien los SiARN median elsilenciamiento de genes Rintatolimod afecta la expresioacuten geneacutetica en las respuestas delsistema inmune hueacutesped y en el metabolismo energeacuteticoEl mecanismo de accioacuten de Rintatolimod relacionado con la fisiopatologiacutea del SFC auacuten noestaacute completamente definido No obstante puede que ciertos genes esteacuten influenciadospor Rintatolimod incluso aquellos para las enzimas del metabolismo y los elementos derespuesta antiviral asl como tambieacuten los moduladores inmunes El proceso es iniciadopor receptores de tipo Toll (TLR3) situados en el compartimento endosoacutemico de variasceacutelulas que partiacutecipan en el procesamiento de antrgenos incluyendo las ceacutelulasdendriacuteticas Los receptores de tipo TolI son los responsables al menos en parte de Iaespecificidad de la respuesta del sistema inmune hueacutesped Cada subtipo de receptores detipo TolI contiene aglutinaciones uacutenicas para productos de patoacutegenos y paramicroorganismos infecciosos Varias protelnas y aglutinaciones peptiacutedicas de lospatoacutegenos se entrelazan con los subtipos uacutenicos de receptores de tipo TolI (de los cualesya se han identificado once) que actuacutean como sensores (ya sea de manera intracelular oen las membranas celulares seguacuten el tipo de ceacutelula) Ellos activan las cascadas desentildeales que regulan la expresioacuten de un nuacutemero de proteiacutenas del sistema inmunehueacutesped tales como interferones de tipo 1 (y genes inducidos por interferones)citoquinas y sintetasas de oacutexido niacutetrico El enlace de los dsARN como el Rintatolimoddepende uacutenicamente de la estructura de doble heacutelice de Rintatolimod y es independientede la secuencia de aminoaacutecidos de pares de base Ceacutelulas locales que poseen TLR3responden a la activacioacuten del receptor mediante la activacioacuten de muacuteltiples respuestas
93 5 ainmunes innatas por ejemplo interferoacuten de tipo 1 citocinas proinflamatorias la indude la mbduracioacuten de ceacutelulas dendriticas La potencia de Rintatolimod puede ser mpor un ~tributo fiacutesico-qulmico llamado dicroiacutesmo circular que mide la cantidad exactdoble cadena necesaria para activar el TLR3 uacuteOl bull
Aunque se desconoce el mecanismo de accioacuten de Ampligen en el SFC la actividadbioloacutegica de Ampligen implica la unioacuten a TLR 3 Y la modulacioacuten de la defensa del hueacutespeda traveacutes de la expresioacuten transitoria de muacuteltiples genes y la modulacioacuten de las rutasmetaboacutelicas La relacioacuten precisa con la patologia del SFC estaacute todavia por dilucidarse sinembargo la activacioacuten intermitente de TLR3 por la administracioacuten de Rintatolimod dosveces por semana altera el equilibrio del metabolismo energeacutetico medida por lacapacidaacuted de ejercicio en una cinta La fatiga del SFC se asemeja a la fatiga asociada ala infec~ioacuten aguda y croacutenica y se ha planteado la hipoacutetesis de que la activaciOacutenintermitgnte de la vla metaboacutelica TLR3 asociada al agente patoacutegeno por Rintatolimod
modula este componente de la respuesta inmune innata de una manera que impactafavorablemente en los pacientes con SFC debilitante y severa
Farmacocinelica
Rintatolimiod es un polimero compuesto de constituyentes completamente naturales del
cuerpo humano Rintatolimod comprende una sola cadena de polipurina (inosina) y una
sola cadena de polipirimidina (citosina y uridina) tostas se ensamblan en una estructuraI
bicatenaria de ARN que se mantiene en condiciones fisioloacutegicas mediante el enlace de
hidroacutegenb Watson-Crick entre los pares de base de purina y piriacutemidina La introduccioacuten diei
esta urldina de base a una proporcioacuten de 112 (UC) en tracto de polipirimidina mantiene
la estructura general de doble cadena pero crea espacio de inestabilidad termodinaacutemica
que permite la raacutepida hidroacutelisis de Rintatolimod (t 35-40 minutos) mediante nucleasasI
seacutericas a simples nucleoacutesidos (sustancias naturales que siempre se hallan en ceacutelulas
vivas) y son usados por las ceacutelulas para producir aacutecidos nucleicos normales La media
vida del iquestomponente activo de AMPLlGEN (Rintatolimod) varia de 13 a 74 minutos er
los humahos con un promedio general de 37 minutos Luego de dos diacuteas de tratamientd Ilos niveles de AMPLlGEN podrian pasar inadvertidos en la sangre En los estudios
farmacocineacuteticos los metabolitos de AMPLlGEN hallados en suero humano se han
caracteriziexcliexcldo como cadenas de horquillas de polipurina y polipirimiacutedina muy reducida eJ
tamantildeo eriexclcomparacioacuten con la moleacutecula nativa y la bioactiva por encima de un tamantildeo de
50 pares be base Estas cadenas se eliminan en cadenas de una longitud de menos de 50
pares de Jase y separadas por las nucleasas seacutericas a nucleoacutesidos los cuales ingresan en
las reservbs metaboacutelicas y se reutilizan en la sintesis de otros aacutecidos nucleicos II
No almacene ni administre con bolsas de infusioacuten o envases de cloruro de
Posologiadosificacion - Modo de administracion9 3 5 8
polivinilo (pVCI
Para tratar el SFC AMPLlGENIID debe administrarse mediante una dosis intravenosa de
200 mgldos veces por semana durante las dos primeras semanas seguida de 400 mg
dos vetes por semana No se ha establecido la seguridad de dosis mayores en Ips
estudioJ controlados En los estudios clinicos se han producido reacciones a Iks
infusi6n~s Ademaacutes los pacientes que padecen SFC tienen inestabilidad ortostaacutetica y
sufren desmayos mucho maacutes comuacutenmente que la poblacioacuten en general Debe observarse
a los pacientes durante las dos primeras semanas de las infusiones hasta que esteacute
seguro de que el proceso de infusioacuten se tolera bien
Duracioacuten de la infusioacuten
La primera dosis debe infundirse de manera intravenosa durante 60 5 minutos si Se
tolera bien la segunda infusioacuten debe administrarse durante 45 5 minutos si se tolera
bien las infusiones restantes deben administrarse durante 355 minutos Repita esta
secuenCia de duracioacuten de las infusiones siempre que se incremente la dosis Si se
manifiestan reacciones adversas del faacutermaco relacionadas con las infusiones debe
incrementarse la duracioacuten de las infusiones o disminuirse la dosis hasta que las
infusiones sean bien toleradas Todas las infusiones intravenosas de AMPLlGENIID deben
administrarse durante un periodo de al menos 30 minutos y la solucioacuten debe iexclnfundirse a
temperaura ambienteI
Contrain6icaciones
AMPLlG~NIIDestaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Rintatolim6dI bull I
o a aiguacuteri otro componente de la foacutermula iexcl
Advertencias
Velocidad de la infusioacuten
Las infusiones intravenosas deben administrarse durante un perfodo de al menos 30
minutos (ver Seccioacuten Dosis y Administracion)Angioedema
Ei angioedema (hinchazoacuten de la garganta cabeza y cuello) puede producirse a causa de
los medicamentos especialmente en pacientes que tienen antecedentes de sensibilidad
quiacutemica muacuteltiple Si se produce angioedema debe discontinuarse de inmediato la
administracioacuten de AMPLlGEN Se debe actuar con cautela al recetar AMPLlGEN ~ ~()bD~U~)j
pacientes que han tenido episodios anteriores de angioedema Aquellos pacientes q bullDf bull ~
esteacuten tomando medicamentos asociados con los angioedemas (p ej inhibidores de la
ACE [e~Zima convertidora de la angiotesinaj) pueden ser maacutes susceptibles al igual que
los paciJntes que padecen de sensibilidad quiacutemiacuteca muacuteltiacuteple y aquellos que toman diversos
medicamentos para suprimir y controlar ios siacutentomas del SFC
Reacciones de Hipersensibilidad
Debe controlarse a los pacientes durante las primeras dosis de AMPLlGEN para detectar
si hay signos de reaccioacuten aleacutergica Durante la infusiacuteoacuten inicial de AMPLlGEN es posible
que se produzcan episodios de reaccioacuten anafilaacutectica en los pacientes La solucioacuten esteacuterilI
AMPLlGEN para infusiones intravenosas contiene rastros de proteiacutena En estudios
cliacutenicos cbntrolados con SFC el prurito ocurrioacute en el 204 de los pacientes con AMPLlGE~I
en comparacioacuten con el 134 de los pacientes con placebo La aparicioacuten de la erupcioacuten fUe
comparable en los grupos activo y placebo
Reacciones seudo-gripales
En los estudios controlados de SFC se produjeron episodios seudo-gripales transitorios
(incluso ltjstenia o fatiga fiebre dolor de cabeza faringitis dolor articular dolor muscular y
naacuteuseas)len mayor cantidad de pacientes tratados con AMPLlGEN que en pacientes qu~
recibieron placebo (444 frente a 305 respectivamente) iexclConduccioacuten y operacioacuten de maquinarias
Los pacientes no deben conducir ni operar maquinarias durante al menos dos horas luego
de cada infusioacuten Durante los estudios cliacutenicos controlados se han informado episodio$
de sincope y cuasi sincope inmediatamente despueacutes de las infusiones de AMPLlGEN
En individgtJoscon SFC se producen inestabilidad ortostaacutetica y desmayos
EmbarazOacute y lactancia iEmbarazd categoriacutea D AMPLlGEN no debe administrarse a un mujer si estaacute embarazada
o en periacuteodo de lactancia pues puede causar potencial dantildeo al feto si se lo utiliza durante
el embarazo Debe evaluarse a la mujer por el posible dantildeo al feto Estudios en animaleS
demostraron que Rintatolimod produjo un efecto embriotoacutexico en conejos y ratas (en los
conejos aumentoacute la reabsorcioacuten fetal y en la ratas disminuyoacute el tamantildeo de las criacuteas los
neonatos viables y su supervivencia sin teratogenicidad de las criacuteas que sobrevivieron)
No eXistgn ensayos adecuados ni bien controlados con AMPLlGEN en mujeres
embaraza~as Si una paciacuteente queda embarazada o planea hacerlo mientras consume
AMPLlGEN se le debe informar el dantildeo potencial que puede sufrir el feto
9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~
iJf_ l~
Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3
veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks
funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio
de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica
antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar
anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I
AMPLlGEN
Estudiol inmunoloacutegicos II
Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la
activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las
citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del
sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI
nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis
reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s
inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y
AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro
por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron
patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos
paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de
marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o
afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de
estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el
estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel
complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh
AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles
dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF
y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI
niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego
disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un
alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la
semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se
encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~
I I
fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au
de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad
Interacciones
No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN
Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad
Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en
humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se
recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una
reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad
en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer
Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a
ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s
sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten
obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no
tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de
ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la
meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I
procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~
de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la
carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual
pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute
interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de
hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de
AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I
propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma
de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o
suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral
Embarazo
Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )
AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se
ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI
935
si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos
faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa
de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar
la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll
que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y
controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas
Uso pediaacutelrico
No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos
Uso geriaacutelrico
No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar
de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos
la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I
aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes
maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser
cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis
reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad
concomit~nte u otra terapia con faacutermacos
Traslornds cardiovasculares
Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes
que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones
cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados
han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias
ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las
anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la
poblacioacuten en general
Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y
no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio
Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6
tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con
Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT
Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS
complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de
medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC
9358k-tlMlf~ FOLIO r
[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-
Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados
que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de
siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje
de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)
Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e
diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516
9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo
I
Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten
En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el
30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa
Eventosladversos serios
Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s
no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute
de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica
severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de
que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se
relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al
estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez
terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en
Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter
a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra
de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con
Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo
Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de
muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll
siacutendrome de fatiga croacutenica ~
En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y
Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos
grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en
la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio
Reacciones locales en la piel
Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de
AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los
pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno
inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas
posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y
brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano
93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o
e E~l~Funcioacuten hepaacutetica
Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull
pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el
18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la
suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1
50 raramente produjo la retirada del estudio
Sobredosificacion
No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos
de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr
semana
En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera
diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La
administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via
intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una
ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I
alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos
rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)
aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de
fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos
durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de
inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de
18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (
que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una
estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en
el sitio de la inyeccioacuten _
Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea
Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247
Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777
Presentaciones
La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales
9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm
1
solucioacuteniesteacuteril
Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario
CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO
Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa
MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD
Certificado NdegI
DIRECTltJ)RTECNICOI
Adriana Bava Farmaceacuteutica
Fabricado por
Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC
3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA
Teleacutefono 101-509-489-5656
Importado y distribuido por
II
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del
la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
1
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
bull 9358AMPLlGEN
Proyecto de roacutetulo
Induslria Norteamericana
Ienta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 2 viales bull
AMPLlGEN
RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa
FOacuteRMULA
Cada tal contiene
Rintatolimod 200 mg
Exci pi~ntes
Cloruro de sodio
Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI
Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato
Cioruro de magnesio hexahidrato
Agua para inyectablesI
Posologiacutea Ver prospecto adjunto
- 1 -
70120mg
18016 mg
1760mg
1632mg
cs hasta 80 mI
A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica
Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA
1
-
9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN
Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar
GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como
representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000
textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales
2
Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica
Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA
9358AMPUGENRINTATOLlMOD
Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI
Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN
ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO
ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO
AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN
I
bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo
bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico
bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico
bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas
- 1 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (
Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA
9 M113 5 FOllO )-
b~lt-~ _-- ~0-4
bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1
el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten
hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN
Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten
momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas
funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del
tratamiento con AMPLlGEN
ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE
Reacciones aleacutergicasI
AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves
Embarazo
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas
Laltancia materna I
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN
Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas
Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos
Interacciones con otros medicamentosII
Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier
- 2 -
M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad
QP Pharm SA
9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN
La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias
Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles
iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN
Dosiacutes
AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento
Procedimiento del aumento de la dosis
bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos
bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos
bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos
bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no
- 3 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca
Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A
deben ser administradas en menos deminutos
Sobredosis
o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si
1
se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I
sangre deben vigilarse cuidadosamente
Posibles efectos secundarios
Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope
Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico
iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN
o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o
o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se
indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera
- 4 bull
M ava Adna ulmlca
Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P
Cp poar SA
9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN
Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables
Maacutes informacioacuten
Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000
I
MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica
Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656
I
Importado y distribuido por
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas
- 5 -
Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I
Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA
bullIM q
I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234
FeChl de la uacuteltima revisioacutenI
- 6 -
I
I
~~
Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada
CP Pharm SA I
1 11 N fi( ustna orteamencana
l
I
Ven ta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 32 viales
AMPLlGEN
I RINTATOLIMOD
1 Solucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa ~c-FORMULA ~
1 o Cada Ial contiene ~
tmOd 200mg ~ bull
Excipientes ~
Clorur de sodio ~~
Fosfatltiexcldisoacutedico heptahidrato A ~8ltf16 rng
DI- c1~I Ampligen se ha estudiado en ensayos cliacutenicos que involucraron a maacutes de 1200 sujetos a
traveacutes de diversas poblaciones entre ellos estudios cliacutenicos aleatorizados y controladoscon placebo y estudios abiertos De ellos 326 sujetos participaron en dos grandes
estudios cliacutenicos controlados con SFC en el que la edad media de los sujetos fue ltleI
41antildeos dos tercios fueron mujeres y un tercio hombres 95 caucaacutesicos y tuvieron eacutel6I
antildeos d~ historia media de SFC antes de su priacutemera infusioacuten de Ampligen Esto refleja Ila
epidemiologla social del SFC en la poblaclon general En total maacutes de 100 pacientes S~C
han recibido Ampligen durante un antildeo o maacutes tiempo Un paciente tratado durante 170
semanas 37 durante maacutes de 104 semanas y 9 sujetos se les administroacute 800 a 1200 mg
de Ampliacutegen por semana (hasta tres veces la dosis recomendada) durante 1 a 2 antildeos
Ampligen se administroacute a 737 sujetos (589 sujetos uacutenicos) que sufren de slndrore de fatigaI
croacutenica gravemente debilitante De ellos 326 participaron en los estudios controlados cdn
placebo AMP-502 y AMP-516 En total maacutes de 90000 dosis intravenosas de ~mpligen Je
han administrado a sujetos con SFC ~
Resultados de los estudios AMP-502 y AMP-516
El estudio AMP-516 fue prospectivo multiceacutentrico doble ciego con asignacioacuten aleatoria
controlado con placebo de grupos iguales paralelos realizado en dos etapas disentildeadas
para co~parar la seguridad y eficacia de AMPLlGEN vs placebo en el tratamiento die I
aproximadamente 240 pacientes severamente discapacitados por el SFC El estudio
comprendioacute 76 semanas en total
Evaluacioacuten al inicio del estudio hasta 12 semanas
Etapa 1 ro semanas
Etapa 2 estudio cruzado de 24 semanas
I
IEtapa 1 los pacientes fueron estratificados por la duracioacuten del ejercicio en la cinta para
caminar C-9minutos contra gt9 minutos) y designados al azar 11 para el tratamiento doble
ciego El tratamiento consistioacute en dos infusiones IV por semana del faacutermaco del estudio
ya sea placebo o AMPLlGEN 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seguidas por
infusione~ de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 40 t
Etapa 2 iOdos los pacientes que cumplieron la etapa 1 reciacutebieron infusiones IV dos veceiexcl
i
9 358 Ipor semana de AMPLlGEN abierto de 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seg d 71 ~]por infL1siones de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 2 0 ldoble ciego en la etapa 1 se mantuvo durante la etapa 2 Los pacientes se inscribieron eacute 1 0lt F~
el estudio de hasta 74 semanas lo que incluyoacute una evaluacioacuten al inicio deli tratamien1to
que dur1ria no maacutes de doce semanas
DiagnoacuteJtico V criterios principales de admisioacutenI
Los adultos menores de 60 antildeos que se adaptaron a la definicioacuten del caso de SRC
desarrollado por el Centro de Control de Enfermedades en 1988 reunieron los requisitos
para ser incluidos en el estudio AMP 516 si tenian una calidad de vida reduci~a seguacuten 110determiriado por un puntaje KPS entre los 40 y los 60 puntos y podiacutean camin~r durante al
menos Jo segundos en una cinta de caminar Quedaron excluidos los pabientes qJe
podiacutean cbminar sobre una cinta para caminar durante maacutes de 18 minutos i
Duracioacuten de la morbilidad
Utilizando los criterios del CDC (historial de SFC superior a los seis meses) los pacientes
que partkiparon en el programa clinico de AMPLlGEN deblan cumplir con criterids 1
rigurosos para el diagnoacutestico que incluian una debilitacioacuten equiparable a un p~ntaje KPS
de 60 o ~aacuteS bajo (en una clasificacioacuten de 1 a 100) lo que significa que co~o maacuteximb
estos pa1cientes cuidaban de si mismos pero no podiacutean llevar a cabo bctividad~s
normales o realizar trabajo activo Muchos teniacutean puntajes de KPS maacutes bajOS (qub
llegaban a los 20 puntos) y estaban postrados en cama o utilizaban siacutellas de rubdas En JI
estudio AMP 516 del SFC tanto los pacientes que recibieron AMPLlGEN como los qu~
recibieron placebo teniacutean antecedentes de maacutes de nueves antildeos con siacutentomas idoacuteneob
para el dibgnoacutestico del SFC IResultadds de eficacia IAMP516i El obietivo primario fue el cambio en la Tolerancia al ejercicio Jn la cinta
I J I Icaminadora (ETT) a las 40 semanas iLa Tabla siguiente muestra los cambios desde el iacutenicio en ETT en la semana 40 del
estudio AMP-516 La cohorte Ampligen mejoroacute 96 segundos (p lt0001) en cOillParaci61
con los 28 segundos para el grupo placebo (p = 0198) Ademaacutes la diferencia en la mejora
de ETT e~tre Ampligen y placebo fue significativa (p = 0047) I
III
Tabla 1Cambio desde el inicio de la duracioacuten del ejercicio en cinta para
caminar a la semana 40 (Poblacioacuten con intencioacuten de tratar)
iexclAMPLlGEN Placebo Valores P
i(N=100) (N=108)
Segundsdesde el inicioI
0729Promedio 576 588
Cambio desde el inicio en la
Semana 40 (segundos)
Promedio 96 28 004882
Mediana (Rango)
00001 0198 IIvalor Fft de Student que compara los valores promedios en el iniCIOdel tratamiento
entre los grupos de tratamiento
2 anaacutelisis de covarianza que compara el cambio promedio desde el inicio del
tratamiento dentro de cada uno de los grupos de tratamiento con covarianza
de la duracioacuten inicial en la cinta para caminar
3 t de Student que compara si el cambio desde el inicio del tratamiento es igual
a cero dentro de cada grupo de tratamiento
sd= Desviacioacuten estaacutendar
I
La distribucioacuten de frecuencias de la mejora de la tolerancia al ejercicio media basal en la
semana 40 se resume en la Tabla 2 La proporcioacuten de sujetos en la poblacioacuten ITI con los
cambios de la duracioacuten media de referencia ETI en la semana 40 de al menos el 25 y el
de por lo menos el 50 fue mayor para los sujetos asignados al azar a Ampligen que elplacebo el 39 frente al 23 (p = 0013) Y 26 contra 14 respectivamente (p = 0028)
Tambien Je ~bservaron mejoras respecto a la media de duacuteracioacuten de liacutenea de base ETT e~
la pOblac+n no-ITT que completo el estudio I
i
935
PrObabilidad de que eXista una diferencia entre los grupos de tratamlentm
usando I~ prueba exacta de FisherI
Tabla 2 [)istribuci6n de frecuencias de variacioacuten porcentual con respecto al
lromedio de duracioacuten de ejercicio de la cinta basal a la semana 40
(POblaCioacuter con intencioacuten de tratar)
Mejora desde la duracioacuten AMPLlGEN Placeb ValorPinicial de I la prueba de ejer~icio en
(N=100) o I
cinta para caminar (N=108
)Basal seg 576 588 -Al menos 25 n () 39 (39) 25 (23) 001
1I
Al menos fO n () 26 (26) 15 (14) 003I
Un anaacutelisis de la distribucioacuten de frecuencias (Tabla 3) con respecto a la mejoriacutea 10empeoramiento de la ETT porgt 25 en la poblacioacuten ITI muestra un efecto significativo de
la eficacia Ampligen indicando que Ampligen no soacutelo mejoroacute una proporcioacuten ~ignificat+
de los pJcientes con SFC muy debilitados por lo menos el 25 sino que tam~ieacuten reduce
el nuacuteme10 de sujetos que se deterioraron porgt 25 en la tolerancia al ejefcicio en Ilasemana fO en comparacioacuten con el placebo ITabla 3 Nuacutemero de pacientes () que experimentaron una mejoriacutea 25 de
variacioacuten lt25 y 25 de Empeoramiento de ETT respecto del valor basal en 1ftsemana 40 (poblacioacuten ITI)
I
Icambija
Siacuten Valor dedesde el Tratamiento peor
cambiacuteosMejor
I pbasal
Ampligen n() 17 (17) 44 (44) 39 (39)
25 0044Placebo n() 21(19) 62 (57) 25 (23)
bullbullbullbullbullbullbullbullbull i 9 3 5 8valores de probabilidad derivados de la prueba de Chi-cuadrado
Objetivos secundarios
Cambio desde el inicio en concomitantes medicamentos utilizados para aliviar los
sintomas del siacutendrome de fatiga croacutenica (AMP-516) II
En la tabla 4 se resumen los cambios de uso inicial de medicamentos s concomitantes
relacionados con el tratamiento sintomatico del SFC al final del estudio para todos los
pacientes que recibieron medicacioacuten concomitante en la poblacioacuten ITT El uso de
medicamentos concomitantes disminuyoacute desde el valor inicial para la mayoriacutea de los
sujetos en cada grupo de tratamiento pero una mayor proporcioacuten de sujetos queI
recibieron Ampligen disminuyoacute el uso de medicamentos concomiacutetantes que aquellos que
recibierJn placebo 72 versus 56 respectivamente (p = 015) I
Tabla 4 Cambio del uso inicial medicamentos concomitantes relacionados con el
siacutendrome de fatiga croacutenica al fiacutenal del estudio
Direccion del cambio Numero () de pacientes valordepl
I
Ampligen Placebo
(n=94) (n=106)
Disminucioacuten 68 (72) 59 (56)0015
No disminucioacuten 26 (28) 47 (44)
1 Se calculoacute el cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sujeto que utilizoacute
medicacioacuten concomitante restando el nuacutemero de dlas que cada medicacioacuten
conco~itante fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas del estudio del nuacutemero de diabI I
de cada medicacioacuten concomitante fue tomada durante los primeros 4 semanas del
estudio
2 Chi-cuadrado
Anaacutelisis secundario de los criterios de valoracioacuten secundarios
Como resultado del aumento de En en un 25 o maacutes en el 39 de los pacientes
tratados bon Ampligen algunas otras mejoras paralelas se produjeron en la calidad df
vida de lbs pacientes con SFC incluyendo la puntuacioacuten de rendimiento de Karnofsky
(KPS ) y las puntuaciones de vida ( SF- 36 )
El KPS es una evaluacioacuten global del estado funcional del paciente y es sensible a la
intervencioacuten terapeacuteutica eficaz en estados de enfermedad croacutenica especialmente cuando
el estado funcional del paciente disminuye en asociacioacuten con la debilitacioacuten severa (por
M 1 )-FOLIO
ejemplo en pacientes con SIDA y diversas enfermedades neoplaacutesicas ) A )~ Alas puntuaciones de vitalidad se analizaron desde la encuesta de salud SF-36 El amp___ ~
~ ~es un i1strumento autoadministrado que evaluacutea el bienestar subjetivo relacionado con F EN
nueve conceptos de salud La subescala de intereacutes en este estudio en relacioacuten con el
nivel de aacutenimo y la energiacutea es el Indice de Vitalidad 4 articulas en la seccioacuten 9 de la
encuesta tratan de la cantidad de tiempo en las cuatro uacuteltimas semanas que el sujeto se
sentia lleno de energiacutea teniacutean una gran cantidad de energia se sintioacute agotado o seIsentiacutea cansado
IHubo resultados de mejoras correspondientes en KPS y vitalidad en el subconjunto dela
poblacioacuteh ITT que recibieron Ampligen los cuales experimentaron aumento cHnicamente1 ~ i
significativo en la duracioacuten del ETT (es decir ~ 25 de aumento en la ETT de inicio hastala semana 40 ) (tabla 5 )
TablaS Dicotomizacioacuten de la Poblacioacuten ITT tratada con Ampliacutegen Sobre la base de
una mejoria cliacutenica significativa en la semana 40 en la duracioacuten del ETT Existe un~
mejora clorrespondiente en los puntos finales secundarios KPS y Vitalidar
a-medranr con valor de p basado en la prueba de Wrlcoxon de dos muestras (a dosI~~)
b- media con valor de p basado en el modelo ANCOVA con liacutenea de base comocovariante
Con respecto a la variable secundaria KPS bull en el estudio AMP- 516 el subconjunto de la
poblacioacuten ITT que tuvo una respuesta cliacutenica significativa del ETT ( 25 de aumento en
la duracioacuten del ejercicio desde el inicio hasta la semana 40 ) tambieacuten tuvo una mejora iexcl
tanto meacutedi~a como estadisticamente significativa en la mediana de KPS de 1 puntos de I
935850 a 60 (p = 0005 ) en comparacioacuten con el subgrupo de sUjetos que tuvieron una mej ~ ( 1-
------ ~lt 25 en la ETT y tenian una mediana de cambio en KPS de O (cero) (basal iexclnical ha 1 ~0 FQla semana 40 ) I
Ademaacutes este mismo subgrupo que tuvo una respuesta cliacutenica ETT significativa de ~ 25
de a~mento tambieacuten aumentoacute el iacutendice de vitalidad del SF- 36 de 949 al inicio a 241
1
en la sJmana 40 una mejoriacutea cliacutenicamente significativa en comparacioacuten con el subgruJlo
de sujetos que teniacutean un aumento de lt25 en el ETT
Por lo tanto una mejora ~ 25 en la duracioacuten ETT de inicio hasta la semana 40 tambieacuten
dio como resultado mejoras significativas en KPS y Vitalidad en el subconjunto de
pacientes de la poblacioacuten ITT que tuvieron un respuesta ETT significativa en comparaci6n
con el sUbconjunto de la poblacioacuten ITT que tuvo lt 25 de mejora en duraciacuteoacuten ETT La
mejora iquestbservada en la vitalidad 949-241 en el subconjunto 25 respondedor EVrepresenta una respuesta clinica importante en comparacioacuten con el lt 25 TET cohorte
(Figura 1 )
I
IFigura 1 Puntaje de Vitalidad (SF-36) Se observa un aumento de maacutes de 14 puntos
de base de referencia para pacientes con Ampligen con una mejoriacutea ~ 25 en la ETen la se1mana 40 (el cambio miacutenimo cliacutenicamente significativo es cinco (POblacioacute1n
1 promedio con un valor de p basado en el modelo de l-faclor ANOVAMCID = Miacutenimal Ciinically Importanl Diacutefference Samsa el al Pharmacoeconomics1999
I
AMp502 Objetivo primario fue el cambio en el KPS a la semana 24
Como se muestra en la Figura 2 los cambios KPS desde el inicio hasta la semana 24
flleron significativamente mayores para los pacientes con Ampligen en comparacioacuten con el
9358maacutes Plintos en comparacioacuten con 18 pacientes gue recibieron placebo Ademaacutes soacutel ~ G ~ )
clt bullbullbullbullbull --~ epaciente con Ampligen tuvo una disminucioacuten de KPS de 10 puntos o maacutes en comparac iexclJiexcl~ ~ ~~con los 6 pacientes tratados con placebo bull
I
Figura 2 AMP502 Cambio en el KPS desde el inicio hasta la semana 24 PoblacioacutenITI)
NuacutemeroI de
pacientes
25
15 J __
i10 1-
5 i
o iexcl--
bull gt-20 bull -10
O020
Ir230
Placebo Ampligenbull Prueba de tendencia de CochranArmitage
En la Tabla 6 se resumen los cambios del uso inicial de medicaciones concomitantes
relacionados con SFC al final del estudio para todos los pacientes de la poblacioacuten ITT
Una ma~or proporcioacuten de pacientes que recibieron Ampligen disminuyoacute su~
medicamentos concomitantes que los sujetos que recibieron placebo 58 frente a 32respectivamente (p = 0013)
Tabla 6 Cambio del uso inicial de medicamentos concomitantes relacionados con el
sindrome de fatiga croacutenica al final del estudio
Nuacutemero () de pacientesDireccioacuten del cambio
Ampligen Placebo p
(n=45) (n=47)
Disminucioacuten26 (58) 15 (32)
0013No disminucioacuten 19 (42) 32 (68)
1 Se calculoacute eacutel cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sUjeto que utiliza medIcacioacuten
concomitantelrestando el nuacutemero de diacuteas de cada medicacioacuten concomitante que fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas deiacute estudio del nuacutemero de dias de cada medicacioacuten concomitante fue lomada durante los
9358primerosA semanas del estudio
2Chi-cuadrado
Indicaciones
La SOlu~ioacutenesteacuteril AMPLlGEN~ para infusioacuten intravenosa soacutelamente estaacute indicado para lel
tratamiento de los pacientes severamente debilitados con sindrome de fatiga croacutenica
(SFC) con diagnoacutestico de maacutes de maacutes de un antildeo de duracioacuten
Diagnoacutestico del sindrome de fatiga croacutenicaiexcl i
El siacutendtome de fatiga croacutenica que se produce entre dos y cuatro ~eces maacutes
frecuentbmente en mujeres que hombres y a menudo en personas de mediana edad ~ecaracteriza por la aparicioacuten de fatiga persistente profunda e incapacitante incluso fatiga
severa posterior al esfuerzo y dolor El SFC provoca la disfuncioacuten de casi todo el sistema
de oacuterganos del cuerpo y puede derivar en muerte prematura Debido a que el complejo
de sintomas del SFC puede parecerse al de otras enfermedades debilitantes como
esclerosis muacuteltiple (EM) lupus eritematoso sisteacutemico o fibromialgia antes de recetar
AMPLlGbN debe llegarse a un diagnoacutestico definitivo de SFC Las caracteristicas qJedefinen el SFC se resumen a continuacioacuten Seguacuten los Centros de Control y Prevencioacuten de
Enfermedades (Ceners for Disease Conrol and Prevenion de los Estados Unidos de
Norteamerica CDC) los siacutentomas y sus consecuencias pueden resultar graves variar de
un paciente a otro y variar con el transcurso del tiempo en el mismo paciente I I
El sindr~me de fatiga croacutenica (SFC) es un trastorno debilitante y complejo caracterizadio
por fatiga intensa que no mejora con el reposo en cama y que puede empeorar con fa
ctividad fisicao el ejercicio mental Las personas con siacutendrome de fatiga croacutenica a
menudo funcionan a un nivel sustancialmente maacutes bajo de actividad de lo que erain
capaces de antes de enfermar La causa o causas del SFC no han sido identificados y no
existen Jruebas diagnoacutesticas especificas Por lo tanto un diagnoacutestico del CFS requier~
t t l Ires cn erlos I
1 Fatiga croacutenica severa durante 6 o maacutes meses consecutivos que no se relaciona con
un esfuerzo en curso u otras condiciones meacutedicas asociadas con la fatiga (estas otras
co~diciones tienen que ser descartados por un meacutedico despueacutes de que se han
realizado las pruebas diagnoacutesticas)
2 La [fatiga interfiere significativamente con las actividades diarias y el trabajo
3 El individuo tiene simultaacuteneamente 4 o maacutes de los 8 sintomas siguientes
Aacute malestar post-esfuerzo que dura maacutes de 24 horas
Aacute suentildeo no reparador
~EBaVa~~ Bloqufmlca
DirectoraTeacutecnica y ApoderadaGPPharmSA
I 9358Aacute deterioro significativo de la memoria a corto plazo o concentracioacuten
Aacute dolor muscular
) dolor en las articulaciones sin inflamacioacuten o enrojecimiento
A dolores de cabeza de un nuevo tipo patroacuten o severidad
Aacute sfnsibilidad de los ganglios linfaacuteticos del cuello o la axila
Aacute dolor de garganta que es frecuente o recurrente
Estos siacutentomas deben haber persistido o recurrido durante 6 o maacutes meses consecutivos de
enfermedad y no pueden haber aparecido por primera vez antes de la fatiga
Otros siacutentomas acompantildeantes de la SFC
Si bien los siacutentomas siguientes no forman parte de la definicioacuten de caso SFC y no
contribuJen al diagnoacutestico de SFC algunos pacientes tambieacuten pueden tener los siguientJssiacutentomas adicionales
Aacute dolor abdominal
Aacute iacutenlolerancia al alcohol
Aacute hinchazoacuten
A dolor de pecho
Aacute to~ croacutenica
Aacute diarrea
Aacute mareos
Aacute sequedad en los ojos o en la boca
Aacute dolor de oldos
A latido del corazoacuten irregularI
Aacute dolpr en la mandiacutebula
Aacute rigidez matutina
naacuteusea
Aacute sudores nocturnos
Aacute problemas psicoloacutegicos (depresioacuten irritabilidad ansiedad ataques de paacutenico)
falta de alientoI
Aacute serlsaciones en la piel tales como hormigueo
A Peacuter~ida de peso
Los siacutentomas precedentes comprenden la actual definicioacuten maacutes completa para el SFC
Los ensayos cliacutenicos de AMPLIltEN estudiaron una forma maacutes debilitante de este
trastorno El SFC debilitante grave como se estudia en el programa de desarrollo
AMPLlGEN se define como pacientes que presentan por lo menos seis siacutentomas del SFC
935trastornos que persisten por D~b
10 bullbullbullbullbullbullbull _ de un antildeo y un estado funcional deteriorado que requiera al menos ocasionalm ~0( lJ
asistencia de terceros y que no pueden desarrollar su actividad normalmente o realizar ~trabajos de manera activa
JImaacutes dos criterios fiacutesicos u ocho siacutentomas del SFC con
AcciOacuten farmacoloacutegicaI
Mecanilsmo de accioacuten y farmacodinamia
Rintatolimod es un agonista especifico TLR3 siendo una moleacutecula de ARN de cad~nadoble que es reconocido por el receptor de patroacuten molecular endosoacutemico asociado apatoacutegenos ( receptor de tipo TolI 3 ) en el compartimiento endosomico de las ceacutelulas deprocesamiento de antiacutegenos que se traduce en la activacioacuten del receptor y la sentildealtransduccioacuten a traveacutes de la vla de NFkB Posteriormente a la administracioacuten deRintatolimod se produce tanto a nivel como sisteacutemico la liberacioacuten de citoquinas y laregulacioacuten de las vias de respuesta inmune del hueacutesped incluyendo la induccioacuten deinterferoacuten de tipo 1 Rintatolimod funciona a traveacutes de la viacutea independiente MYD88utilizando la moleacutecula adaptadora TRIF Como tal Rintatolimod es un activador primariode un componente de la respuesta inmune innata Rlntatolimod sin embargo no se acoplaa los sensores de dsRNA citoplaacutesmicos y por lo tanto se diferencia de la actividad depoliC que actuacutea tanto a traveacutes de TLR3 y el receptor MDA5 intracitoplasmaacutetico Estopuede explicar la toxiacutecidad diferencial y reflejar el maacutes raacutepido metabolismo intracelular deRintatolil11od Maacutes aun estudios realizados en pequentildeos faacutermacos basados en ARN deinterfer~ncia (SiARN) y faacutermacos microARN que inducen el ARN de interferencia (ARNi) yestaacuten cqmpuestos de pequentildeas regiones de dsARN que son especiacuteficos de la secuenciaindican que el modo de accioacuten de Rintatolimod difiere de aqueacutel de los SiARN y MicroARNEstos otros dsARN se procesan de manera diferente y contienen informacioacuten de coacutedigogeneacutetico mientras que Rintatolimod no contiene coacutedigo geneacutetico A diferencia (leRintatolimod los pequentildeos dsARN (19 a 23 nucleoacutetidos) brindan especificidad para laregulacioacuten de la expresioacuten geneacutetica postranscripcionaL Si bien los SiARN median elsilenciamiento de genes Rintatolimod afecta la expresioacuten geneacutetica en las respuestas delsistema inmune hueacutesped y en el metabolismo energeacuteticoEl mecanismo de accioacuten de Rintatolimod relacionado con la fisiopatologiacutea del SFC auacuten noestaacute completamente definido No obstante puede que ciertos genes esteacuten influenciadospor Rintatolimod incluso aquellos para las enzimas del metabolismo y los elementos derespuesta antiviral asl como tambieacuten los moduladores inmunes El proceso es iniciadopor receptores de tipo Toll (TLR3) situados en el compartimento endosoacutemico de variasceacutelulas que partiacutecipan en el procesamiento de antrgenos incluyendo las ceacutelulasdendriacuteticas Los receptores de tipo TolI son los responsables al menos en parte de Iaespecificidad de la respuesta del sistema inmune hueacutesped Cada subtipo de receptores detipo TolI contiene aglutinaciones uacutenicas para productos de patoacutegenos y paramicroorganismos infecciosos Varias protelnas y aglutinaciones peptiacutedicas de lospatoacutegenos se entrelazan con los subtipos uacutenicos de receptores de tipo TolI (de los cualesya se han identificado once) que actuacutean como sensores (ya sea de manera intracelular oen las membranas celulares seguacuten el tipo de ceacutelula) Ellos activan las cascadas desentildeales que regulan la expresioacuten de un nuacutemero de proteiacutenas del sistema inmunehueacutesped tales como interferones de tipo 1 (y genes inducidos por interferones)citoquinas y sintetasas de oacutexido niacutetrico El enlace de los dsARN como el Rintatolimoddepende uacutenicamente de la estructura de doble heacutelice de Rintatolimod y es independientede la secuencia de aminoaacutecidos de pares de base Ceacutelulas locales que poseen TLR3responden a la activacioacuten del receptor mediante la activacioacuten de muacuteltiples respuestas
93 5 ainmunes innatas por ejemplo interferoacuten de tipo 1 citocinas proinflamatorias la indude la mbduracioacuten de ceacutelulas dendriticas La potencia de Rintatolimod puede ser mpor un ~tributo fiacutesico-qulmico llamado dicroiacutesmo circular que mide la cantidad exactdoble cadena necesaria para activar el TLR3 uacuteOl bull
Aunque se desconoce el mecanismo de accioacuten de Ampligen en el SFC la actividadbioloacutegica de Ampligen implica la unioacuten a TLR 3 Y la modulacioacuten de la defensa del hueacutespeda traveacutes de la expresioacuten transitoria de muacuteltiples genes y la modulacioacuten de las rutasmetaboacutelicas La relacioacuten precisa con la patologia del SFC estaacute todavia por dilucidarse sinembargo la activacioacuten intermitente de TLR3 por la administracioacuten de Rintatolimod dosveces por semana altera el equilibrio del metabolismo energeacutetico medida por lacapacidaacuted de ejercicio en una cinta La fatiga del SFC se asemeja a la fatiga asociada ala infec~ioacuten aguda y croacutenica y se ha planteado la hipoacutetesis de que la activaciOacutenintermitgnte de la vla metaboacutelica TLR3 asociada al agente patoacutegeno por Rintatolimod
modula este componente de la respuesta inmune innata de una manera que impactafavorablemente en los pacientes con SFC debilitante y severa
Farmacocinelica
Rintatolimiod es un polimero compuesto de constituyentes completamente naturales del
cuerpo humano Rintatolimod comprende una sola cadena de polipurina (inosina) y una
sola cadena de polipirimidina (citosina y uridina) tostas se ensamblan en una estructuraI
bicatenaria de ARN que se mantiene en condiciones fisioloacutegicas mediante el enlace de
hidroacutegenb Watson-Crick entre los pares de base de purina y piriacutemidina La introduccioacuten diei
esta urldina de base a una proporcioacuten de 112 (UC) en tracto de polipirimidina mantiene
la estructura general de doble cadena pero crea espacio de inestabilidad termodinaacutemica
que permite la raacutepida hidroacutelisis de Rintatolimod (t 35-40 minutos) mediante nucleasasI
seacutericas a simples nucleoacutesidos (sustancias naturales que siempre se hallan en ceacutelulas
vivas) y son usados por las ceacutelulas para producir aacutecidos nucleicos normales La media
vida del iquestomponente activo de AMPLlGEN (Rintatolimod) varia de 13 a 74 minutos er
los humahos con un promedio general de 37 minutos Luego de dos diacuteas de tratamientd Ilos niveles de AMPLlGEN podrian pasar inadvertidos en la sangre En los estudios
farmacocineacuteticos los metabolitos de AMPLlGEN hallados en suero humano se han
caracteriziexcliexcldo como cadenas de horquillas de polipurina y polipirimiacutedina muy reducida eJ
tamantildeo eriexclcomparacioacuten con la moleacutecula nativa y la bioactiva por encima de un tamantildeo de
50 pares be base Estas cadenas se eliminan en cadenas de una longitud de menos de 50
pares de Jase y separadas por las nucleasas seacutericas a nucleoacutesidos los cuales ingresan en
las reservbs metaboacutelicas y se reutilizan en la sintesis de otros aacutecidos nucleicos II
No almacene ni administre con bolsas de infusioacuten o envases de cloruro de
Posologiadosificacion - Modo de administracion9 3 5 8
polivinilo (pVCI
Para tratar el SFC AMPLlGENIID debe administrarse mediante una dosis intravenosa de
200 mgldos veces por semana durante las dos primeras semanas seguida de 400 mg
dos vetes por semana No se ha establecido la seguridad de dosis mayores en Ips
estudioJ controlados En los estudios clinicos se han producido reacciones a Iks
infusi6n~s Ademaacutes los pacientes que padecen SFC tienen inestabilidad ortostaacutetica y
sufren desmayos mucho maacutes comuacutenmente que la poblacioacuten en general Debe observarse
a los pacientes durante las dos primeras semanas de las infusiones hasta que esteacute
seguro de que el proceso de infusioacuten se tolera bien
Duracioacuten de la infusioacuten
La primera dosis debe infundirse de manera intravenosa durante 60 5 minutos si Se
tolera bien la segunda infusioacuten debe administrarse durante 45 5 minutos si se tolera
bien las infusiones restantes deben administrarse durante 355 minutos Repita esta
secuenCia de duracioacuten de las infusiones siempre que se incremente la dosis Si se
manifiestan reacciones adversas del faacutermaco relacionadas con las infusiones debe
incrementarse la duracioacuten de las infusiones o disminuirse la dosis hasta que las
infusiones sean bien toleradas Todas las infusiones intravenosas de AMPLlGENIID deben
administrarse durante un periodo de al menos 30 minutos y la solucioacuten debe iexclnfundirse a
temperaura ambienteI
Contrain6icaciones
AMPLlG~NIIDestaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Rintatolim6dI bull I
o a aiguacuteri otro componente de la foacutermula iexcl
Advertencias
Velocidad de la infusioacuten
Las infusiones intravenosas deben administrarse durante un perfodo de al menos 30
minutos (ver Seccioacuten Dosis y Administracion)Angioedema
Ei angioedema (hinchazoacuten de la garganta cabeza y cuello) puede producirse a causa de
los medicamentos especialmente en pacientes que tienen antecedentes de sensibilidad
quiacutemica muacuteltiple Si se produce angioedema debe discontinuarse de inmediato la
administracioacuten de AMPLlGEN Se debe actuar con cautela al recetar AMPLlGEN ~ ~()bD~U~)j
pacientes que han tenido episodios anteriores de angioedema Aquellos pacientes q bullDf bull ~
esteacuten tomando medicamentos asociados con los angioedemas (p ej inhibidores de la
ACE [e~Zima convertidora de la angiotesinaj) pueden ser maacutes susceptibles al igual que
los paciJntes que padecen de sensibilidad quiacutemiacuteca muacuteltiacuteple y aquellos que toman diversos
medicamentos para suprimir y controlar ios siacutentomas del SFC
Reacciones de Hipersensibilidad
Debe controlarse a los pacientes durante las primeras dosis de AMPLlGEN para detectar
si hay signos de reaccioacuten aleacutergica Durante la infusiacuteoacuten inicial de AMPLlGEN es posible
que se produzcan episodios de reaccioacuten anafilaacutectica en los pacientes La solucioacuten esteacuterilI
AMPLlGEN para infusiones intravenosas contiene rastros de proteiacutena En estudios
cliacutenicos cbntrolados con SFC el prurito ocurrioacute en el 204 de los pacientes con AMPLlGE~I
en comparacioacuten con el 134 de los pacientes con placebo La aparicioacuten de la erupcioacuten fUe
comparable en los grupos activo y placebo
Reacciones seudo-gripales
En los estudios controlados de SFC se produjeron episodios seudo-gripales transitorios
(incluso ltjstenia o fatiga fiebre dolor de cabeza faringitis dolor articular dolor muscular y
naacuteuseas)len mayor cantidad de pacientes tratados con AMPLlGEN que en pacientes qu~
recibieron placebo (444 frente a 305 respectivamente) iexclConduccioacuten y operacioacuten de maquinarias
Los pacientes no deben conducir ni operar maquinarias durante al menos dos horas luego
de cada infusioacuten Durante los estudios cliacutenicos controlados se han informado episodio$
de sincope y cuasi sincope inmediatamente despueacutes de las infusiones de AMPLlGEN
En individgtJoscon SFC se producen inestabilidad ortostaacutetica y desmayos
EmbarazOacute y lactancia iEmbarazd categoriacutea D AMPLlGEN no debe administrarse a un mujer si estaacute embarazada
o en periacuteodo de lactancia pues puede causar potencial dantildeo al feto si se lo utiliza durante
el embarazo Debe evaluarse a la mujer por el posible dantildeo al feto Estudios en animaleS
demostraron que Rintatolimod produjo un efecto embriotoacutexico en conejos y ratas (en los
conejos aumentoacute la reabsorcioacuten fetal y en la ratas disminuyoacute el tamantildeo de las criacuteas los
neonatos viables y su supervivencia sin teratogenicidad de las criacuteas que sobrevivieron)
No eXistgn ensayos adecuados ni bien controlados con AMPLlGEN en mujeres
embaraza~as Si una paciacuteente queda embarazada o planea hacerlo mientras consume
AMPLlGEN se le debe informar el dantildeo potencial que puede sufrir el feto
9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~
iJf_ l~
Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3
veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks
funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio
de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica
antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar
anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I
AMPLlGEN
Estudiol inmunoloacutegicos II
Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la
activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las
citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del
sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI
nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis
reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s
inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y
AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro
por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron
patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos
paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de
marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o
afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de
estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el
estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel
complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh
AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles
dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF
y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI
niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego
disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un
alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la
semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se
encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~
I I
fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au
de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad
Interacciones
No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN
Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad
Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en
humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se
recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una
reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad
en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer
Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a
ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s
sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten
obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no
tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de
ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la
meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I
procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~
de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la
carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual
pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute
interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de
hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de
AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I
propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma
de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o
suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral
Embarazo
Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )
AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se
ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI
935
si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos
faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa
de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar
la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll
que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y
controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas
Uso pediaacutelrico
No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos
Uso geriaacutelrico
No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar
de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos
la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I
aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes
maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser
cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis
reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad
concomit~nte u otra terapia con faacutermacos
Traslornds cardiovasculares
Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes
que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones
cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados
han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias
ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las
anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la
poblacioacuten en general
Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y
no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio
Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6
tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con
Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT
Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS
complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de
medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC
9358k-tlMlf~ FOLIO r
[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-
Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados
que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de
siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje
de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)
Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e
diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516
9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo
I
Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten
En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el
30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa
Eventosladversos serios
Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s
no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute
de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica
severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de
que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se
relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al
estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez
terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en
Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter
a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra
de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con
Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo
Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de
muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll
siacutendrome de fatiga croacutenica ~
En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y
Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos
grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en
la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio
Reacciones locales en la piel
Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de
AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los
pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno
inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas
posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y
brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano
93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o
e E~l~Funcioacuten hepaacutetica
Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull
pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el
18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la
suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1
50 raramente produjo la retirada del estudio
Sobredosificacion
No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos
de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr
semana
En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera
diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La
administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via
intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una
ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I
alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos
rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)
aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de
fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos
durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de
inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de
18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (
que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una
estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en
el sitio de la inyeccioacuten _
Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea
Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247
Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777
Presentaciones
La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales
9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm
1
solucioacuteniesteacuteril
Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario
CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO
Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa
MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD
Certificado NdegI
DIRECTltJ)RTECNICOI
Adriana Bava Farmaceacuteutica
Fabricado por
Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC
3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA
Teleacutefono 101-509-489-5656
Importado y distribuido por
II
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del
la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
1
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
bull 9358AMPLlGEN
Proyecto de roacutetulo
Induslria Norteamericana
Ienta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 2 viales bull
AMPLlGEN
RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa
FOacuteRMULA
Cada tal contiene
Rintatolimod 200 mg
Exci pi~ntes
Cloruro de sodio
Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI
Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato
Cioruro de magnesio hexahidrato
Agua para inyectablesI
Posologiacutea Ver prospecto adjunto
- 1 -
70120mg
18016 mg
1760mg
1632mg
cs hasta 80 mI
A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica
Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA
1
-
9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN
Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar
GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como
representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000
textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales
2
Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica
Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA
9358AMPUGENRINTATOLlMOD
Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI
Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN
ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO
ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO
AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN
I
bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo
bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico
bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico
bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas
- 1 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (
Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA
9 M113 5 FOllO )-
b~lt-~ _-- ~0-4
bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1
el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten
hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN
Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten
momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas
funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del
tratamiento con AMPLlGEN
ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE
Reacciones aleacutergicasI
AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves
Embarazo
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas
Laltancia materna I
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN
Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas
Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos
Interacciones con otros medicamentosII
Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier
- 2 -
M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad
QP Pharm SA
9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN
La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias
Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles
iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN
Dosiacutes
AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento
Procedimiento del aumento de la dosis
bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos
bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos
bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos
bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no
- 3 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca
Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A
deben ser administradas en menos deminutos
Sobredosis
o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si
1
se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I
sangre deben vigilarse cuidadosamente
Posibles efectos secundarios
Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope
Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico
iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN
o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o
o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se
indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera
- 4 bull
M ava Adna ulmlca
Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P
Cp poar SA
9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN
Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables
Maacutes informacioacuten
Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000
I
MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica
Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656
I
Importado y distribuido por
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas
- 5 -
Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I
Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA
bullIM q
I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234
FeChl de la uacuteltima revisioacutenI
- 6 -
I
I
~~
Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada
CP Pharm SA I
1 11 N fi( ustna orteamencana
l
I
Ven ta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 32 viales
AMPLlGEN
I RINTATOLIMOD
1 Solucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa ~c-FORMULA ~
1 o Cada Ial contiene ~
tmOd 200mg ~ bull
Excipientes ~
Clorur de sodio ~~
Fosfatltiexcldisoacutedico heptahidrato A ~8ltf16 rng
DI- c1~I Ampligen se ha estudiado en ensayos cliacutenicos que involucraron a maacutes de 1200 sujetos a
traveacutes de diversas poblaciones entre ellos estudios cliacutenicos aleatorizados y controladoscon placebo y estudios abiertos De ellos 326 sujetos participaron en dos grandes
estudios cliacutenicos controlados con SFC en el que la edad media de los sujetos fue ltleI
41antildeos dos tercios fueron mujeres y un tercio hombres 95 caucaacutesicos y tuvieron eacutel6I
antildeos d~ historia media de SFC antes de su priacutemera infusioacuten de Ampligen Esto refleja Ila
epidemiologla social del SFC en la poblaclon general En total maacutes de 100 pacientes S~C
han recibido Ampligen durante un antildeo o maacutes tiempo Un paciente tratado durante 170
semanas 37 durante maacutes de 104 semanas y 9 sujetos se les administroacute 800 a 1200 mg
de Ampliacutegen por semana (hasta tres veces la dosis recomendada) durante 1 a 2 antildeos
Ampligen se administroacute a 737 sujetos (589 sujetos uacutenicos) que sufren de slndrore de fatigaI
croacutenica gravemente debilitante De ellos 326 participaron en los estudios controlados cdn
placebo AMP-502 y AMP-516 En total maacutes de 90000 dosis intravenosas de ~mpligen Je
han administrado a sujetos con SFC ~
Resultados de los estudios AMP-502 y AMP-516
El estudio AMP-516 fue prospectivo multiceacutentrico doble ciego con asignacioacuten aleatoria
controlado con placebo de grupos iguales paralelos realizado en dos etapas disentildeadas
para co~parar la seguridad y eficacia de AMPLlGEN vs placebo en el tratamiento die I
aproximadamente 240 pacientes severamente discapacitados por el SFC El estudio
comprendioacute 76 semanas en total
Evaluacioacuten al inicio del estudio hasta 12 semanas
Etapa 1 ro semanas
Etapa 2 estudio cruzado de 24 semanas
I
IEtapa 1 los pacientes fueron estratificados por la duracioacuten del ejercicio en la cinta para
caminar C-9minutos contra gt9 minutos) y designados al azar 11 para el tratamiento doble
ciego El tratamiento consistioacute en dos infusiones IV por semana del faacutermaco del estudio
ya sea placebo o AMPLlGEN 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seguidas por
infusione~ de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 40 t
Etapa 2 iOdos los pacientes que cumplieron la etapa 1 reciacutebieron infusiones IV dos veceiexcl
i
9 358 Ipor semana de AMPLlGEN abierto de 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seg d 71 ~]por infL1siones de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 2 0 ldoble ciego en la etapa 1 se mantuvo durante la etapa 2 Los pacientes se inscribieron eacute 1 0lt F~
el estudio de hasta 74 semanas lo que incluyoacute una evaluacioacuten al inicio deli tratamien1to
que dur1ria no maacutes de doce semanas
DiagnoacuteJtico V criterios principales de admisioacutenI
Los adultos menores de 60 antildeos que se adaptaron a la definicioacuten del caso de SRC
desarrollado por el Centro de Control de Enfermedades en 1988 reunieron los requisitos
para ser incluidos en el estudio AMP 516 si tenian una calidad de vida reduci~a seguacuten 110determiriado por un puntaje KPS entre los 40 y los 60 puntos y podiacutean camin~r durante al
menos Jo segundos en una cinta de caminar Quedaron excluidos los pabientes qJe
podiacutean cbminar sobre una cinta para caminar durante maacutes de 18 minutos i
Duracioacuten de la morbilidad
Utilizando los criterios del CDC (historial de SFC superior a los seis meses) los pacientes
que partkiparon en el programa clinico de AMPLlGEN deblan cumplir con criterids 1
rigurosos para el diagnoacutestico que incluian una debilitacioacuten equiparable a un p~ntaje KPS
de 60 o ~aacuteS bajo (en una clasificacioacuten de 1 a 100) lo que significa que co~o maacuteximb
estos pa1cientes cuidaban de si mismos pero no podiacutean llevar a cabo bctividad~s
normales o realizar trabajo activo Muchos teniacutean puntajes de KPS maacutes bajOS (qub
llegaban a los 20 puntos) y estaban postrados en cama o utilizaban siacutellas de rubdas En JI
estudio AMP 516 del SFC tanto los pacientes que recibieron AMPLlGEN como los qu~
recibieron placebo teniacutean antecedentes de maacutes de nueves antildeos con siacutentomas idoacuteneob
para el dibgnoacutestico del SFC IResultadds de eficacia IAMP516i El obietivo primario fue el cambio en la Tolerancia al ejercicio Jn la cinta
I J I Icaminadora (ETT) a las 40 semanas iLa Tabla siguiente muestra los cambios desde el iacutenicio en ETT en la semana 40 del
estudio AMP-516 La cohorte Ampligen mejoroacute 96 segundos (p lt0001) en cOillParaci61
con los 28 segundos para el grupo placebo (p = 0198) Ademaacutes la diferencia en la mejora
de ETT e~tre Ampligen y placebo fue significativa (p = 0047) I
III
Tabla 1Cambio desde el inicio de la duracioacuten del ejercicio en cinta para
caminar a la semana 40 (Poblacioacuten con intencioacuten de tratar)
iexclAMPLlGEN Placebo Valores P
i(N=100) (N=108)
Segundsdesde el inicioI
0729Promedio 576 588
Cambio desde el inicio en la
Semana 40 (segundos)
Promedio 96 28 004882
Mediana (Rango)
00001 0198 IIvalor Fft de Student que compara los valores promedios en el iniCIOdel tratamiento
entre los grupos de tratamiento
2 anaacutelisis de covarianza que compara el cambio promedio desde el inicio del
tratamiento dentro de cada uno de los grupos de tratamiento con covarianza
de la duracioacuten inicial en la cinta para caminar
3 t de Student que compara si el cambio desde el inicio del tratamiento es igual
a cero dentro de cada grupo de tratamiento
sd= Desviacioacuten estaacutendar
I
La distribucioacuten de frecuencias de la mejora de la tolerancia al ejercicio media basal en la
semana 40 se resume en la Tabla 2 La proporcioacuten de sujetos en la poblacioacuten ITI con los
cambios de la duracioacuten media de referencia ETI en la semana 40 de al menos el 25 y el
de por lo menos el 50 fue mayor para los sujetos asignados al azar a Ampligen que elplacebo el 39 frente al 23 (p = 0013) Y 26 contra 14 respectivamente (p = 0028)
Tambien Je ~bservaron mejoras respecto a la media de duacuteracioacuten de liacutenea de base ETT e~
la pOblac+n no-ITT que completo el estudio I
i
935
PrObabilidad de que eXista una diferencia entre los grupos de tratamlentm
usando I~ prueba exacta de FisherI
Tabla 2 [)istribuci6n de frecuencias de variacioacuten porcentual con respecto al
lromedio de duracioacuten de ejercicio de la cinta basal a la semana 40
(POblaCioacuter con intencioacuten de tratar)
Mejora desde la duracioacuten AMPLlGEN Placeb ValorPinicial de I la prueba de ejer~icio en
(N=100) o I
cinta para caminar (N=108
)Basal seg 576 588 -Al menos 25 n () 39 (39) 25 (23) 001
1I
Al menos fO n () 26 (26) 15 (14) 003I
Un anaacutelisis de la distribucioacuten de frecuencias (Tabla 3) con respecto a la mejoriacutea 10empeoramiento de la ETT porgt 25 en la poblacioacuten ITI muestra un efecto significativo de
la eficacia Ampligen indicando que Ampligen no soacutelo mejoroacute una proporcioacuten ~ignificat+
de los pJcientes con SFC muy debilitados por lo menos el 25 sino que tam~ieacuten reduce
el nuacuteme10 de sujetos que se deterioraron porgt 25 en la tolerancia al ejefcicio en Ilasemana fO en comparacioacuten con el placebo ITabla 3 Nuacutemero de pacientes () que experimentaron una mejoriacutea 25 de
variacioacuten lt25 y 25 de Empeoramiento de ETT respecto del valor basal en 1ftsemana 40 (poblacioacuten ITI)
I
Icambija
Siacuten Valor dedesde el Tratamiento peor
cambiacuteosMejor
I pbasal
Ampligen n() 17 (17) 44 (44) 39 (39)
25 0044Placebo n() 21(19) 62 (57) 25 (23)
bullbullbullbullbullbullbullbullbull i 9 3 5 8valores de probabilidad derivados de la prueba de Chi-cuadrado
Objetivos secundarios
Cambio desde el inicio en concomitantes medicamentos utilizados para aliviar los
sintomas del siacutendrome de fatiga croacutenica (AMP-516) II
En la tabla 4 se resumen los cambios de uso inicial de medicamentos s concomitantes
relacionados con el tratamiento sintomatico del SFC al final del estudio para todos los
pacientes que recibieron medicacioacuten concomitante en la poblacioacuten ITT El uso de
medicamentos concomitantes disminuyoacute desde el valor inicial para la mayoriacutea de los
sujetos en cada grupo de tratamiento pero una mayor proporcioacuten de sujetos queI
recibieron Ampligen disminuyoacute el uso de medicamentos concomiacutetantes que aquellos que
recibierJn placebo 72 versus 56 respectivamente (p = 015) I
Tabla 4 Cambio del uso inicial medicamentos concomitantes relacionados con el
siacutendrome de fatiga croacutenica al fiacutenal del estudio
Direccion del cambio Numero () de pacientes valordepl
I
Ampligen Placebo
(n=94) (n=106)
Disminucioacuten 68 (72) 59 (56)0015
No disminucioacuten 26 (28) 47 (44)
1 Se calculoacute el cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sujeto que utilizoacute
medicacioacuten concomitante restando el nuacutemero de dlas que cada medicacioacuten
conco~itante fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas del estudio del nuacutemero de diabI I
de cada medicacioacuten concomitante fue tomada durante los primeros 4 semanas del
estudio
2 Chi-cuadrado
Anaacutelisis secundario de los criterios de valoracioacuten secundarios
Como resultado del aumento de En en un 25 o maacutes en el 39 de los pacientes
tratados bon Ampligen algunas otras mejoras paralelas se produjeron en la calidad df
vida de lbs pacientes con SFC incluyendo la puntuacioacuten de rendimiento de Karnofsky
(KPS ) y las puntuaciones de vida ( SF- 36 )
El KPS es una evaluacioacuten global del estado funcional del paciente y es sensible a la
intervencioacuten terapeacuteutica eficaz en estados de enfermedad croacutenica especialmente cuando
el estado funcional del paciente disminuye en asociacioacuten con la debilitacioacuten severa (por
M 1 )-FOLIO
ejemplo en pacientes con SIDA y diversas enfermedades neoplaacutesicas ) A )~ Alas puntuaciones de vitalidad se analizaron desde la encuesta de salud SF-36 El amp___ ~
~ ~es un i1strumento autoadministrado que evaluacutea el bienestar subjetivo relacionado con F EN
nueve conceptos de salud La subescala de intereacutes en este estudio en relacioacuten con el
nivel de aacutenimo y la energiacutea es el Indice de Vitalidad 4 articulas en la seccioacuten 9 de la
encuesta tratan de la cantidad de tiempo en las cuatro uacuteltimas semanas que el sujeto se
sentia lleno de energiacutea teniacutean una gran cantidad de energia se sintioacute agotado o seIsentiacutea cansado
IHubo resultados de mejoras correspondientes en KPS y vitalidad en el subconjunto dela
poblacioacuteh ITT que recibieron Ampligen los cuales experimentaron aumento cHnicamente1 ~ i
significativo en la duracioacuten del ETT (es decir ~ 25 de aumento en la ETT de inicio hastala semana 40 ) (tabla 5 )
TablaS Dicotomizacioacuten de la Poblacioacuten ITT tratada con Ampliacutegen Sobre la base de
una mejoria cliacutenica significativa en la semana 40 en la duracioacuten del ETT Existe un~
mejora clorrespondiente en los puntos finales secundarios KPS y Vitalidar
a-medranr con valor de p basado en la prueba de Wrlcoxon de dos muestras (a dosI~~)
b- media con valor de p basado en el modelo ANCOVA con liacutenea de base comocovariante
Con respecto a la variable secundaria KPS bull en el estudio AMP- 516 el subconjunto de la
poblacioacuten ITT que tuvo una respuesta cliacutenica significativa del ETT ( 25 de aumento en
la duracioacuten del ejercicio desde el inicio hasta la semana 40 ) tambieacuten tuvo una mejora iexcl
tanto meacutedi~a como estadisticamente significativa en la mediana de KPS de 1 puntos de I
935850 a 60 (p = 0005 ) en comparacioacuten con el subgrupo de sUjetos que tuvieron una mej ~ ( 1-
------ ~lt 25 en la ETT y tenian una mediana de cambio en KPS de O (cero) (basal iexclnical ha 1 ~0 FQla semana 40 ) I
Ademaacutes este mismo subgrupo que tuvo una respuesta cliacutenica ETT significativa de ~ 25
de a~mento tambieacuten aumentoacute el iacutendice de vitalidad del SF- 36 de 949 al inicio a 241
1
en la sJmana 40 una mejoriacutea cliacutenicamente significativa en comparacioacuten con el subgruJlo
de sujetos que teniacutean un aumento de lt25 en el ETT
Por lo tanto una mejora ~ 25 en la duracioacuten ETT de inicio hasta la semana 40 tambieacuten
dio como resultado mejoras significativas en KPS y Vitalidad en el subconjunto de
pacientes de la poblacioacuten ITT que tuvieron un respuesta ETT significativa en comparaci6n
con el sUbconjunto de la poblacioacuten ITT que tuvo lt 25 de mejora en duraciacuteoacuten ETT La
mejora iquestbservada en la vitalidad 949-241 en el subconjunto 25 respondedor EVrepresenta una respuesta clinica importante en comparacioacuten con el lt 25 TET cohorte
(Figura 1 )
I
IFigura 1 Puntaje de Vitalidad (SF-36) Se observa un aumento de maacutes de 14 puntos
de base de referencia para pacientes con Ampligen con una mejoriacutea ~ 25 en la ETen la se1mana 40 (el cambio miacutenimo cliacutenicamente significativo es cinco (POblacioacute1n
1 promedio con un valor de p basado en el modelo de l-faclor ANOVAMCID = Miacutenimal Ciinically Importanl Diacutefference Samsa el al Pharmacoeconomics1999
I
AMp502 Objetivo primario fue el cambio en el KPS a la semana 24
Como se muestra en la Figura 2 los cambios KPS desde el inicio hasta la semana 24
flleron significativamente mayores para los pacientes con Ampligen en comparacioacuten con el
9358maacutes Plintos en comparacioacuten con 18 pacientes gue recibieron placebo Ademaacutes soacutel ~ G ~ )
clt bullbullbullbullbull --~ epaciente con Ampligen tuvo una disminucioacuten de KPS de 10 puntos o maacutes en comparac iexclJiexcl~ ~ ~~con los 6 pacientes tratados con placebo bull
I
Figura 2 AMP502 Cambio en el KPS desde el inicio hasta la semana 24 PoblacioacutenITI)
NuacutemeroI de
pacientes
25
15 J __
i10 1-
5 i
o iexcl--
bull gt-20 bull -10
O020
Ir230
Placebo Ampligenbull Prueba de tendencia de CochranArmitage
En la Tabla 6 se resumen los cambios del uso inicial de medicaciones concomitantes
relacionados con SFC al final del estudio para todos los pacientes de la poblacioacuten ITT
Una ma~or proporcioacuten de pacientes que recibieron Ampligen disminuyoacute su~
medicamentos concomitantes que los sujetos que recibieron placebo 58 frente a 32respectivamente (p = 0013)
Tabla 6 Cambio del uso inicial de medicamentos concomitantes relacionados con el
sindrome de fatiga croacutenica al final del estudio
Nuacutemero () de pacientesDireccioacuten del cambio
Ampligen Placebo p
(n=45) (n=47)
Disminucioacuten26 (58) 15 (32)
0013No disminucioacuten 19 (42) 32 (68)
1 Se calculoacute eacutel cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sUjeto que utiliza medIcacioacuten
concomitantelrestando el nuacutemero de diacuteas de cada medicacioacuten concomitante que fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas deiacute estudio del nuacutemero de dias de cada medicacioacuten concomitante fue lomada durante los
9358primerosA semanas del estudio
2Chi-cuadrado
Indicaciones
La SOlu~ioacutenesteacuteril AMPLlGEN~ para infusioacuten intravenosa soacutelamente estaacute indicado para lel
tratamiento de los pacientes severamente debilitados con sindrome de fatiga croacutenica
(SFC) con diagnoacutestico de maacutes de maacutes de un antildeo de duracioacuten
Diagnoacutestico del sindrome de fatiga croacutenicaiexcl i
El siacutendtome de fatiga croacutenica que se produce entre dos y cuatro ~eces maacutes
frecuentbmente en mujeres que hombres y a menudo en personas de mediana edad ~ecaracteriza por la aparicioacuten de fatiga persistente profunda e incapacitante incluso fatiga
severa posterior al esfuerzo y dolor El SFC provoca la disfuncioacuten de casi todo el sistema
de oacuterganos del cuerpo y puede derivar en muerte prematura Debido a que el complejo
de sintomas del SFC puede parecerse al de otras enfermedades debilitantes como
esclerosis muacuteltiple (EM) lupus eritematoso sisteacutemico o fibromialgia antes de recetar
AMPLlGbN debe llegarse a un diagnoacutestico definitivo de SFC Las caracteristicas qJedefinen el SFC se resumen a continuacioacuten Seguacuten los Centros de Control y Prevencioacuten de
Enfermedades (Ceners for Disease Conrol and Prevenion de los Estados Unidos de
Norteamerica CDC) los siacutentomas y sus consecuencias pueden resultar graves variar de
un paciente a otro y variar con el transcurso del tiempo en el mismo paciente I I
El sindr~me de fatiga croacutenica (SFC) es un trastorno debilitante y complejo caracterizadio
por fatiga intensa que no mejora con el reposo en cama y que puede empeorar con fa
ctividad fisicao el ejercicio mental Las personas con siacutendrome de fatiga croacutenica a
menudo funcionan a un nivel sustancialmente maacutes bajo de actividad de lo que erain
capaces de antes de enfermar La causa o causas del SFC no han sido identificados y no
existen Jruebas diagnoacutesticas especificas Por lo tanto un diagnoacutestico del CFS requier~
t t l Ires cn erlos I
1 Fatiga croacutenica severa durante 6 o maacutes meses consecutivos que no se relaciona con
un esfuerzo en curso u otras condiciones meacutedicas asociadas con la fatiga (estas otras
co~diciones tienen que ser descartados por un meacutedico despueacutes de que se han
realizado las pruebas diagnoacutesticas)
2 La [fatiga interfiere significativamente con las actividades diarias y el trabajo
3 El individuo tiene simultaacuteneamente 4 o maacutes de los 8 sintomas siguientes
Aacute malestar post-esfuerzo que dura maacutes de 24 horas
Aacute suentildeo no reparador
~EBaVa~~ Bloqufmlca
DirectoraTeacutecnica y ApoderadaGPPharmSA
I 9358Aacute deterioro significativo de la memoria a corto plazo o concentracioacuten
Aacute dolor muscular
) dolor en las articulaciones sin inflamacioacuten o enrojecimiento
A dolores de cabeza de un nuevo tipo patroacuten o severidad
Aacute sfnsibilidad de los ganglios linfaacuteticos del cuello o la axila
Aacute dolor de garganta que es frecuente o recurrente
Estos siacutentomas deben haber persistido o recurrido durante 6 o maacutes meses consecutivos de
enfermedad y no pueden haber aparecido por primera vez antes de la fatiga
Otros siacutentomas acompantildeantes de la SFC
Si bien los siacutentomas siguientes no forman parte de la definicioacuten de caso SFC y no
contribuJen al diagnoacutestico de SFC algunos pacientes tambieacuten pueden tener los siguientJssiacutentomas adicionales
Aacute dolor abdominal
Aacute iacutenlolerancia al alcohol
Aacute hinchazoacuten
A dolor de pecho
Aacute to~ croacutenica
Aacute diarrea
Aacute mareos
Aacute sequedad en los ojos o en la boca
Aacute dolor de oldos
A latido del corazoacuten irregularI
Aacute dolpr en la mandiacutebula
Aacute rigidez matutina
naacuteusea
Aacute sudores nocturnos
Aacute problemas psicoloacutegicos (depresioacuten irritabilidad ansiedad ataques de paacutenico)
falta de alientoI
Aacute serlsaciones en la piel tales como hormigueo
A Peacuter~ida de peso
Los siacutentomas precedentes comprenden la actual definicioacuten maacutes completa para el SFC
Los ensayos cliacutenicos de AMPLIltEN estudiaron una forma maacutes debilitante de este
trastorno El SFC debilitante grave como se estudia en el programa de desarrollo
AMPLlGEN se define como pacientes que presentan por lo menos seis siacutentomas del SFC
935trastornos que persisten por D~b
10 bullbullbullbullbullbullbull _ de un antildeo y un estado funcional deteriorado que requiera al menos ocasionalm ~0( lJ
asistencia de terceros y que no pueden desarrollar su actividad normalmente o realizar ~trabajos de manera activa
JImaacutes dos criterios fiacutesicos u ocho siacutentomas del SFC con
AcciOacuten farmacoloacutegicaI
Mecanilsmo de accioacuten y farmacodinamia
Rintatolimod es un agonista especifico TLR3 siendo una moleacutecula de ARN de cad~nadoble que es reconocido por el receptor de patroacuten molecular endosoacutemico asociado apatoacutegenos ( receptor de tipo TolI 3 ) en el compartimiento endosomico de las ceacutelulas deprocesamiento de antiacutegenos que se traduce en la activacioacuten del receptor y la sentildealtransduccioacuten a traveacutes de la vla de NFkB Posteriormente a la administracioacuten deRintatolimod se produce tanto a nivel como sisteacutemico la liberacioacuten de citoquinas y laregulacioacuten de las vias de respuesta inmune del hueacutesped incluyendo la induccioacuten deinterferoacuten de tipo 1 Rintatolimod funciona a traveacutes de la viacutea independiente MYD88utilizando la moleacutecula adaptadora TRIF Como tal Rintatolimod es un activador primariode un componente de la respuesta inmune innata Rlntatolimod sin embargo no se acoplaa los sensores de dsRNA citoplaacutesmicos y por lo tanto se diferencia de la actividad depoliC que actuacutea tanto a traveacutes de TLR3 y el receptor MDA5 intracitoplasmaacutetico Estopuede explicar la toxiacutecidad diferencial y reflejar el maacutes raacutepido metabolismo intracelular deRintatolil11od Maacutes aun estudios realizados en pequentildeos faacutermacos basados en ARN deinterfer~ncia (SiARN) y faacutermacos microARN que inducen el ARN de interferencia (ARNi) yestaacuten cqmpuestos de pequentildeas regiones de dsARN que son especiacuteficos de la secuenciaindican que el modo de accioacuten de Rintatolimod difiere de aqueacutel de los SiARN y MicroARNEstos otros dsARN se procesan de manera diferente y contienen informacioacuten de coacutedigogeneacutetico mientras que Rintatolimod no contiene coacutedigo geneacutetico A diferencia (leRintatolimod los pequentildeos dsARN (19 a 23 nucleoacutetidos) brindan especificidad para laregulacioacuten de la expresioacuten geneacutetica postranscripcionaL Si bien los SiARN median elsilenciamiento de genes Rintatolimod afecta la expresioacuten geneacutetica en las respuestas delsistema inmune hueacutesped y en el metabolismo energeacuteticoEl mecanismo de accioacuten de Rintatolimod relacionado con la fisiopatologiacutea del SFC auacuten noestaacute completamente definido No obstante puede que ciertos genes esteacuten influenciadospor Rintatolimod incluso aquellos para las enzimas del metabolismo y los elementos derespuesta antiviral asl como tambieacuten los moduladores inmunes El proceso es iniciadopor receptores de tipo Toll (TLR3) situados en el compartimento endosoacutemico de variasceacutelulas que partiacutecipan en el procesamiento de antrgenos incluyendo las ceacutelulasdendriacuteticas Los receptores de tipo TolI son los responsables al menos en parte de Iaespecificidad de la respuesta del sistema inmune hueacutesped Cada subtipo de receptores detipo TolI contiene aglutinaciones uacutenicas para productos de patoacutegenos y paramicroorganismos infecciosos Varias protelnas y aglutinaciones peptiacutedicas de lospatoacutegenos se entrelazan con los subtipos uacutenicos de receptores de tipo TolI (de los cualesya se han identificado once) que actuacutean como sensores (ya sea de manera intracelular oen las membranas celulares seguacuten el tipo de ceacutelula) Ellos activan las cascadas desentildeales que regulan la expresioacuten de un nuacutemero de proteiacutenas del sistema inmunehueacutesped tales como interferones de tipo 1 (y genes inducidos por interferones)citoquinas y sintetasas de oacutexido niacutetrico El enlace de los dsARN como el Rintatolimoddepende uacutenicamente de la estructura de doble heacutelice de Rintatolimod y es independientede la secuencia de aminoaacutecidos de pares de base Ceacutelulas locales que poseen TLR3responden a la activacioacuten del receptor mediante la activacioacuten de muacuteltiples respuestas
93 5 ainmunes innatas por ejemplo interferoacuten de tipo 1 citocinas proinflamatorias la indude la mbduracioacuten de ceacutelulas dendriticas La potencia de Rintatolimod puede ser mpor un ~tributo fiacutesico-qulmico llamado dicroiacutesmo circular que mide la cantidad exactdoble cadena necesaria para activar el TLR3 uacuteOl bull
Aunque se desconoce el mecanismo de accioacuten de Ampligen en el SFC la actividadbioloacutegica de Ampligen implica la unioacuten a TLR 3 Y la modulacioacuten de la defensa del hueacutespeda traveacutes de la expresioacuten transitoria de muacuteltiples genes y la modulacioacuten de las rutasmetaboacutelicas La relacioacuten precisa con la patologia del SFC estaacute todavia por dilucidarse sinembargo la activacioacuten intermitente de TLR3 por la administracioacuten de Rintatolimod dosveces por semana altera el equilibrio del metabolismo energeacutetico medida por lacapacidaacuted de ejercicio en una cinta La fatiga del SFC se asemeja a la fatiga asociada ala infec~ioacuten aguda y croacutenica y se ha planteado la hipoacutetesis de que la activaciOacutenintermitgnte de la vla metaboacutelica TLR3 asociada al agente patoacutegeno por Rintatolimod
modula este componente de la respuesta inmune innata de una manera que impactafavorablemente en los pacientes con SFC debilitante y severa
Farmacocinelica
Rintatolimiod es un polimero compuesto de constituyentes completamente naturales del
cuerpo humano Rintatolimod comprende una sola cadena de polipurina (inosina) y una
sola cadena de polipirimidina (citosina y uridina) tostas se ensamblan en una estructuraI
bicatenaria de ARN que se mantiene en condiciones fisioloacutegicas mediante el enlace de
hidroacutegenb Watson-Crick entre los pares de base de purina y piriacutemidina La introduccioacuten diei
esta urldina de base a una proporcioacuten de 112 (UC) en tracto de polipirimidina mantiene
la estructura general de doble cadena pero crea espacio de inestabilidad termodinaacutemica
que permite la raacutepida hidroacutelisis de Rintatolimod (t 35-40 minutos) mediante nucleasasI
seacutericas a simples nucleoacutesidos (sustancias naturales que siempre se hallan en ceacutelulas
vivas) y son usados por las ceacutelulas para producir aacutecidos nucleicos normales La media
vida del iquestomponente activo de AMPLlGEN (Rintatolimod) varia de 13 a 74 minutos er
los humahos con un promedio general de 37 minutos Luego de dos diacuteas de tratamientd Ilos niveles de AMPLlGEN podrian pasar inadvertidos en la sangre En los estudios
farmacocineacuteticos los metabolitos de AMPLlGEN hallados en suero humano se han
caracteriziexcliexcldo como cadenas de horquillas de polipurina y polipirimiacutedina muy reducida eJ
tamantildeo eriexclcomparacioacuten con la moleacutecula nativa y la bioactiva por encima de un tamantildeo de
50 pares be base Estas cadenas se eliminan en cadenas de una longitud de menos de 50
pares de Jase y separadas por las nucleasas seacutericas a nucleoacutesidos los cuales ingresan en
las reservbs metaboacutelicas y se reutilizan en la sintesis de otros aacutecidos nucleicos II
No almacene ni administre con bolsas de infusioacuten o envases de cloruro de
Posologiadosificacion - Modo de administracion9 3 5 8
polivinilo (pVCI
Para tratar el SFC AMPLlGENIID debe administrarse mediante una dosis intravenosa de
200 mgldos veces por semana durante las dos primeras semanas seguida de 400 mg
dos vetes por semana No se ha establecido la seguridad de dosis mayores en Ips
estudioJ controlados En los estudios clinicos se han producido reacciones a Iks
infusi6n~s Ademaacutes los pacientes que padecen SFC tienen inestabilidad ortostaacutetica y
sufren desmayos mucho maacutes comuacutenmente que la poblacioacuten en general Debe observarse
a los pacientes durante las dos primeras semanas de las infusiones hasta que esteacute
seguro de que el proceso de infusioacuten se tolera bien
Duracioacuten de la infusioacuten
La primera dosis debe infundirse de manera intravenosa durante 60 5 minutos si Se
tolera bien la segunda infusioacuten debe administrarse durante 45 5 minutos si se tolera
bien las infusiones restantes deben administrarse durante 355 minutos Repita esta
secuenCia de duracioacuten de las infusiones siempre que se incremente la dosis Si se
manifiestan reacciones adversas del faacutermaco relacionadas con las infusiones debe
incrementarse la duracioacuten de las infusiones o disminuirse la dosis hasta que las
infusiones sean bien toleradas Todas las infusiones intravenosas de AMPLlGENIID deben
administrarse durante un periodo de al menos 30 minutos y la solucioacuten debe iexclnfundirse a
temperaura ambienteI
Contrain6icaciones
AMPLlG~NIIDestaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Rintatolim6dI bull I
o a aiguacuteri otro componente de la foacutermula iexcl
Advertencias
Velocidad de la infusioacuten
Las infusiones intravenosas deben administrarse durante un perfodo de al menos 30
minutos (ver Seccioacuten Dosis y Administracion)Angioedema
Ei angioedema (hinchazoacuten de la garganta cabeza y cuello) puede producirse a causa de
los medicamentos especialmente en pacientes que tienen antecedentes de sensibilidad
quiacutemica muacuteltiple Si se produce angioedema debe discontinuarse de inmediato la
administracioacuten de AMPLlGEN Se debe actuar con cautela al recetar AMPLlGEN ~ ~()bD~U~)j
pacientes que han tenido episodios anteriores de angioedema Aquellos pacientes q bullDf bull ~
esteacuten tomando medicamentos asociados con los angioedemas (p ej inhibidores de la
ACE [e~Zima convertidora de la angiotesinaj) pueden ser maacutes susceptibles al igual que
los paciJntes que padecen de sensibilidad quiacutemiacuteca muacuteltiacuteple y aquellos que toman diversos
medicamentos para suprimir y controlar ios siacutentomas del SFC
Reacciones de Hipersensibilidad
Debe controlarse a los pacientes durante las primeras dosis de AMPLlGEN para detectar
si hay signos de reaccioacuten aleacutergica Durante la infusiacuteoacuten inicial de AMPLlGEN es posible
que se produzcan episodios de reaccioacuten anafilaacutectica en los pacientes La solucioacuten esteacuterilI
AMPLlGEN para infusiones intravenosas contiene rastros de proteiacutena En estudios
cliacutenicos cbntrolados con SFC el prurito ocurrioacute en el 204 de los pacientes con AMPLlGE~I
en comparacioacuten con el 134 de los pacientes con placebo La aparicioacuten de la erupcioacuten fUe
comparable en los grupos activo y placebo
Reacciones seudo-gripales
En los estudios controlados de SFC se produjeron episodios seudo-gripales transitorios
(incluso ltjstenia o fatiga fiebre dolor de cabeza faringitis dolor articular dolor muscular y
naacuteuseas)len mayor cantidad de pacientes tratados con AMPLlGEN que en pacientes qu~
recibieron placebo (444 frente a 305 respectivamente) iexclConduccioacuten y operacioacuten de maquinarias
Los pacientes no deben conducir ni operar maquinarias durante al menos dos horas luego
de cada infusioacuten Durante los estudios cliacutenicos controlados se han informado episodio$
de sincope y cuasi sincope inmediatamente despueacutes de las infusiones de AMPLlGEN
En individgtJoscon SFC se producen inestabilidad ortostaacutetica y desmayos
EmbarazOacute y lactancia iEmbarazd categoriacutea D AMPLlGEN no debe administrarse a un mujer si estaacute embarazada
o en periacuteodo de lactancia pues puede causar potencial dantildeo al feto si se lo utiliza durante
el embarazo Debe evaluarse a la mujer por el posible dantildeo al feto Estudios en animaleS
demostraron que Rintatolimod produjo un efecto embriotoacutexico en conejos y ratas (en los
conejos aumentoacute la reabsorcioacuten fetal y en la ratas disminuyoacute el tamantildeo de las criacuteas los
neonatos viables y su supervivencia sin teratogenicidad de las criacuteas que sobrevivieron)
No eXistgn ensayos adecuados ni bien controlados con AMPLlGEN en mujeres
embaraza~as Si una paciacuteente queda embarazada o planea hacerlo mientras consume
AMPLlGEN se le debe informar el dantildeo potencial que puede sufrir el feto
9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~
iJf_ l~
Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3
veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks
funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio
de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica
antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar
anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I
AMPLlGEN
Estudiol inmunoloacutegicos II
Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la
activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las
citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del
sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI
nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis
reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s
inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y
AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro
por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron
patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos
paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de
marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o
afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de
estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el
estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel
complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh
AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles
dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF
y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI
niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego
disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un
alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la
semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se
encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~
I I
fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au
de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad
Interacciones
No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN
Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad
Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en
humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se
recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una
reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad
en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer
Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a
ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s
sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten
obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no
tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de
ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la
meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I
procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~
de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la
carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual
pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute
interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de
hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de
AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I
propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma
de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o
suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral
Embarazo
Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )
AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se
ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI
935
si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos
faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa
de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar
la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll
que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y
controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas
Uso pediaacutelrico
No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos
Uso geriaacutelrico
No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar
de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos
la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I
aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes
maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser
cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis
reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad
concomit~nte u otra terapia con faacutermacos
Traslornds cardiovasculares
Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes
que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones
cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados
han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias
ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las
anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la
poblacioacuten en general
Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y
no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio
Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6
tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con
Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT
Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS
complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de
medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC
9358k-tlMlf~ FOLIO r
[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-
Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados
que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de
siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje
de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)
Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e
diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516
9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo
I
Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten
En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el
30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa
Eventosladversos serios
Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s
no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute
de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica
severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de
que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se
relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al
estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez
terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en
Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter
a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra
de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con
Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo
Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de
muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll
siacutendrome de fatiga croacutenica ~
En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y
Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos
grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en
la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio
Reacciones locales en la piel
Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de
AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los
pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno
inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas
posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y
brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano
93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o
e E~l~Funcioacuten hepaacutetica
Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull
pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el
18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la
suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1
50 raramente produjo la retirada del estudio
Sobredosificacion
No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos
de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr
semana
En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera
diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La
administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via
intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una
ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I
alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos
rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)
aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de
fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos
durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de
inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de
18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (
que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una
estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en
el sitio de la inyeccioacuten _
Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea
Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247
Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777
Presentaciones
La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales
9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm
1
solucioacuteniesteacuteril
Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario
CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO
Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa
MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD
Certificado NdegI
DIRECTltJ)RTECNICOI
Adriana Bava Farmaceacuteutica
Fabricado por
Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC
3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA
Teleacutefono 101-509-489-5656
Importado y distribuido por
II
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del
la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
1
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
bull 9358AMPLlGEN
Proyecto de roacutetulo
Induslria Norteamericana
Ienta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 2 viales bull
AMPLlGEN
RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa
FOacuteRMULA
Cada tal contiene
Rintatolimod 200 mg
Exci pi~ntes
Cloruro de sodio
Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI
Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato
Cioruro de magnesio hexahidrato
Agua para inyectablesI
Posologiacutea Ver prospecto adjunto
- 1 -
70120mg
18016 mg
1760mg
1632mg
cs hasta 80 mI
A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica
Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA
1
-
9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN
Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar
GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como
representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000
textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales
2
Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica
Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA
9358AMPUGENRINTATOLlMOD
Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI
Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN
ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO
ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO
AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN
I
bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo
bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico
bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico
bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas
- 1 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (
Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA
9 M113 5 FOllO )-
b~lt-~ _-- ~0-4
bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1
el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten
hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN
Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten
momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas
funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del
tratamiento con AMPLlGEN
ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE
Reacciones aleacutergicasI
AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves
Embarazo
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas
Laltancia materna I
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN
Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas
Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos
Interacciones con otros medicamentosII
Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier
- 2 -
M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad
QP Pharm SA
9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN
La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias
Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles
iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN
Dosiacutes
AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento
Procedimiento del aumento de la dosis
bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos
bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos
bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos
bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no
- 3 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca
Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A
deben ser administradas en menos deminutos
Sobredosis
o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si
1
se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I
sangre deben vigilarse cuidadosamente
Posibles efectos secundarios
Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope
Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico
iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN
o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o
o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se
indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera
- 4 bull
M ava Adna ulmlca
Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P
Cp poar SA
9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN
Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables
Maacutes informacioacuten
Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000
I
MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica
Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656
I
Importado y distribuido por
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas
- 5 -
Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I
Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA
bullIM q
I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234
FeChl de la uacuteltima revisioacutenI
- 6 -
I
I
~~
Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada
CP Pharm SA I
1 11 N fi( ustna orteamencana
l
I
Ven ta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 32 viales
AMPLlGEN
I RINTATOLIMOD
1 Solucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa ~c-FORMULA ~
1 o Cada Ial contiene ~
tmOd 200mg ~ bull
Excipientes ~
Clorur de sodio ~~
Fosfatltiexcldisoacutedico heptahidrato A ~8ltf16 rng
DI- c1~I Ampligen se ha estudiado en ensayos cliacutenicos que involucraron a maacutes de 1200 sujetos a
traveacutes de diversas poblaciones entre ellos estudios cliacutenicos aleatorizados y controladoscon placebo y estudios abiertos De ellos 326 sujetos participaron en dos grandes
estudios cliacutenicos controlados con SFC en el que la edad media de los sujetos fue ltleI
41antildeos dos tercios fueron mujeres y un tercio hombres 95 caucaacutesicos y tuvieron eacutel6I
antildeos d~ historia media de SFC antes de su priacutemera infusioacuten de Ampligen Esto refleja Ila
epidemiologla social del SFC en la poblaclon general En total maacutes de 100 pacientes S~C
han recibido Ampligen durante un antildeo o maacutes tiempo Un paciente tratado durante 170
semanas 37 durante maacutes de 104 semanas y 9 sujetos se les administroacute 800 a 1200 mg
de Ampliacutegen por semana (hasta tres veces la dosis recomendada) durante 1 a 2 antildeos
Ampligen se administroacute a 737 sujetos (589 sujetos uacutenicos) que sufren de slndrore de fatigaI
croacutenica gravemente debilitante De ellos 326 participaron en los estudios controlados cdn
placebo AMP-502 y AMP-516 En total maacutes de 90000 dosis intravenosas de ~mpligen Je
han administrado a sujetos con SFC ~
Resultados de los estudios AMP-502 y AMP-516
El estudio AMP-516 fue prospectivo multiceacutentrico doble ciego con asignacioacuten aleatoria
controlado con placebo de grupos iguales paralelos realizado en dos etapas disentildeadas
para co~parar la seguridad y eficacia de AMPLlGEN vs placebo en el tratamiento die I
aproximadamente 240 pacientes severamente discapacitados por el SFC El estudio
comprendioacute 76 semanas en total
Evaluacioacuten al inicio del estudio hasta 12 semanas
Etapa 1 ro semanas
Etapa 2 estudio cruzado de 24 semanas
I
IEtapa 1 los pacientes fueron estratificados por la duracioacuten del ejercicio en la cinta para
caminar C-9minutos contra gt9 minutos) y designados al azar 11 para el tratamiento doble
ciego El tratamiento consistioacute en dos infusiones IV por semana del faacutermaco del estudio
ya sea placebo o AMPLlGEN 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seguidas por
infusione~ de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 40 t
Etapa 2 iOdos los pacientes que cumplieron la etapa 1 reciacutebieron infusiones IV dos veceiexcl
i
9 358 Ipor semana de AMPLlGEN abierto de 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seg d 71 ~]por infL1siones de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 2 0 ldoble ciego en la etapa 1 se mantuvo durante la etapa 2 Los pacientes se inscribieron eacute 1 0lt F~
el estudio de hasta 74 semanas lo que incluyoacute una evaluacioacuten al inicio deli tratamien1to
que dur1ria no maacutes de doce semanas
DiagnoacuteJtico V criterios principales de admisioacutenI
Los adultos menores de 60 antildeos que se adaptaron a la definicioacuten del caso de SRC
desarrollado por el Centro de Control de Enfermedades en 1988 reunieron los requisitos
para ser incluidos en el estudio AMP 516 si tenian una calidad de vida reduci~a seguacuten 110determiriado por un puntaje KPS entre los 40 y los 60 puntos y podiacutean camin~r durante al
menos Jo segundos en una cinta de caminar Quedaron excluidos los pabientes qJe
podiacutean cbminar sobre una cinta para caminar durante maacutes de 18 minutos i
Duracioacuten de la morbilidad
Utilizando los criterios del CDC (historial de SFC superior a los seis meses) los pacientes
que partkiparon en el programa clinico de AMPLlGEN deblan cumplir con criterids 1
rigurosos para el diagnoacutestico que incluian una debilitacioacuten equiparable a un p~ntaje KPS
de 60 o ~aacuteS bajo (en una clasificacioacuten de 1 a 100) lo que significa que co~o maacuteximb
estos pa1cientes cuidaban de si mismos pero no podiacutean llevar a cabo bctividad~s
normales o realizar trabajo activo Muchos teniacutean puntajes de KPS maacutes bajOS (qub
llegaban a los 20 puntos) y estaban postrados en cama o utilizaban siacutellas de rubdas En JI
estudio AMP 516 del SFC tanto los pacientes que recibieron AMPLlGEN como los qu~
recibieron placebo teniacutean antecedentes de maacutes de nueves antildeos con siacutentomas idoacuteneob
para el dibgnoacutestico del SFC IResultadds de eficacia IAMP516i El obietivo primario fue el cambio en la Tolerancia al ejercicio Jn la cinta
I J I Icaminadora (ETT) a las 40 semanas iLa Tabla siguiente muestra los cambios desde el iacutenicio en ETT en la semana 40 del
estudio AMP-516 La cohorte Ampligen mejoroacute 96 segundos (p lt0001) en cOillParaci61
con los 28 segundos para el grupo placebo (p = 0198) Ademaacutes la diferencia en la mejora
de ETT e~tre Ampligen y placebo fue significativa (p = 0047) I
III
Tabla 1Cambio desde el inicio de la duracioacuten del ejercicio en cinta para
caminar a la semana 40 (Poblacioacuten con intencioacuten de tratar)
iexclAMPLlGEN Placebo Valores P
i(N=100) (N=108)
Segundsdesde el inicioI
0729Promedio 576 588
Cambio desde el inicio en la
Semana 40 (segundos)
Promedio 96 28 004882
Mediana (Rango)
00001 0198 IIvalor Fft de Student que compara los valores promedios en el iniCIOdel tratamiento
entre los grupos de tratamiento
2 anaacutelisis de covarianza que compara el cambio promedio desde el inicio del
tratamiento dentro de cada uno de los grupos de tratamiento con covarianza
de la duracioacuten inicial en la cinta para caminar
3 t de Student que compara si el cambio desde el inicio del tratamiento es igual
a cero dentro de cada grupo de tratamiento
sd= Desviacioacuten estaacutendar
I
La distribucioacuten de frecuencias de la mejora de la tolerancia al ejercicio media basal en la
semana 40 se resume en la Tabla 2 La proporcioacuten de sujetos en la poblacioacuten ITI con los
cambios de la duracioacuten media de referencia ETI en la semana 40 de al menos el 25 y el
de por lo menos el 50 fue mayor para los sujetos asignados al azar a Ampligen que elplacebo el 39 frente al 23 (p = 0013) Y 26 contra 14 respectivamente (p = 0028)
Tambien Je ~bservaron mejoras respecto a la media de duacuteracioacuten de liacutenea de base ETT e~
la pOblac+n no-ITT que completo el estudio I
i
935
PrObabilidad de que eXista una diferencia entre los grupos de tratamlentm
usando I~ prueba exacta de FisherI
Tabla 2 [)istribuci6n de frecuencias de variacioacuten porcentual con respecto al
lromedio de duracioacuten de ejercicio de la cinta basal a la semana 40
(POblaCioacuter con intencioacuten de tratar)
Mejora desde la duracioacuten AMPLlGEN Placeb ValorPinicial de I la prueba de ejer~icio en
(N=100) o I
cinta para caminar (N=108
)Basal seg 576 588 -Al menos 25 n () 39 (39) 25 (23) 001
1I
Al menos fO n () 26 (26) 15 (14) 003I
Un anaacutelisis de la distribucioacuten de frecuencias (Tabla 3) con respecto a la mejoriacutea 10empeoramiento de la ETT porgt 25 en la poblacioacuten ITI muestra un efecto significativo de
la eficacia Ampligen indicando que Ampligen no soacutelo mejoroacute una proporcioacuten ~ignificat+
de los pJcientes con SFC muy debilitados por lo menos el 25 sino que tam~ieacuten reduce
el nuacuteme10 de sujetos que se deterioraron porgt 25 en la tolerancia al ejefcicio en Ilasemana fO en comparacioacuten con el placebo ITabla 3 Nuacutemero de pacientes () que experimentaron una mejoriacutea 25 de
variacioacuten lt25 y 25 de Empeoramiento de ETT respecto del valor basal en 1ftsemana 40 (poblacioacuten ITI)
I
Icambija
Siacuten Valor dedesde el Tratamiento peor
cambiacuteosMejor
I pbasal
Ampligen n() 17 (17) 44 (44) 39 (39)
25 0044Placebo n() 21(19) 62 (57) 25 (23)
bullbullbullbullbullbullbullbullbull i 9 3 5 8valores de probabilidad derivados de la prueba de Chi-cuadrado
Objetivos secundarios
Cambio desde el inicio en concomitantes medicamentos utilizados para aliviar los
sintomas del siacutendrome de fatiga croacutenica (AMP-516) II
En la tabla 4 se resumen los cambios de uso inicial de medicamentos s concomitantes
relacionados con el tratamiento sintomatico del SFC al final del estudio para todos los
pacientes que recibieron medicacioacuten concomitante en la poblacioacuten ITT El uso de
medicamentos concomitantes disminuyoacute desde el valor inicial para la mayoriacutea de los
sujetos en cada grupo de tratamiento pero una mayor proporcioacuten de sujetos queI
recibieron Ampligen disminuyoacute el uso de medicamentos concomiacutetantes que aquellos que
recibierJn placebo 72 versus 56 respectivamente (p = 015) I
Tabla 4 Cambio del uso inicial medicamentos concomitantes relacionados con el
siacutendrome de fatiga croacutenica al fiacutenal del estudio
Direccion del cambio Numero () de pacientes valordepl
I
Ampligen Placebo
(n=94) (n=106)
Disminucioacuten 68 (72) 59 (56)0015
No disminucioacuten 26 (28) 47 (44)
1 Se calculoacute el cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sujeto que utilizoacute
medicacioacuten concomitante restando el nuacutemero de dlas que cada medicacioacuten
conco~itante fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas del estudio del nuacutemero de diabI I
de cada medicacioacuten concomitante fue tomada durante los primeros 4 semanas del
estudio
2 Chi-cuadrado
Anaacutelisis secundario de los criterios de valoracioacuten secundarios
Como resultado del aumento de En en un 25 o maacutes en el 39 de los pacientes
tratados bon Ampligen algunas otras mejoras paralelas se produjeron en la calidad df
vida de lbs pacientes con SFC incluyendo la puntuacioacuten de rendimiento de Karnofsky
(KPS ) y las puntuaciones de vida ( SF- 36 )
El KPS es una evaluacioacuten global del estado funcional del paciente y es sensible a la
intervencioacuten terapeacuteutica eficaz en estados de enfermedad croacutenica especialmente cuando
el estado funcional del paciente disminuye en asociacioacuten con la debilitacioacuten severa (por
M 1 )-FOLIO
ejemplo en pacientes con SIDA y diversas enfermedades neoplaacutesicas ) A )~ Alas puntuaciones de vitalidad se analizaron desde la encuesta de salud SF-36 El amp___ ~
~ ~es un i1strumento autoadministrado que evaluacutea el bienestar subjetivo relacionado con F EN
nueve conceptos de salud La subescala de intereacutes en este estudio en relacioacuten con el
nivel de aacutenimo y la energiacutea es el Indice de Vitalidad 4 articulas en la seccioacuten 9 de la
encuesta tratan de la cantidad de tiempo en las cuatro uacuteltimas semanas que el sujeto se
sentia lleno de energiacutea teniacutean una gran cantidad de energia se sintioacute agotado o seIsentiacutea cansado
IHubo resultados de mejoras correspondientes en KPS y vitalidad en el subconjunto dela
poblacioacuteh ITT que recibieron Ampligen los cuales experimentaron aumento cHnicamente1 ~ i
significativo en la duracioacuten del ETT (es decir ~ 25 de aumento en la ETT de inicio hastala semana 40 ) (tabla 5 )
TablaS Dicotomizacioacuten de la Poblacioacuten ITT tratada con Ampliacutegen Sobre la base de
una mejoria cliacutenica significativa en la semana 40 en la duracioacuten del ETT Existe un~
mejora clorrespondiente en los puntos finales secundarios KPS y Vitalidar
a-medranr con valor de p basado en la prueba de Wrlcoxon de dos muestras (a dosI~~)
b- media con valor de p basado en el modelo ANCOVA con liacutenea de base comocovariante
Con respecto a la variable secundaria KPS bull en el estudio AMP- 516 el subconjunto de la
poblacioacuten ITT que tuvo una respuesta cliacutenica significativa del ETT ( 25 de aumento en
la duracioacuten del ejercicio desde el inicio hasta la semana 40 ) tambieacuten tuvo una mejora iexcl
tanto meacutedi~a como estadisticamente significativa en la mediana de KPS de 1 puntos de I
935850 a 60 (p = 0005 ) en comparacioacuten con el subgrupo de sUjetos que tuvieron una mej ~ ( 1-
------ ~lt 25 en la ETT y tenian una mediana de cambio en KPS de O (cero) (basal iexclnical ha 1 ~0 FQla semana 40 ) I
Ademaacutes este mismo subgrupo que tuvo una respuesta cliacutenica ETT significativa de ~ 25
de a~mento tambieacuten aumentoacute el iacutendice de vitalidad del SF- 36 de 949 al inicio a 241
1
en la sJmana 40 una mejoriacutea cliacutenicamente significativa en comparacioacuten con el subgruJlo
de sujetos que teniacutean un aumento de lt25 en el ETT
Por lo tanto una mejora ~ 25 en la duracioacuten ETT de inicio hasta la semana 40 tambieacuten
dio como resultado mejoras significativas en KPS y Vitalidad en el subconjunto de
pacientes de la poblacioacuten ITT que tuvieron un respuesta ETT significativa en comparaci6n
con el sUbconjunto de la poblacioacuten ITT que tuvo lt 25 de mejora en duraciacuteoacuten ETT La
mejora iquestbservada en la vitalidad 949-241 en el subconjunto 25 respondedor EVrepresenta una respuesta clinica importante en comparacioacuten con el lt 25 TET cohorte
(Figura 1 )
I
IFigura 1 Puntaje de Vitalidad (SF-36) Se observa un aumento de maacutes de 14 puntos
de base de referencia para pacientes con Ampligen con una mejoriacutea ~ 25 en la ETen la se1mana 40 (el cambio miacutenimo cliacutenicamente significativo es cinco (POblacioacute1n
1 promedio con un valor de p basado en el modelo de l-faclor ANOVAMCID = Miacutenimal Ciinically Importanl Diacutefference Samsa el al Pharmacoeconomics1999
I
AMp502 Objetivo primario fue el cambio en el KPS a la semana 24
Como se muestra en la Figura 2 los cambios KPS desde el inicio hasta la semana 24
flleron significativamente mayores para los pacientes con Ampligen en comparacioacuten con el
9358maacutes Plintos en comparacioacuten con 18 pacientes gue recibieron placebo Ademaacutes soacutel ~ G ~ )
clt bullbullbullbullbull --~ epaciente con Ampligen tuvo una disminucioacuten de KPS de 10 puntos o maacutes en comparac iexclJiexcl~ ~ ~~con los 6 pacientes tratados con placebo bull
I
Figura 2 AMP502 Cambio en el KPS desde el inicio hasta la semana 24 PoblacioacutenITI)
NuacutemeroI de
pacientes
25
15 J __
i10 1-
5 i
o iexcl--
bull gt-20 bull -10
O020
Ir230
Placebo Ampligenbull Prueba de tendencia de CochranArmitage
En la Tabla 6 se resumen los cambios del uso inicial de medicaciones concomitantes
relacionados con SFC al final del estudio para todos los pacientes de la poblacioacuten ITT
Una ma~or proporcioacuten de pacientes que recibieron Ampligen disminuyoacute su~
medicamentos concomitantes que los sujetos que recibieron placebo 58 frente a 32respectivamente (p = 0013)
Tabla 6 Cambio del uso inicial de medicamentos concomitantes relacionados con el
sindrome de fatiga croacutenica al final del estudio
Nuacutemero () de pacientesDireccioacuten del cambio
Ampligen Placebo p
(n=45) (n=47)
Disminucioacuten26 (58) 15 (32)
0013No disminucioacuten 19 (42) 32 (68)
1 Se calculoacute eacutel cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sUjeto que utiliza medIcacioacuten
concomitantelrestando el nuacutemero de diacuteas de cada medicacioacuten concomitante que fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas deiacute estudio del nuacutemero de dias de cada medicacioacuten concomitante fue lomada durante los
9358primerosA semanas del estudio
2Chi-cuadrado
Indicaciones
La SOlu~ioacutenesteacuteril AMPLlGEN~ para infusioacuten intravenosa soacutelamente estaacute indicado para lel
tratamiento de los pacientes severamente debilitados con sindrome de fatiga croacutenica
(SFC) con diagnoacutestico de maacutes de maacutes de un antildeo de duracioacuten
Diagnoacutestico del sindrome de fatiga croacutenicaiexcl i
El siacutendtome de fatiga croacutenica que se produce entre dos y cuatro ~eces maacutes
frecuentbmente en mujeres que hombres y a menudo en personas de mediana edad ~ecaracteriza por la aparicioacuten de fatiga persistente profunda e incapacitante incluso fatiga
severa posterior al esfuerzo y dolor El SFC provoca la disfuncioacuten de casi todo el sistema
de oacuterganos del cuerpo y puede derivar en muerte prematura Debido a que el complejo
de sintomas del SFC puede parecerse al de otras enfermedades debilitantes como
esclerosis muacuteltiple (EM) lupus eritematoso sisteacutemico o fibromialgia antes de recetar
AMPLlGbN debe llegarse a un diagnoacutestico definitivo de SFC Las caracteristicas qJedefinen el SFC se resumen a continuacioacuten Seguacuten los Centros de Control y Prevencioacuten de
Enfermedades (Ceners for Disease Conrol and Prevenion de los Estados Unidos de
Norteamerica CDC) los siacutentomas y sus consecuencias pueden resultar graves variar de
un paciente a otro y variar con el transcurso del tiempo en el mismo paciente I I
El sindr~me de fatiga croacutenica (SFC) es un trastorno debilitante y complejo caracterizadio
por fatiga intensa que no mejora con el reposo en cama y que puede empeorar con fa
ctividad fisicao el ejercicio mental Las personas con siacutendrome de fatiga croacutenica a
menudo funcionan a un nivel sustancialmente maacutes bajo de actividad de lo que erain
capaces de antes de enfermar La causa o causas del SFC no han sido identificados y no
existen Jruebas diagnoacutesticas especificas Por lo tanto un diagnoacutestico del CFS requier~
t t l Ires cn erlos I
1 Fatiga croacutenica severa durante 6 o maacutes meses consecutivos que no se relaciona con
un esfuerzo en curso u otras condiciones meacutedicas asociadas con la fatiga (estas otras
co~diciones tienen que ser descartados por un meacutedico despueacutes de que se han
realizado las pruebas diagnoacutesticas)
2 La [fatiga interfiere significativamente con las actividades diarias y el trabajo
3 El individuo tiene simultaacuteneamente 4 o maacutes de los 8 sintomas siguientes
Aacute malestar post-esfuerzo que dura maacutes de 24 horas
Aacute suentildeo no reparador
~EBaVa~~ Bloqufmlca
DirectoraTeacutecnica y ApoderadaGPPharmSA
I 9358Aacute deterioro significativo de la memoria a corto plazo o concentracioacuten
Aacute dolor muscular
) dolor en las articulaciones sin inflamacioacuten o enrojecimiento
A dolores de cabeza de un nuevo tipo patroacuten o severidad
Aacute sfnsibilidad de los ganglios linfaacuteticos del cuello o la axila
Aacute dolor de garganta que es frecuente o recurrente
Estos siacutentomas deben haber persistido o recurrido durante 6 o maacutes meses consecutivos de
enfermedad y no pueden haber aparecido por primera vez antes de la fatiga
Otros siacutentomas acompantildeantes de la SFC
Si bien los siacutentomas siguientes no forman parte de la definicioacuten de caso SFC y no
contribuJen al diagnoacutestico de SFC algunos pacientes tambieacuten pueden tener los siguientJssiacutentomas adicionales
Aacute dolor abdominal
Aacute iacutenlolerancia al alcohol
Aacute hinchazoacuten
A dolor de pecho
Aacute to~ croacutenica
Aacute diarrea
Aacute mareos
Aacute sequedad en los ojos o en la boca
Aacute dolor de oldos
A latido del corazoacuten irregularI
Aacute dolpr en la mandiacutebula
Aacute rigidez matutina
naacuteusea
Aacute sudores nocturnos
Aacute problemas psicoloacutegicos (depresioacuten irritabilidad ansiedad ataques de paacutenico)
falta de alientoI
Aacute serlsaciones en la piel tales como hormigueo
A Peacuter~ida de peso
Los siacutentomas precedentes comprenden la actual definicioacuten maacutes completa para el SFC
Los ensayos cliacutenicos de AMPLIltEN estudiaron una forma maacutes debilitante de este
trastorno El SFC debilitante grave como se estudia en el programa de desarrollo
AMPLlGEN se define como pacientes que presentan por lo menos seis siacutentomas del SFC
935trastornos que persisten por D~b
10 bullbullbullbullbullbullbull _ de un antildeo y un estado funcional deteriorado que requiera al menos ocasionalm ~0( lJ
asistencia de terceros y que no pueden desarrollar su actividad normalmente o realizar ~trabajos de manera activa
JImaacutes dos criterios fiacutesicos u ocho siacutentomas del SFC con
AcciOacuten farmacoloacutegicaI
Mecanilsmo de accioacuten y farmacodinamia
Rintatolimod es un agonista especifico TLR3 siendo una moleacutecula de ARN de cad~nadoble que es reconocido por el receptor de patroacuten molecular endosoacutemico asociado apatoacutegenos ( receptor de tipo TolI 3 ) en el compartimiento endosomico de las ceacutelulas deprocesamiento de antiacutegenos que se traduce en la activacioacuten del receptor y la sentildealtransduccioacuten a traveacutes de la vla de NFkB Posteriormente a la administracioacuten deRintatolimod se produce tanto a nivel como sisteacutemico la liberacioacuten de citoquinas y laregulacioacuten de las vias de respuesta inmune del hueacutesped incluyendo la induccioacuten deinterferoacuten de tipo 1 Rintatolimod funciona a traveacutes de la viacutea independiente MYD88utilizando la moleacutecula adaptadora TRIF Como tal Rintatolimod es un activador primariode un componente de la respuesta inmune innata Rlntatolimod sin embargo no se acoplaa los sensores de dsRNA citoplaacutesmicos y por lo tanto se diferencia de la actividad depoliC que actuacutea tanto a traveacutes de TLR3 y el receptor MDA5 intracitoplasmaacutetico Estopuede explicar la toxiacutecidad diferencial y reflejar el maacutes raacutepido metabolismo intracelular deRintatolil11od Maacutes aun estudios realizados en pequentildeos faacutermacos basados en ARN deinterfer~ncia (SiARN) y faacutermacos microARN que inducen el ARN de interferencia (ARNi) yestaacuten cqmpuestos de pequentildeas regiones de dsARN que son especiacuteficos de la secuenciaindican que el modo de accioacuten de Rintatolimod difiere de aqueacutel de los SiARN y MicroARNEstos otros dsARN se procesan de manera diferente y contienen informacioacuten de coacutedigogeneacutetico mientras que Rintatolimod no contiene coacutedigo geneacutetico A diferencia (leRintatolimod los pequentildeos dsARN (19 a 23 nucleoacutetidos) brindan especificidad para laregulacioacuten de la expresioacuten geneacutetica postranscripcionaL Si bien los SiARN median elsilenciamiento de genes Rintatolimod afecta la expresioacuten geneacutetica en las respuestas delsistema inmune hueacutesped y en el metabolismo energeacuteticoEl mecanismo de accioacuten de Rintatolimod relacionado con la fisiopatologiacutea del SFC auacuten noestaacute completamente definido No obstante puede que ciertos genes esteacuten influenciadospor Rintatolimod incluso aquellos para las enzimas del metabolismo y los elementos derespuesta antiviral asl como tambieacuten los moduladores inmunes El proceso es iniciadopor receptores de tipo Toll (TLR3) situados en el compartimento endosoacutemico de variasceacutelulas que partiacutecipan en el procesamiento de antrgenos incluyendo las ceacutelulasdendriacuteticas Los receptores de tipo TolI son los responsables al menos en parte de Iaespecificidad de la respuesta del sistema inmune hueacutesped Cada subtipo de receptores detipo TolI contiene aglutinaciones uacutenicas para productos de patoacutegenos y paramicroorganismos infecciosos Varias protelnas y aglutinaciones peptiacutedicas de lospatoacutegenos se entrelazan con los subtipos uacutenicos de receptores de tipo TolI (de los cualesya se han identificado once) que actuacutean como sensores (ya sea de manera intracelular oen las membranas celulares seguacuten el tipo de ceacutelula) Ellos activan las cascadas desentildeales que regulan la expresioacuten de un nuacutemero de proteiacutenas del sistema inmunehueacutesped tales como interferones de tipo 1 (y genes inducidos por interferones)citoquinas y sintetasas de oacutexido niacutetrico El enlace de los dsARN como el Rintatolimoddepende uacutenicamente de la estructura de doble heacutelice de Rintatolimod y es independientede la secuencia de aminoaacutecidos de pares de base Ceacutelulas locales que poseen TLR3responden a la activacioacuten del receptor mediante la activacioacuten de muacuteltiples respuestas
93 5 ainmunes innatas por ejemplo interferoacuten de tipo 1 citocinas proinflamatorias la indude la mbduracioacuten de ceacutelulas dendriticas La potencia de Rintatolimod puede ser mpor un ~tributo fiacutesico-qulmico llamado dicroiacutesmo circular que mide la cantidad exactdoble cadena necesaria para activar el TLR3 uacuteOl bull
Aunque se desconoce el mecanismo de accioacuten de Ampligen en el SFC la actividadbioloacutegica de Ampligen implica la unioacuten a TLR 3 Y la modulacioacuten de la defensa del hueacutespeda traveacutes de la expresioacuten transitoria de muacuteltiples genes y la modulacioacuten de las rutasmetaboacutelicas La relacioacuten precisa con la patologia del SFC estaacute todavia por dilucidarse sinembargo la activacioacuten intermitente de TLR3 por la administracioacuten de Rintatolimod dosveces por semana altera el equilibrio del metabolismo energeacutetico medida por lacapacidaacuted de ejercicio en una cinta La fatiga del SFC se asemeja a la fatiga asociada ala infec~ioacuten aguda y croacutenica y se ha planteado la hipoacutetesis de que la activaciOacutenintermitgnte de la vla metaboacutelica TLR3 asociada al agente patoacutegeno por Rintatolimod
modula este componente de la respuesta inmune innata de una manera que impactafavorablemente en los pacientes con SFC debilitante y severa
Farmacocinelica
Rintatolimiod es un polimero compuesto de constituyentes completamente naturales del
cuerpo humano Rintatolimod comprende una sola cadena de polipurina (inosina) y una
sola cadena de polipirimidina (citosina y uridina) tostas se ensamblan en una estructuraI
bicatenaria de ARN que se mantiene en condiciones fisioloacutegicas mediante el enlace de
hidroacutegenb Watson-Crick entre los pares de base de purina y piriacutemidina La introduccioacuten diei
esta urldina de base a una proporcioacuten de 112 (UC) en tracto de polipirimidina mantiene
la estructura general de doble cadena pero crea espacio de inestabilidad termodinaacutemica
que permite la raacutepida hidroacutelisis de Rintatolimod (t 35-40 minutos) mediante nucleasasI
seacutericas a simples nucleoacutesidos (sustancias naturales que siempre se hallan en ceacutelulas
vivas) y son usados por las ceacutelulas para producir aacutecidos nucleicos normales La media
vida del iquestomponente activo de AMPLlGEN (Rintatolimod) varia de 13 a 74 minutos er
los humahos con un promedio general de 37 minutos Luego de dos diacuteas de tratamientd Ilos niveles de AMPLlGEN podrian pasar inadvertidos en la sangre En los estudios
farmacocineacuteticos los metabolitos de AMPLlGEN hallados en suero humano se han
caracteriziexcliexcldo como cadenas de horquillas de polipurina y polipirimiacutedina muy reducida eJ
tamantildeo eriexclcomparacioacuten con la moleacutecula nativa y la bioactiva por encima de un tamantildeo de
50 pares be base Estas cadenas se eliminan en cadenas de una longitud de menos de 50
pares de Jase y separadas por las nucleasas seacutericas a nucleoacutesidos los cuales ingresan en
las reservbs metaboacutelicas y se reutilizan en la sintesis de otros aacutecidos nucleicos II
No almacene ni administre con bolsas de infusioacuten o envases de cloruro de
Posologiadosificacion - Modo de administracion9 3 5 8
polivinilo (pVCI
Para tratar el SFC AMPLlGENIID debe administrarse mediante una dosis intravenosa de
200 mgldos veces por semana durante las dos primeras semanas seguida de 400 mg
dos vetes por semana No se ha establecido la seguridad de dosis mayores en Ips
estudioJ controlados En los estudios clinicos se han producido reacciones a Iks
infusi6n~s Ademaacutes los pacientes que padecen SFC tienen inestabilidad ortostaacutetica y
sufren desmayos mucho maacutes comuacutenmente que la poblacioacuten en general Debe observarse
a los pacientes durante las dos primeras semanas de las infusiones hasta que esteacute
seguro de que el proceso de infusioacuten se tolera bien
Duracioacuten de la infusioacuten
La primera dosis debe infundirse de manera intravenosa durante 60 5 minutos si Se
tolera bien la segunda infusioacuten debe administrarse durante 45 5 minutos si se tolera
bien las infusiones restantes deben administrarse durante 355 minutos Repita esta
secuenCia de duracioacuten de las infusiones siempre que se incremente la dosis Si se
manifiestan reacciones adversas del faacutermaco relacionadas con las infusiones debe
incrementarse la duracioacuten de las infusiones o disminuirse la dosis hasta que las
infusiones sean bien toleradas Todas las infusiones intravenosas de AMPLlGENIID deben
administrarse durante un periodo de al menos 30 minutos y la solucioacuten debe iexclnfundirse a
temperaura ambienteI
Contrain6icaciones
AMPLlG~NIIDestaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Rintatolim6dI bull I
o a aiguacuteri otro componente de la foacutermula iexcl
Advertencias
Velocidad de la infusioacuten
Las infusiones intravenosas deben administrarse durante un perfodo de al menos 30
minutos (ver Seccioacuten Dosis y Administracion)Angioedema
Ei angioedema (hinchazoacuten de la garganta cabeza y cuello) puede producirse a causa de
los medicamentos especialmente en pacientes que tienen antecedentes de sensibilidad
quiacutemica muacuteltiple Si se produce angioedema debe discontinuarse de inmediato la
administracioacuten de AMPLlGEN Se debe actuar con cautela al recetar AMPLlGEN ~ ~()bD~U~)j
pacientes que han tenido episodios anteriores de angioedema Aquellos pacientes q bullDf bull ~
esteacuten tomando medicamentos asociados con los angioedemas (p ej inhibidores de la
ACE [e~Zima convertidora de la angiotesinaj) pueden ser maacutes susceptibles al igual que
los paciJntes que padecen de sensibilidad quiacutemiacuteca muacuteltiacuteple y aquellos que toman diversos
medicamentos para suprimir y controlar ios siacutentomas del SFC
Reacciones de Hipersensibilidad
Debe controlarse a los pacientes durante las primeras dosis de AMPLlGEN para detectar
si hay signos de reaccioacuten aleacutergica Durante la infusiacuteoacuten inicial de AMPLlGEN es posible
que se produzcan episodios de reaccioacuten anafilaacutectica en los pacientes La solucioacuten esteacuterilI
AMPLlGEN para infusiones intravenosas contiene rastros de proteiacutena En estudios
cliacutenicos cbntrolados con SFC el prurito ocurrioacute en el 204 de los pacientes con AMPLlGE~I
en comparacioacuten con el 134 de los pacientes con placebo La aparicioacuten de la erupcioacuten fUe
comparable en los grupos activo y placebo
Reacciones seudo-gripales
En los estudios controlados de SFC se produjeron episodios seudo-gripales transitorios
(incluso ltjstenia o fatiga fiebre dolor de cabeza faringitis dolor articular dolor muscular y
naacuteuseas)len mayor cantidad de pacientes tratados con AMPLlGEN que en pacientes qu~
recibieron placebo (444 frente a 305 respectivamente) iexclConduccioacuten y operacioacuten de maquinarias
Los pacientes no deben conducir ni operar maquinarias durante al menos dos horas luego
de cada infusioacuten Durante los estudios cliacutenicos controlados se han informado episodio$
de sincope y cuasi sincope inmediatamente despueacutes de las infusiones de AMPLlGEN
En individgtJoscon SFC se producen inestabilidad ortostaacutetica y desmayos
EmbarazOacute y lactancia iEmbarazd categoriacutea D AMPLlGEN no debe administrarse a un mujer si estaacute embarazada
o en periacuteodo de lactancia pues puede causar potencial dantildeo al feto si se lo utiliza durante
el embarazo Debe evaluarse a la mujer por el posible dantildeo al feto Estudios en animaleS
demostraron que Rintatolimod produjo un efecto embriotoacutexico en conejos y ratas (en los
conejos aumentoacute la reabsorcioacuten fetal y en la ratas disminuyoacute el tamantildeo de las criacuteas los
neonatos viables y su supervivencia sin teratogenicidad de las criacuteas que sobrevivieron)
No eXistgn ensayos adecuados ni bien controlados con AMPLlGEN en mujeres
embaraza~as Si una paciacuteente queda embarazada o planea hacerlo mientras consume
AMPLlGEN se le debe informar el dantildeo potencial que puede sufrir el feto
9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~
iJf_ l~
Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3
veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks
funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio
de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica
antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar
anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I
AMPLlGEN
Estudiol inmunoloacutegicos II
Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la
activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las
citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del
sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI
nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis
reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s
inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y
AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro
por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron
patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos
paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de
marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o
afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de
estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el
estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel
complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh
AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles
dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF
y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI
niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego
disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un
alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la
semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se
encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~
I I
fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au
de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad
Interacciones
No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN
Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad
Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en
humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se
recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una
reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad
en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer
Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a
ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s
sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten
obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no
tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de
ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la
meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I
procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~
de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la
carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual
pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute
interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de
hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de
AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I
propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma
de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o
suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral
Embarazo
Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )
AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se
ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI
935
si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos
faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa
de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar
la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll
que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y
controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas
Uso pediaacutelrico
No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos
Uso geriaacutelrico
No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar
de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos
la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I
aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes
maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser
cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis
reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad
concomit~nte u otra terapia con faacutermacos
Traslornds cardiovasculares
Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes
que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones
cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados
han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias
ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las
anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la
poblacioacuten en general
Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y
no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio
Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6
tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con
Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT
Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS
complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de
medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC
9358k-tlMlf~ FOLIO r
[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-
Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados
que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de
siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje
de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)
Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e
diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516
9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo
I
Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten
En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el
30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa
Eventosladversos serios
Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s
no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute
de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica
severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de
que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se
relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al
estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez
terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en
Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter
a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra
de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con
Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo
Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de
muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll
siacutendrome de fatiga croacutenica ~
En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y
Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos
grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en
la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio
Reacciones locales en la piel
Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de
AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los
pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno
inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas
posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y
brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano
93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o
e E~l~Funcioacuten hepaacutetica
Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull
pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el
18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la
suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1
50 raramente produjo la retirada del estudio
Sobredosificacion
No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos
de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr
semana
En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera
diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La
administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via
intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una
ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I
alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos
rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)
aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de
fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos
durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de
inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de
18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (
que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una
estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en
el sitio de la inyeccioacuten _
Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea
Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247
Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777
Presentaciones
La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales
9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm
1
solucioacuteniesteacuteril
Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario
CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO
Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa
MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD
Certificado NdegI
DIRECTltJ)RTECNICOI
Adriana Bava Farmaceacuteutica
Fabricado por
Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC
3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA
Teleacutefono 101-509-489-5656
Importado y distribuido por
II
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del
la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
1
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
bull 9358AMPLlGEN
Proyecto de roacutetulo
Induslria Norteamericana
Ienta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 2 viales bull
AMPLlGEN
RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa
FOacuteRMULA
Cada tal contiene
Rintatolimod 200 mg
Exci pi~ntes
Cloruro de sodio
Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI
Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato
Cioruro de magnesio hexahidrato
Agua para inyectablesI
Posologiacutea Ver prospecto adjunto
- 1 -
70120mg
18016 mg
1760mg
1632mg
cs hasta 80 mI
A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica
Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA
1
-
9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN
Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar
GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como
representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000
textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales
2
Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica
Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA
9358AMPUGENRINTATOLlMOD
Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI
Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN
ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO
ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO
AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN
I
bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo
bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico
bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico
bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas
- 1 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (
Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA
9 M113 5 FOllO )-
b~lt-~ _-- ~0-4
bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1
el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten
hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN
Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten
momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas
funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del
tratamiento con AMPLlGEN
ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE
Reacciones aleacutergicasI
AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves
Embarazo
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas
Laltancia materna I
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN
Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas
Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos
Interacciones con otros medicamentosII
Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier
- 2 -
M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad
QP Pharm SA
9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN
La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias
Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles
iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN
Dosiacutes
AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento
Procedimiento del aumento de la dosis
bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos
bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos
bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos
bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no
- 3 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca
Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A
deben ser administradas en menos deminutos
Sobredosis
o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si
1
se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I
sangre deben vigilarse cuidadosamente
Posibles efectos secundarios
Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope
Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico
iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN
o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o
o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se
indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera
- 4 bull
M ava Adna ulmlca
Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P
Cp poar SA
9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN
Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables
Maacutes informacioacuten
Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000
I
MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica
Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656
I
Importado y distribuido por
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas
- 5 -
Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I
Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA
bullIM q
I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234
FeChl de la uacuteltima revisioacutenI
- 6 -
I
I
~~
Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada
CP Pharm SA I
1 11 N fi( ustna orteamencana
l
I
Ven ta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 32 viales
AMPLlGEN
I RINTATOLIMOD
1 Solucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa ~c-FORMULA ~
1 o Cada Ial contiene ~
tmOd 200mg ~ bull
Excipientes ~
Clorur de sodio ~~
Fosfatltiexcldisoacutedico heptahidrato A ~8ltf16 rng
DI- c1~I Ampligen se ha estudiado en ensayos cliacutenicos que involucraron a maacutes de 1200 sujetos a
traveacutes de diversas poblaciones entre ellos estudios cliacutenicos aleatorizados y controladoscon placebo y estudios abiertos De ellos 326 sujetos participaron en dos grandes
estudios cliacutenicos controlados con SFC en el que la edad media de los sujetos fue ltleI
41antildeos dos tercios fueron mujeres y un tercio hombres 95 caucaacutesicos y tuvieron eacutel6I
antildeos d~ historia media de SFC antes de su priacutemera infusioacuten de Ampligen Esto refleja Ila
epidemiologla social del SFC en la poblaclon general En total maacutes de 100 pacientes S~C
han recibido Ampligen durante un antildeo o maacutes tiempo Un paciente tratado durante 170
semanas 37 durante maacutes de 104 semanas y 9 sujetos se les administroacute 800 a 1200 mg
de Ampliacutegen por semana (hasta tres veces la dosis recomendada) durante 1 a 2 antildeos
Ampligen se administroacute a 737 sujetos (589 sujetos uacutenicos) que sufren de slndrore de fatigaI
croacutenica gravemente debilitante De ellos 326 participaron en los estudios controlados cdn
placebo AMP-502 y AMP-516 En total maacutes de 90000 dosis intravenosas de ~mpligen Je
han administrado a sujetos con SFC ~
Resultados de los estudios AMP-502 y AMP-516
El estudio AMP-516 fue prospectivo multiceacutentrico doble ciego con asignacioacuten aleatoria
controlado con placebo de grupos iguales paralelos realizado en dos etapas disentildeadas
para co~parar la seguridad y eficacia de AMPLlGEN vs placebo en el tratamiento die I
aproximadamente 240 pacientes severamente discapacitados por el SFC El estudio
comprendioacute 76 semanas en total
Evaluacioacuten al inicio del estudio hasta 12 semanas
Etapa 1 ro semanas
Etapa 2 estudio cruzado de 24 semanas
I
IEtapa 1 los pacientes fueron estratificados por la duracioacuten del ejercicio en la cinta para
caminar C-9minutos contra gt9 minutos) y designados al azar 11 para el tratamiento doble
ciego El tratamiento consistioacute en dos infusiones IV por semana del faacutermaco del estudio
ya sea placebo o AMPLlGEN 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seguidas por
infusione~ de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 40 t
Etapa 2 iOdos los pacientes que cumplieron la etapa 1 reciacutebieron infusiones IV dos veceiexcl
i
9 358 Ipor semana de AMPLlGEN abierto de 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seg d 71 ~]por infL1siones de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 2 0 ldoble ciego en la etapa 1 se mantuvo durante la etapa 2 Los pacientes se inscribieron eacute 1 0lt F~
el estudio de hasta 74 semanas lo que incluyoacute una evaluacioacuten al inicio deli tratamien1to
que dur1ria no maacutes de doce semanas
DiagnoacuteJtico V criterios principales de admisioacutenI
Los adultos menores de 60 antildeos que se adaptaron a la definicioacuten del caso de SRC
desarrollado por el Centro de Control de Enfermedades en 1988 reunieron los requisitos
para ser incluidos en el estudio AMP 516 si tenian una calidad de vida reduci~a seguacuten 110determiriado por un puntaje KPS entre los 40 y los 60 puntos y podiacutean camin~r durante al
menos Jo segundos en una cinta de caminar Quedaron excluidos los pabientes qJe
podiacutean cbminar sobre una cinta para caminar durante maacutes de 18 minutos i
Duracioacuten de la morbilidad
Utilizando los criterios del CDC (historial de SFC superior a los seis meses) los pacientes
que partkiparon en el programa clinico de AMPLlGEN deblan cumplir con criterids 1
rigurosos para el diagnoacutestico que incluian una debilitacioacuten equiparable a un p~ntaje KPS
de 60 o ~aacuteS bajo (en una clasificacioacuten de 1 a 100) lo que significa que co~o maacuteximb
estos pa1cientes cuidaban de si mismos pero no podiacutean llevar a cabo bctividad~s
normales o realizar trabajo activo Muchos teniacutean puntajes de KPS maacutes bajOS (qub
llegaban a los 20 puntos) y estaban postrados en cama o utilizaban siacutellas de rubdas En JI
estudio AMP 516 del SFC tanto los pacientes que recibieron AMPLlGEN como los qu~
recibieron placebo teniacutean antecedentes de maacutes de nueves antildeos con siacutentomas idoacuteneob
para el dibgnoacutestico del SFC IResultadds de eficacia IAMP516i El obietivo primario fue el cambio en la Tolerancia al ejercicio Jn la cinta
I J I Icaminadora (ETT) a las 40 semanas iLa Tabla siguiente muestra los cambios desde el iacutenicio en ETT en la semana 40 del
estudio AMP-516 La cohorte Ampligen mejoroacute 96 segundos (p lt0001) en cOillParaci61
con los 28 segundos para el grupo placebo (p = 0198) Ademaacutes la diferencia en la mejora
de ETT e~tre Ampligen y placebo fue significativa (p = 0047) I
III
Tabla 1Cambio desde el inicio de la duracioacuten del ejercicio en cinta para
caminar a la semana 40 (Poblacioacuten con intencioacuten de tratar)
iexclAMPLlGEN Placebo Valores P
i(N=100) (N=108)
Segundsdesde el inicioI
0729Promedio 576 588
Cambio desde el inicio en la
Semana 40 (segundos)
Promedio 96 28 004882
Mediana (Rango)
00001 0198 IIvalor Fft de Student que compara los valores promedios en el iniCIOdel tratamiento
entre los grupos de tratamiento
2 anaacutelisis de covarianza que compara el cambio promedio desde el inicio del
tratamiento dentro de cada uno de los grupos de tratamiento con covarianza
de la duracioacuten inicial en la cinta para caminar
3 t de Student que compara si el cambio desde el inicio del tratamiento es igual
a cero dentro de cada grupo de tratamiento
sd= Desviacioacuten estaacutendar
I
La distribucioacuten de frecuencias de la mejora de la tolerancia al ejercicio media basal en la
semana 40 se resume en la Tabla 2 La proporcioacuten de sujetos en la poblacioacuten ITI con los
cambios de la duracioacuten media de referencia ETI en la semana 40 de al menos el 25 y el
de por lo menos el 50 fue mayor para los sujetos asignados al azar a Ampligen que elplacebo el 39 frente al 23 (p = 0013) Y 26 contra 14 respectivamente (p = 0028)
Tambien Je ~bservaron mejoras respecto a la media de duacuteracioacuten de liacutenea de base ETT e~
la pOblac+n no-ITT que completo el estudio I
i
935
PrObabilidad de que eXista una diferencia entre los grupos de tratamlentm
usando I~ prueba exacta de FisherI
Tabla 2 [)istribuci6n de frecuencias de variacioacuten porcentual con respecto al
lromedio de duracioacuten de ejercicio de la cinta basal a la semana 40
(POblaCioacuter con intencioacuten de tratar)
Mejora desde la duracioacuten AMPLlGEN Placeb ValorPinicial de I la prueba de ejer~icio en
(N=100) o I
cinta para caminar (N=108
)Basal seg 576 588 -Al menos 25 n () 39 (39) 25 (23) 001
1I
Al menos fO n () 26 (26) 15 (14) 003I
Un anaacutelisis de la distribucioacuten de frecuencias (Tabla 3) con respecto a la mejoriacutea 10empeoramiento de la ETT porgt 25 en la poblacioacuten ITI muestra un efecto significativo de
la eficacia Ampligen indicando que Ampligen no soacutelo mejoroacute una proporcioacuten ~ignificat+
de los pJcientes con SFC muy debilitados por lo menos el 25 sino que tam~ieacuten reduce
el nuacuteme10 de sujetos que se deterioraron porgt 25 en la tolerancia al ejefcicio en Ilasemana fO en comparacioacuten con el placebo ITabla 3 Nuacutemero de pacientes () que experimentaron una mejoriacutea 25 de
variacioacuten lt25 y 25 de Empeoramiento de ETT respecto del valor basal en 1ftsemana 40 (poblacioacuten ITI)
I
Icambija
Siacuten Valor dedesde el Tratamiento peor
cambiacuteosMejor
I pbasal
Ampligen n() 17 (17) 44 (44) 39 (39)
25 0044Placebo n() 21(19) 62 (57) 25 (23)
bullbullbullbullbullbullbullbullbull i 9 3 5 8valores de probabilidad derivados de la prueba de Chi-cuadrado
Objetivos secundarios
Cambio desde el inicio en concomitantes medicamentos utilizados para aliviar los
sintomas del siacutendrome de fatiga croacutenica (AMP-516) II
En la tabla 4 se resumen los cambios de uso inicial de medicamentos s concomitantes
relacionados con el tratamiento sintomatico del SFC al final del estudio para todos los
pacientes que recibieron medicacioacuten concomitante en la poblacioacuten ITT El uso de
medicamentos concomitantes disminuyoacute desde el valor inicial para la mayoriacutea de los
sujetos en cada grupo de tratamiento pero una mayor proporcioacuten de sujetos queI
recibieron Ampligen disminuyoacute el uso de medicamentos concomiacutetantes que aquellos que
recibierJn placebo 72 versus 56 respectivamente (p = 015) I
Tabla 4 Cambio del uso inicial medicamentos concomitantes relacionados con el
siacutendrome de fatiga croacutenica al fiacutenal del estudio
Direccion del cambio Numero () de pacientes valordepl
I
Ampligen Placebo
(n=94) (n=106)
Disminucioacuten 68 (72) 59 (56)0015
No disminucioacuten 26 (28) 47 (44)
1 Se calculoacute el cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sujeto que utilizoacute
medicacioacuten concomitante restando el nuacutemero de dlas que cada medicacioacuten
conco~itante fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas del estudio del nuacutemero de diabI I
de cada medicacioacuten concomitante fue tomada durante los primeros 4 semanas del
estudio
2 Chi-cuadrado
Anaacutelisis secundario de los criterios de valoracioacuten secundarios
Como resultado del aumento de En en un 25 o maacutes en el 39 de los pacientes
tratados bon Ampligen algunas otras mejoras paralelas se produjeron en la calidad df
vida de lbs pacientes con SFC incluyendo la puntuacioacuten de rendimiento de Karnofsky
(KPS ) y las puntuaciones de vida ( SF- 36 )
El KPS es una evaluacioacuten global del estado funcional del paciente y es sensible a la
intervencioacuten terapeacuteutica eficaz en estados de enfermedad croacutenica especialmente cuando
el estado funcional del paciente disminuye en asociacioacuten con la debilitacioacuten severa (por
M 1 )-FOLIO
ejemplo en pacientes con SIDA y diversas enfermedades neoplaacutesicas ) A )~ Alas puntuaciones de vitalidad se analizaron desde la encuesta de salud SF-36 El amp___ ~
~ ~es un i1strumento autoadministrado que evaluacutea el bienestar subjetivo relacionado con F EN
nueve conceptos de salud La subescala de intereacutes en este estudio en relacioacuten con el
nivel de aacutenimo y la energiacutea es el Indice de Vitalidad 4 articulas en la seccioacuten 9 de la
encuesta tratan de la cantidad de tiempo en las cuatro uacuteltimas semanas que el sujeto se
sentia lleno de energiacutea teniacutean una gran cantidad de energia se sintioacute agotado o seIsentiacutea cansado
IHubo resultados de mejoras correspondientes en KPS y vitalidad en el subconjunto dela
poblacioacuteh ITT que recibieron Ampligen los cuales experimentaron aumento cHnicamente1 ~ i
significativo en la duracioacuten del ETT (es decir ~ 25 de aumento en la ETT de inicio hastala semana 40 ) (tabla 5 )
TablaS Dicotomizacioacuten de la Poblacioacuten ITT tratada con Ampliacutegen Sobre la base de
una mejoria cliacutenica significativa en la semana 40 en la duracioacuten del ETT Existe un~
mejora clorrespondiente en los puntos finales secundarios KPS y Vitalidar
a-medranr con valor de p basado en la prueba de Wrlcoxon de dos muestras (a dosI~~)
b- media con valor de p basado en el modelo ANCOVA con liacutenea de base comocovariante
Con respecto a la variable secundaria KPS bull en el estudio AMP- 516 el subconjunto de la
poblacioacuten ITT que tuvo una respuesta cliacutenica significativa del ETT ( 25 de aumento en
la duracioacuten del ejercicio desde el inicio hasta la semana 40 ) tambieacuten tuvo una mejora iexcl
tanto meacutedi~a como estadisticamente significativa en la mediana de KPS de 1 puntos de I
935850 a 60 (p = 0005 ) en comparacioacuten con el subgrupo de sUjetos que tuvieron una mej ~ ( 1-
------ ~lt 25 en la ETT y tenian una mediana de cambio en KPS de O (cero) (basal iexclnical ha 1 ~0 FQla semana 40 ) I
Ademaacutes este mismo subgrupo que tuvo una respuesta cliacutenica ETT significativa de ~ 25
de a~mento tambieacuten aumentoacute el iacutendice de vitalidad del SF- 36 de 949 al inicio a 241
1
en la sJmana 40 una mejoriacutea cliacutenicamente significativa en comparacioacuten con el subgruJlo
de sujetos que teniacutean un aumento de lt25 en el ETT
Por lo tanto una mejora ~ 25 en la duracioacuten ETT de inicio hasta la semana 40 tambieacuten
dio como resultado mejoras significativas en KPS y Vitalidad en el subconjunto de
pacientes de la poblacioacuten ITT que tuvieron un respuesta ETT significativa en comparaci6n
con el sUbconjunto de la poblacioacuten ITT que tuvo lt 25 de mejora en duraciacuteoacuten ETT La
mejora iquestbservada en la vitalidad 949-241 en el subconjunto 25 respondedor EVrepresenta una respuesta clinica importante en comparacioacuten con el lt 25 TET cohorte
(Figura 1 )
I
IFigura 1 Puntaje de Vitalidad (SF-36) Se observa un aumento de maacutes de 14 puntos
de base de referencia para pacientes con Ampligen con una mejoriacutea ~ 25 en la ETen la se1mana 40 (el cambio miacutenimo cliacutenicamente significativo es cinco (POblacioacute1n
1 promedio con un valor de p basado en el modelo de l-faclor ANOVAMCID = Miacutenimal Ciinically Importanl Diacutefference Samsa el al Pharmacoeconomics1999
I
AMp502 Objetivo primario fue el cambio en el KPS a la semana 24
Como se muestra en la Figura 2 los cambios KPS desde el inicio hasta la semana 24
flleron significativamente mayores para los pacientes con Ampligen en comparacioacuten con el
9358maacutes Plintos en comparacioacuten con 18 pacientes gue recibieron placebo Ademaacutes soacutel ~ G ~ )
clt bullbullbullbullbull --~ epaciente con Ampligen tuvo una disminucioacuten de KPS de 10 puntos o maacutes en comparac iexclJiexcl~ ~ ~~con los 6 pacientes tratados con placebo bull
I
Figura 2 AMP502 Cambio en el KPS desde el inicio hasta la semana 24 PoblacioacutenITI)
NuacutemeroI de
pacientes
25
15 J __
i10 1-
5 i
o iexcl--
bull gt-20 bull -10
O020
Ir230
Placebo Ampligenbull Prueba de tendencia de CochranArmitage
En la Tabla 6 se resumen los cambios del uso inicial de medicaciones concomitantes
relacionados con SFC al final del estudio para todos los pacientes de la poblacioacuten ITT
Una ma~or proporcioacuten de pacientes que recibieron Ampligen disminuyoacute su~
medicamentos concomitantes que los sujetos que recibieron placebo 58 frente a 32respectivamente (p = 0013)
Tabla 6 Cambio del uso inicial de medicamentos concomitantes relacionados con el
sindrome de fatiga croacutenica al final del estudio
Nuacutemero () de pacientesDireccioacuten del cambio
Ampligen Placebo p
(n=45) (n=47)
Disminucioacuten26 (58) 15 (32)
0013No disminucioacuten 19 (42) 32 (68)
1 Se calculoacute eacutel cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sUjeto que utiliza medIcacioacuten
concomitantelrestando el nuacutemero de diacuteas de cada medicacioacuten concomitante que fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas deiacute estudio del nuacutemero de dias de cada medicacioacuten concomitante fue lomada durante los
9358primerosA semanas del estudio
2Chi-cuadrado
Indicaciones
La SOlu~ioacutenesteacuteril AMPLlGEN~ para infusioacuten intravenosa soacutelamente estaacute indicado para lel
tratamiento de los pacientes severamente debilitados con sindrome de fatiga croacutenica
(SFC) con diagnoacutestico de maacutes de maacutes de un antildeo de duracioacuten
Diagnoacutestico del sindrome de fatiga croacutenicaiexcl i
El siacutendtome de fatiga croacutenica que se produce entre dos y cuatro ~eces maacutes
frecuentbmente en mujeres que hombres y a menudo en personas de mediana edad ~ecaracteriza por la aparicioacuten de fatiga persistente profunda e incapacitante incluso fatiga
severa posterior al esfuerzo y dolor El SFC provoca la disfuncioacuten de casi todo el sistema
de oacuterganos del cuerpo y puede derivar en muerte prematura Debido a que el complejo
de sintomas del SFC puede parecerse al de otras enfermedades debilitantes como
esclerosis muacuteltiple (EM) lupus eritematoso sisteacutemico o fibromialgia antes de recetar
AMPLlGbN debe llegarse a un diagnoacutestico definitivo de SFC Las caracteristicas qJedefinen el SFC se resumen a continuacioacuten Seguacuten los Centros de Control y Prevencioacuten de
Enfermedades (Ceners for Disease Conrol and Prevenion de los Estados Unidos de
Norteamerica CDC) los siacutentomas y sus consecuencias pueden resultar graves variar de
un paciente a otro y variar con el transcurso del tiempo en el mismo paciente I I
El sindr~me de fatiga croacutenica (SFC) es un trastorno debilitante y complejo caracterizadio
por fatiga intensa que no mejora con el reposo en cama y que puede empeorar con fa
ctividad fisicao el ejercicio mental Las personas con siacutendrome de fatiga croacutenica a
menudo funcionan a un nivel sustancialmente maacutes bajo de actividad de lo que erain
capaces de antes de enfermar La causa o causas del SFC no han sido identificados y no
existen Jruebas diagnoacutesticas especificas Por lo tanto un diagnoacutestico del CFS requier~
t t l Ires cn erlos I
1 Fatiga croacutenica severa durante 6 o maacutes meses consecutivos que no se relaciona con
un esfuerzo en curso u otras condiciones meacutedicas asociadas con la fatiga (estas otras
co~diciones tienen que ser descartados por un meacutedico despueacutes de que se han
realizado las pruebas diagnoacutesticas)
2 La [fatiga interfiere significativamente con las actividades diarias y el trabajo
3 El individuo tiene simultaacuteneamente 4 o maacutes de los 8 sintomas siguientes
Aacute malestar post-esfuerzo que dura maacutes de 24 horas
Aacute suentildeo no reparador
~EBaVa~~ Bloqufmlca
DirectoraTeacutecnica y ApoderadaGPPharmSA
I 9358Aacute deterioro significativo de la memoria a corto plazo o concentracioacuten
Aacute dolor muscular
) dolor en las articulaciones sin inflamacioacuten o enrojecimiento
A dolores de cabeza de un nuevo tipo patroacuten o severidad
Aacute sfnsibilidad de los ganglios linfaacuteticos del cuello o la axila
Aacute dolor de garganta que es frecuente o recurrente
Estos siacutentomas deben haber persistido o recurrido durante 6 o maacutes meses consecutivos de
enfermedad y no pueden haber aparecido por primera vez antes de la fatiga
Otros siacutentomas acompantildeantes de la SFC
Si bien los siacutentomas siguientes no forman parte de la definicioacuten de caso SFC y no
contribuJen al diagnoacutestico de SFC algunos pacientes tambieacuten pueden tener los siguientJssiacutentomas adicionales
Aacute dolor abdominal
Aacute iacutenlolerancia al alcohol
Aacute hinchazoacuten
A dolor de pecho
Aacute to~ croacutenica
Aacute diarrea
Aacute mareos
Aacute sequedad en los ojos o en la boca
Aacute dolor de oldos
A latido del corazoacuten irregularI
Aacute dolpr en la mandiacutebula
Aacute rigidez matutina
naacuteusea
Aacute sudores nocturnos
Aacute problemas psicoloacutegicos (depresioacuten irritabilidad ansiedad ataques de paacutenico)
falta de alientoI
Aacute serlsaciones en la piel tales como hormigueo
A Peacuter~ida de peso
Los siacutentomas precedentes comprenden la actual definicioacuten maacutes completa para el SFC
Los ensayos cliacutenicos de AMPLIltEN estudiaron una forma maacutes debilitante de este
trastorno El SFC debilitante grave como se estudia en el programa de desarrollo
AMPLlGEN se define como pacientes que presentan por lo menos seis siacutentomas del SFC
935trastornos que persisten por D~b
10 bullbullbullbullbullbullbull _ de un antildeo y un estado funcional deteriorado que requiera al menos ocasionalm ~0( lJ
asistencia de terceros y que no pueden desarrollar su actividad normalmente o realizar ~trabajos de manera activa
JImaacutes dos criterios fiacutesicos u ocho siacutentomas del SFC con
AcciOacuten farmacoloacutegicaI
Mecanilsmo de accioacuten y farmacodinamia
Rintatolimod es un agonista especifico TLR3 siendo una moleacutecula de ARN de cad~nadoble que es reconocido por el receptor de patroacuten molecular endosoacutemico asociado apatoacutegenos ( receptor de tipo TolI 3 ) en el compartimiento endosomico de las ceacutelulas deprocesamiento de antiacutegenos que se traduce en la activacioacuten del receptor y la sentildealtransduccioacuten a traveacutes de la vla de NFkB Posteriormente a la administracioacuten deRintatolimod se produce tanto a nivel como sisteacutemico la liberacioacuten de citoquinas y laregulacioacuten de las vias de respuesta inmune del hueacutesped incluyendo la induccioacuten deinterferoacuten de tipo 1 Rintatolimod funciona a traveacutes de la viacutea independiente MYD88utilizando la moleacutecula adaptadora TRIF Como tal Rintatolimod es un activador primariode un componente de la respuesta inmune innata Rlntatolimod sin embargo no se acoplaa los sensores de dsRNA citoplaacutesmicos y por lo tanto se diferencia de la actividad depoliC que actuacutea tanto a traveacutes de TLR3 y el receptor MDA5 intracitoplasmaacutetico Estopuede explicar la toxiacutecidad diferencial y reflejar el maacutes raacutepido metabolismo intracelular deRintatolil11od Maacutes aun estudios realizados en pequentildeos faacutermacos basados en ARN deinterfer~ncia (SiARN) y faacutermacos microARN que inducen el ARN de interferencia (ARNi) yestaacuten cqmpuestos de pequentildeas regiones de dsARN que son especiacuteficos de la secuenciaindican que el modo de accioacuten de Rintatolimod difiere de aqueacutel de los SiARN y MicroARNEstos otros dsARN se procesan de manera diferente y contienen informacioacuten de coacutedigogeneacutetico mientras que Rintatolimod no contiene coacutedigo geneacutetico A diferencia (leRintatolimod los pequentildeos dsARN (19 a 23 nucleoacutetidos) brindan especificidad para laregulacioacuten de la expresioacuten geneacutetica postranscripcionaL Si bien los SiARN median elsilenciamiento de genes Rintatolimod afecta la expresioacuten geneacutetica en las respuestas delsistema inmune hueacutesped y en el metabolismo energeacuteticoEl mecanismo de accioacuten de Rintatolimod relacionado con la fisiopatologiacutea del SFC auacuten noestaacute completamente definido No obstante puede que ciertos genes esteacuten influenciadospor Rintatolimod incluso aquellos para las enzimas del metabolismo y los elementos derespuesta antiviral asl como tambieacuten los moduladores inmunes El proceso es iniciadopor receptores de tipo Toll (TLR3) situados en el compartimento endosoacutemico de variasceacutelulas que partiacutecipan en el procesamiento de antrgenos incluyendo las ceacutelulasdendriacuteticas Los receptores de tipo TolI son los responsables al menos en parte de Iaespecificidad de la respuesta del sistema inmune hueacutesped Cada subtipo de receptores detipo TolI contiene aglutinaciones uacutenicas para productos de patoacutegenos y paramicroorganismos infecciosos Varias protelnas y aglutinaciones peptiacutedicas de lospatoacutegenos se entrelazan con los subtipos uacutenicos de receptores de tipo TolI (de los cualesya se han identificado once) que actuacutean como sensores (ya sea de manera intracelular oen las membranas celulares seguacuten el tipo de ceacutelula) Ellos activan las cascadas desentildeales que regulan la expresioacuten de un nuacutemero de proteiacutenas del sistema inmunehueacutesped tales como interferones de tipo 1 (y genes inducidos por interferones)citoquinas y sintetasas de oacutexido niacutetrico El enlace de los dsARN como el Rintatolimoddepende uacutenicamente de la estructura de doble heacutelice de Rintatolimod y es independientede la secuencia de aminoaacutecidos de pares de base Ceacutelulas locales que poseen TLR3responden a la activacioacuten del receptor mediante la activacioacuten de muacuteltiples respuestas
93 5 ainmunes innatas por ejemplo interferoacuten de tipo 1 citocinas proinflamatorias la indude la mbduracioacuten de ceacutelulas dendriticas La potencia de Rintatolimod puede ser mpor un ~tributo fiacutesico-qulmico llamado dicroiacutesmo circular que mide la cantidad exactdoble cadena necesaria para activar el TLR3 uacuteOl bull
Aunque se desconoce el mecanismo de accioacuten de Ampligen en el SFC la actividadbioloacutegica de Ampligen implica la unioacuten a TLR 3 Y la modulacioacuten de la defensa del hueacutespeda traveacutes de la expresioacuten transitoria de muacuteltiples genes y la modulacioacuten de las rutasmetaboacutelicas La relacioacuten precisa con la patologia del SFC estaacute todavia por dilucidarse sinembargo la activacioacuten intermitente de TLR3 por la administracioacuten de Rintatolimod dosveces por semana altera el equilibrio del metabolismo energeacutetico medida por lacapacidaacuted de ejercicio en una cinta La fatiga del SFC se asemeja a la fatiga asociada ala infec~ioacuten aguda y croacutenica y se ha planteado la hipoacutetesis de que la activaciOacutenintermitgnte de la vla metaboacutelica TLR3 asociada al agente patoacutegeno por Rintatolimod
modula este componente de la respuesta inmune innata de una manera que impactafavorablemente en los pacientes con SFC debilitante y severa
Farmacocinelica
Rintatolimiod es un polimero compuesto de constituyentes completamente naturales del
cuerpo humano Rintatolimod comprende una sola cadena de polipurina (inosina) y una
sola cadena de polipirimidina (citosina y uridina) tostas se ensamblan en una estructuraI
bicatenaria de ARN que se mantiene en condiciones fisioloacutegicas mediante el enlace de
hidroacutegenb Watson-Crick entre los pares de base de purina y piriacutemidina La introduccioacuten diei
esta urldina de base a una proporcioacuten de 112 (UC) en tracto de polipirimidina mantiene
la estructura general de doble cadena pero crea espacio de inestabilidad termodinaacutemica
que permite la raacutepida hidroacutelisis de Rintatolimod (t 35-40 minutos) mediante nucleasasI
seacutericas a simples nucleoacutesidos (sustancias naturales que siempre se hallan en ceacutelulas
vivas) y son usados por las ceacutelulas para producir aacutecidos nucleicos normales La media
vida del iquestomponente activo de AMPLlGEN (Rintatolimod) varia de 13 a 74 minutos er
los humahos con un promedio general de 37 minutos Luego de dos diacuteas de tratamientd Ilos niveles de AMPLlGEN podrian pasar inadvertidos en la sangre En los estudios
farmacocineacuteticos los metabolitos de AMPLlGEN hallados en suero humano se han
caracteriziexcliexcldo como cadenas de horquillas de polipurina y polipirimiacutedina muy reducida eJ
tamantildeo eriexclcomparacioacuten con la moleacutecula nativa y la bioactiva por encima de un tamantildeo de
50 pares be base Estas cadenas se eliminan en cadenas de una longitud de menos de 50
pares de Jase y separadas por las nucleasas seacutericas a nucleoacutesidos los cuales ingresan en
las reservbs metaboacutelicas y se reutilizan en la sintesis de otros aacutecidos nucleicos II
No almacene ni administre con bolsas de infusioacuten o envases de cloruro de
Posologiadosificacion - Modo de administracion9 3 5 8
polivinilo (pVCI
Para tratar el SFC AMPLlGENIID debe administrarse mediante una dosis intravenosa de
200 mgldos veces por semana durante las dos primeras semanas seguida de 400 mg
dos vetes por semana No se ha establecido la seguridad de dosis mayores en Ips
estudioJ controlados En los estudios clinicos se han producido reacciones a Iks
infusi6n~s Ademaacutes los pacientes que padecen SFC tienen inestabilidad ortostaacutetica y
sufren desmayos mucho maacutes comuacutenmente que la poblacioacuten en general Debe observarse
a los pacientes durante las dos primeras semanas de las infusiones hasta que esteacute
seguro de que el proceso de infusioacuten se tolera bien
Duracioacuten de la infusioacuten
La primera dosis debe infundirse de manera intravenosa durante 60 5 minutos si Se
tolera bien la segunda infusioacuten debe administrarse durante 45 5 minutos si se tolera
bien las infusiones restantes deben administrarse durante 355 minutos Repita esta
secuenCia de duracioacuten de las infusiones siempre que se incremente la dosis Si se
manifiestan reacciones adversas del faacutermaco relacionadas con las infusiones debe
incrementarse la duracioacuten de las infusiones o disminuirse la dosis hasta que las
infusiones sean bien toleradas Todas las infusiones intravenosas de AMPLlGENIID deben
administrarse durante un periodo de al menos 30 minutos y la solucioacuten debe iexclnfundirse a
temperaura ambienteI
Contrain6icaciones
AMPLlG~NIIDestaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Rintatolim6dI bull I
o a aiguacuteri otro componente de la foacutermula iexcl
Advertencias
Velocidad de la infusioacuten
Las infusiones intravenosas deben administrarse durante un perfodo de al menos 30
minutos (ver Seccioacuten Dosis y Administracion)Angioedema
Ei angioedema (hinchazoacuten de la garganta cabeza y cuello) puede producirse a causa de
los medicamentos especialmente en pacientes que tienen antecedentes de sensibilidad
quiacutemica muacuteltiple Si se produce angioedema debe discontinuarse de inmediato la
administracioacuten de AMPLlGEN Se debe actuar con cautela al recetar AMPLlGEN ~ ~()bD~U~)j
pacientes que han tenido episodios anteriores de angioedema Aquellos pacientes q bullDf bull ~
esteacuten tomando medicamentos asociados con los angioedemas (p ej inhibidores de la
ACE [e~Zima convertidora de la angiotesinaj) pueden ser maacutes susceptibles al igual que
los paciJntes que padecen de sensibilidad quiacutemiacuteca muacuteltiacuteple y aquellos que toman diversos
medicamentos para suprimir y controlar ios siacutentomas del SFC
Reacciones de Hipersensibilidad
Debe controlarse a los pacientes durante las primeras dosis de AMPLlGEN para detectar
si hay signos de reaccioacuten aleacutergica Durante la infusiacuteoacuten inicial de AMPLlGEN es posible
que se produzcan episodios de reaccioacuten anafilaacutectica en los pacientes La solucioacuten esteacuterilI
AMPLlGEN para infusiones intravenosas contiene rastros de proteiacutena En estudios
cliacutenicos cbntrolados con SFC el prurito ocurrioacute en el 204 de los pacientes con AMPLlGE~I
en comparacioacuten con el 134 de los pacientes con placebo La aparicioacuten de la erupcioacuten fUe
comparable en los grupos activo y placebo
Reacciones seudo-gripales
En los estudios controlados de SFC se produjeron episodios seudo-gripales transitorios
(incluso ltjstenia o fatiga fiebre dolor de cabeza faringitis dolor articular dolor muscular y
naacuteuseas)len mayor cantidad de pacientes tratados con AMPLlGEN que en pacientes qu~
recibieron placebo (444 frente a 305 respectivamente) iexclConduccioacuten y operacioacuten de maquinarias
Los pacientes no deben conducir ni operar maquinarias durante al menos dos horas luego
de cada infusioacuten Durante los estudios cliacutenicos controlados se han informado episodio$
de sincope y cuasi sincope inmediatamente despueacutes de las infusiones de AMPLlGEN
En individgtJoscon SFC se producen inestabilidad ortostaacutetica y desmayos
EmbarazOacute y lactancia iEmbarazd categoriacutea D AMPLlGEN no debe administrarse a un mujer si estaacute embarazada
o en periacuteodo de lactancia pues puede causar potencial dantildeo al feto si se lo utiliza durante
el embarazo Debe evaluarse a la mujer por el posible dantildeo al feto Estudios en animaleS
demostraron que Rintatolimod produjo un efecto embriotoacutexico en conejos y ratas (en los
conejos aumentoacute la reabsorcioacuten fetal y en la ratas disminuyoacute el tamantildeo de las criacuteas los
neonatos viables y su supervivencia sin teratogenicidad de las criacuteas que sobrevivieron)
No eXistgn ensayos adecuados ni bien controlados con AMPLlGEN en mujeres
embaraza~as Si una paciacuteente queda embarazada o planea hacerlo mientras consume
AMPLlGEN se le debe informar el dantildeo potencial que puede sufrir el feto
9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~
iJf_ l~
Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3
veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks
funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio
de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica
antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar
anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I
AMPLlGEN
Estudiol inmunoloacutegicos II
Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la
activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las
citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del
sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI
nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis
reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s
inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y
AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro
por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron
patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos
paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de
marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o
afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de
estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el
estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel
complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh
AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles
dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF
y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI
niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego
disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un
alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la
semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se
encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~
I I
fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au
de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad
Interacciones
No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN
Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad
Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en
humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se
recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una
reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad
en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer
Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a
ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s
sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten
obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no
tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de
ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la
meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I
procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~
de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la
carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual
pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute
interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de
hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de
AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I
propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma
de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o
suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral
Embarazo
Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )
AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se
ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI
935
si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos
faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa
de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar
la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll
que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y
controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas
Uso pediaacutelrico
No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos
Uso geriaacutelrico
No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar
de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos
la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I
aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes
maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser
cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis
reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad
concomit~nte u otra terapia con faacutermacos
Traslornds cardiovasculares
Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes
que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones
cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados
han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias
ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las
anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la
poblacioacuten en general
Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y
no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio
Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6
tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con
Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT
Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS
complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de
medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC
9358k-tlMlf~ FOLIO r
[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-
Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados
que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de
siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje
de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)
Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e
diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516
9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo
I
Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten
En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el
30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa
Eventosladversos serios
Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s
no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute
de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica
severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de
que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se
relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al
estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez
terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en
Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter
a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra
de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con
Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo
Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de
muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll
siacutendrome de fatiga croacutenica ~
En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y
Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos
grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en
la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio
Reacciones locales en la piel
Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de
AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los
pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno
inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas
posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y
brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano
93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o
e E~l~Funcioacuten hepaacutetica
Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull
pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el
18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la
suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1
50 raramente produjo la retirada del estudio
Sobredosificacion
No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos
de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr
semana
En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera
diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La
administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via
intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una
ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I
alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos
rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)
aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de
fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos
durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de
inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de
18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (
que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una
estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en
el sitio de la inyeccioacuten _
Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea
Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247
Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777
Presentaciones
La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales
9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm
1
solucioacuteniesteacuteril
Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario
CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO
Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa
MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD
Certificado NdegI
DIRECTltJ)RTECNICOI
Adriana Bava Farmaceacuteutica
Fabricado por
Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC
3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA
Teleacutefono 101-509-489-5656
Importado y distribuido por
II
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del
la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
1
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
bull 9358AMPLlGEN
Proyecto de roacutetulo
Induslria Norteamericana
Ienta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 2 viales bull
AMPLlGEN
RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa
FOacuteRMULA
Cada tal contiene
Rintatolimod 200 mg
Exci pi~ntes
Cloruro de sodio
Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI
Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato
Cioruro de magnesio hexahidrato
Agua para inyectablesI
Posologiacutea Ver prospecto adjunto
- 1 -
70120mg
18016 mg
1760mg
1632mg
cs hasta 80 mI
A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica
Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA
1
-
9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN
Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar
GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como
representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000
textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales
2
Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica
Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA
9358AMPUGENRINTATOLlMOD
Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI
Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN
ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO
ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO
AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN
I
bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo
bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico
bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico
bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas
- 1 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (
Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA
9 M113 5 FOllO )-
b~lt-~ _-- ~0-4
bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1
el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten
hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN
Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten
momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas
funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del
tratamiento con AMPLlGEN
ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE
Reacciones aleacutergicasI
AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves
Embarazo
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas
Laltancia materna I
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN
Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas
Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos
Interacciones con otros medicamentosII
Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier
- 2 -
M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad
QP Pharm SA
9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN
La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias
Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles
iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN
Dosiacutes
AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento
Procedimiento del aumento de la dosis
bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos
bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos
bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos
bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no
- 3 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca
Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A
deben ser administradas en menos deminutos
Sobredosis
o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si
1
se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I
sangre deben vigilarse cuidadosamente
Posibles efectos secundarios
Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope
Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico
iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN
o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o
o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se
indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera
- 4 bull
M ava Adna ulmlca
Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P
Cp poar SA
9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN
Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables
Maacutes informacioacuten
Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000
I
MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica
Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656
I
Importado y distribuido por
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas
- 5 -
Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I
Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA
bullIM q
I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234
FeChl de la uacuteltima revisioacutenI
- 6 -
I
I
~~
Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada
CP Pharm SA I
1 11 N fi( ustna orteamencana
l
I
Ven ta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 32 viales
AMPLlGEN
I RINTATOLIMOD
1 Solucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa ~c-FORMULA ~
1 o Cada Ial contiene ~
tmOd 200mg ~ bull
Excipientes ~
Clorur de sodio ~~
Fosfatltiexcldisoacutedico heptahidrato A ~8ltf16 rng
DI- c1~I Ampligen se ha estudiado en ensayos cliacutenicos que involucraron a maacutes de 1200 sujetos a
traveacutes de diversas poblaciones entre ellos estudios cliacutenicos aleatorizados y controladoscon placebo y estudios abiertos De ellos 326 sujetos participaron en dos grandes
estudios cliacutenicos controlados con SFC en el que la edad media de los sujetos fue ltleI
41antildeos dos tercios fueron mujeres y un tercio hombres 95 caucaacutesicos y tuvieron eacutel6I
antildeos d~ historia media de SFC antes de su priacutemera infusioacuten de Ampligen Esto refleja Ila
epidemiologla social del SFC en la poblaclon general En total maacutes de 100 pacientes S~C
han recibido Ampligen durante un antildeo o maacutes tiempo Un paciente tratado durante 170
semanas 37 durante maacutes de 104 semanas y 9 sujetos se les administroacute 800 a 1200 mg
de Ampliacutegen por semana (hasta tres veces la dosis recomendada) durante 1 a 2 antildeos
Ampligen se administroacute a 737 sujetos (589 sujetos uacutenicos) que sufren de slndrore de fatigaI
croacutenica gravemente debilitante De ellos 326 participaron en los estudios controlados cdn
placebo AMP-502 y AMP-516 En total maacutes de 90000 dosis intravenosas de ~mpligen Je
han administrado a sujetos con SFC ~
Resultados de los estudios AMP-502 y AMP-516
El estudio AMP-516 fue prospectivo multiceacutentrico doble ciego con asignacioacuten aleatoria
controlado con placebo de grupos iguales paralelos realizado en dos etapas disentildeadas
para co~parar la seguridad y eficacia de AMPLlGEN vs placebo en el tratamiento die I
aproximadamente 240 pacientes severamente discapacitados por el SFC El estudio
comprendioacute 76 semanas en total
Evaluacioacuten al inicio del estudio hasta 12 semanas
Etapa 1 ro semanas
Etapa 2 estudio cruzado de 24 semanas
I
IEtapa 1 los pacientes fueron estratificados por la duracioacuten del ejercicio en la cinta para
caminar C-9minutos contra gt9 minutos) y designados al azar 11 para el tratamiento doble
ciego El tratamiento consistioacute en dos infusiones IV por semana del faacutermaco del estudio
ya sea placebo o AMPLlGEN 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seguidas por
infusione~ de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 40 t
Etapa 2 iOdos los pacientes que cumplieron la etapa 1 reciacutebieron infusiones IV dos veceiexcl
i
9 358 Ipor semana de AMPLlGEN abierto de 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seg d 71 ~]por infL1siones de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 2 0 ldoble ciego en la etapa 1 se mantuvo durante la etapa 2 Los pacientes se inscribieron eacute 1 0lt F~
el estudio de hasta 74 semanas lo que incluyoacute una evaluacioacuten al inicio deli tratamien1to
que dur1ria no maacutes de doce semanas
DiagnoacuteJtico V criterios principales de admisioacutenI
Los adultos menores de 60 antildeos que se adaptaron a la definicioacuten del caso de SRC
desarrollado por el Centro de Control de Enfermedades en 1988 reunieron los requisitos
para ser incluidos en el estudio AMP 516 si tenian una calidad de vida reduci~a seguacuten 110determiriado por un puntaje KPS entre los 40 y los 60 puntos y podiacutean camin~r durante al
menos Jo segundos en una cinta de caminar Quedaron excluidos los pabientes qJe
podiacutean cbminar sobre una cinta para caminar durante maacutes de 18 minutos i
Duracioacuten de la morbilidad
Utilizando los criterios del CDC (historial de SFC superior a los seis meses) los pacientes
que partkiparon en el programa clinico de AMPLlGEN deblan cumplir con criterids 1
rigurosos para el diagnoacutestico que incluian una debilitacioacuten equiparable a un p~ntaje KPS
de 60 o ~aacuteS bajo (en una clasificacioacuten de 1 a 100) lo que significa que co~o maacuteximb
estos pa1cientes cuidaban de si mismos pero no podiacutean llevar a cabo bctividad~s
normales o realizar trabajo activo Muchos teniacutean puntajes de KPS maacutes bajOS (qub
llegaban a los 20 puntos) y estaban postrados en cama o utilizaban siacutellas de rubdas En JI
estudio AMP 516 del SFC tanto los pacientes que recibieron AMPLlGEN como los qu~
recibieron placebo teniacutean antecedentes de maacutes de nueves antildeos con siacutentomas idoacuteneob
para el dibgnoacutestico del SFC IResultadds de eficacia IAMP516i El obietivo primario fue el cambio en la Tolerancia al ejercicio Jn la cinta
I J I Icaminadora (ETT) a las 40 semanas iLa Tabla siguiente muestra los cambios desde el iacutenicio en ETT en la semana 40 del
estudio AMP-516 La cohorte Ampligen mejoroacute 96 segundos (p lt0001) en cOillParaci61
con los 28 segundos para el grupo placebo (p = 0198) Ademaacutes la diferencia en la mejora
de ETT e~tre Ampligen y placebo fue significativa (p = 0047) I
III
Tabla 1Cambio desde el inicio de la duracioacuten del ejercicio en cinta para
caminar a la semana 40 (Poblacioacuten con intencioacuten de tratar)
iexclAMPLlGEN Placebo Valores P
i(N=100) (N=108)
Segundsdesde el inicioI
0729Promedio 576 588
Cambio desde el inicio en la
Semana 40 (segundos)
Promedio 96 28 004882
Mediana (Rango)
00001 0198 IIvalor Fft de Student que compara los valores promedios en el iniCIOdel tratamiento
entre los grupos de tratamiento
2 anaacutelisis de covarianza que compara el cambio promedio desde el inicio del
tratamiento dentro de cada uno de los grupos de tratamiento con covarianza
de la duracioacuten inicial en la cinta para caminar
3 t de Student que compara si el cambio desde el inicio del tratamiento es igual
a cero dentro de cada grupo de tratamiento
sd= Desviacioacuten estaacutendar
I
La distribucioacuten de frecuencias de la mejora de la tolerancia al ejercicio media basal en la
semana 40 se resume en la Tabla 2 La proporcioacuten de sujetos en la poblacioacuten ITI con los
cambios de la duracioacuten media de referencia ETI en la semana 40 de al menos el 25 y el
de por lo menos el 50 fue mayor para los sujetos asignados al azar a Ampligen que elplacebo el 39 frente al 23 (p = 0013) Y 26 contra 14 respectivamente (p = 0028)
Tambien Je ~bservaron mejoras respecto a la media de duacuteracioacuten de liacutenea de base ETT e~
la pOblac+n no-ITT que completo el estudio I
i
935
PrObabilidad de que eXista una diferencia entre los grupos de tratamlentm
usando I~ prueba exacta de FisherI
Tabla 2 [)istribuci6n de frecuencias de variacioacuten porcentual con respecto al
lromedio de duracioacuten de ejercicio de la cinta basal a la semana 40
(POblaCioacuter con intencioacuten de tratar)
Mejora desde la duracioacuten AMPLlGEN Placeb ValorPinicial de I la prueba de ejer~icio en
(N=100) o I
cinta para caminar (N=108
)Basal seg 576 588 -Al menos 25 n () 39 (39) 25 (23) 001
1I
Al menos fO n () 26 (26) 15 (14) 003I
Un anaacutelisis de la distribucioacuten de frecuencias (Tabla 3) con respecto a la mejoriacutea 10empeoramiento de la ETT porgt 25 en la poblacioacuten ITI muestra un efecto significativo de
la eficacia Ampligen indicando que Ampligen no soacutelo mejoroacute una proporcioacuten ~ignificat+
de los pJcientes con SFC muy debilitados por lo menos el 25 sino que tam~ieacuten reduce
el nuacuteme10 de sujetos que se deterioraron porgt 25 en la tolerancia al ejefcicio en Ilasemana fO en comparacioacuten con el placebo ITabla 3 Nuacutemero de pacientes () que experimentaron una mejoriacutea 25 de
variacioacuten lt25 y 25 de Empeoramiento de ETT respecto del valor basal en 1ftsemana 40 (poblacioacuten ITI)
I
Icambija
Siacuten Valor dedesde el Tratamiento peor
cambiacuteosMejor
I pbasal
Ampligen n() 17 (17) 44 (44) 39 (39)
25 0044Placebo n() 21(19) 62 (57) 25 (23)
bullbullbullbullbullbullbullbullbull i 9 3 5 8valores de probabilidad derivados de la prueba de Chi-cuadrado
Objetivos secundarios
Cambio desde el inicio en concomitantes medicamentos utilizados para aliviar los
sintomas del siacutendrome de fatiga croacutenica (AMP-516) II
En la tabla 4 se resumen los cambios de uso inicial de medicamentos s concomitantes
relacionados con el tratamiento sintomatico del SFC al final del estudio para todos los
pacientes que recibieron medicacioacuten concomitante en la poblacioacuten ITT El uso de
medicamentos concomitantes disminuyoacute desde el valor inicial para la mayoriacutea de los
sujetos en cada grupo de tratamiento pero una mayor proporcioacuten de sujetos queI
recibieron Ampligen disminuyoacute el uso de medicamentos concomiacutetantes que aquellos que
recibierJn placebo 72 versus 56 respectivamente (p = 015) I
Tabla 4 Cambio del uso inicial medicamentos concomitantes relacionados con el
siacutendrome de fatiga croacutenica al fiacutenal del estudio
Direccion del cambio Numero () de pacientes valordepl
I
Ampligen Placebo
(n=94) (n=106)
Disminucioacuten 68 (72) 59 (56)0015
No disminucioacuten 26 (28) 47 (44)
1 Se calculoacute el cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sujeto que utilizoacute
medicacioacuten concomitante restando el nuacutemero de dlas que cada medicacioacuten
conco~itante fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas del estudio del nuacutemero de diabI I
de cada medicacioacuten concomitante fue tomada durante los primeros 4 semanas del
estudio
2 Chi-cuadrado
Anaacutelisis secundario de los criterios de valoracioacuten secundarios
Como resultado del aumento de En en un 25 o maacutes en el 39 de los pacientes
tratados bon Ampligen algunas otras mejoras paralelas se produjeron en la calidad df
vida de lbs pacientes con SFC incluyendo la puntuacioacuten de rendimiento de Karnofsky
(KPS ) y las puntuaciones de vida ( SF- 36 )
El KPS es una evaluacioacuten global del estado funcional del paciente y es sensible a la
intervencioacuten terapeacuteutica eficaz en estados de enfermedad croacutenica especialmente cuando
el estado funcional del paciente disminuye en asociacioacuten con la debilitacioacuten severa (por
M 1 )-FOLIO
ejemplo en pacientes con SIDA y diversas enfermedades neoplaacutesicas ) A )~ Alas puntuaciones de vitalidad se analizaron desde la encuesta de salud SF-36 El amp___ ~
~ ~es un i1strumento autoadministrado que evaluacutea el bienestar subjetivo relacionado con F EN
nueve conceptos de salud La subescala de intereacutes en este estudio en relacioacuten con el
nivel de aacutenimo y la energiacutea es el Indice de Vitalidad 4 articulas en la seccioacuten 9 de la
encuesta tratan de la cantidad de tiempo en las cuatro uacuteltimas semanas que el sujeto se
sentia lleno de energiacutea teniacutean una gran cantidad de energia se sintioacute agotado o seIsentiacutea cansado
IHubo resultados de mejoras correspondientes en KPS y vitalidad en el subconjunto dela
poblacioacuteh ITT que recibieron Ampligen los cuales experimentaron aumento cHnicamente1 ~ i
significativo en la duracioacuten del ETT (es decir ~ 25 de aumento en la ETT de inicio hastala semana 40 ) (tabla 5 )
TablaS Dicotomizacioacuten de la Poblacioacuten ITT tratada con Ampliacutegen Sobre la base de
una mejoria cliacutenica significativa en la semana 40 en la duracioacuten del ETT Existe un~
mejora clorrespondiente en los puntos finales secundarios KPS y Vitalidar
a-medranr con valor de p basado en la prueba de Wrlcoxon de dos muestras (a dosI~~)
b- media con valor de p basado en el modelo ANCOVA con liacutenea de base comocovariante
Con respecto a la variable secundaria KPS bull en el estudio AMP- 516 el subconjunto de la
poblacioacuten ITT que tuvo una respuesta cliacutenica significativa del ETT ( 25 de aumento en
la duracioacuten del ejercicio desde el inicio hasta la semana 40 ) tambieacuten tuvo una mejora iexcl
tanto meacutedi~a como estadisticamente significativa en la mediana de KPS de 1 puntos de I
935850 a 60 (p = 0005 ) en comparacioacuten con el subgrupo de sUjetos que tuvieron una mej ~ ( 1-
------ ~lt 25 en la ETT y tenian una mediana de cambio en KPS de O (cero) (basal iexclnical ha 1 ~0 FQla semana 40 ) I
Ademaacutes este mismo subgrupo que tuvo una respuesta cliacutenica ETT significativa de ~ 25
de a~mento tambieacuten aumentoacute el iacutendice de vitalidad del SF- 36 de 949 al inicio a 241
1
en la sJmana 40 una mejoriacutea cliacutenicamente significativa en comparacioacuten con el subgruJlo
de sujetos que teniacutean un aumento de lt25 en el ETT
Por lo tanto una mejora ~ 25 en la duracioacuten ETT de inicio hasta la semana 40 tambieacuten
dio como resultado mejoras significativas en KPS y Vitalidad en el subconjunto de
pacientes de la poblacioacuten ITT que tuvieron un respuesta ETT significativa en comparaci6n
con el sUbconjunto de la poblacioacuten ITT que tuvo lt 25 de mejora en duraciacuteoacuten ETT La
mejora iquestbservada en la vitalidad 949-241 en el subconjunto 25 respondedor EVrepresenta una respuesta clinica importante en comparacioacuten con el lt 25 TET cohorte
(Figura 1 )
I
IFigura 1 Puntaje de Vitalidad (SF-36) Se observa un aumento de maacutes de 14 puntos
de base de referencia para pacientes con Ampligen con una mejoriacutea ~ 25 en la ETen la se1mana 40 (el cambio miacutenimo cliacutenicamente significativo es cinco (POblacioacute1n
1 promedio con un valor de p basado en el modelo de l-faclor ANOVAMCID = Miacutenimal Ciinically Importanl Diacutefference Samsa el al Pharmacoeconomics1999
I
AMp502 Objetivo primario fue el cambio en el KPS a la semana 24
Como se muestra en la Figura 2 los cambios KPS desde el inicio hasta la semana 24
flleron significativamente mayores para los pacientes con Ampligen en comparacioacuten con el
9358maacutes Plintos en comparacioacuten con 18 pacientes gue recibieron placebo Ademaacutes soacutel ~ G ~ )
clt bullbullbullbullbull --~ epaciente con Ampligen tuvo una disminucioacuten de KPS de 10 puntos o maacutes en comparac iexclJiexcl~ ~ ~~con los 6 pacientes tratados con placebo bull
I
Figura 2 AMP502 Cambio en el KPS desde el inicio hasta la semana 24 PoblacioacutenITI)
NuacutemeroI de
pacientes
25
15 J __
i10 1-
5 i
o iexcl--
bull gt-20 bull -10
O020
Ir230
Placebo Ampligenbull Prueba de tendencia de CochranArmitage
En la Tabla 6 se resumen los cambios del uso inicial de medicaciones concomitantes
relacionados con SFC al final del estudio para todos los pacientes de la poblacioacuten ITT
Una ma~or proporcioacuten de pacientes que recibieron Ampligen disminuyoacute su~
medicamentos concomitantes que los sujetos que recibieron placebo 58 frente a 32respectivamente (p = 0013)
Tabla 6 Cambio del uso inicial de medicamentos concomitantes relacionados con el
sindrome de fatiga croacutenica al final del estudio
Nuacutemero () de pacientesDireccioacuten del cambio
Ampligen Placebo p
(n=45) (n=47)
Disminucioacuten26 (58) 15 (32)
0013No disminucioacuten 19 (42) 32 (68)
1 Se calculoacute eacutel cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sUjeto que utiliza medIcacioacuten
concomitantelrestando el nuacutemero de diacuteas de cada medicacioacuten concomitante que fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas deiacute estudio del nuacutemero de dias de cada medicacioacuten concomitante fue lomada durante los
9358primerosA semanas del estudio
2Chi-cuadrado
Indicaciones
La SOlu~ioacutenesteacuteril AMPLlGEN~ para infusioacuten intravenosa soacutelamente estaacute indicado para lel
tratamiento de los pacientes severamente debilitados con sindrome de fatiga croacutenica
(SFC) con diagnoacutestico de maacutes de maacutes de un antildeo de duracioacuten
Diagnoacutestico del sindrome de fatiga croacutenicaiexcl i
El siacutendtome de fatiga croacutenica que se produce entre dos y cuatro ~eces maacutes
frecuentbmente en mujeres que hombres y a menudo en personas de mediana edad ~ecaracteriza por la aparicioacuten de fatiga persistente profunda e incapacitante incluso fatiga
severa posterior al esfuerzo y dolor El SFC provoca la disfuncioacuten de casi todo el sistema
de oacuterganos del cuerpo y puede derivar en muerte prematura Debido a que el complejo
de sintomas del SFC puede parecerse al de otras enfermedades debilitantes como
esclerosis muacuteltiple (EM) lupus eritematoso sisteacutemico o fibromialgia antes de recetar
AMPLlGbN debe llegarse a un diagnoacutestico definitivo de SFC Las caracteristicas qJedefinen el SFC se resumen a continuacioacuten Seguacuten los Centros de Control y Prevencioacuten de
Enfermedades (Ceners for Disease Conrol and Prevenion de los Estados Unidos de
Norteamerica CDC) los siacutentomas y sus consecuencias pueden resultar graves variar de
un paciente a otro y variar con el transcurso del tiempo en el mismo paciente I I
El sindr~me de fatiga croacutenica (SFC) es un trastorno debilitante y complejo caracterizadio
por fatiga intensa que no mejora con el reposo en cama y que puede empeorar con fa
ctividad fisicao el ejercicio mental Las personas con siacutendrome de fatiga croacutenica a
menudo funcionan a un nivel sustancialmente maacutes bajo de actividad de lo que erain
capaces de antes de enfermar La causa o causas del SFC no han sido identificados y no
existen Jruebas diagnoacutesticas especificas Por lo tanto un diagnoacutestico del CFS requier~
t t l Ires cn erlos I
1 Fatiga croacutenica severa durante 6 o maacutes meses consecutivos que no se relaciona con
un esfuerzo en curso u otras condiciones meacutedicas asociadas con la fatiga (estas otras
co~diciones tienen que ser descartados por un meacutedico despueacutes de que se han
realizado las pruebas diagnoacutesticas)
2 La [fatiga interfiere significativamente con las actividades diarias y el trabajo
3 El individuo tiene simultaacuteneamente 4 o maacutes de los 8 sintomas siguientes
Aacute malestar post-esfuerzo que dura maacutes de 24 horas
Aacute suentildeo no reparador
~EBaVa~~ Bloqufmlca
DirectoraTeacutecnica y ApoderadaGPPharmSA
I 9358Aacute deterioro significativo de la memoria a corto plazo o concentracioacuten
Aacute dolor muscular
) dolor en las articulaciones sin inflamacioacuten o enrojecimiento
A dolores de cabeza de un nuevo tipo patroacuten o severidad
Aacute sfnsibilidad de los ganglios linfaacuteticos del cuello o la axila
Aacute dolor de garganta que es frecuente o recurrente
Estos siacutentomas deben haber persistido o recurrido durante 6 o maacutes meses consecutivos de
enfermedad y no pueden haber aparecido por primera vez antes de la fatiga
Otros siacutentomas acompantildeantes de la SFC
Si bien los siacutentomas siguientes no forman parte de la definicioacuten de caso SFC y no
contribuJen al diagnoacutestico de SFC algunos pacientes tambieacuten pueden tener los siguientJssiacutentomas adicionales
Aacute dolor abdominal
Aacute iacutenlolerancia al alcohol
Aacute hinchazoacuten
A dolor de pecho
Aacute to~ croacutenica
Aacute diarrea
Aacute mareos
Aacute sequedad en los ojos o en la boca
Aacute dolor de oldos
A latido del corazoacuten irregularI
Aacute dolpr en la mandiacutebula
Aacute rigidez matutina
naacuteusea
Aacute sudores nocturnos
Aacute problemas psicoloacutegicos (depresioacuten irritabilidad ansiedad ataques de paacutenico)
falta de alientoI
Aacute serlsaciones en la piel tales como hormigueo
A Peacuter~ida de peso
Los siacutentomas precedentes comprenden la actual definicioacuten maacutes completa para el SFC
Los ensayos cliacutenicos de AMPLIltEN estudiaron una forma maacutes debilitante de este
trastorno El SFC debilitante grave como se estudia en el programa de desarrollo
AMPLlGEN se define como pacientes que presentan por lo menos seis siacutentomas del SFC
935trastornos que persisten por D~b
10 bullbullbullbullbullbullbull _ de un antildeo y un estado funcional deteriorado que requiera al menos ocasionalm ~0( lJ
asistencia de terceros y que no pueden desarrollar su actividad normalmente o realizar ~trabajos de manera activa
JImaacutes dos criterios fiacutesicos u ocho siacutentomas del SFC con
AcciOacuten farmacoloacutegicaI
Mecanilsmo de accioacuten y farmacodinamia
Rintatolimod es un agonista especifico TLR3 siendo una moleacutecula de ARN de cad~nadoble que es reconocido por el receptor de patroacuten molecular endosoacutemico asociado apatoacutegenos ( receptor de tipo TolI 3 ) en el compartimiento endosomico de las ceacutelulas deprocesamiento de antiacutegenos que se traduce en la activacioacuten del receptor y la sentildealtransduccioacuten a traveacutes de la vla de NFkB Posteriormente a la administracioacuten deRintatolimod se produce tanto a nivel como sisteacutemico la liberacioacuten de citoquinas y laregulacioacuten de las vias de respuesta inmune del hueacutesped incluyendo la induccioacuten deinterferoacuten de tipo 1 Rintatolimod funciona a traveacutes de la viacutea independiente MYD88utilizando la moleacutecula adaptadora TRIF Como tal Rintatolimod es un activador primariode un componente de la respuesta inmune innata Rlntatolimod sin embargo no se acoplaa los sensores de dsRNA citoplaacutesmicos y por lo tanto se diferencia de la actividad depoliC que actuacutea tanto a traveacutes de TLR3 y el receptor MDA5 intracitoplasmaacutetico Estopuede explicar la toxiacutecidad diferencial y reflejar el maacutes raacutepido metabolismo intracelular deRintatolil11od Maacutes aun estudios realizados en pequentildeos faacutermacos basados en ARN deinterfer~ncia (SiARN) y faacutermacos microARN que inducen el ARN de interferencia (ARNi) yestaacuten cqmpuestos de pequentildeas regiones de dsARN que son especiacuteficos de la secuenciaindican que el modo de accioacuten de Rintatolimod difiere de aqueacutel de los SiARN y MicroARNEstos otros dsARN se procesan de manera diferente y contienen informacioacuten de coacutedigogeneacutetico mientras que Rintatolimod no contiene coacutedigo geneacutetico A diferencia (leRintatolimod los pequentildeos dsARN (19 a 23 nucleoacutetidos) brindan especificidad para laregulacioacuten de la expresioacuten geneacutetica postranscripcionaL Si bien los SiARN median elsilenciamiento de genes Rintatolimod afecta la expresioacuten geneacutetica en las respuestas delsistema inmune hueacutesped y en el metabolismo energeacuteticoEl mecanismo de accioacuten de Rintatolimod relacionado con la fisiopatologiacutea del SFC auacuten noestaacute completamente definido No obstante puede que ciertos genes esteacuten influenciadospor Rintatolimod incluso aquellos para las enzimas del metabolismo y los elementos derespuesta antiviral asl como tambieacuten los moduladores inmunes El proceso es iniciadopor receptores de tipo Toll (TLR3) situados en el compartimento endosoacutemico de variasceacutelulas que partiacutecipan en el procesamiento de antrgenos incluyendo las ceacutelulasdendriacuteticas Los receptores de tipo TolI son los responsables al menos en parte de Iaespecificidad de la respuesta del sistema inmune hueacutesped Cada subtipo de receptores detipo TolI contiene aglutinaciones uacutenicas para productos de patoacutegenos y paramicroorganismos infecciosos Varias protelnas y aglutinaciones peptiacutedicas de lospatoacutegenos se entrelazan con los subtipos uacutenicos de receptores de tipo TolI (de los cualesya se han identificado once) que actuacutean como sensores (ya sea de manera intracelular oen las membranas celulares seguacuten el tipo de ceacutelula) Ellos activan las cascadas desentildeales que regulan la expresioacuten de un nuacutemero de proteiacutenas del sistema inmunehueacutesped tales como interferones de tipo 1 (y genes inducidos por interferones)citoquinas y sintetasas de oacutexido niacutetrico El enlace de los dsARN como el Rintatolimoddepende uacutenicamente de la estructura de doble heacutelice de Rintatolimod y es independientede la secuencia de aminoaacutecidos de pares de base Ceacutelulas locales que poseen TLR3responden a la activacioacuten del receptor mediante la activacioacuten de muacuteltiples respuestas
93 5 ainmunes innatas por ejemplo interferoacuten de tipo 1 citocinas proinflamatorias la indude la mbduracioacuten de ceacutelulas dendriticas La potencia de Rintatolimod puede ser mpor un ~tributo fiacutesico-qulmico llamado dicroiacutesmo circular que mide la cantidad exactdoble cadena necesaria para activar el TLR3 uacuteOl bull
Aunque se desconoce el mecanismo de accioacuten de Ampligen en el SFC la actividadbioloacutegica de Ampligen implica la unioacuten a TLR 3 Y la modulacioacuten de la defensa del hueacutespeda traveacutes de la expresioacuten transitoria de muacuteltiples genes y la modulacioacuten de las rutasmetaboacutelicas La relacioacuten precisa con la patologia del SFC estaacute todavia por dilucidarse sinembargo la activacioacuten intermitente de TLR3 por la administracioacuten de Rintatolimod dosveces por semana altera el equilibrio del metabolismo energeacutetico medida por lacapacidaacuted de ejercicio en una cinta La fatiga del SFC se asemeja a la fatiga asociada ala infec~ioacuten aguda y croacutenica y se ha planteado la hipoacutetesis de que la activaciOacutenintermitgnte de la vla metaboacutelica TLR3 asociada al agente patoacutegeno por Rintatolimod
modula este componente de la respuesta inmune innata de una manera que impactafavorablemente en los pacientes con SFC debilitante y severa
Farmacocinelica
Rintatolimiod es un polimero compuesto de constituyentes completamente naturales del
cuerpo humano Rintatolimod comprende una sola cadena de polipurina (inosina) y una
sola cadena de polipirimidina (citosina y uridina) tostas se ensamblan en una estructuraI
bicatenaria de ARN que se mantiene en condiciones fisioloacutegicas mediante el enlace de
hidroacutegenb Watson-Crick entre los pares de base de purina y piriacutemidina La introduccioacuten diei
esta urldina de base a una proporcioacuten de 112 (UC) en tracto de polipirimidina mantiene
la estructura general de doble cadena pero crea espacio de inestabilidad termodinaacutemica
que permite la raacutepida hidroacutelisis de Rintatolimod (t 35-40 minutos) mediante nucleasasI
seacutericas a simples nucleoacutesidos (sustancias naturales que siempre se hallan en ceacutelulas
vivas) y son usados por las ceacutelulas para producir aacutecidos nucleicos normales La media
vida del iquestomponente activo de AMPLlGEN (Rintatolimod) varia de 13 a 74 minutos er
los humahos con un promedio general de 37 minutos Luego de dos diacuteas de tratamientd Ilos niveles de AMPLlGEN podrian pasar inadvertidos en la sangre En los estudios
farmacocineacuteticos los metabolitos de AMPLlGEN hallados en suero humano se han
caracteriziexcliexcldo como cadenas de horquillas de polipurina y polipirimiacutedina muy reducida eJ
tamantildeo eriexclcomparacioacuten con la moleacutecula nativa y la bioactiva por encima de un tamantildeo de
50 pares be base Estas cadenas se eliminan en cadenas de una longitud de menos de 50
pares de Jase y separadas por las nucleasas seacutericas a nucleoacutesidos los cuales ingresan en
las reservbs metaboacutelicas y se reutilizan en la sintesis de otros aacutecidos nucleicos II
No almacene ni administre con bolsas de infusioacuten o envases de cloruro de
Posologiadosificacion - Modo de administracion9 3 5 8
polivinilo (pVCI
Para tratar el SFC AMPLlGENIID debe administrarse mediante una dosis intravenosa de
200 mgldos veces por semana durante las dos primeras semanas seguida de 400 mg
dos vetes por semana No se ha establecido la seguridad de dosis mayores en Ips
estudioJ controlados En los estudios clinicos se han producido reacciones a Iks
infusi6n~s Ademaacutes los pacientes que padecen SFC tienen inestabilidad ortostaacutetica y
sufren desmayos mucho maacutes comuacutenmente que la poblacioacuten en general Debe observarse
a los pacientes durante las dos primeras semanas de las infusiones hasta que esteacute
seguro de que el proceso de infusioacuten se tolera bien
Duracioacuten de la infusioacuten
La primera dosis debe infundirse de manera intravenosa durante 60 5 minutos si Se
tolera bien la segunda infusioacuten debe administrarse durante 45 5 minutos si se tolera
bien las infusiones restantes deben administrarse durante 355 minutos Repita esta
secuenCia de duracioacuten de las infusiones siempre que se incremente la dosis Si se
manifiestan reacciones adversas del faacutermaco relacionadas con las infusiones debe
incrementarse la duracioacuten de las infusiones o disminuirse la dosis hasta que las
infusiones sean bien toleradas Todas las infusiones intravenosas de AMPLlGENIID deben
administrarse durante un periodo de al menos 30 minutos y la solucioacuten debe iexclnfundirse a
temperaura ambienteI
Contrain6icaciones
AMPLlG~NIIDestaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Rintatolim6dI bull I
o a aiguacuteri otro componente de la foacutermula iexcl
Advertencias
Velocidad de la infusioacuten
Las infusiones intravenosas deben administrarse durante un perfodo de al menos 30
minutos (ver Seccioacuten Dosis y Administracion)Angioedema
Ei angioedema (hinchazoacuten de la garganta cabeza y cuello) puede producirse a causa de
los medicamentos especialmente en pacientes que tienen antecedentes de sensibilidad
quiacutemica muacuteltiple Si se produce angioedema debe discontinuarse de inmediato la
administracioacuten de AMPLlGEN Se debe actuar con cautela al recetar AMPLlGEN ~ ~()bD~U~)j
pacientes que han tenido episodios anteriores de angioedema Aquellos pacientes q bullDf bull ~
esteacuten tomando medicamentos asociados con los angioedemas (p ej inhibidores de la
ACE [e~Zima convertidora de la angiotesinaj) pueden ser maacutes susceptibles al igual que
los paciJntes que padecen de sensibilidad quiacutemiacuteca muacuteltiacuteple y aquellos que toman diversos
medicamentos para suprimir y controlar ios siacutentomas del SFC
Reacciones de Hipersensibilidad
Debe controlarse a los pacientes durante las primeras dosis de AMPLlGEN para detectar
si hay signos de reaccioacuten aleacutergica Durante la infusiacuteoacuten inicial de AMPLlGEN es posible
que se produzcan episodios de reaccioacuten anafilaacutectica en los pacientes La solucioacuten esteacuterilI
AMPLlGEN para infusiones intravenosas contiene rastros de proteiacutena En estudios
cliacutenicos cbntrolados con SFC el prurito ocurrioacute en el 204 de los pacientes con AMPLlGE~I
en comparacioacuten con el 134 de los pacientes con placebo La aparicioacuten de la erupcioacuten fUe
comparable en los grupos activo y placebo
Reacciones seudo-gripales
En los estudios controlados de SFC se produjeron episodios seudo-gripales transitorios
(incluso ltjstenia o fatiga fiebre dolor de cabeza faringitis dolor articular dolor muscular y
naacuteuseas)len mayor cantidad de pacientes tratados con AMPLlGEN que en pacientes qu~
recibieron placebo (444 frente a 305 respectivamente) iexclConduccioacuten y operacioacuten de maquinarias
Los pacientes no deben conducir ni operar maquinarias durante al menos dos horas luego
de cada infusioacuten Durante los estudios cliacutenicos controlados se han informado episodio$
de sincope y cuasi sincope inmediatamente despueacutes de las infusiones de AMPLlGEN
En individgtJoscon SFC se producen inestabilidad ortostaacutetica y desmayos
EmbarazOacute y lactancia iEmbarazd categoriacutea D AMPLlGEN no debe administrarse a un mujer si estaacute embarazada
o en periacuteodo de lactancia pues puede causar potencial dantildeo al feto si se lo utiliza durante
el embarazo Debe evaluarse a la mujer por el posible dantildeo al feto Estudios en animaleS
demostraron que Rintatolimod produjo un efecto embriotoacutexico en conejos y ratas (en los
conejos aumentoacute la reabsorcioacuten fetal y en la ratas disminuyoacute el tamantildeo de las criacuteas los
neonatos viables y su supervivencia sin teratogenicidad de las criacuteas que sobrevivieron)
No eXistgn ensayos adecuados ni bien controlados con AMPLlGEN en mujeres
embaraza~as Si una paciacuteente queda embarazada o planea hacerlo mientras consume
AMPLlGEN se le debe informar el dantildeo potencial que puede sufrir el feto
9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~
iJf_ l~
Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3
veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks
funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio
de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica
antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar
anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I
AMPLlGEN
Estudiol inmunoloacutegicos II
Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la
activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las
citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del
sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI
nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis
reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s
inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y
AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro
por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron
patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos
paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de
marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o
afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de
estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el
estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel
complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh
AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles
dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF
y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI
niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego
disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un
alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la
semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se
encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~
I I
fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au
de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad
Interacciones
No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN
Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad
Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en
humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se
recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una
reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad
en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer
Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a
ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s
sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten
obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no
tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de
ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la
meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I
procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~
de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la
carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual
pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute
interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de
hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de
AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I
propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma
de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o
suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral
Embarazo
Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )
AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se
ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI
935
si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos
faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa
de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar
la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll
que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y
controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas
Uso pediaacutelrico
No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos
Uso geriaacutelrico
No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar
de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos
la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I
aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes
maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser
cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis
reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad
concomit~nte u otra terapia con faacutermacos
Traslornds cardiovasculares
Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes
que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones
cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados
han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias
ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las
anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la
poblacioacuten en general
Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y
no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio
Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6
tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con
Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT
Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS
complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de
medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC
9358k-tlMlf~ FOLIO r
[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-
Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados
que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de
siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje
de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)
Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e
diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516
9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo
I
Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten
En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el
30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa
Eventosladversos serios
Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s
no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute
de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica
severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de
que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se
relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al
estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez
terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en
Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter
a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra
de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con
Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo
Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de
muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll
siacutendrome de fatiga croacutenica ~
En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y
Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos
grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en
la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio
Reacciones locales en la piel
Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de
AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los
pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno
inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas
posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y
brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano
93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o
e E~l~Funcioacuten hepaacutetica
Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull
pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el
18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la
suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1
50 raramente produjo la retirada del estudio
Sobredosificacion
No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos
de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr
semana
En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera
diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La
administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via
intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una
ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I
alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos
rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)
aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de
fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos
durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de
inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de
18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (
que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una
estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en
el sitio de la inyeccioacuten _
Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea
Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247
Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777
Presentaciones
La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales
9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm
1
solucioacuteniesteacuteril
Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario
CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO
Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa
MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD
Certificado NdegI
DIRECTltJ)RTECNICOI
Adriana Bava Farmaceacuteutica
Fabricado por
Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC
3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA
Teleacutefono 101-509-489-5656
Importado y distribuido por
II
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del
la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
1
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
bull 9358AMPLlGEN
Proyecto de roacutetulo
Induslria Norteamericana
Ienta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 2 viales bull
AMPLlGEN
RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa
FOacuteRMULA
Cada tal contiene
Rintatolimod 200 mg
Exci pi~ntes
Cloruro de sodio
Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI
Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato
Cioruro de magnesio hexahidrato
Agua para inyectablesI
Posologiacutea Ver prospecto adjunto
- 1 -
70120mg
18016 mg
1760mg
1632mg
cs hasta 80 mI
A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica
Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA
1
-
9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN
Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar
GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como
representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000
textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales
2
Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica
Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA
9358AMPUGENRINTATOLlMOD
Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI
Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN
ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO
ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO
AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN
I
bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo
bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico
bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico
bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas
- 1 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (
Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA
9 M113 5 FOllO )-
b~lt-~ _-- ~0-4
bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1
el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten
hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN
Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten
momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas
funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del
tratamiento con AMPLlGEN
ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE
Reacciones aleacutergicasI
AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves
Embarazo
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas
Laltancia materna I
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN
Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas
Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos
Interacciones con otros medicamentosII
Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier
- 2 -
M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad
QP Pharm SA
9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN
La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias
Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles
iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN
Dosiacutes
AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento
Procedimiento del aumento de la dosis
bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos
bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos
bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos
bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no
- 3 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca
Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A
deben ser administradas en menos deminutos
Sobredosis
o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si
1
se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I
sangre deben vigilarse cuidadosamente
Posibles efectos secundarios
Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope
Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico
iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN
o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o
o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se
indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera
- 4 bull
M ava Adna ulmlca
Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P
Cp poar SA
9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN
Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables
Maacutes informacioacuten
Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000
I
MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica
Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656
I
Importado y distribuido por
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas
- 5 -
Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I
Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA
bullIM q
I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234
FeChl de la uacuteltima revisioacutenI
- 6 -
I
I
~~
Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada
CP Pharm SA I
1 11 N fi( ustna orteamencana
l
I
Ven ta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 32 viales
AMPLlGEN
I RINTATOLIMOD
1 Solucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa ~c-FORMULA ~
1 o Cada Ial contiene ~
tmOd 200mg ~ bull
Excipientes ~
Clorur de sodio ~~
Fosfatltiexcldisoacutedico heptahidrato A ~8ltf16 rng
DI- c1~I Ampligen se ha estudiado en ensayos cliacutenicos que involucraron a maacutes de 1200 sujetos a
traveacutes de diversas poblaciones entre ellos estudios cliacutenicos aleatorizados y controladoscon placebo y estudios abiertos De ellos 326 sujetos participaron en dos grandes
estudios cliacutenicos controlados con SFC en el que la edad media de los sujetos fue ltleI
41antildeos dos tercios fueron mujeres y un tercio hombres 95 caucaacutesicos y tuvieron eacutel6I
antildeos d~ historia media de SFC antes de su priacutemera infusioacuten de Ampligen Esto refleja Ila
epidemiologla social del SFC en la poblaclon general En total maacutes de 100 pacientes S~C
han recibido Ampligen durante un antildeo o maacutes tiempo Un paciente tratado durante 170
semanas 37 durante maacutes de 104 semanas y 9 sujetos se les administroacute 800 a 1200 mg
de Ampliacutegen por semana (hasta tres veces la dosis recomendada) durante 1 a 2 antildeos
Ampligen se administroacute a 737 sujetos (589 sujetos uacutenicos) que sufren de slndrore de fatigaI
croacutenica gravemente debilitante De ellos 326 participaron en los estudios controlados cdn
placebo AMP-502 y AMP-516 En total maacutes de 90000 dosis intravenosas de ~mpligen Je
han administrado a sujetos con SFC ~
Resultados de los estudios AMP-502 y AMP-516
El estudio AMP-516 fue prospectivo multiceacutentrico doble ciego con asignacioacuten aleatoria
controlado con placebo de grupos iguales paralelos realizado en dos etapas disentildeadas
para co~parar la seguridad y eficacia de AMPLlGEN vs placebo en el tratamiento die I
aproximadamente 240 pacientes severamente discapacitados por el SFC El estudio
comprendioacute 76 semanas en total
Evaluacioacuten al inicio del estudio hasta 12 semanas
Etapa 1 ro semanas
Etapa 2 estudio cruzado de 24 semanas
I
IEtapa 1 los pacientes fueron estratificados por la duracioacuten del ejercicio en la cinta para
caminar C-9minutos contra gt9 minutos) y designados al azar 11 para el tratamiento doble
ciego El tratamiento consistioacute en dos infusiones IV por semana del faacutermaco del estudio
ya sea placebo o AMPLlGEN 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seguidas por
infusione~ de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 40 t
Etapa 2 iOdos los pacientes que cumplieron la etapa 1 reciacutebieron infusiones IV dos veceiexcl
i
9 358 Ipor semana de AMPLlGEN abierto de 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seg d 71 ~]por infL1siones de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 2 0 ldoble ciego en la etapa 1 se mantuvo durante la etapa 2 Los pacientes se inscribieron eacute 1 0lt F~
el estudio de hasta 74 semanas lo que incluyoacute una evaluacioacuten al inicio deli tratamien1to
que dur1ria no maacutes de doce semanas
DiagnoacuteJtico V criterios principales de admisioacutenI
Los adultos menores de 60 antildeos que se adaptaron a la definicioacuten del caso de SRC
desarrollado por el Centro de Control de Enfermedades en 1988 reunieron los requisitos
para ser incluidos en el estudio AMP 516 si tenian una calidad de vida reduci~a seguacuten 110determiriado por un puntaje KPS entre los 40 y los 60 puntos y podiacutean camin~r durante al
menos Jo segundos en una cinta de caminar Quedaron excluidos los pabientes qJe
podiacutean cbminar sobre una cinta para caminar durante maacutes de 18 minutos i
Duracioacuten de la morbilidad
Utilizando los criterios del CDC (historial de SFC superior a los seis meses) los pacientes
que partkiparon en el programa clinico de AMPLlGEN deblan cumplir con criterids 1
rigurosos para el diagnoacutestico que incluian una debilitacioacuten equiparable a un p~ntaje KPS
de 60 o ~aacuteS bajo (en una clasificacioacuten de 1 a 100) lo que significa que co~o maacuteximb
estos pa1cientes cuidaban de si mismos pero no podiacutean llevar a cabo bctividad~s
normales o realizar trabajo activo Muchos teniacutean puntajes de KPS maacutes bajOS (qub
llegaban a los 20 puntos) y estaban postrados en cama o utilizaban siacutellas de rubdas En JI
estudio AMP 516 del SFC tanto los pacientes que recibieron AMPLlGEN como los qu~
recibieron placebo teniacutean antecedentes de maacutes de nueves antildeos con siacutentomas idoacuteneob
para el dibgnoacutestico del SFC IResultadds de eficacia IAMP516i El obietivo primario fue el cambio en la Tolerancia al ejercicio Jn la cinta
I J I Icaminadora (ETT) a las 40 semanas iLa Tabla siguiente muestra los cambios desde el iacutenicio en ETT en la semana 40 del
estudio AMP-516 La cohorte Ampligen mejoroacute 96 segundos (p lt0001) en cOillParaci61
con los 28 segundos para el grupo placebo (p = 0198) Ademaacutes la diferencia en la mejora
de ETT e~tre Ampligen y placebo fue significativa (p = 0047) I
III
Tabla 1Cambio desde el inicio de la duracioacuten del ejercicio en cinta para
caminar a la semana 40 (Poblacioacuten con intencioacuten de tratar)
iexclAMPLlGEN Placebo Valores P
i(N=100) (N=108)
Segundsdesde el inicioI
0729Promedio 576 588
Cambio desde el inicio en la
Semana 40 (segundos)
Promedio 96 28 004882
Mediana (Rango)
00001 0198 IIvalor Fft de Student que compara los valores promedios en el iniCIOdel tratamiento
entre los grupos de tratamiento
2 anaacutelisis de covarianza que compara el cambio promedio desde el inicio del
tratamiento dentro de cada uno de los grupos de tratamiento con covarianza
de la duracioacuten inicial en la cinta para caminar
3 t de Student que compara si el cambio desde el inicio del tratamiento es igual
a cero dentro de cada grupo de tratamiento
sd= Desviacioacuten estaacutendar
I
La distribucioacuten de frecuencias de la mejora de la tolerancia al ejercicio media basal en la
semana 40 se resume en la Tabla 2 La proporcioacuten de sujetos en la poblacioacuten ITI con los
cambios de la duracioacuten media de referencia ETI en la semana 40 de al menos el 25 y el
de por lo menos el 50 fue mayor para los sujetos asignados al azar a Ampligen que elplacebo el 39 frente al 23 (p = 0013) Y 26 contra 14 respectivamente (p = 0028)
Tambien Je ~bservaron mejoras respecto a la media de duacuteracioacuten de liacutenea de base ETT e~
la pOblac+n no-ITT que completo el estudio I
i
935
PrObabilidad de que eXista una diferencia entre los grupos de tratamlentm
usando I~ prueba exacta de FisherI
Tabla 2 [)istribuci6n de frecuencias de variacioacuten porcentual con respecto al
lromedio de duracioacuten de ejercicio de la cinta basal a la semana 40
(POblaCioacuter con intencioacuten de tratar)
Mejora desde la duracioacuten AMPLlGEN Placeb ValorPinicial de I la prueba de ejer~icio en
(N=100) o I
cinta para caminar (N=108
)Basal seg 576 588 -Al menos 25 n () 39 (39) 25 (23) 001
1I
Al menos fO n () 26 (26) 15 (14) 003I
Un anaacutelisis de la distribucioacuten de frecuencias (Tabla 3) con respecto a la mejoriacutea 10empeoramiento de la ETT porgt 25 en la poblacioacuten ITI muestra un efecto significativo de
la eficacia Ampligen indicando que Ampligen no soacutelo mejoroacute una proporcioacuten ~ignificat+
de los pJcientes con SFC muy debilitados por lo menos el 25 sino que tam~ieacuten reduce
el nuacuteme10 de sujetos que se deterioraron porgt 25 en la tolerancia al ejefcicio en Ilasemana fO en comparacioacuten con el placebo ITabla 3 Nuacutemero de pacientes () que experimentaron una mejoriacutea 25 de
variacioacuten lt25 y 25 de Empeoramiento de ETT respecto del valor basal en 1ftsemana 40 (poblacioacuten ITI)
I
Icambija
Siacuten Valor dedesde el Tratamiento peor
cambiacuteosMejor
I pbasal
Ampligen n() 17 (17) 44 (44) 39 (39)
25 0044Placebo n() 21(19) 62 (57) 25 (23)
bullbullbullbullbullbullbullbullbull i 9 3 5 8valores de probabilidad derivados de la prueba de Chi-cuadrado
Objetivos secundarios
Cambio desde el inicio en concomitantes medicamentos utilizados para aliviar los
sintomas del siacutendrome de fatiga croacutenica (AMP-516) II
En la tabla 4 se resumen los cambios de uso inicial de medicamentos s concomitantes
relacionados con el tratamiento sintomatico del SFC al final del estudio para todos los
pacientes que recibieron medicacioacuten concomitante en la poblacioacuten ITT El uso de
medicamentos concomitantes disminuyoacute desde el valor inicial para la mayoriacutea de los
sujetos en cada grupo de tratamiento pero una mayor proporcioacuten de sujetos queI
recibieron Ampligen disminuyoacute el uso de medicamentos concomiacutetantes que aquellos que
recibierJn placebo 72 versus 56 respectivamente (p = 015) I
Tabla 4 Cambio del uso inicial medicamentos concomitantes relacionados con el
siacutendrome de fatiga croacutenica al fiacutenal del estudio
Direccion del cambio Numero () de pacientes valordepl
I
Ampligen Placebo
(n=94) (n=106)
Disminucioacuten 68 (72) 59 (56)0015
No disminucioacuten 26 (28) 47 (44)
1 Se calculoacute el cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sujeto que utilizoacute
medicacioacuten concomitante restando el nuacutemero de dlas que cada medicacioacuten
conco~itante fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas del estudio del nuacutemero de diabI I
de cada medicacioacuten concomitante fue tomada durante los primeros 4 semanas del
estudio
2 Chi-cuadrado
Anaacutelisis secundario de los criterios de valoracioacuten secundarios
Como resultado del aumento de En en un 25 o maacutes en el 39 de los pacientes
tratados bon Ampligen algunas otras mejoras paralelas se produjeron en la calidad df
vida de lbs pacientes con SFC incluyendo la puntuacioacuten de rendimiento de Karnofsky
(KPS ) y las puntuaciones de vida ( SF- 36 )
El KPS es una evaluacioacuten global del estado funcional del paciente y es sensible a la
intervencioacuten terapeacuteutica eficaz en estados de enfermedad croacutenica especialmente cuando
el estado funcional del paciente disminuye en asociacioacuten con la debilitacioacuten severa (por
M 1 )-FOLIO
ejemplo en pacientes con SIDA y diversas enfermedades neoplaacutesicas ) A )~ Alas puntuaciones de vitalidad se analizaron desde la encuesta de salud SF-36 El amp___ ~
~ ~es un i1strumento autoadministrado que evaluacutea el bienestar subjetivo relacionado con F EN
nueve conceptos de salud La subescala de intereacutes en este estudio en relacioacuten con el
nivel de aacutenimo y la energiacutea es el Indice de Vitalidad 4 articulas en la seccioacuten 9 de la
encuesta tratan de la cantidad de tiempo en las cuatro uacuteltimas semanas que el sujeto se
sentia lleno de energiacutea teniacutean una gran cantidad de energia se sintioacute agotado o seIsentiacutea cansado
IHubo resultados de mejoras correspondientes en KPS y vitalidad en el subconjunto dela
poblacioacuteh ITT que recibieron Ampligen los cuales experimentaron aumento cHnicamente1 ~ i
significativo en la duracioacuten del ETT (es decir ~ 25 de aumento en la ETT de inicio hastala semana 40 ) (tabla 5 )
TablaS Dicotomizacioacuten de la Poblacioacuten ITT tratada con Ampliacutegen Sobre la base de
una mejoria cliacutenica significativa en la semana 40 en la duracioacuten del ETT Existe un~
mejora clorrespondiente en los puntos finales secundarios KPS y Vitalidar
a-medranr con valor de p basado en la prueba de Wrlcoxon de dos muestras (a dosI~~)
b- media con valor de p basado en el modelo ANCOVA con liacutenea de base comocovariante
Con respecto a la variable secundaria KPS bull en el estudio AMP- 516 el subconjunto de la
poblacioacuten ITT que tuvo una respuesta cliacutenica significativa del ETT ( 25 de aumento en
la duracioacuten del ejercicio desde el inicio hasta la semana 40 ) tambieacuten tuvo una mejora iexcl
tanto meacutedi~a como estadisticamente significativa en la mediana de KPS de 1 puntos de I
935850 a 60 (p = 0005 ) en comparacioacuten con el subgrupo de sUjetos que tuvieron una mej ~ ( 1-
------ ~lt 25 en la ETT y tenian una mediana de cambio en KPS de O (cero) (basal iexclnical ha 1 ~0 FQla semana 40 ) I
Ademaacutes este mismo subgrupo que tuvo una respuesta cliacutenica ETT significativa de ~ 25
de a~mento tambieacuten aumentoacute el iacutendice de vitalidad del SF- 36 de 949 al inicio a 241
1
en la sJmana 40 una mejoriacutea cliacutenicamente significativa en comparacioacuten con el subgruJlo
de sujetos que teniacutean un aumento de lt25 en el ETT
Por lo tanto una mejora ~ 25 en la duracioacuten ETT de inicio hasta la semana 40 tambieacuten
dio como resultado mejoras significativas en KPS y Vitalidad en el subconjunto de
pacientes de la poblacioacuten ITT que tuvieron un respuesta ETT significativa en comparaci6n
con el sUbconjunto de la poblacioacuten ITT que tuvo lt 25 de mejora en duraciacuteoacuten ETT La
mejora iquestbservada en la vitalidad 949-241 en el subconjunto 25 respondedor EVrepresenta una respuesta clinica importante en comparacioacuten con el lt 25 TET cohorte
(Figura 1 )
I
IFigura 1 Puntaje de Vitalidad (SF-36) Se observa un aumento de maacutes de 14 puntos
de base de referencia para pacientes con Ampligen con una mejoriacutea ~ 25 en la ETen la se1mana 40 (el cambio miacutenimo cliacutenicamente significativo es cinco (POblacioacute1n
1 promedio con un valor de p basado en el modelo de l-faclor ANOVAMCID = Miacutenimal Ciinically Importanl Diacutefference Samsa el al Pharmacoeconomics1999
I
AMp502 Objetivo primario fue el cambio en el KPS a la semana 24
Como se muestra en la Figura 2 los cambios KPS desde el inicio hasta la semana 24
flleron significativamente mayores para los pacientes con Ampligen en comparacioacuten con el
9358maacutes Plintos en comparacioacuten con 18 pacientes gue recibieron placebo Ademaacutes soacutel ~ G ~ )
clt bullbullbullbullbull --~ epaciente con Ampligen tuvo una disminucioacuten de KPS de 10 puntos o maacutes en comparac iexclJiexcl~ ~ ~~con los 6 pacientes tratados con placebo bull
I
Figura 2 AMP502 Cambio en el KPS desde el inicio hasta la semana 24 PoblacioacutenITI)
NuacutemeroI de
pacientes
25
15 J __
i10 1-
5 i
o iexcl--
bull gt-20 bull -10
O020
Ir230
Placebo Ampligenbull Prueba de tendencia de CochranArmitage
En la Tabla 6 se resumen los cambios del uso inicial de medicaciones concomitantes
relacionados con SFC al final del estudio para todos los pacientes de la poblacioacuten ITT
Una ma~or proporcioacuten de pacientes que recibieron Ampligen disminuyoacute su~
medicamentos concomitantes que los sujetos que recibieron placebo 58 frente a 32respectivamente (p = 0013)
Tabla 6 Cambio del uso inicial de medicamentos concomitantes relacionados con el
sindrome de fatiga croacutenica al final del estudio
Nuacutemero () de pacientesDireccioacuten del cambio
Ampligen Placebo p
(n=45) (n=47)
Disminucioacuten26 (58) 15 (32)
0013No disminucioacuten 19 (42) 32 (68)
1 Se calculoacute eacutel cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sUjeto que utiliza medIcacioacuten
concomitantelrestando el nuacutemero de diacuteas de cada medicacioacuten concomitante que fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas deiacute estudio del nuacutemero de dias de cada medicacioacuten concomitante fue lomada durante los
9358primerosA semanas del estudio
2Chi-cuadrado
Indicaciones
La SOlu~ioacutenesteacuteril AMPLlGEN~ para infusioacuten intravenosa soacutelamente estaacute indicado para lel
tratamiento de los pacientes severamente debilitados con sindrome de fatiga croacutenica
(SFC) con diagnoacutestico de maacutes de maacutes de un antildeo de duracioacuten
Diagnoacutestico del sindrome de fatiga croacutenicaiexcl i
El siacutendtome de fatiga croacutenica que se produce entre dos y cuatro ~eces maacutes
frecuentbmente en mujeres que hombres y a menudo en personas de mediana edad ~ecaracteriza por la aparicioacuten de fatiga persistente profunda e incapacitante incluso fatiga
severa posterior al esfuerzo y dolor El SFC provoca la disfuncioacuten de casi todo el sistema
de oacuterganos del cuerpo y puede derivar en muerte prematura Debido a que el complejo
de sintomas del SFC puede parecerse al de otras enfermedades debilitantes como
esclerosis muacuteltiple (EM) lupus eritematoso sisteacutemico o fibromialgia antes de recetar
AMPLlGbN debe llegarse a un diagnoacutestico definitivo de SFC Las caracteristicas qJedefinen el SFC se resumen a continuacioacuten Seguacuten los Centros de Control y Prevencioacuten de
Enfermedades (Ceners for Disease Conrol and Prevenion de los Estados Unidos de
Norteamerica CDC) los siacutentomas y sus consecuencias pueden resultar graves variar de
un paciente a otro y variar con el transcurso del tiempo en el mismo paciente I I
El sindr~me de fatiga croacutenica (SFC) es un trastorno debilitante y complejo caracterizadio
por fatiga intensa que no mejora con el reposo en cama y que puede empeorar con fa
ctividad fisicao el ejercicio mental Las personas con siacutendrome de fatiga croacutenica a
menudo funcionan a un nivel sustancialmente maacutes bajo de actividad de lo que erain
capaces de antes de enfermar La causa o causas del SFC no han sido identificados y no
existen Jruebas diagnoacutesticas especificas Por lo tanto un diagnoacutestico del CFS requier~
t t l Ires cn erlos I
1 Fatiga croacutenica severa durante 6 o maacutes meses consecutivos que no se relaciona con
un esfuerzo en curso u otras condiciones meacutedicas asociadas con la fatiga (estas otras
co~diciones tienen que ser descartados por un meacutedico despueacutes de que se han
realizado las pruebas diagnoacutesticas)
2 La [fatiga interfiere significativamente con las actividades diarias y el trabajo
3 El individuo tiene simultaacuteneamente 4 o maacutes de los 8 sintomas siguientes
Aacute malestar post-esfuerzo que dura maacutes de 24 horas
Aacute suentildeo no reparador
~EBaVa~~ Bloqufmlca
DirectoraTeacutecnica y ApoderadaGPPharmSA
I 9358Aacute deterioro significativo de la memoria a corto plazo o concentracioacuten
Aacute dolor muscular
) dolor en las articulaciones sin inflamacioacuten o enrojecimiento
A dolores de cabeza de un nuevo tipo patroacuten o severidad
Aacute sfnsibilidad de los ganglios linfaacuteticos del cuello o la axila
Aacute dolor de garganta que es frecuente o recurrente
Estos siacutentomas deben haber persistido o recurrido durante 6 o maacutes meses consecutivos de
enfermedad y no pueden haber aparecido por primera vez antes de la fatiga
Otros siacutentomas acompantildeantes de la SFC
Si bien los siacutentomas siguientes no forman parte de la definicioacuten de caso SFC y no
contribuJen al diagnoacutestico de SFC algunos pacientes tambieacuten pueden tener los siguientJssiacutentomas adicionales
Aacute dolor abdominal
Aacute iacutenlolerancia al alcohol
Aacute hinchazoacuten
A dolor de pecho
Aacute to~ croacutenica
Aacute diarrea
Aacute mareos
Aacute sequedad en los ojos o en la boca
Aacute dolor de oldos
A latido del corazoacuten irregularI
Aacute dolpr en la mandiacutebula
Aacute rigidez matutina
naacuteusea
Aacute sudores nocturnos
Aacute problemas psicoloacutegicos (depresioacuten irritabilidad ansiedad ataques de paacutenico)
falta de alientoI
Aacute serlsaciones en la piel tales como hormigueo
A Peacuter~ida de peso
Los siacutentomas precedentes comprenden la actual definicioacuten maacutes completa para el SFC
Los ensayos cliacutenicos de AMPLIltEN estudiaron una forma maacutes debilitante de este
trastorno El SFC debilitante grave como se estudia en el programa de desarrollo
AMPLlGEN se define como pacientes que presentan por lo menos seis siacutentomas del SFC
935trastornos que persisten por D~b
10 bullbullbullbullbullbullbull _ de un antildeo y un estado funcional deteriorado que requiera al menos ocasionalm ~0( lJ
asistencia de terceros y que no pueden desarrollar su actividad normalmente o realizar ~trabajos de manera activa
JImaacutes dos criterios fiacutesicos u ocho siacutentomas del SFC con
AcciOacuten farmacoloacutegicaI
Mecanilsmo de accioacuten y farmacodinamia
Rintatolimod es un agonista especifico TLR3 siendo una moleacutecula de ARN de cad~nadoble que es reconocido por el receptor de patroacuten molecular endosoacutemico asociado apatoacutegenos ( receptor de tipo TolI 3 ) en el compartimiento endosomico de las ceacutelulas deprocesamiento de antiacutegenos que se traduce en la activacioacuten del receptor y la sentildealtransduccioacuten a traveacutes de la vla de NFkB Posteriormente a la administracioacuten deRintatolimod se produce tanto a nivel como sisteacutemico la liberacioacuten de citoquinas y laregulacioacuten de las vias de respuesta inmune del hueacutesped incluyendo la induccioacuten deinterferoacuten de tipo 1 Rintatolimod funciona a traveacutes de la viacutea independiente MYD88utilizando la moleacutecula adaptadora TRIF Como tal Rintatolimod es un activador primariode un componente de la respuesta inmune innata Rlntatolimod sin embargo no se acoplaa los sensores de dsRNA citoplaacutesmicos y por lo tanto se diferencia de la actividad depoliC que actuacutea tanto a traveacutes de TLR3 y el receptor MDA5 intracitoplasmaacutetico Estopuede explicar la toxiacutecidad diferencial y reflejar el maacutes raacutepido metabolismo intracelular deRintatolil11od Maacutes aun estudios realizados en pequentildeos faacutermacos basados en ARN deinterfer~ncia (SiARN) y faacutermacos microARN que inducen el ARN de interferencia (ARNi) yestaacuten cqmpuestos de pequentildeas regiones de dsARN que son especiacuteficos de la secuenciaindican que el modo de accioacuten de Rintatolimod difiere de aqueacutel de los SiARN y MicroARNEstos otros dsARN se procesan de manera diferente y contienen informacioacuten de coacutedigogeneacutetico mientras que Rintatolimod no contiene coacutedigo geneacutetico A diferencia (leRintatolimod los pequentildeos dsARN (19 a 23 nucleoacutetidos) brindan especificidad para laregulacioacuten de la expresioacuten geneacutetica postranscripcionaL Si bien los SiARN median elsilenciamiento de genes Rintatolimod afecta la expresioacuten geneacutetica en las respuestas delsistema inmune hueacutesped y en el metabolismo energeacuteticoEl mecanismo de accioacuten de Rintatolimod relacionado con la fisiopatologiacutea del SFC auacuten noestaacute completamente definido No obstante puede que ciertos genes esteacuten influenciadospor Rintatolimod incluso aquellos para las enzimas del metabolismo y los elementos derespuesta antiviral asl como tambieacuten los moduladores inmunes El proceso es iniciadopor receptores de tipo Toll (TLR3) situados en el compartimento endosoacutemico de variasceacutelulas que partiacutecipan en el procesamiento de antrgenos incluyendo las ceacutelulasdendriacuteticas Los receptores de tipo TolI son los responsables al menos en parte de Iaespecificidad de la respuesta del sistema inmune hueacutesped Cada subtipo de receptores detipo TolI contiene aglutinaciones uacutenicas para productos de patoacutegenos y paramicroorganismos infecciosos Varias protelnas y aglutinaciones peptiacutedicas de lospatoacutegenos se entrelazan con los subtipos uacutenicos de receptores de tipo TolI (de los cualesya se han identificado once) que actuacutean como sensores (ya sea de manera intracelular oen las membranas celulares seguacuten el tipo de ceacutelula) Ellos activan las cascadas desentildeales que regulan la expresioacuten de un nuacutemero de proteiacutenas del sistema inmunehueacutesped tales como interferones de tipo 1 (y genes inducidos por interferones)citoquinas y sintetasas de oacutexido niacutetrico El enlace de los dsARN como el Rintatolimoddepende uacutenicamente de la estructura de doble heacutelice de Rintatolimod y es independientede la secuencia de aminoaacutecidos de pares de base Ceacutelulas locales que poseen TLR3responden a la activacioacuten del receptor mediante la activacioacuten de muacuteltiples respuestas
93 5 ainmunes innatas por ejemplo interferoacuten de tipo 1 citocinas proinflamatorias la indude la mbduracioacuten de ceacutelulas dendriticas La potencia de Rintatolimod puede ser mpor un ~tributo fiacutesico-qulmico llamado dicroiacutesmo circular que mide la cantidad exactdoble cadena necesaria para activar el TLR3 uacuteOl bull
Aunque se desconoce el mecanismo de accioacuten de Ampligen en el SFC la actividadbioloacutegica de Ampligen implica la unioacuten a TLR 3 Y la modulacioacuten de la defensa del hueacutespeda traveacutes de la expresioacuten transitoria de muacuteltiples genes y la modulacioacuten de las rutasmetaboacutelicas La relacioacuten precisa con la patologia del SFC estaacute todavia por dilucidarse sinembargo la activacioacuten intermitente de TLR3 por la administracioacuten de Rintatolimod dosveces por semana altera el equilibrio del metabolismo energeacutetico medida por lacapacidaacuted de ejercicio en una cinta La fatiga del SFC se asemeja a la fatiga asociada ala infec~ioacuten aguda y croacutenica y se ha planteado la hipoacutetesis de que la activaciOacutenintermitgnte de la vla metaboacutelica TLR3 asociada al agente patoacutegeno por Rintatolimod
modula este componente de la respuesta inmune innata de una manera que impactafavorablemente en los pacientes con SFC debilitante y severa
Farmacocinelica
Rintatolimiod es un polimero compuesto de constituyentes completamente naturales del
cuerpo humano Rintatolimod comprende una sola cadena de polipurina (inosina) y una
sola cadena de polipirimidina (citosina y uridina) tostas se ensamblan en una estructuraI
bicatenaria de ARN que se mantiene en condiciones fisioloacutegicas mediante el enlace de
hidroacutegenb Watson-Crick entre los pares de base de purina y piriacutemidina La introduccioacuten diei
esta urldina de base a una proporcioacuten de 112 (UC) en tracto de polipirimidina mantiene
la estructura general de doble cadena pero crea espacio de inestabilidad termodinaacutemica
que permite la raacutepida hidroacutelisis de Rintatolimod (t 35-40 minutos) mediante nucleasasI
seacutericas a simples nucleoacutesidos (sustancias naturales que siempre se hallan en ceacutelulas
vivas) y son usados por las ceacutelulas para producir aacutecidos nucleicos normales La media
vida del iquestomponente activo de AMPLlGEN (Rintatolimod) varia de 13 a 74 minutos er
los humahos con un promedio general de 37 minutos Luego de dos diacuteas de tratamientd Ilos niveles de AMPLlGEN podrian pasar inadvertidos en la sangre En los estudios
farmacocineacuteticos los metabolitos de AMPLlGEN hallados en suero humano se han
caracteriziexcliexcldo como cadenas de horquillas de polipurina y polipirimiacutedina muy reducida eJ
tamantildeo eriexclcomparacioacuten con la moleacutecula nativa y la bioactiva por encima de un tamantildeo de
50 pares be base Estas cadenas se eliminan en cadenas de una longitud de menos de 50
pares de Jase y separadas por las nucleasas seacutericas a nucleoacutesidos los cuales ingresan en
las reservbs metaboacutelicas y se reutilizan en la sintesis de otros aacutecidos nucleicos II
No almacene ni administre con bolsas de infusioacuten o envases de cloruro de
Posologiadosificacion - Modo de administracion9 3 5 8
polivinilo (pVCI
Para tratar el SFC AMPLlGENIID debe administrarse mediante una dosis intravenosa de
200 mgldos veces por semana durante las dos primeras semanas seguida de 400 mg
dos vetes por semana No se ha establecido la seguridad de dosis mayores en Ips
estudioJ controlados En los estudios clinicos se han producido reacciones a Iks
infusi6n~s Ademaacutes los pacientes que padecen SFC tienen inestabilidad ortostaacutetica y
sufren desmayos mucho maacutes comuacutenmente que la poblacioacuten en general Debe observarse
a los pacientes durante las dos primeras semanas de las infusiones hasta que esteacute
seguro de que el proceso de infusioacuten se tolera bien
Duracioacuten de la infusioacuten
La primera dosis debe infundirse de manera intravenosa durante 60 5 minutos si Se
tolera bien la segunda infusioacuten debe administrarse durante 45 5 minutos si se tolera
bien las infusiones restantes deben administrarse durante 355 minutos Repita esta
secuenCia de duracioacuten de las infusiones siempre que se incremente la dosis Si se
manifiestan reacciones adversas del faacutermaco relacionadas con las infusiones debe
incrementarse la duracioacuten de las infusiones o disminuirse la dosis hasta que las
infusiones sean bien toleradas Todas las infusiones intravenosas de AMPLlGENIID deben
administrarse durante un periodo de al menos 30 minutos y la solucioacuten debe iexclnfundirse a
temperaura ambienteI
Contrain6icaciones
AMPLlG~NIIDestaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Rintatolim6dI bull I
o a aiguacuteri otro componente de la foacutermula iexcl
Advertencias
Velocidad de la infusioacuten
Las infusiones intravenosas deben administrarse durante un perfodo de al menos 30
minutos (ver Seccioacuten Dosis y Administracion)Angioedema
Ei angioedema (hinchazoacuten de la garganta cabeza y cuello) puede producirse a causa de
los medicamentos especialmente en pacientes que tienen antecedentes de sensibilidad
quiacutemica muacuteltiple Si se produce angioedema debe discontinuarse de inmediato la
administracioacuten de AMPLlGEN Se debe actuar con cautela al recetar AMPLlGEN ~ ~()bD~U~)j
pacientes que han tenido episodios anteriores de angioedema Aquellos pacientes q bullDf bull ~
esteacuten tomando medicamentos asociados con los angioedemas (p ej inhibidores de la
ACE [e~Zima convertidora de la angiotesinaj) pueden ser maacutes susceptibles al igual que
los paciJntes que padecen de sensibilidad quiacutemiacuteca muacuteltiacuteple y aquellos que toman diversos
medicamentos para suprimir y controlar ios siacutentomas del SFC
Reacciones de Hipersensibilidad
Debe controlarse a los pacientes durante las primeras dosis de AMPLlGEN para detectar
si hay signos de reaccioacuten aleacutergica Durante la infusiacuteoacuten inicial de AMPLlGEN es posible
que se produzcan episodios de reaccioacuten anafilaacutectica en los pacientes La solucioacuten esteacuterilI
AMPLlGEN para infusiones intravenosas contiene rastros de proteiacutena En estudios
cliacutenicos cbntrolados con SFC el prurito ocurrioacute en el 204 de los pacientes con AMPLlGE~I
en comparacioacuten con el 134 de los pacientes con placebo La aparicioacuten de la erupcioacuten fUe
comparable en los grupos activo y placebo
Reacciones seudo-gripales
En los estudios controlados de SFC se produjeron episodios seudo-gripales transitorios
(incluso ltjstenia o fatiga fiebre dolor de cabeza faringitis dolor articular dolor muscular y
naacuteuseas)len mayor cantidad de pacientes tratados con AMPLlGEN que en pacientes qu~
recibieron placebo (444 frente a 305 respectivamente) iexclConduccioacuten y operacioacuten de maquinarias
Los pacientes no deben conducir ni operar maquinarias durante al menos dos horas luego
de cada infusioacuten Durante los estudios cliacutenicos controlados se han informado episodio$
de sincope y cuasi sincope inmediatamente despueacutes de las infusiones de AMPLlGEN
En individgtJoscon SFC se producen inestabilidad ortostaacutetica y desmayos
EmbarazOacute y lactancia iEmbarazd categoriacutea D AMPLlGEN no debe administrarse a un mujer si estaacute embarazada
o en periacuteodo de lactancia pues puede causar potencial dantildeo al feto si se lo utiliza durante
el embarazo Debe evaluarse a la mujer por el posible dantildeo al feto Estudios en animaleS
demostraron que Rintatolimod produjo un efecto embriotoacutexico en conejos y ratas (en los
conejos aumentoacute la reabsorcioacuten fetal y en la ratas disminuyoacute el tamantildeo de las criacuteas los
neonatos viables y su supervivencia sin teratogenicidad de las criacuteas que sobrevivieron)
No eXistgn ensayos adecuados ni bien controlados con AMPLlGEN en mujeres
embaraza~as Si una paciacuteente queda embarazada o planea hacerlo mientras consume
AMPLlGEN se le debe informar el dantildeo potencial que puede sufrir el feto
9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~
iJf_ l~
Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3
veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks
funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio
de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica
antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar
anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I
AMPLlGEN
Estudiol inmunoloacutegicos II
Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la
activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las
citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del
sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI
nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis
reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s
inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y
AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro
por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron
patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos
paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de
marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o
afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de
estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el
estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel
complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh
AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles
dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF
y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI
niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego
disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un
alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la
semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se
encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~
I I
fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au
de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad
Interacciones
No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN
Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad
Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en
humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se
recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una
reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad
en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer
Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a
ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s
sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten
obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no
tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de
ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la
meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I
procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~
de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la
carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual
pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute
interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de
hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de
AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I
propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma
de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o
suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral
Embarazo
Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )
AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se
ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI
935
si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos
faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa
de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar
la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll
que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y
controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas
Uso pediaacutelrico
No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos
Uso geriaacutelrico
No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar
de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos
la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I
aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes
maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser
cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis
reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad
concomit~nte u otra terapia con faacutermacos
Traslornds cardiovasculares
Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes
que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones
cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados
han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias
ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las
anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la
poblacioacuten en general
Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y
no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio
Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6
tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con
Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT
Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS
complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de
medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC
9358k-tlMlf~ FOLIO r
[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-
Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados
que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de
siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje
de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)
Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e
diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516
9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo
I
Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten
En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el
30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa
Eventosladversos serios
Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s
no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute
de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica
severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de
que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se
relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al
estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez
terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en
Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter
a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra
de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con
Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo
Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de
muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll
siacutendrome de fatiga croacutenica ~
En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y
Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos
grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en
la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio
Reacciones locales en la piel
Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de
AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los
pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno
inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas
posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y
brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano
93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o
e E~l~Funcioacuten hepaacutetica
Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull
pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el
18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la
suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1
50 raramente produjo la retirada del estudio
Sobredosificacion
No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos
de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr
semana
En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera
diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La
administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via
intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una
ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I
alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos
rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)
aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de
fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos
durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de
inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de
18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (
que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una
estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en
el sitio de la inyeccioacuten _
Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea
Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247
Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777
Presentaciones
La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales
9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm
1
solucioacuteniesteacuteril
Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario
CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO
Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa
MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD
Certificado NdegI
DIRECTltJ)RTECNICOI
Adriana Bava Farmaceacuteutica
Fabricado por
Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC
3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA
Teleacutefono 101-509-489-5656
Importado y distribuido por
II
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del
la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
1
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
bull 9358AMPLlGEN
Proyecto de roacutetulo
Induslria Norteamericana
Ienta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 2 viales bull
AMPLlGEN
RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa
FOacuteRMULA
Cada tal contiene
Rintatolimod 200 mg
Exci pi~ntes
Cloruro de sodio
Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI
Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato
Cioruro de magnesio hexahidrato
Agua para inyectablesI
Posologiacutea Ver prospecto adjunto
- 1 -
70120mg
18016 mg
1760mg
1632mg
cs hasta 80 mI
A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica
Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA
1
-
9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN
Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar
GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como
representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000
textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales
2
Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica
Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA
9358AMPUGENRINTATOLlMOD
Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI
Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN
ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO
ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO
AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN
I
bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo
bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico
bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico
bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas
- 1 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (
Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA
9 M113 5 FOllO )-
b~lt-~ _-- ~0-4
bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1
el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten
hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN
Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten
momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas
funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del
tratamiento con AMPLlGEN
ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE
Reacciones aleacutergicasI
AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves
Embarazo
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas
Laltancia materna I
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN
Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas
Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos
Interacciones con otros medicamentosII
Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier
- 2 -
M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad
QP Pharm SA
9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN
La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias
Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles
iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN
Dosiacutes
AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento
Procedimiento del aumento de la dosis
bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos
bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos
bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos
bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no
- 3 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca
Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A
deben ser administradas en menos deminutos
Sobredosis
o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si
1
se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I
sangre deben vigilarse cuidadosamente
Posibles efectos secundarios
Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope
Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico
iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN
o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o
o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se
indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera
- 4 bull
M ava Adna ulmlca
Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P
Cp poar SA
9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN
Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables
Maacutes informacioacuten
Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000
I
MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica
Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656
I
Importado y distribuido por
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas
- 5 -
Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I
Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA
bullIM q
I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234
FeChl de la uacuteltima revisioacutenI
- 6 -
I
I
~~
Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada
CP Pharm SA I
1 11 N fi( ustna orteamencana
l
I
Ven ta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 32 viales
AMPLlGEN
I RINTATOLIMOD
1 Solucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa ~c-FORMULA ~
1 o Cada Ial contiene ~
tmOd 200mg ~ bull
Excipientes ~
Clorur de sodio ~~
Fosfatltiexcldisoacutedico heptahidrato A ~8ltf16 rng
DI- c1~I Ampligen se ha estudiado en ensayos cliacutenicos que involucraron a maacutes de 1200 sujetos a
traveacutes de diversas poblaciones entre ellos estudios cliacutenicos aleatorizados y controladoscon placebo y estudios abiertos De ellos 326 sujetos participaron en dos grandes
estudios cliacutenicos controlados con SFC en el que la edad media de los sujetos fue ltleI
41antildeos dos tercios fueron mujeres y un tercio hombres 95 caucaacutesicos y tuvieron eacutel6I
antildeos d~ historia media de SFC antes de su priacutemera infusioacuten de Ampligen Esto refleja Ila
epidemiologla social del SFC en la poblaclon general En total maacutes de 100 pacientes S~C
han recibido Ampligen durante un antildeo o maacutes tiempo Un paciente tratado durante 170
semanas 37 durante maacutes de 104 semanas y 9 sujetos se les administroacute 800 a 1200 mg
de Ampliacutegen por semana (hasta tres veces la dosis recomendada) durante 1 a 2 antildeos
Ampligen se administroacute a 737 sujetos (589 sujetos uacutenicos) que sufren de slndrore de fatigaI
croacutenica gravemente debilitante De ellos 326 participaron en los estudios controlados cdn
placebo AMP-502 y AMP-516 En total maacutes de 90000 dosis intravenosas de ~mpligen Je
han administrado a sujetos con SFC ~
Resultados de los estudios AMP-502 y AMP-516
El estudio AMP-516 fue prospectivo multiceacutentrico doble ciego con asignacioacuten aleatoria
controlado con placebo de grupos iguales paralelos realizado en dos etapas disentildeadas
para co~parar la seguridad y eficacia de AMPLlGEN vs placebo en el tratamiento die I
aproximadamente 240 pacientes severamente discapacitados por el SFC El estudio
comprendioacute 76 semanas en total
Evaluacioacuten al inicio del estudio hasta 12 semanas
Etapa 1 ro semanas
Etapa 2 estudio cruzado de 24 semanas
I
IEtapa 1 los pacientes fueron estratificados por la duracioacuten del ejercicio en la cinta para
caminar C-9minutos contra gt9 minutos) y designados al azar 11 para el tratamiento doble
ciego El tratamiento consistioacute en dos infusiones IV por semana del faacutermaco del estudio
ya sea placebo o AMPLlGEN 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seguidas por
infusione~ de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 40 t
Etapa 2 iOdos los pacientes que cumplieron la etapa 1 reciacutebieron infusiones IV dos veceiexcl
i
9 358 Ipor semana de AMPLlGEN abierto de 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seg d 71 ~]por infL1siones de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 2 0 ldoble ciego en la etapa 1 se mantuvo durante la etapa 2 Los pacientes se inscribieron eacute 1 0lt F~
el estudio de hasta 74 semanas lo que incluyoacute una evaluacioacuten al inicio deli tratamien1to
que dur1ria no maacutes de doce semanas
DiagnoacuteJtico V criterios principales de admisioacutenI
Los adultos menores de 60 antildeos que se adaptaron a la definicioacuten del caso de SRC
desarrollado por el Centro de Control de Enfermedades en 1988 reunieron los requisitos
para ser incluidos en el estudio AMP 516 si tenian una calidad de vida reduci~a seguacuten 110determiriado por un puntaje KPS entre los 40 y los 60 puntos y podiacutean camin~r durante al
menos Jo segundos en una cinta de caminar Quedaron excluidos los pabientes qJe
podiacutean cbminar sobre una cinta para caminar durante maacutes de 18 minutos i
Duracioacuten de la morbilidad
Utilizando los criterios del CDC (historial de SFC superior a los seis meses) los pacientes
que partkiparon en el programa clinico de AMPLlGEN deblan cumplir con criterids 1
rigurosos para el diagnoacutestico que incluian una debilitacioacuten equiparable a un p~ntaje KPS
de 60 o ~aacuteS bajo (en una clasificacioacuten de 1 a 100) lo que significa que co~o maacuteximb
estos pa1cientes cuidaban de si mismos pero no podiacutean llevar a cabo bctividad~s
normales o realizar trabajo activo Muchos teniacutean puntajes de KPS maacutes bajOS (qub
llegaban a los 20 puntos) y estaban postrados en cama o utilizaban siacutellas de rubdas En JI
estudio AMP 516 del SFC tanto los pacientes que recibieron AMPLlGEN como los qu~
recibieron placebo teniacutean antecedentes de maacutes de nueves antildeos con siacutentomas idoacuteneob
para el dibgnoacutestico del SFC IResultadds de eficacia IAMP516i El obietivo primario fue el cambio en la Tolerancia al ejercicio Jn la cinta
I J I Icaminadora (ETT) a las 40 semanas iLa Tabla siguiente muestra los cambios desde el iacutenicio en ETT en la semana 40 del
estudio AMP-516 La cohorte Ampligen mejoroacute 96 segundos (p lt0001) en cOillParaci61
con los 28 segundos para el grupo placebo (p = 0198) Ademaacutes la diferencia en la mejora
de ETT e~tre Ampligen y placebo fue significativa (p = 0047) I
III
Tabla 1Cambio desde el inicio de la duracioacuten del ejercicio en cinta para
caminar a la semana 40 (Poblacioacuten con intencioacuten de tratar)
iexclAMPLlGEN Placebo Valores P
i(N=100) (N=108)
Segundsdesde el inicioI
0729Promedio 576 588
Cambio desde el inicio en la
Semana 40 (segundos)
Promedio 96 28 004882
Mediana (Rango)
00001 0198 IIvalor Fft de Student que compara los valores promedios en el iniCIOdel tratamiento
entre los grupos de tratamiento
2 anaacutelisis de covarianza que compara el cambio promedio desde el inicio del
tratamiento dentro de cada uno de los grupos de tratamiento con covarianza
de la duracioacuten inicial en la cinta para caminar
3 t de Student que compara si el cambio desde el inicio del tratamiento es igual
a cero dentro de cada grupo de tratamiento
sd= Desviacioacuten estaacutendar
I
La distribucioacuten de frecuencias de la mejora de la tolerancia al ejercicio media basal en la
semana 40 se resume en la Tabla 2 La proporcioacuten de sujetos en la poblacioacuten ITI con los
cambios de la duracioacuten media de referencia ETI en la semana 40 de al menos el 25 y el
de por lo menos el 50 fue mayor para los sujetos asignados al azar a Ampligen que elplacebo el 39 frente al 23 (p = 0013) Y 26 contra 14 respectivamente (p = 0028)
Tambien Je ~bservaron mejoras respecto a la media de duacuteracioacuten de liacutenea de base ETT e~
la pOblac+n no-ITT que completo el estudio I
i
935
PrObabilidad de que eXista una diferencia entre los grupos de tratamlentm
usando I~ prueba exacta de FisherI
Tabla 2 [)istribuci6n de frecuencias de variacioacuten porcentual con respecto al
lromedio de duracioacuten de ejercicio de la cinta basal a la semana 40
(POblaCioacuter con intencioacuten de tratar)
Mejora desde la duracioacuten AMPLlGEN Placeb ValorPinicial de I la prueba de ejer~icio en
(N=100) o I
cinta para caminar (N=108
)Basal seg 576 588 -Al menos 25 n () 39 (39) 25 (23) 001
1I
Al menos fO n () 26 (26) 15 (14) 003I
Un anaacutelisis de la distribucioacuten de frecuencias (Tabla 3) con respecto a la mejoriacutea 10empeoramiento de la ETT porgt 25 en la poblacioacuten ITI muestra un efecto significativo de
la eficacia Ampligen indicando que Ampligen no soacutelo mejoroacute una proporcioacuten ~ignificat+
de los pJcientes con SFC muy debilitados por lo menos el 25 sino que tam~ieacuten reduce
el nuacuteme10 de sujetos que se deterioraron porgt 25 en la tolerancia al ejefcicio en Ilasemana fO en comparacioacuten con el placebo ITabla 3 Nuacutemero de pacientes () que experimentaron una mejoriacutea 25 de
variacioacuten lt25 y 25 de Empeoramiento de ETT respecto del valor basal en 1ftsemana 40 (poblacioacuten ITI)
I
Icambija
Siacuten Valor dedesde el Tratamiento peor
cambiacuteosMejor
I pbasal
Ampligen n() 17 (17) 44 (44) 39 (39)
25 0044Placebo n() 21(19) 62 (57) 25 (23)
bullbullbullbullbullbullbullbullbull i 9 3 5 8valores de probabilidad derivados de la prueba de Chi-cuadrado
Objetivos secundarios
Cambio desde el inicio en concomitantes medicamentos utilizados para aliviar los
sintomas del siacutendrome de fatiga croacutenica (AMP-516) II
En la tabla 4 se resumen los cambios de uso inicial de medicamentos s concomitantes
relacionados con el tratamiento sintomatico del SFC al final del estudio para todos los
pacientes que recibieron medicacioacuten concomitante en la poblacioacuten ITT El uso de
medicamentos concomitantes disminuyoacute desde el valor inicial para la mayoriacutea de los
sujetos en cada grupo de tratamiento pero una mayor proporcioacuten de sujetos queI
recibieron Ampligen disminuyoacute el uso de medicamentos concomiacutetantes que aquellos que
recibierJn placebo 72 versus 56 respectivamente (p = 015) I
Tabla 4 Cambio del uso inicial medicamentos concomitantes relacionados con el
siacutendrome de fatiga croacutenica al fiacutenal del estudio
Direccion del cambio Numero () de pacientes valordepl
I
Ampligen Placebo
(n=94) (n=106)
Disminucioacuten 68 (72) 59 (56)0015
No disminucioacuten 26 (28) 47 (44)
1 Se calculoacute el cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sujeto que utilizoacute
medicacioacuten concomitante restando el nuacutemero de dlas que cada medicacioacuten
conco~itante fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas del estudio del nuacutemero de diabI I
de cada medicacioacuten concomitante fue tomada durante los primeros 4 semanas del
estudio
2 Chi-cuadrado
Anaacutelisis secundario de los criterios de valoracioacuten secundarios
Como resultado del aumento de En en un 25 o maacutes en el 39 de los pacientes
tratados bon Ampligen algunas otras mejoras paralelas se produjeron en la calidad df
vida de lbs pacientes con SFC incluyendo la puntuacioacuten de rendimiento de Karnofsky
(KPS ) y las puntuaciones de vida ( SF- 36 )
El KPS es una evaluacioacuten global del estado funcional del paciente y es sensible a la
intervencioacuten terapeacuteutica eficaz en estados de enfermedad croacutenica especialmente cuando
el estado funcional del paciente disminuye en asociacioacuten con la debilitacioacuten severa (por
M 1 )-FOLIO
ejemplo en pacientes con SIDA y diversas enfermedades neoplaacutesicas ) A )~ Alas puntuaciones de vitalidad se analizaron desde la encuesta de salud SF-36 El amp___ ~
~ ~es un i1strumento autoadministrado que evaluacutea el bienestar subjetivo relacionado con F EN
nueve conceptos de salud La subescala de intereacutes en este estudio en relacioacuten con el
nivel de aacutenimo y la energiacutea es el Indice de Vitalidad 4 articulas en la seccioacuten 9 de la
encuesta tratan de la cantidad de tiempo en las cuatro uacuteltimas semanas que el sujeto se
sentia lleno de energiacutea teniacutean una gran cantidad de energia se sintioacute agotado o seIsentiacutea cansado
IHubo resultados de mejoras correspondientes en KPS y vitalidad en el subconjunto dela
poblacioacuteh ITT que recibieron Ampligen los cuales experimentaron aumento cHnicamente1 ~ i
significativo en la duracioacuten del ETT (es decir ~ 25 de aumento en la ETT de inicio hastala semana 40 ) (tabla 5 )
TablaS Dicotomizacioacuten de la Poblacioacuten ITT tratada con Ampliacutegen Sobre la base de
una mejoria cliacutenica significativa en la semana 40 en la duracioacuten del ETT Existe un~
mejora clorrespondiente en los puntos finales secundarios KPS y Vitalidar
a-medranr con valor de p basado en la prueba de Wrlcoxon de dos muestras (a dosI~~)
b- media con valor de p basado en el modelo ANCOVA con liacutenea de base comocovariante
Con respecto a la variable secundaria KPS bull en el estudio AMP- 516 el subconjunto de la
poblacioacuten ITT que tuvo una respuesta cliacutenica significativa del ETT ( 25 de aumento en
la duracioacuten del ejercicio desde el inicio hasta la semana 40 ) tambieacuten tuvo una mejora iexcl
tanto meacutedi~a como estadisticamente significativa en la mediana de KPS de 1 puntos de I
935850 a 60 (p = 0005 ) en comparacioacuten con el subgrupo de sUjetos que tuvieron una mej ~ ( 1-
------ ~lt 25 en la ETT y tenian una mediana de cambio en KPS de O (cero) (basal iexclnical ha 1 ~0 FQla semana 40 ) I
Ademaacutes este mismo subgrupo que tuvo una respuesta cliacutenica ETT significativa de ~ 25
de a~mento tambieacuten aumentoacute el iacutendice de vitalidad del SF- 36 de 949 al inicio a 241
1
en la sJmana 40 una mejoriacutea cliacutenicamente significativa en comparacioacuten con el subgruJlo
de sujetos que teniacutean un aumento de lt25 en el ETT
Por lo tanto una mejora ~ 25 en la duracioacuten ETT de inicio hasta la semana 40 tambieacuten
dio como resultado mejoras significativas en KPS y Vitalidad en el subconjunto de
pacientes de la poblacioacuten ITT que tuvieron un respuesta ETT significativa en comparaci6n
con el sUbconjunto de la poblacioacuten ITT que tuvo lt 25 de mejora en duraciacuteoacuten ETT La
mejora iquestbservada en la vitalidad 949-241 en el subconjunto 25 respondedor EVrepresenta una respuesta clinica importante en comparacioacuten con el lt 25 TET cohorte
(Figura 1 )
I
IFigura 1 Puntaje de Vitalidad (SF-36) Se observa un aumento de maacutes de 14 puntos
de base de referencia para pacientes con Ampligen con una mejoriacutea ~ 25 en la ETen la se1mana 40 (el cambio miacutenimo cliacutenicamente significativo es cinco (POblacioacute1n
1 promedio con un valor de p basado en el modelo de l-faclor ANOVAMCID = Miacutenimal Ciinically Importanl Diacutefference Samsa el al Pharmacoeconomics1999
I
AMp502 Objetivo primario fue el cambio en el KPS a la semana 24
Como se muestra en la Figura 2 los cambios KPS desde el inicio hasta la semana 24
flleron significativamente mayores para los pacientes con Ampligen en comparacioacuten con el
9358maacutes Plintos en comparacioacuten con 18 pacientes gue recibieron placebo Ademaacutes soacutel ~ G ~ )
clt bullbullbullbullbull --~ epaciente con Ampligen tuvo una disminucioacuten de KPS de 10 puntos o maacutes en comparac iexclJiexcl~ ~ ~~con los 6 pacientes tratados con placebo bull
I
Figura 2 AMP502 Cambio en el KPS desde el inicio hasta la semana 24 PoblacioacutenITI)
NuacutemeroI de
pacientes
25
15 J __
i10 1-
5 i
o iexcl--
bull gt-20 bull -10
O020
Ir230
Placebo Ampligenbull Prueba de tendencia de CochranArmitage
En la Tabla 6 se resumen los cambios del uso inicial de medicaciones concomitantes
relacionados con SFC al final del estudio para todos los pacientes de la poblacioacuten ITT
Una ma~or proporcioacuten de pacientes que recibieron Ampligen disminuyoacute su~
medicamentos concomitantes que los sujetos que recibieron placebo 58 frente a 32respectivamente (p = 0013)
Tabla 6 Cambio del uso inicial de medicamentos concomitantes relacionados con el
sindrome de fatiga croacutenica al final del estudio
Nuacutemero () de pacientesDireccioacuten del cambio
Ampligen Placebo p
(n=45) (n=47)
Disminucioacuten26 (58) 15 (32)
0013No disminucioacuten 19 (42) 32 (68)
1 Se calculoacute eacutel cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sUjeto que utiliza medIcacioacuten
concomitantelrestando el nuacutemero de diacuteas de cada medicacioacuten concomitante que fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas deiacute estudio del nuacutemero de dias de cada medicacioacuten concomitante fue lomada durante los
9358primerosA semanas del estudio
2Chi-cuadrado
Indicaciones
La SOlu~ioacutenesteacuteril AMPLlGEN~ para infusioacuten intravenosa soacutelamente estaacute indicado para lel
tratamiento de los pacientes severamente debilitados con sindrome de fatiga croacutenica
(SFC) con diagnoacutestico de maacutes de maacutes de un antildeo de duracioacuten
Diagnoacutestico del sindrome de fatiga croacutenicaiexcl i
El siacutendtome de fatiga croacutenica que se produce entre dos y cuatro ~eces maacutes
frecuentbmente en mujeres que hombres y a menudo en personas de mediana edad ~ecaracteriza por la aparicioacuten de fatiga persistente profunda e incapacitante incluso fatiga
severa posterior al esfuerzo y dolor El SFC provoca la disfuncioacuten de casi todo el sistema
de oacuterganos del cuerpo y puede derivar en muerte prematura Debido a que el complejo
de sintomas del SFC puede parecerse al de otras enfermedades debilitantes como
esclerosis muacuteltiple (EM) lupus eritematoso sisteacutemico o fibromialgia antes de recetar
AMPLlGbN debe llegarse a un diagnoacutestico definitivo de SFC Las caracteristicas qJedefinen el SFC se resumen a continuacioacuten Seguacuten los Centros de Control y Prevencioacuten de
Enfermedades (Ceners for Disease Conrol and Prevenion de los Estados Unidos de
Norteamerica CDC) los siacutentomas y sus consecuencias pueden resultar graves variar de
un paciente a otro y variar con el transcurso del tiempo en el mismo paciente I I
El sindr~me de fatiga croacutenica (SFC) es un trastorno debilitante y complejo caracterizadio
por fatiga intensa que no mejora con el reposo en cama y que puede empeorar con fa
ctividad fisicao el ejercicio mental Las personas con siacutendrome de fatiga croacutenica a
menudo funcionan a un nivel sustancialmente maacutes bajo de actividad de lo que erain
capaces de antes de enfermar La causa o causas del SFC no han sido identificados y no
existen Jruebas diagnoacutesticas especificas Por lo tanto un diagnoacutestico del CFS requier~
t t l Ires cn erlos I
1 Fatiga croacutenica severa durante 6 o maacutes meses consecutivos que no se relaciona con
un esfuerzo en curso u otras condiciones meacutedicas asociadas con la fatiga (estas otras
co~diciones tienen que ser descartados por un meacutedico despueacutes de que se han
realizado las pruebas diagnoacutesticas)
2 La [fatiga interfiere significativamente con las actividades diarias y el trabajo
3 El individuo tiene simultaacuteneamente 4 o maacutes de los 8 sintomas siguientes
Aacute malestar post-esfuerzo que dura maacutes de 24 horas
Aacute suentildeo no reparador
~EBaVa~~ Bloqufmlca
DirectoraTeacutecnica y ApoderadaGPPharmSA
I 9358Aacute deterioro significativo de la memoria a corto plazo o concentracioacuten
Aacute dolor muscular
) dolor en las articulaciones sin inflamacioacuten o enrojecimiento
A dolores de cabeza de un nuevo tipo patroacuten o severidad
Aacute sfnsibilidad de los ganglios linfaacuteticos del cuello o la axila
Aacute dolor de garganta que es frecuente o recurrente
Estos siacutentomas deben haber persistido o recurrido durante 6 o maacutes meses consecutivos de
enfermedad y no pueden haber aparecido por primera vez antes de la fatiga
Otros siacutentomas acompantildeantes de la SFC
Si bien los siacutentomas siguientes no forman parte de la definicioacuten de caso SFC y no
contribuJen al diagnoacutestico de SFC algunos pacientes tambieacuten pueden tener los siguientJssiacutentomas adicionales
Aacute dolor abdominal
Aacute iacutenlolerancia al alcohol
Aacute hinchazoacuten
A dolor de pecho
Aacute to~ croacutenica
Aacute diarrea
Aacute mareos
Aacute sequedad en los ojos o en la boca
Aacute dolor de oldos
A latido del corazoacuten irregularI
Aacute dolpr en la mandiacutebula
Aacute rigidez matutina
naacuteusea
Aacute sudores nocturnos
Aacute problemas psicoloacutegicos (depresioacuten irritabilidad ansiedad ataques de paacutenico)
falta de alientoI
Aacute serlsaciones en la piel tales como hormigueo
A Peacuter~ida de peso
Los siacutentomas precedentes comprenden la actual definicioacuten maacutes completa para el SFC
Los ensayos cliacutenicos de AMPLIltEN estudiaron una forma maacutes debilitante de este
trastorno El SFC debilitante grave como se estudia en el programa de desarrollo
AMPLlGEN se define como pacientes que presentan por lo menos seis siacutentomas del SFC
935trastornos que persisten por D~b
10 bullbullbullbullbullbullbull _ de un antildeo y un estado funcional deteriorado que requiera al menos ocasionalm ~0( lJ
asistencia de terceros y que no pueden desarrollar su actividad normalmente o realizar ~trabajos de manera activa
JImaacutes dos criterios fiacutesicos u ocho siacutentomas del SFC con
AcciOacuten farmacoloacutegicaI
Mecanilsmo de accioacuten y farmacodinamia
Rintatolimod es un agonista especifico TLR3 siendo una moleacutecula de ARN de cad~nadoble que es reconocido por el receptor de patroacuten molecular endosoacutemico asociado apatoacutegenos ( receptor de tipo TolI 3 ) en el compartimiento endosomico de las ceacutelulas deprocesamiento de antiacutegenos que se traduce en la activacioacuten del receptor y la sentildealtransduccioacuten a traveacutes de la vla de NFkB Posteriormente a la administracioacuten deRintatolimod se produce tanto a nivel como sisteacutemico la liberacioacuten de citoquinas y laregulacioacuten de las vias de respuesta inmune del hueacutesped incluyendo la induccioacuten deinterferoacuten de tipo 1 Rintatolimod funciona a traveacutes de la viacutea independiente MYD88utilizando la moleacutecula adaptadora TRIF Como tal Rintatolimod es un activador primariode un componente de la respuesta inmune innata Rlntatolimod sin embargo no se acoplaa los sensores de dsRNA citoplaacutesmicos y por lo tanto se diferencia de la actividad depoliC que actuacutea tanto a traveacutes de TLR3 y el receptor MDA5 intracitoplasmaacutetico Estopuede explicar la toxiacutecidad diferencial y reflejar el maacutes raacutepido metabolismo intracelular deRintatolil11od Maacutes aun estudios realizados en pequentildeos faacutermacos basados en ARN deinterfer~ncia (SiARN) y faacutermacos microARN que inducen el ARN de interferencia (ARNi) yestaacuten cqmpuestos de pequentildeas regiones de dsARN que son especiacuteficos de la secuenciaindican que el modo de accioacuten de Rintatolimod difiere de aqueacutel de los SiARN y MicroARNEstos otros dsARN se procesan de manera diferente y contienen informacioacuten de coacutedigogeneacutetico mientras que Rintatolimod no contiene coacutedigo geneacutetico A diferencia (leRintatolimod los pequentildeos dsARN (19 a 23 nucleoacutetidos) brindan especificidad para laregulacioacuten de la expresioacuten geneacutetica postranscripcionaL Si bien los SiARN median elsilenciamiento de genes Rintatolimod afecta la expresioacuten geneacutetica en las respuestas delsistema inmune hueacutesped y en el metabolismo energeacuteticoEl mecanismo de accioacuten de Rintatolimod relacionado con la fisiopatologiacutea del SFC auacuten noestaacute completamente definido No obstante puede que ciertos genes esteacuten influenciadospor Rintatolimod incluso aquellos para las enzimas del metabolismo y los elementos derespuesta antiviral asl como tambieacuten los moduladores inmunes El proceso es iniciadopor receptores de tipo Toll (TLR3) situados en el compartimento endosoacutemico de variasceacutelulas que partiacutecipan en el procesamiento de antrgenos incluyendo las ceacutelulasdendriacuteticas Los receptores de tipo TolI son los responsables al menos en parte de Iaespecificidad de la respuesta del sistema inmune hueacutesped Cada subtipo de receptores detipo TolI contiene aglutinaciones uacutenicas para productos de patoacutegenos y paramicroorganismos infecciosos Varias protelnas y aglutinaciones peptiacutedicas de lospatoacutegenos se entrelazan con los subtipos uacutenicos de receptores de tipo TolI (de los cualesya se han identificado once) que actuacutean como sensores (ya sea de manera intracelular oen las membranas celulares seguacuten el tipo de ceacutelula) Ellos activan las cascadas desentildeales que regulan la expresioacuten de un nuacutemero de proteiacutenas del sistema inmunehueacutesped tales como interferones de tipo 1 (y genes inducidos por interferones)citoquinas y sintetasas de oacutexido niacutetrico El enlace de los dsARN como el Rintatolimoddepende uacutenicamente de la estructura de doble heacutelice de Rintatolimod y es independientede la secuencia de aminoaacutecidos de pares de base Ceacutelulas locales que poseen TLR3responden a la activacioacuten del receptor mediante la activacioacuten de muacuteltiples respuestas
93 5 ainmunes innatas por ejemplo interferoacuten de tipo 1 citocinas proinflamatorias la indude la mbduracioacuten de ceacutelulas dendriticas La potencia de Rintatolimod puede ser mpor un ~tributo fiacutesico-qulmico llamado dicroiacutesmo circular que mide la cantidad exactdoble cadena necesaria para activar el TLR3 uacuteOl bull
Aunque se desconoce el mecanismo de accioacuten de Ampligen en el SFC la actividadbioloacutegica de Ampligen implica la unioacuten a TLR 3 Y la modulacioacuten de la defensa del hueacutespeda traveacutes de la expresioacuten transitoria de muacuteltiples genes y la modulacioacuten de las rutasmetaboacutelicas La relacioacuten precisa con la patologia del SFC estaacute todavia por dilucidarse sinembargo la activacioacuten intermitente de TLR3 por la administracioacuten de Rintatolimod dosveces por semana altera el equilibrio del metabolismo energeacutetico medida por lacapacidaacuted de ejercicio en una cinta La fatiga del SFC se asemeja a la fatiga asociada ala infec~ioacuten aguda y croacutenica y se ha planteado la hipoacutetesis de que la activaciOacutenintermitgnte de la vla metaboacutelica TLR3 asociada al agente patoacutegeno por Rintatolimod
modula este componente de la respuesta inmune innata de una manera que impactafavorablemente en los pacientes con SFC debilitante y severa
Farmacocinelica
Rintatolimiod es un polimero compuesto de constituyentes completamente naturales del
cuerpo humano Rintatolimod comprende una sola cadena de polipurina (inosina) y una
sola cadena de polipirimidina (citosina y uridina) tostas se ensamblan en una estructuraI
bicatenaria de ARN que se mantiene en condiciones fisioloacutegicas mediante el enlace de
hidroacutegenb Watson-Crick entre los pares de base de purina y piriacutemidina La introduccioacuten diei
esta urldina de base a una proporcioacuten de 112 (UC) en tracto de polipirimidina mantiene
la estructura general de doble cadena pero crea espacio de inestabilidad termodinaacutemica
que permite la raacutepida hidroacutelisis de Rintatolimod (t 35-40 minutos) mediante nucleasasI
seacutericas a simples nucleoacutesidos (sustancias naturales que siempre se hallan en ceacutelulas
vivas) y son usados por las ceacutelulas para producir aacutecidos nucleicos normales La media
vida del iquestomponente activo de AMPLlGEN (Rintatolimod) varia de 13 a 74 minutos er
los humahos con un promedio general de 37 minutos Luego de dos diacuteas de tratamientd Ilos niveles de AMPLlGEN podrian pasar inadvertidos en la sangre En los estudios
farmacocineacuteticos los metabolitos de AMPLlGEN hallados en suero humano se han
caracteriziexcliexcldo como cadenas de horquillas de polipurina y polipirimiacutedina muy reducida eJ
tamantildeo eriexclcomparacioacuten con la moleacutecula nativa y la bioactiva por encima de un tamantildeo de
50 pares be base Estas cadenas se eliminan en cadenas de una longitud de menos de 50
pares de Jase y separadas por las nucleasas seacutericas a nucleoacutesidos los cuales ingresan en
las reservbs metaboacutelicas y se reutilizan en la sintesis de otros aacutecidos nucleicos II
No almacene ni administre con bolsas de infusioacuten o envases de cloruro de
Posologiadosificacion - Modo de administracion9 3 5 8
polivinilo (pVCI
Para tratar el SFC AMPLlGENIID debe administrarse mediante una dosis intravenosa de
200 mgldos veces por semana durante las dos primeras semanas seguida de 400 mg
dos vetes por semana No se ha establecido la seguridad de dosis mayores en Ips
estudioJ controlados En los estudios clinicos se han producido reacciones a Iks
infusi6n~s Ademaacutes los pacientes que padecen SFC tienen inestabilidad ortostaacutetica y
sufren desmayos mucho maacutes comuacutenmente que la poblacioacuten en general Debe observarse
a los pacientes durante las dos primeras semanas de las infusiones hasta que esteacute
seguro de que el proceso de infusioacuten se tolera bien
Duracioacuten de la infusioacuten
La primera dosis debe infundirse de manera intravenosa durante 60 5 minutos si Se
tolera bien la segunda infusioacuten debe administrarse durante 45 5 minutos si se tolera
bien las infusiones restantes deben administrarse durante 355 minutos Repita esta
secuenCia de duracioacuten de las infusiones siempre que se incremente la dosis Si se
manifiestan reacciones adversas del faacutermaco relacionadas con las infusiones debe
incrementarse la duracioacuten de las infusiones o disminuirse la dosis hasta que las
infusiones sean bien toleradas Todas las infusiones intravenosas de AMPLlGENIID deben
administrarse durante un periodo de al menos 30 minutos y la solucioacuten debe iexclnfundirse a
temperaura ambienteI
Contrain6icaciones
AMPLlG~NIIDestaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Rintatolim6dI bull I
o a aiguacuteri otro componente de la foacutermula iexcl
Advertencias
Velocidad de la infusioacuten
Las infusiones intravenosas deben administrarse durante un perfodo de al menos 30
minutos (ver Seccioacuten Dosis y Administracion)Angioedema
Ei angioedema (hinchazoacuten de la garganta cabeza y cuello) puede producirse a causa de
los medicamentos especialmente en pacientes que tienen antecedentes de sensibilidad
quiacutemica muacuteltiple Si se produce angioedema debe discontinuarse de inmediato la
administracioacuten de AMPLlGEN Se debe actuar con cautela al recetar AMPLlGEN ~ ~()bD~U~)j
pacientes que han tenido episodios anteriores de angioedema Aquellos pacientes q bullDf bull ~
esteacuten tomando medicamentos asociados con los angioedemas (p ej inhibidores de la
ACE [e~Zima convertidora de la angiotesinaj) pueden ser maacutes susceptibles al igual que
los paciJntes que padecen de sensibilidad quiacutemiacuteca muacuteltiacuteple y aquellos que toman diversos
medicamentos para suprimir y controlar ios siacutentomas del SFC
Reacciones de Hipersensibilidad
Debe controlarse a los pacientes durante las primeras dosis de AMPLlGEN para detectar
si hay signos de reaccioacuten aleacutergica Durante la infusiacuteoacuten inicial de AMPLlGEN es posible
que se produzcan episodios de reaccioacuten anafilaacutectica en los pacientes La solucioacuten esteacuterilI
AMPLlGEN para infusiones intravenosas contiene rastros de proteiacutena En estudios
cliacutenicos cbntrolados con SFC el prurito ocurrioacute en el 204 de los pacientes con AMPLlGE~I
en comparacioacuten con el 134 de los pacientes con placebo La aparicioacuten de la erupcioacuten fUe
comparable en los grupos activo y placebo
Reacciones seudo-gripales
En los estudios controlados de SFC se produjeron episodios seudo-gripales transitorios
(incluso ltjstenia o fatiga fiebre dolor de cabeza faringitis dolor articular dolor muscular y
naacuteuseas)len mayor cantidad de pacientes tratados con AMPLlGEN que en pacientes qu~
recibieron placebo (444 frente a 305 respectivamente) iexclConduccioacuten y operacioacuten de maquinarias
Los pacientes no deben conducir ni operar maquinarias durante al menos dos horas luego
de cada infusioacuten Durante los estudios cliacutenicos controlados se han informado episodio$
de sincope y cuasi sincope inmediatamente despueacutes de las infusiones de AMPLlGEN
En individgtJoscon SFC se producen inestabilidad ortostaacutetica y desmayos
EmbarazOacute y lactancia iEmbarazd categoriacutea D AMPLlGEN no debe administrarse a un mujer si estaacute embarazada
o en periacuteodo de lactancia pues puede causar potencial dantildeo al feto si se lo utiliza durante
el embarazo Debe evaluarse a la mujer por el posible dantildeo al feto Estudios en animaleS
demostraron que Rintatolimod produjo un efecto embriotoacutexico en conejos y ratas (en los
conejos aumentoacute la reabsorcioacuten fetal y en la ratas disminuyoacute el tamantildeo de las criacuteas los
neonatos viables y su supervivencia sin teratogenicidad de las criacuteas que sobrevivieron)
No eXistgn ensayos adecuados ni bien controlados con AMPLlGEN en mujeres
embaraza~as Si una paciacuteente queda embarazada o planea hacerlo mientras consume
AMPLlGEN se le debe informar el dantildeo potencial que puede sufrir el feto
9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~
iJf_ l~
Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3
veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks
funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio
de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica
antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar
anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I
AMPLlGEN
Estudiol inmunoloacutegicos II
Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la
activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las
citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del
sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI
nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis
reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s
inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y
AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro
por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron
patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos
paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de
marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o
afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de
estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el
estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel
complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh
AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles
dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF
y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI
niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego
disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un
alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la
semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se
encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~
I I
fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au
de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad
Interacciones
No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN
Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad
Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en
humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se
recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una
reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad
en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer
Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a
ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s
sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten
obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no
tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de
ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la
meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I
procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~
de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la
carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual
pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute
interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de
hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de
AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I
propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma
de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o
suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral
Embarazo
Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )
AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se
ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI
935
si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos
faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa
de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar
la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll
que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y
controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas
Uso pediaacutelrico
No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos
Uso geriaacutelrico
No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar
de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos
la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I
aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes
maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser
cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis
reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad
concomit~nte u otra terapia con faacutermacos
Traslornds cardiovasculares
Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes
que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones
cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados
han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias
ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las
anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la
poblacioacuten en general
Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y
no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio
Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6
tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con
Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT
Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS
complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de
medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC
9358k-tlMlf~ FOLIO r
[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-
Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados
que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de
siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje
de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)
Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e
diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516
9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo
I
Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten
En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el
30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa
Eventosladversos serios
Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s
no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute
de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica
severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de
que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se
relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al
estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez
terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en
Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter
a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra
de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con
Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo
Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de
muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll
siacutendrome de fatiga croacutenica ~
En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y
Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos
grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en
la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio
Reacciones locales en la piel
Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de
AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los
pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno
inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas
posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y
brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano
93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o
e E~l~Funcioacuten hepaacutetica
Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull
pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el
18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la
suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1
50 raramente produjo la retirada del estudio
Sobredosificacion
No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos
de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr
semana
En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera
diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La
administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via
intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una
ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I
alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos
rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)
aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de
fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos
durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de
inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de
18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (
que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una
estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en
el sitio de la inyeccioacuten _
Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea
Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247
Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777
Presentaciones
La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales
9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm
1
solucioacuteniesteacuteril
Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario
CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO
Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa
MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD
Certificado NdegI
DIRECTltJ)RTECNICOI
Adriana Bava Farmaceacuteutica
Fabricado por
Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC
3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA
Teleacutefono 101-509-489-5656
Importado y distribuido por
II
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del
la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
1
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
bull 9358AMPLlGEN
Proyecto de roacutetulo
Induslria Norteamericana
Ienta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 2 viales bull
AMPLlGEN
RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa
FOacuteRMULA
Cada tal contiene
Rintatolimod 200 mg
Exci pi~ntes
Cloruro de sodio
Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI
Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato
Cioruro de magnesio hexahidrato
Agua para inyectablesI
Posologiacutea Ver prospecto adjunto
- 1 -
70120mg
18016 mg
1760mg
1632mg
cs hasta 80 mI
A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica
Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA
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-
9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN
Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar
GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como
representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000
textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales
2
Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica
Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA
9358AMPUGENRINTATOLlMOD
Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI
Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN
ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO
ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO
AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN
I
bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo
bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico
bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico
bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas
- 1 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (
Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA
9 M113 5 FOllO )-
b~lt-~ _-- ~0-4
bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1
el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten
hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN
Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten
momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas
funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del
tratamiento con AMPLlGEN
ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE
Reacciones aleacutergicasI
AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves
Embarazo
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas
Laltancia materna I
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN
Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas
Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos
Interacciones con otros medicamentosII
Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier
- 2 -
M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad
QP Pharm SA
9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN
La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias
Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles
iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN
Dosiacutes
AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento
Procedimiento del aumento de la dosis
bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos
bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos
bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos
bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no
- 3 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca
Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A
deben ser administradas en menos deminutos
Sobredosis
o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si
1
se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I
sangre deben vigilarse cuidadosamente
Posibles efectos secundarios
Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope
Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico
iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN
o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o
o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se
indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera
- 4 bull
M ava Adna ulmlca
Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P
Cp poar SA
9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN
Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables
Maacutes informacioacuten
Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000
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MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica
Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656
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Importado y distribuido por
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas
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Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I
Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA
bullIM q
I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234
FeChl de la uacuteltima revisioacutenI
- 6 -
I
I
~~
Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada
CP Pharm SA I
1 11 N fi( ustna orteamencana
l
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Ven ta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 32 viales
AMPLlGEN
I RINTATOLIMOD
1 Solucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa ~c-FORMULA ~
1 o Cada Ial contiene ~
tmOd 200mg ~ bull
Excipientes ~
Clorur de sodio ~~
Fosfatltiexcldisoacutedico heptahidrato A ~8ltf16 rng
2016 - lntildeo aacuteeCCBicentenanoaacutee Ca(])edaracioacuten aacutee fa Inaacuteepenaacuteencia NacionaC
social de los establecimientos elaboradores JUBILAN
HOLLISTER-STIER LABORATORIES LLCI
Domicilio de los establecimientos elaboradores 3525 NORTH REGAL STREET
SPOOKANE WASHINGTON ESTADOS UNIDOSI
Domicilio de los laboratorios de control de calidad propio IRALA 1575
CIUDAD AUTONOMA DE BUENOS AIRESI
Se extiende a HEMISPHERX BIOPHARMA INC representada en el paiacutes por
GP PHARM SA el Certificado N3i 8 O7 ~n la Ciudad de Buenos Aires
a IiquestS diacuteas del mes de ~ 8 AGO 2015 de - __ f sienbo su
vigencia por cinco (5) antildeos a partir de la fecha impresa en el mismo
DISPOSICIOacuteN (ANMAT) NO
i
1
9 3 5 8
DltCAlALOAdmInistrador Nacional
ANMAIa
14
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9 358 Ipor semana de AMPLlGEN abierto de 200 mg por infusioacuten durante 2 semanas seg d 71 ~]por infL1siones de 400 mg por infusioacuten dos veces por semana hasta la semana 2 0 ldoble ciego en la etapa 1 se mantuvo durante la etapa 2 Los pacientes se inscribieron eacute 1 0lt F~
el estudio de hasta 74 semanas lo que incluyoacute una evaluacioacuten al inicio deli tratamien1to
que dur1ria no maacutes de doce semanas
DiagnoacuteJtico V criterios principales de admisioacutenI
Los adultos menores de 60 antildeos que se adaptaron a la definicioacuten del caso de SRC
desarrollado por el Centro de Control de Enfermedades en 1988 reunieron los requisitos
para ser incluidos en el estudio AMP 516 si tenian una calidad de vida reduci~a seguacuten 110determiriado por un puntaje KPS entre los 40 y los 60 puntos y podiacutean camin~r durante al
menos Jo segundos en una cinta de caminar Quedaron excluidos los pabientes qJe
podiacutean cbminar sobre una cinta para caminar durante maacutes de 18 minutos i
Duracioacuten de la morbilidad
Utilizando los criterios del CDC (historial de SFC superior a los seis meses) los pacientes
que partkiparon en el programa clinico de AMPLlGEN deblan cumplir con criterids 1
rigurosos para el diagnoacutestico que incluian una debilitacioacuten equiparable a un p~ntaje KPS
de 60 o ~aacuteS bajo (en una clasificacioacuten de 1 a 100) lo que significa que co~o maacuteximb
estos pa1cientes cuidaban de si mismos pero no podiacutean llevar a cabo bctividad~s
normales o realizar trabajo activo Muchos teniacutean puntajes de KPS maacutes bajOS (qub
llegaban a los 20 puntos) y estaban postrados en cama o utilizaban siacutellas de rubdas En JI
estudio AMP 516 del SFC tanto los pacientes que recibieron AMPLlGEN como los qu~
recibieron placebo teniacutean antecedentes de maacutes de nueves antildeos con siacutentomas idoacuteneob
para el dibgnoacutestico del SFC IResultadds de eficacia IAMP516i El obietivo primario fue el cambio en la Tolerancia al ejercicio Jn la cinta
I J I Icaminadora (ETT) a las 40 semanas iLa Tabla siguiente muestra los cambios desde el iacutenicio en ETT en la semana 40 del
estudio AMP-516 La cohorte Ampligen mejoroacute 96 segundos (p lt0001) en cOillParaci61
con los 28 segundos para el grupo placebo (p = 0198) Ademaacutes la diferencia en la mejora
de ETT e~tre Ampligen y placebo fue significativa (p = 0047) I
III
Tabla 1Cambio desde el inicio de la duracioacuten del ejercicio en cinta para
caminar a la semana 40 (Poblacioacuten con intencioacuten de tratar)
iexclAMPLlGEN Placebo Valores P
i(N=100) (N=108)
Segundsdesde el inicioI
0729Promedio 576 588
Cambio desde el inicio en la
Semana 40 (segundos)
Promedio 96 28 004882
Mediana (Rango)
00001 0198 IIvalor Fft de Student que compara los valores promedios en el iniCIOdel tratamiento
entre los grupos de tratamiento
2 anaacutelisis de covarianza que compara el cambio promedio desde el inicio del
tratamiento dentro de cada uno de los grupos de tratamiento con covarianza
de la duracioacuten inicial en la cinta para caminar
3 t de Student que compara si el cambio desde el inicio del tratamiento es igual
a cero dentro de cada grupo de tratamiento
sd= Desviacioacuten estaacutendar
I
La distribucioacuten de frecuencias de la mejora de la tolerancia al ejercicio media basal en la
semana 40 se resume en la Tabla 2 La proporcioacuten de sujetos en la poblacioacuten ITI con los
cambios de la duracioacuten media de referencia ETI en la semana 40 de al menos el 25 y el
de por lo menos el 50 fue mayor para los sujetos asignados al azar a Ampligen que elplacebo el 39 frente al 23 (p = 0013) Y 26 contra 14 respectivamente (p = 0028)
Tambien Je ~bservaron mejoras respecto a la media de duacuteracioacuten de liacutenea de base ETT e~
la pOblac+n no-ITT que completo el estudio I
i
935
PrObabilidad de que eXista una diferencia entre los grupos de tratamlentm
usando I~ prueba exacta de FisherI
Tabla 2 [)istribuci6n de frecuencias de variacioacuten porcentual con respecto al
lromedio de duracioacuten de ejercicio de la cinta basal a la semana 40
(POblaCioacuter con intencioacuten de tratar)
Mejora desde la duracioacuten AMPLlGEN Placeb ValorPinicial de I la prueba de ejer~icio en
(N=100) o I
cinta para caminar (N=108
)Basal seg 576 588 -Al menos 25 n () 39 (39) 25 (23) 001
1I
Al menos fO n () 26 (26) 15 (14) 003I
Un anaacutelisis de la distribucioacuten de frecuencias (Tabla 3) con respecto a la mejoriacutea 10empeoramiento de la ETT porgt 25 en la poblacioacuten ITI muestra un efecto significativo de
la eficacia Ampligen indicando que Ampligen no soacutelo mejoroacute una proporcioacuten ~ignificat+
de los pJcientes con SFC muy debilitados por lo menos el 25 sino que tam~ieacuten reduce
el nuacuteme10 de sujetos que se deterioraron porgt 25 en la tolerancia al ejefcicio en Ilasemana fO en comparacioacuten con el placebo ITabla 3 Nuacutemero de pacientes () que experimentaron una mejoriacutea 25 de
variacioacuten lt25 y 25 de Empeoramiento de ETT respecto del valor basal en 1ftsemana 40 (poblacioacuten ITI)
I
Icambija
Siacuten Valor dedesde el Tratamiento peor
cambiacuteosMejor
I pbasal
Ampligen n() 17 (17) 44 (44) 39 (39)
25 0044Placebo n() 21(19) 62 (57) 25 (23)
bullbullbullbullbullbullbullbullbull i 9 3 5 8valores de probabilidad derivados de la prueba de Chi-cuadrado
Objetivos secundarios
Cambio desde el inicio en concomitantes medicamentos utilizados para aliviar los
sintomas del siacutendrome de fatiga croacutenica (AMP-516) II
En la tabla 4 se resumen los cambios de uso inicial de medicamentos s concomitantes
relacionados con el tratamiento sintomatico del SFC al final del estudio para todos los
pacientes que recibieron medicacioacuten concomitante en la poblacioacuten ITT El uso de
medicamentos concomitantes disminuyoacute desde el valor inicial para la mayoriacutea de los
sujetos en cada grupo de tratamiento pero una mayor proporcioacuten de sujetos queI
recibieron Ampligen disminuyoacute el uso de medicamentos concomiacutetantes que aquellos que
recibierJn placebo 72 versus 56 respectivamente (p = 015) I
Tabla 4 Cambio del uso inicial medicamentos concomitantes relacionados con el
siacutendrome de fatiga croacutenica al fiacutenal del estudio
Direccion del cambio Numero () de pacientes valordepl
I
Ampligen Placebo
(n=94) (n=106)
Disminucioacuten 68 (72) 59 (56)0015
No disminucioacuten 26 (28) 47 (44)
1 Se calculoacute el cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sujeto que utilizoacute
medicacioacuten concomitante restando el nuacutemero de dlas que cada medicacioacuten
conco~itante fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas del estudio del nuacutemero de diabI I
de cada medicacioacuten concomitante fue tomada durante los primeros 4 semanas del
estudio
2 Chi-cuadrado
Anaacutelisis secundario de los criterios de valoracioacuten secundarios
Como resultado del aumento de En en un 25 o maacutes en el 39 de los pacientes
tratados bon Ampligen algunas otras mejoras paralelas se produjeron en la calidad df
vida de lbs pacientes con SFC incluyendo la puntuacioacuten de rendimiento de Karnofsky
(KPS ) y las puntuaciones de vida ( SF- 36 )
El KPS es una evaluacioacuten global del estado funcional del paciente y es sensible a la
intervencioacuten terapeacuteutica eficaz en estados de enfermedad croacutenica especialmente cuando
el estado funcional del paciente disminuye en asociacioacuten con la debilitacioacuten severa (por
M 1 )-FOLIO
ejemplo en pacientes con SIDA y diversas enfermedades neoplaacutesicas ) A )~ Alas puntuaciones de vitalidad se analizaron desde la encuesta de salud SF-36 El amp___ ~
~ ~es un i1strumento autoadministrado que evaluacutea el bienestar subjetivo relacionado con F EN
nueve conceptos de salud La subescala de intereacutes en este estudio en relacioacuten con el
nivel de aacutenimo y la energiacutea es el Indice de Vitalidad 4 articulas en la seccioacuten 9 de la
encuesta tratan de la cantidad de tiempo en las cuatro uacuteltimas semanas que el sujeto se
sentia lleno de energiacutea teniacutean una gran cantidad de energia se sintioacute agotado o seIsentiacutea cansado
IHubo resultados de mejoras correspondientes en KPS y vitalidad en el subconjunto dela
poblacioacuteh ITT que recibieron Ampligen los cuales experimentaron aumento cHnicamente1 ~ i
significativo en la duracioacuten del ETT (es decir ~ 25 de aumento en la ETT de inicio hastala semana 40 ) (tabla 5 )
TablaS Dicotomizacioacuten de la Poblacioacuten ITT tratada con Ampliacutegen Sobre la base de
una mejoria cliacutenica significativa en la semana 40 en la duracioacuten del ETT Existe un~
mejora clorrespondiente en los puntos finales secundarios KPS y Vitalidar
a-medranr con valor de p basado en la prueba de Wrlcoxon de dos muestras (a dosI~~)
b- media con valor de p basado en el modelo ANCOVA con liacutenea de base comocovariante
Con respecto a la variable secundaria KPS bull en el estudio AMP- 516 el subconjunto de la
poblacioacuten ITT que tuvo una respuesta cliacutenica significativa del ETT ( 25 de aumento en
la duracioacuten del ejercicio desde el inicio hasta la semana 40 ) tambieacuten tuvo una mejora iexcl
tanto meacutedi~a como estadisticamente significativa en la mediana de KPS de 1 puntos de I
935850 a 60 (p = 0005 ) en comparacioacuten con el subgrupo de sUjetos que tuvieron una mej ~ ( 1-
------ ~lt 25 en la ETT y tenian una mediana de cambio en KPS de O (cero) (basal iexclnical ha 1 ~0 FQla semana 40 ) I
Ademaacutes este mismo subgrupo que tuvo una respuesta cliacutenica ETT significativa de ~ 25
de a~mento tambieacuten aumentoacute el iacutendice de vitalidad del SF- 36 de 949 al inicio a 241
1
en la sJmana 40 una mejoriacutea cliacutenicamente significativa en comparacioacuten con el subgruJlo
de sujetos que teniacutean un aumento de lt25 en el ETT
Por lo tanto una mejora ~ 25 en la duracioacuten ETT de inicio hasta la semana 40 tambieacuten
dio como resultado mejoras significativas en KPS y Vitalidad en el subconjunto de
pacientes de la poblacioacuten ITT que tuvieron un respuesta ETT significativa en comparaci6n
con el sUbconjunto de la poblacioacuten ITT que tuvo lt 25 de mejora en duraciacuteoacuten ETT La
mejora iquestbservada en la vitalidad 949-241 en el subconjunto 25 respondedor EVrepresenta una respuesta clinica importante en comparacioacuten con el lt 25 TET cohorte
(Figura 1 )
I
IFigura 1 Puntaje de Vitalidad (SF-36) Se observa un aumento de maacutes de 14 puntos
de base de referencia para pacientes con Ampligen con una mejoriacutea ~ 25 en la ETen la se1mana 40 (el cambio miacutenimo cliacutenicamente significativo es cinco (POblacioacute1n
1 promedio con un valor de p basado en el modelo de l-faclor ANOVAMCID = Miacutenimal Ciinically Importanl Diacutefference Samsa el al Pharmacoeconomics1999
I
AMp502 Objetivo primario fue el cambio en el KPS a la semana 24
Como se muestra en la Figura 2 los cambios KPS desde el inicio hasta la semana 24
flleron significativamente mayores para los pacientes con Ampligen en comparacioacuten con el
9358maacutes Plintos en comparacioacuten con 18 pacientes gue recibieron placebo Ademaacutes soacutel ~ G ~ )
clt bullbullbullbullbull --~ epaciente con Ampligen tuvo una disminucioacuten de KPS de 10 puntos o maacutes en comparac iexclJiexcl~ ~ ~~con los 6 pacientes tratados con placebo bull
I
Figura 2 AMP502 Cambio en el KPS desde el inicio hasta la semana 24 PoblacioacutenITI)
NuacutemeroI de
pacientes
25
15 J __
i10 1-
5 i
o iexcl--
bull gt-20 bull -10
O020
Ir230
Placebo Ampligenbull Prueba de tendencia de CochranArmitage
En la Tabla 6 se resumen los cambios del uso inicial de medicaciones concomitantes
relacionados con SFC al final del estudio para todos los pacientes de la poblacioacuten ITT
Una ma~or proporcioacuten de pacientes que recibieron Ampligen disminuyoacute su~
medicamentos concomitantes que los sujetos que recibieron placebo 58 frente a 32respectivamente (p = 0013)
Tabla 6 Cambio del uso inicial de medicamentos concomitantes relacionados con el
sindrome de fatiga croacutenica al final del estudio
Nuacutemero () de pacientesDireccioacuten del cambio
Ampligen Placebo p
(n=45) (n=47)
Disminucioacuten26 (58) 15 (32)
0013No disminucioacuten 19 (42) 32 (68)
1 Se calculoacute eacutel cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sUjeto que utiliza medIcacioacuten
concomitantelrestando el nuacutemero de diacuteas de cada medicacioacuten concomitante que fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas deiacute estudio del nuacutemero de dias de cada medicacioacuten concomitante fue lomada durante los
9358primerosA semanas del estudio
2Chi-cuadrado
Indicaciones
La SOlu~ioacutenesteacuteril AMPLlGEN~ para infusioacuten intravenosa soacutelamente estaacute indicado para lel
tratamiento de los pacientes severamente debilitados con sindrome de fatiga croacutenica
(SFC) con diagnoacutestico de maacutes de maacutes de un antildeo de duracioacuten
Diagnoacutestico del sindrome de fatiga croacutenicaiexcl i
El siacutendtome de fatiga croacutenica que se produce entre dos y cuatro ~eces maacutes
frecuentbmente en mujeres que hombres y a menudo en personas de mediana edad ~ecaracteriza por la aparicioacuten de fatiga persistente profunda e incapacitante incluso fatiga
severa posterior al esfuerzo y dolor El SFC provoca la disfuncioacuten de casi todo el sistema
de oacuterganos del cuerpo y puede derivar en muerte prematura Debido a que el complejo
de sintomas del SFC puede parecerse al de otras enfermedades debilitantes como
esclerosis muacuteltiple (EM) lupus eritematoso sisteacutemico o fibromialgia antes de recetar
AMPLlGbN debe llegarse a un diagnoacutestico definitivo de SFC Las caracteristicas qJedefinen el SFC se resumen a continuacioacuten Seguacuten los Centros de Control y Prevencioacuten de
Enfermedades (Ceners for Disease Conrol and Prevenion de los Estados Unidos de
Norteamerica CDC) los siacutentomas y sus consecuencias pueden resultar graves variar de
un paciente a otro y variar con el transcurso del tiempo en el mismo paciente I I
El sindr~me de fatiga croacutenica (SFC) es un trastorno debilitante y complejo caracterizadio
por fatiga intensa que no mejora con el reposo en cama y que puede empeorar con fa
ctividad fisicao el ejercicio mental Las personas con siacutendrome de fatiga croacutenica a
menudo funcionan a un nivel sustancialmente maacutes bajo de actividad de lo que erain
capaces de antes de enfermar La causa o causas del SFC no han sido identificados y no
existen Jruebas diagnoacutesticas especificas Por lo tanto un diagnoacutestico del CFS requier~
t t l Ires cn erlos I
1 Fatiga croacutenica severa durante 6 o maacutes meses consecutivos que no se relaciona con
un esfuerzo en curso u otras condiciones meacutedicas asociadas con la fatiga (estas otras
co~diciones tienen que ser descartados por un meacutedico despueacutes de que se han
realizado las pruebas diagnoacutesticas)
2 La [fatiga interfiere significativamente con las actividades diarias y el trabajo
3 El individuo tiene simultaacuteneamente 4 o maacutes de los 8 sintomas siguientes
Aacute malestar post-esfuerzo que dura maacutes de 24 horas
Aacute suentildeo no reparador
~EBaVa~~ Bloqufmlca
DirectoraTeacutecnica y ApoderadaGPPharmSA
I 9358Aacute deterioro significativo de la memoria a corto plazo o concentracioacuten
Aacute dolor muscular
) dolor en las articulaciones sin inflamacioacuten o enrojecimiento
A dolores de cabeza de un nuevo tipo patroacuten o severidad
Aacute sfnsibilidad de los ganglios linfaacuteticos del cuello o la axila
Aacute dolor de garganta que es frecuente o recurrente
Estos siacutentomas deben haber persistido o recurrido durante 6 o maacutes meses consecutivos de
enfermedad y no pueden haber aparecido por primera vez antes de la fatiga
Otros siacutentomas acompantildeantes de la SFC
Si bien los siacutentomas siguientes no forman parte de la definicioacuten de caso SFC y no
contribuJen al diagnoacutestico de SFC algunos pacientes tambieacuten pueden tener los siguientJssiacutentomas adicionales
Aacute dolor abdominal
Aacute iacutenlolerancia al alcohol
Aacute hinchazoacuten
A dolor de pecho
Aacute to~ croacutenica
Aacute diarrea
Aacute mareos
Aacute sequedad en los ojos o en la boca
Aacute dolor de oldos
A latido del corazoacuten irregularI
Aacute dolpr en la mandiacutebula
Aacute rigidez matutina
naacuteusea
Aacute sudores nocturnos
Aacute problemas psicoloacutegicos (depresioacuten irritabilidad ansiedad ataques de paacutenico)
falta de alientoI
Aacute serlsaciones en la piel tales como hormigueo
A Peacuter~ida de peso
Los siacutentomas precedentes comprenden la actual definicioacuten maacutes completa para el SFC
Los ensayos cliacutenicos de AMPLIltEN estudiaron una forma maacutes debilitante de este
trastorno El SFC debilitante grave como se estudia en el programa de desarrollo
AMPLlGEN se define como pacientes que presentan por lo menos seis siacutentomas del SFC
935trastornos que persisten por D~b
10 bullbullbullbullbullbullbull _ de un antildeo y un estado funcional deteriorado que requiera al menos ocasionalm ~0( lJ
asistencia de terceros y que no pueden desarrollar su actividad normalmente o realizar ~trabajos de manera activa
JImaacutes dos criterios fiacutesicos u ocho siacutentomas del SFC con
AcciOacuten farmacoloacutegicaI
Mecanilsmo de accioacuten y farmacodinamia
Rintatolimod es un agonista especifico TLR3 siendo una moleacutecula de ARN de cad~nadoble que es reconocido por el receptor de patroacuten molecular endosoacutemico asociado apatoacutegenos ( receptor de tipo TolI 3 ) en el compartimiento endosomico de las ceacutelulas deprocesamiento de antiacutegenos que se traduce en la activacioacuten del receptor y la sentildealtransduccioacuten a traveacutes de la vla de NFkB Posteriormente a la administracioacuten deRintatolimod se produce tanto a nivel como sisteacutemico la liberacioacuten de citoquinas y laregulacioacuten de las vias de respuesta inmune del hueacutesped incluyendo la induccioacuten deinterferoacuten de tipo 1 Rintatolimod funciona a traveacutes de la viacutea independiente MYD88utilizando la moleacutecula adaptadora TRIF Como tal Rintatolimod es un activador primariode un componente de la respuesta inmune innata Rlntatolimod sin embargo no se acoplaa los sensores de dsRNA citoplaacutesmicos y por lo tanto se diferencia de la actividad depoliC que actuacutea tanto a traveacutes de TLR3 y el receptor MDA5 intracitoplasmaacutetico Estopuede explicar la toxiacutecidad diferencial y reflejar el maacutes raacutepido metabolismo intracelular deRintatolil11od Maacutes aun estudios realizados en pequentildeos faacutermacos basados en ARN deinterfer~ncia (SiARN) y faacutermacos microARN que inducen el ARN de interferencia (ARNi) yestaacuten cqmpuestos de pequentildeas regiones de dsARN que son especiacuteficos de la secuenciaindican que el modo de accioacuten de Rintatolimod difiere de aqueacutel de los SiARN y MicroARNEstos otros dsARN se procesan de manera diferente y contienen informacioacuten de coacutedigogeneacutetico mientras que Rintatolimod no contiene coacutedigo geneacutetico A diferencia (leRintatolimod los pequentildeos dsARN (19 a 23 nucleoacutetidos) brindan especificidad para laregulacioacuten de la expresioacuten geneacutetica postranscripcionaL Si bien los SiARN median elsilenciamiento de genes Rintatolimod afecta la expresioacuten geneacutetica en las respuestas delsistema inmune hueacutesped y en el metabolismo energeacuteticoEl mecanismo de accioacuten de Rintatolimod relacionado con la fisiopatologiacutea del SFC auacuten noestaacute completamente definido No obstante puede que ciertos genes esteacuten influenciadospor Rintatolimod incluso aquellos para las enzimas del metabolismo y los elementos derespuesta antiviral asl como tambieacuten los moduladores inmunes El proceso es iniciadopor receptores de tipo Toll (TLR3) situados en el compartimento endosoacutemico de variasceacutelulas que partiacutecipan en el procesamiento de antrgenos incluyendo las ceacutelulasdendriacuteticas Los receptores de tipo TolI son los responsables al menos en parte de Iaespecificidad de la respuesta del sistema inmune hueacutesped Cada subtipo de receptores detipo TolI contiene aglutinaciones uacutenicas para productos de patoacutegenos y paramicroorganismos infecciosos Varias protelnas y aglutinaciones peptiacutedicas de lospatoacutegenos se entrelazan con los subtipos uacutenicos de receptores de tipo TolI (de los cualesya se han identificado once) que actuacutean como sensores (ya sea de manera intracelular oen las membranas celulares seguacuten el tipo de ceacutelula) Ellos activan las cascadas desentildeales que regulan la expresioacuten de un nuacutemero de proteiacutenas del sistema inmunehueacutesped tales como interferones de tipo 1 (y genes inducidos por interferones)citoquinas y sintetasas de oacutexido niacutetrico El enlace de los dsARN como el Rintatolimoddepende uacutenicamente de la estructura de doble heacutelice de Rintatolimod y es independientede la secuencia de aminoaacutecidos de pares de base Ceacutelulas locales que poseen TLR3responden a la activacioacuten del receptor mediante la activacioacuten de muacuteltiples respuestas
93 5 ainmunes innatas por ejemplo interferoacuten de tipo 1 citocinas proinflamatorias la indude la mbduracioacuten de ceacutelulas dendriticas La potencia de Rintatolimod puede ser mpor un ~tributo fiacutesico-qulmico llamado dicroiacutesmo circular que mide la cantidad exactdoble cadena necesaria para activar el TLR3 uacuteOl bull
Aunque se desconoce el mecanismo de accioacuten de Ampligen en el SFC la actividadbioloacutegica de Ampligen implica la unioacuten a TLR 3 Y la modulacioacuten de la defensa del hueacutespeda traveacutes de la expresioacuten transitoria de muacuteltiples genes y la modulacioacuten de las rutasmetaboacutelicas La relacioacuten precisa con la patologia del SFC estaacute todavia por dilucidarse sinembargo la activacioacuten intermitente de TLR3 por la administracioacuten de Rintatolimod dosveces por semana altera el equilibrio del metabolismo energeacutetico medida por lacapacidaacuted de ejercicio en una cinta La fatiga del SFC se asemeja a la fatiga asociada ala infec~ioacuten aguda y croacutenica y se ha planteado la hipoacutetesis de que la activaciOacutenintermitgnte de la vla metaboacutelica TLR3 asociada al agente patoacutegeno por Rintatolimod
modula este componente de la respuesta inmune innata de una manera que impactafavorablemente en los pacientes con SFC debilitante y severa
Farmacocinelica
Rintatolimiod es un polimero compuesto de constituyentes completamente naturales del
cuerpo humano Rintatolimod comprende una sola cadena de polipurina (inosina) y una
sola cadena de polipirimidina (citosina y uridina) tostas se ensamblan en una estructuraI
bicatenaria de ARN que se mantiene en condiciones fisioloacutegicas mediante el enlace de
hidroacutegenb Watson-Crick entre los pares de base de purina y piriacutemidina La introduccioacuten diei
esta urldina de base a una proporcioacuten de 112 (UC) en tracto de polipirimidina mantiene
la estructura general de doble cadena pero crea espacio de inestabilidad termodinaacutemica
que permite la raacutepida hidroacutelisis de Rintatolimod (t 35-40 minutos) mediante nucleasasI
seacutericas a simples nucleoacutesidos (sustancias naturales que siempre se hallan en ceacutelulas
vivas) y son usados por las ceacutelulas para producir aacutecidos nucleicos normales La media
vida del iquestomponente activo de AMPLlGEN (Rintatolimod) varia de 13 a 74 minutos er
los humahos con un promedio general de 37 minutos Luego de dos diacuteas de tratamientd Ilos niveles de AMPLlGEN podrian pasar inadvertidos en la sangre En los estudios
farmacocineacuteticos los metabolitos de AMPLlGEN hallados en suero humano se han
caracteriziexcliexcldo como cadenas de horquillas de polipurina y polipirimiacutedina muy reducida eJ
tamantildeo eriexclcomparacioacuten con la moleacutecula nativa y la bioactiva por encima de un tamantildeo de
50 pares be base Estas cadenas se eliminan en cadenas de una longitud de menos de 50
pares de Jase y separadas por las nucleasas seacutericas a nucleoacutesidos los cuales ingresan en
las reservbs metaboacutelicas y se reutilizan en la sintesis de otros aacutecidos nucleicos II
No almacene ni administre con bolsas de infusioacuten o envases de cloruro de
Posologiadosificacion - Modo de administracion9 3 5 8
polivinilo (pVCI
Para tratar el SFC AMPLlGENIID debe administrarse mediante una dosis intravenosa de
200 mgldos veces por semana durante las dos primeras semanas seguida de 400 mg
dos vetes por semana No se ha establecido la seguridad de dosis mayores en Ips
estudioJ controlados En los estudios clinicos se han producido reacciones a Iks
infusi6n~s Ademaacutes los pacientes que padecen SFC tienen inestabilidad ortostaacutetica y
sufren desmayos mucho maacutes comuacutenmente que la poblacioacuten en general Debe observarse
a los pacientes durante las dos primeras semanas de las infusiones hasta que esteacute
seguro de que el proceso de infusioacuten se tolera bien
Duracioacuten de la infusioacuten
La primera dosis debe infundirse de manera intravenosa durante 60 5 minutos si Se
tolera bien la segunda infusioacuten debe administrarse durante 45 5 minutos si se tolera
bien las infusiones restantes deben administrarse durante 355 minutos Repita esta
secuenCia de duracioacuten de las infusiones siempre que se incremente la dosis Si se
manifiestan reacciones adversas del faacutermaco relacionadas con las infusiones debe
incrementarse la duracioacuten de las infusiones o disminuirse la dosis hasta que las
infusiones sean bien toleradas Todas las infusiones intravenosas de AMPLlGENIID deben
administrarse durante un periodo de al menos 30 minutos y la solucioacuten debe iexclnfundirse a
temperaura ambienteI
Contrain6icaciones
AMPLlG~NIIDestaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Rintatolim6dI bull I
o a aiguacuteri otro componente de la foacutermula iexcl
Advertencias
Velocidad de la infusioacuten
Las infusiones intravenosas deben administrarse durante un perfodo de al menos 30
minutos (ver Seccioacuten Dosis y Administracion)Angioedema
Ei angioedema (hinchazoacuten de la garganta cabeza y cuello) puede producirse a causa de
los medicamentos especialmente en pacientes que tienen antecedentes de sensibilidad
quiacutemica muacuteltiple Si se produce angioedema debe discontinuarse de inmediato la
administracioacuten de AMPLlGEN Se debe actuar con cautela al recetar AMPLlGEN ~ ~()bD~U~)j
pacientes que han tenido episodios anteriores de angioedema Aquellos pacientes q bullDf bull ~
esteacuten tomando medicamentos asociados con los angioedemas (p ej inhibidores de la
ACE [e~Zima convertidora de la angiotesinaj) pueden ser maacutes susceptibles al igual que
los paciJntes que padecen de sensibilidad quiacutemiacuteca muacuteltiacuteple y aquellos que toman diversos
medicamentos para suprimir y controlar ios siacutentomas del SFC
Reacciones de Hipersensibilidad
Debe controlarse a los pacientes durante las primeras dosis de AMPLlGEN para detectar
si hay signos de reaccioacuten aleacutergica Durante la infusiacuteoacuten inicial de AMPLlGEN es posible
que se produzcan episodios de reaccioacuten anafilaacutectica en los pacientes La solucioacuten esteacuterilI
AMPLlGEN para infusiones intravenosas contiene rastros de proteiacutena En estudios
cliacutenicos cbntrolados con SFC el prurito ocurrioacute en el 204 de los pacientes con AMPLlGE~I
en comparacioacuten con el 134 de los pacientes con placebo La aparicioacuten de la erupcioacuten fUe
comparable en los grupos activo y placebo
Reacciones seudo-gripales
En los estudios controlados de SFC se produjeron episodios seudo-gripales transitorios
(incluso ltjstenia o fatiga fiebre dolor de cabeza faringitis dolor articular dolor muscular y
naacuteuseas)len mayor cantidad de pacientes tratados con AMPLlGEN que en pacientes qu~
recibieron placebo (444 frente a 305 respectivamente) iexclConduccioacuten y operacioacuten de maquinarias
Los pacientes no deben conducir ni operar maquinarias durante al menos dos horas luego
de cada infusioacuten Durante los estudios cliacutenicos controlados se han informado episodio$
de sincope y cuasi sincope inmediatamente despueacutes de las infusiones de AMPLlGEN
En individgtJoscon SFC se producen inestabilidad ortostaacutetica y desmayos
EmbarazOacute y lactancia iEmbarazd categoriacutea D AMPLlGEN no debe administrarse a un mujer si estaacute embarazada
o en periacuteodo de lactancia pues puede causar potencial dantildeo al feto si se lo utiliza durante
el embarazo Debe evaluarse a la mujer por el posible dantildeo al feto Estudios en animaleS
demostraron que Rintatolimod produjo un efecto embriotoacutexico en conejos y ratas (en los
conejos aumentoacute la reabsorcioacuten fetal y en la ratas disminuyoacute el tamantildeo de las criacuteas los
neonatos viables y su supervivencia sin teratogenicidad de las criacuteas que sobrevivieron)
No eXistgn ensayos adecuados ni bien controlados con AMPLlGEN en mujeres
embaraza~as Si una paciacuteente queda embarazada o planea hacerlo mientras consume
AMPLlGEN se le debe informar el dantildeo potencial que puede sufrir el feto
9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~
iJf_ l~
Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3
veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks
funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio
de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica
antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar
anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I
AMPLlGEN
Estudiol inmunoloacutegicos II
Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la
activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las
citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del
sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI
nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis
reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s
inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y
AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro
por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron
patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos
paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de
marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o
afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de
estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el
estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel
complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh
AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles
dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF
y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI
niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego
disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un
alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la
semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se
encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~
I I
fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au
de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad
Interacciones
No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN
Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad
Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en
humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se
recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una
reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad
en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer
Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a
ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s
sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten
obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no
tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de
ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la
meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I
procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~
de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la
carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual
pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute
interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de
hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de
AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I
propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma
de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o
suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral
Embarazo
Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )
AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se
ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI
935
si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos
faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa
de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar
la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll
que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y
controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas
Uso pediaacutelrico
No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos
Uso geriaacutelrico
No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar
de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos
la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I
aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes
maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser
cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis
reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad
concomit~nte u otra terapia con faacutermacos
Traslornds cardiovasculares
Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes
que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones
cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados
han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias
ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las
anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la
poblacioacuten en general
Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y
no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio
Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6
tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con
Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT
Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS
complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de
medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC
9358k-tlMlf~ FOLIO r
[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-
Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados
que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de
siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje
de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)
Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e
diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516
9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo
I
Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten
En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el
30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa
Eventosladversos serios
Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s
no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute
de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica
severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de
que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se
relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al
estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez
terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en
Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter
a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra
de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con
Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo
Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de
muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll
siacutendrome de fatiga croacutenica ~
En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y
Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos
grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en
la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio
Reacciones locales en la piel
Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de
AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los
pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno
inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas
posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y
brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano
93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o
e E~l~Funcioacuten hepaacutetica
Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull
pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el
18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la
suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1
50 raramente produjo la retirada del estudio
Sobredosificacion
No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos
de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr
semana
En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera
diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La
administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via
intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una
ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I
alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos
rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)
aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de
fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos
durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de
inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de
18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (
que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una
estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en
el sitio de la inyeccioacuten _
Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea
Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247
Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777
Presentaciones
La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales
9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm
1
solucioacuteniesteacuteril
Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario
CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO
Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa
MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD
Certificado NdegI
DIRECTltJ)RTECNICOI
Adriana Bava Farmaceacuteutica
Fabricado por
Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC
3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA
Teleacutefono 101-509-489-5656
Importado y distribuido por
II
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del
la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
1
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
bull 9358AMPLlGEN
Proyecto de roacutetulo
Induslria Norteamericana
Ienta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 2 viales bull
AMPLlGEN
RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa
FOacuteRMULA
Cada tal contiene
Rintatolimod 200 mg
Exci pi~ntes
Cloruro de sodio
Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI
Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato
Cioruro de magnesio hexahidrato
Agua para inyectablesI
Posologiacutea Ver prospecto adjunto
- 1 -
70120mg
18016 mg
1760mg
1632mg
cs hasta 80 mI
A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica
Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA
1
-
9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN
Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar
GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como
representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000
textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales
2
Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica
Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA
9358AMPUGENRINTATOLlMOD
Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI
Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN
ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO
ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO
AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN
I
bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo
bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico
bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico
bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas
- 1 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (
Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA
9 M113 5 FOllO )-
b~lt-~ _-- ~0-4
bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1
el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten
hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN
Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten
momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas
funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del
tratamiento con AMPLlGEN
ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE
Reacciones aleacutergicasI
AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves
Embarazo
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas
Laltancia materna I
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN
Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas
Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos
Interacciones con otros medicamentosII
Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier
- 2 -
M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad
QP Pharm SA
9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN
La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias
Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles
iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN
Dosiacutes
AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento
Procedimiento del aumento de la dosis
bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos
bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos
bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos
bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no
- 3 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca
Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A
deben ser administradas en menos deminutos
Sobredosis
o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si
1
se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I
sangre deben vigilarse cuidadosamente
Posibles efectos secundarios
Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope
Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico
iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN
o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o
o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se
indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera
- 4 bull
M ava Adna ulmlca
Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P
Cp poar SA
9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN
Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables
Maacutes informacioacuten
Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000
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MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica
Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656
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Importado y distribuido por
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas
- 5 -
Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I
Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA
bullIM q
I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234
FeChl de la uacuteltima revisioacutenI
- 6 -
I
I
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Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada
CP Pharm SA I
1 11 N fi( ustna orteamencana
l
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Ven ta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 32 viales
AMPLlGEN
I RINTATOLIMOD
1 Solucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa ~c-FORMULA ~
1 o Cada Ial contiene ~
tmOd 200mg ~ bull
Excipientes ~
Clorur de sodio ~~
Fosfatltiexcldisoacutedico heptahidrato A ~8ltf16 rng
2016 - lntildeo aacuteeCCBicentenanoaacutee Ca(])edaracioacuten aacutee fa Inaacuteepenaacuteencia NacionaC
social de los establecimientos elaboradores JUBILAN
HOLLISTER-STIER LABORATORIES LLCI
Domicilio de los establecimientos elaboradores 3525 NORTH REGAL STREET
SPOOKANE WASHINGTON ESTADOS UNIDOSI
Domicilio de los laboratorios de control de calidad propio IRALA 1575
CIUDAD AUTONOMA DE BUENOS AIRESI
Se extiende a HEMISPHERX BIOPHARMA INC representada en el paiacutes por
GP PHARM SA el Certificado N3i 8 O7 ~n la Ciudad de Buenos Aires
a IiquestS diacuteas del mes de ~ 8 AGO 2015 de - __ f sienbo su
vigencia por cinco (5) antildeos a partir de la fecha impresa en el mismo
DISPOSICIOacuteN (ANMAT) NO
i
1
9 3 5 8
DltCAlALOAdmInistrador Nacional
ANMAIa
14
00000001
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00000048
Tabla 1Cambio desde el inicio de la duracioacuten del ejercicio en cinta para
caminar a la semana 40 (Poblacioacuten con intencioacuten de tratar)
iexclAMPLlGEN Placebo Valores P
i(N=100) (N=108)
Segundsdesde el inicioI
0729Promedio 576 588
Cambio desde el inicio en la
Semana 40 (segundos)
Promedio 96 28 004882
Mediana (Rango)
00001 0198 IIvalor Fft de Student que compara los valores promedios en el iniCIOdel tratamiento
entre los grupos de tratamiento
2 anaacutelisis de covarianza que compara el cambio promedio desde el inicio del
tratamiento dentro de cada uno de los grupos de tratamiento con covarianza
de la duracioacuten inicial en la cinta para caminar
3 t de Student que compara si el cambio desde el inicio del tratamiento es igual
a cero dentro de cada grupo de tratamiento
sd= Desviacioacuten estaacutendar
I
La distribucioacuten de frecuencias de la mejora de la tolerancia al ejercicio media basal en la
semana 40 se resume en la Tabla 2 La proporcioacuten de sujetos en la poblacioacuten ITI con los
cambios de la duracioacuten media de referencia ETI en la semana 40 de al menos el 25 y el
de por lo menos el 50 fue mayor para los sujetos asignados al azar a Ampligen que elplacebo el 39 frente al 23 (p = 0013) Y 26 contra 14 respectivamente (p = 0028)
Tambien Je ~bservaron mejoras respecto a la media de duacuteracioacuten de liacutenea de base ETT e~
la pOblac+n no-ITT que completo el estudio I
i
935
PrObabilidad de que eXista una diferencia entre los grupos de tratamlentm
usando I~ prueba exacta de FisherI
Tabla 2 [)istribuci6n de frecuencias de variacioacuten porcentual con respecto al
lromedio de duracioacuten de ejercicio de la cinta basal a la semana 40
(POblaCioacuter con intencioacuten de tratar)
Mejora desde la duracioacuten AMPLlGEN Placeb ValorPinicial de I la prueba de ejer~icio en
(N=100) o I
cinta para caminar (N=108
)Basal seg 576 588 -Al menos 25 n () 39 (39) 25 (23) 001
1I
Al menos fO n () 26 (26) 15 (14) 003I
Un anaacutelisis de la distribucioacuten de frecuencias (Tabla 3) con respecto a la mejoriacutea 10empeoramiento de la ETT porgt 25 en la poblacioacuten ITI muestra un efecto significativo de
la eficacia Ampligen indicando que Ampligen no soacutelo mejoroacute una proporcioacuten ~ignificat+
de los pJcientes con SFC muy debilitados por lo menos el 25 sino que tam~ieacuten reduce
el nuacuteme10 de sujetos que se deterioraron porgt 25 en la tolerancia al ejefcicio en Ilasemana fO en comparacioacuten con el placebo ITabla 3 Nuacutemero de pacientes () que experimentaron una mejoriacutea 25 de
variacioacuten lt25 y 25 de Empeoramiento de ETT respecto del valor basal en 1ftsemana 40 (poblacioacuten ITI)
I
Icambija
Siacuten Valor dedesde el Tratamiento peor
cambiacuteosMejor
I pbasal
Ampligen n() 17 (17) 44 (44) 39 (39)
25 0044Placebo n() 21(19) 62 (57) 25 (23)
bullbullbullbullbullbullbullbullbull i 9 3 5 8valores de probabilidad derivados de la prueba de Chi-cuadrado
Objetivos secundarios
Cambio desde el inicio en concomitantes medicamentos utilizados para aliviar los
sintomas del siacutendrome de fatiga croacutenica (AMP-516) II
En la tabla 4 se resumen los cambios de uso inicial de medicamentos s concomitantes
relacionados con el tratamiento sintomatico del SFC al final del estudio para todos los
pacientes que recibieron medicacioacuten concomitante en la poblacioacuten ITT El uso de
medicamentos concomitantes disminuyoacute desde el valor inicial para la mayoriacutea de los
sujetos en cada grupo de tratamiento pero una mayor proporcioacuten de sujetos queI
recibieron Ampligen disminuyoacute el uso de medicamentos concomiacutetantes que aquellos que
recibierJn placebo 72 versus 56 respectivamente (p = 015) I
Tabla 4 Cambio del uso inicial medicamentos concomitantes relacionados con el
siacutendrome de fatiga croacutenica al fiacutenal del estudio
Direccion del cambio Numero () de pacientes valordepl
I
Ampligen Placebo
(n=94) (n=106)
Disminucioacuten 68 (72) 59 (56)0015
No disminucioacuten 26 (28) 47 (44)
1 Se calculoacute el cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sujeto que utilizoacute
medicacioacuten concomitante restando el nuacutemero de dlas que cada medicacioacuten
conco~itante fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas del estudio del nuacutemero de diabI I
de cada medicacioacuten concomitante fue tomada durante los primeros 4 semanas del
estudio
2 Chi-cuadrado
Anaacutelisis secundario de los criterios de valoracioacuten secundarios
Como resultado del aumento de En en un 25 o maacutes en el 39 de los pacientes
tratados bon Ampligen algunas otras mejoras paralelas se produjeron en la calidad df
vida de lbs pacientes con SFC incluyendo la puntuacioacuten de rendimiento de Karnofsky
(KPS ) y las puntuaciones de vida ( SF- 36 )
El KPS es una evaluacioacuten global del estado funcional del paciente y es sensible a la
intervencioacuten terapeacuteutica eficaz en estados de enfermedad croacutenica especialmente cuando
el estado funcional del paciente disminuye en asociacioacuten con la debilitacioacuten severa (por
M 1 )-FOLIO
ejemplo en pacientes con SIDA y diversas enfermedades neoplaacutesicas ) A )~ Alas puntuaciones de vitalidad se analizaron desde la encuesta de salud SF-36 El amp___ ~
~ ~es un i1strumento autoadministrado que evaluacutea el bienestar subjetivo relacionado con F EN
nueve conceptos de salud La subescala de intereacutes en este estudio en relacioacuten con el
nivel de aacutenimo y la energiacutea es el Indice de Vitalidad 4 articulas en la seccioacuten 9 de la
encuesta tratan de la cantidad de tiempo en las cuatro uacuteltimas semanas que el sujeto se
sentia lleno de energiacutea teniacutean una gran cantidad de energia se sintioacute agotado o seIsentiacutea cansado
IHubo resultados de mejoras correspondientes en KPS y vitalidad en el subconjunto dela
poblacioacuteh ITT que recibieron Ampligen los cuales experimentaron aumento cHnicamente1 ~ i
significativo en la duracioacuten del ETT (es decir ~ 25 de aumento en la ETT de inicio hastala semana 40 ) (tabla 5 )
TablaS Dicotomizacioacuten de la Poblacioacuten ITT tratada con Ampliacutegen Sobre la base de
una mejoria cliacutenica significativa en la semana 40 en la duracioacuten del ETT Existe un~
mejora clorrespondiente en los puntos finales secundarios KPS y Vitalidar
a-medranr con valor de p basado en la prueba de Wrlcoxon de dos muestras (a dosI~~)
b- media con valor de p basado en el modelo ANCOVA con liacutenea de base comocovariante
Con respecto a la variable secundaria KPS bull en el estudio AMP- 516 el subconjunto de la
poblacioacuten ITT que tuvo una respuesta cliacutenica significativa del ETT ( 25 de aumento en
la duracioacuten del ejercicio desde el inicio hasta la semana 40 ) tambieacuten tuvo una mejora iexcl
tanto meacutedi~a como estadisticamente significativa en la mediana de KPS de 1 puntos de I
935850 a 60 (p = 0005 ) en comparacioacuten con el subgrupo de sUjetos que tuvieron una mej ~ ( 1-
------ ~lt 25 en la ETT y tenian una mediana de cambio en KPS de O (cero) (basal iexclnical ha 1 ~0 FQla semana 40 ) I
Ademaacutes este mismo subgrupo que tuvo una respuesta cliacutenica ETT significativa de ~ 25
de a~mento tambieacuten aumentoacute el iacutendice de vitalidad del SF- 36 de 949 al inicio a 241
1
en la sJmana 40 una mejoriacutea cliacutenicamente significativa en comparacioacuten con el subgruJlo
de sujetos que teniacutean un aumento de lt25 en el ETT
Por lo tanto una mejora ~ 25 en la duracioacuten ETT de inicio hasta la semana 40 tambieacuten
dio como resultado mejoras significativas en KPS y Vitalidad en el subconjunto de
pacientes de la poblacioacuten ITT que tuvieron un respuesta ETT significativa en comparaci6n
con el sUbconjunto de la poblacioacuten ITT que tuvo lt 25 de mejora en duraciacuteoacuten ETT La
mejora iquestbservada en la vitalidad 949-241 en el subconjunto 25 respondedor EVrepresenta una respuesta clinica importante en comparacioacuten con el lt 25 TET cohorte
(Figura 1 )
I
IFigura 1 Puntaje de Vitalidad (SF-36) Se observa un aumento de maacutes de 14 puntos
de base de referencia para pacientes con Ampligen con una mejoriacutea ~ 25 en la ETen la se1mana 40 (el cambio miacutenimo cliacutenicamente significativo es cinco (POblacioacute1n
1 promedio con un valor de p basado en el modelo de l-faclor ANOVAMCID = Miacutenimal Ciinically Importanl Diacutefference Samsa el al Pharmacoeconomics1999
I
AMp502 Objetivo primario fue el cambio en el KPS a la semana 24
Como se muestra en la Figura 2 los cambios KPS desde el inicio hasta la semana 24
flleron significativamente mayores para los pacientes con Ampligen en comparacioacuten con el
9358maacutes Plintos en comparacioacuten con 18 pacientes gue recibieron placebo Ademaacutes soacutel ~ G ~ )
clt bullbullbullbullbull --~ epaciente con Ampligen tuvo una disminucioacuten de KPS de 10 puntos o maacutes en comparac iexclJiexcl~ ~ ~~con los 6 pacientes tratados con placebo bull
I
Figura 2 AMP502 Cambio en el KPS desde el inicio hasta la semana 24 PoblacioacutenITI)
NuacutemeroI de
pacientes
25
15 J __
i10 1-
5 i
o iexcl--
bull gt-20 bull -10
O020
Ir230
Placebo Ampligenbull Prueba de tendencia de CochranArmitage
En la Tabla 6 se resumen los cambios del uso inicial de medicaciones concomitantes
relacionados con SFC al final del estudio para todos los pacientes de la poblacioacuten ITT
Una ma~or proporcioacuten de pacientes que recibieron Ampligen disminuyoacute su~
medicamentos concomitantes que los sujetos que recibieron placebo 58 frente a 32respectivamente (p = 0013)
Tabla 6 Cambio del uso inicial de medicamentos concomitantes relacionados con el
sindrome de fatiga croacutenica al final del estudio
Nuacutemero () de pacientesDireccioacuten del cambio
Ampligen Placebo p
(n=45) (n=47)
Disminucioacuten26 (58) 15 (32)
0013No disminucioacuten 19 (42) 32 (68)
1 Se calculoacute eacutel cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sUjeto que utiliza medIcacioacuten
concomitantelrestando el nuacutemero de diacuteas de cada medicacioacuten concomitante que fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas deiacute estudio del nuacutemero de dias de cada medicacioacuten concomitante fue lomada durante los
9358primerosA semanas del estudio
2Chi-cuadrado
Indicaciones
La SOlu~ioacutenesteacuteril AMPLlGEN~ para infusioacuten intravenosa soacutelamente estaacute indicado para lel
tratamiento de los pacientes severamente debilitados con sindrome de fatiga croacutenica
(SFC) con diagnoacutestico de maacutes de maacutes de un antildeo de duracioacuten
Diagnoacutestico del sindrome de fatiga croacutenicaiexcl i
El siacutendtome de fatiga croacutenica que se produce entre dos y cuatro ~eces maacutes
frecuentbmente en mujeres que hombres y a menudo en personas de mediana edad ~ecaracteriza por la aparicioacuten de fatiga persistente profunda e incapacitante incluso fatiga
severa posterior al esfuerzo y dolor El SFC provoca la disfuncioacuten de casi todo el sistema
de oacuterganos del cuerpo y puede derivar en muerte prematura Debido a que el complejo
de sintomas del SFC puede parecerse al de otras enfermedades debilitantes como
esclerosis muacuteltiple (EM) lupus eritematoso sisteacutemico o fibromialgia antes de recetar
AMPLlGbN debe llegarse a un diagnoacutestico definitivo de SFC Las caracteristicas qJedefinen el SFC se resumen a continuacioacuten Seguacuten los Centros de Control y Prevencioacuten de
Enfermedades (Ceners for Disease Conrol and Prevenion de los Estados Unidos de
Norteamerica CDC) los siacutentomas y sus consecuencias pueden resultar graves variar de
un paciente a otro y variar con el transcurso del tiempo en el mismo paciente I I
El sindr~me de fatiga croacutenica (SFC) es un trastorno debilitante y complejo caracterizadio
por fatiga intensa que no mejora con el reposo en cama y que puede empeorar con fa
ctividad fisicao el ejercicio mental Las personas con siacutendrome de fatiga croacutenica a
menudo funcionan a un nivel sustancialmente maacutes bajo de actividad de lo que erain
capaces de antes de enfermar La causa o causas del SFC no han sido identificados y no
existen Jruebas diagnoacutesticas especificas Por lo tanto un diagnoacutestico del CFS requier~
t t l Ires cn erlos I
1 Fatiga croacutenica severa durante 6 o maacutes meses consecutivos que no se relaciona con
un esfuerzo en curso u otras condiciones meacutedicas asociadas con la fatiga (estas otras
co~diciones tienen que ser descartados por un meacutedico despueacutes de que se han
realizado las pruebas diagnoacutesticas)
2 La [fatiga interfiere significativamente con las actividades diarias y el trabajo
3 El individuo tiene simultaacuteneamente 4 o maacutes de los 8 sintomas siguientes
Aacute malestar post-esfuerzo que dura maacutes de 24 horas
Aacute suentildeo no reparador
~EBaVa~~ Bloqufmlca
DirectoraTeacutecnica y ApoderadaGPPharmSA
I 9358Aacute deterioro significativo de la memoria a corto plazo o concentracioacuten
Aacute dolor muscular
) dolor en las articulaciones sin inflamacioacuten o enrojecimiento
A dolores de cabeza de un nuevo tipo patroacuten o severidad
Aacute sfnsibilidad de los ganglios linfaacuteticos del cuello o la axila
Aacute dolor de garganta que es frecuente o recurrente
Estos siacutentomas deben haber persistido o recurrido durante 6 o maacutes meses consecutivos de
enfermedad y no pueden haber aparecido por primera vez antes de la fatiga
Otros siacutentomas acompantildeantes de la SFC
Si bien los siacutentomas siguientes no forman parte de la definicioacuten de caso SFC y no
contribuJen al diagnoacutestico de SFC algunos pacientes tambieacuten pueden tener los siguientJssiacutentomas adicionales
Aacute dolor abdominal
Aacute iacutenlolerancia al alcohol
Aacute hinchazoacuten
A dolor de pecho
Aacute to~ croacutenica
Aacute diarrea
Aacute mareos
Aacute sequedad en los ojos o en la boca
Aacute dolor de oldos
A latido del corazoacuten irregularI
Aacute dolpr en la mandiacutebula
Aacute rigidez matutina
naacuteusea
Aacute sudores nocturnos
Aacute problemas psicoloacutegicos (depresioacuten irritabilidad ansiedad ataques de paacutenico)
falta de alientoI
Aacute serlsaciones en la piel tales como hormigueo
A Peacuter~ida de peso
Los siacutentomas precedentes comprenden la actual definicioacuten maacutes completa para el SFC
Los ensayos cliacutenicos de AMPLIltEN estudiaron una forma maacutes debilitante de este
trastorno El SFC debilitante grave como se estudia en el programa de desarrollo
AMPLlGEN se define como pacientes que presentan por lo menos seis siacutentomas del SFC
935trastornos que persisten por D~b
10 bullbullbullbullbullbullbull _ de un antildeo y un estado funcional deteriorado que requiera al menos ocasionalm ~0( lJ
asistencia de terceros y que no pueden desarrollar su actividad normalmente o realizar ~trabajos de manera activa
JImaacutes dos criterios fiacutesicos u ocho siacutentomas del SFC con
AcciOacuten farmacoloacutegicaI
Mecanilsmo de accioacuten y farmacodinamia
Rintatolimod es un agonista especifico TLR3 siendo una moleacutecula de ARN de cad~nadoble que es reconocido por el receptor de patroacuten molecular endosoacutemico asociado apatoacutegenos ( receptor de tipo TolI 3 ) en el compartimiento endosomico de las ceacutelulas deprocesamiento de antiacutegenos que se traduce en la activacioacuten del receptor y la sentildealtransduccioacuten a traveacutes de la vla de NFkB Posteriormente a la administracioacuten deRintatolimod se produce tanto a nivel como sisteacutemico la liberacioacuten de citoquinas y laregulacioacuten de las vias de respuesta inmune del hueacutesped incluyendo la induccioacuten deinterferoacuten de tipo 1 Rintatolimod funciona a traveacutes de la viacutea independiente MYD88utilizando la moleacutecula adaptadora TRIF Como tal Rintatolimod es un activador primariode un componente de la respuesta inmune innata Rlntatolimod sin embargo no se acoplaa los sensores de dsRNA citoplaacutesmicos y por lo tanto se diferencia de la actividad depoliC que actuacutea tanto a traveacutes de TLR3 y el receptor MDA5 intracitoplasmaacutetico Estopuede explicar la toxiacutecidad diferencial y reflejar el maacutes raacutepido metabolismo intracelular deRintatolil11od Maacutes aun estudios realizados en pequentildeos faacutermacos basados en ARN deinterfer~ncia (SiARN) y faacutermacos microARN que inducen el ARN de interferencia (ARNi) yestaacuten cqmpuestos de pequentildeas regiones de dsARN que son especiacuteficos de la secuenciaindican que el modo de accioacuten de Rintatolimod difiere de aqueacutel de los SiARN y MicroARNEstos otros dsARN se procesan de manera diferente y contienen informacioacuten de coacutedigogeneacutetico mientras que Rintatolimod no contiene coacutedigo geneacutetico A diferencia (leRintatolimod los pequentildeos dsARN (19 a 23 nucleoacutetidos) brindan especificidad para laregulacioacuten de la expresioacuten geneacutetica postranscripcionaL Si bien los SiARN median elsilenciamiento de genes Rintatolimod afecta la expresioacuten geneacutetica en las respuestas delsistema inmune hueacutesped y en el metabolismo energeacuteticoEl mecanismo de accioacuten de Rintatolimod relacionado con la fisiopatologiacutea del SFC auacuten noestaacute completamente definido No obstante puede que ciertos genes esteacuten influenciadospor Rintatolimod incluso aquellos para las enzimas del metabolismo y los elementos derespuesta antiviral asl como tambieacuten los moduladores inmunes El proceso es iniciadopor receptores de tipo Toll (TLR3) situados en el compartimento endosoacutemico de variasceacutelulas que partiacutecipan en el procesamiento de antrgenos incluyendo las ceacutelulasdendriacuteticas Los receptores de tipo TolI son los responsables al menos en parte de Iaespecificidad de la respuesta del sistema inmune hueacutesped Cada subtipo de receptores detipo TolI contiene aglutinaciones uacutenicas para productos de patoacutegenos y paramicroorganismos infecciosos Varias protelnas y aglutinaciones peptiacutedicas de lospatoacutegenos se entrelazan con los subtipos uacutenicos de receptores de tipo TolI (de los cualesya se han identificado once) que actuacutean como sensores (ya sea de manera intracelular oen las membranas celulares seguacuten el tipo de ceacutelula) Ellos activan las cascadas desentildeales que regulan la expresioacuten de un nuacutemero de proteiacutenas del sistema inmunehueacutesped tales como interferones de tipo 1 (y genes inducidos por interferones)citoquinas y sintetasas de oacutexido niacutetrico El enlace de los dsARN como el Rintatolimoddepende uacutenicamente de la estructura de doble heacutelice de Rintatolimod y es independientede la secuencia de aminoaacutecidos de pares de base Ceacutelulas locales que poseen TLR3responden a la activacioacuten del receptor mediante la activacioacuten de muacuteltiples respuestas
93 5 ainmunes innatas por ejemplo interferoacuten de tipo 1 citocinas proinflamatorias la indude la mbduracioacuten de ceacutelulas dendriticas La potencia de Rintatolimod puede ser mpor un ~tributo fiacutesico-qulmico llamado dicroiacutesmo circular que mide la cantidad exactdoble cadena necesaria para activar el TLR3 uacuteOl bull
Aunque se desconoce el mecanismo de accioacuten de Ampligen en el SFC la actividadbioloacutegica de Ampligen implica la unioacuten a TLR 3 Y la modulacioacuten de la defensa del hueacutespeda traveacutes de la expresioacuten transitoria de muacuteltiples genes y la modulacioacuten de las rutasmetaboacutelicas La relacioacuten precisa con la patologia del SFC estaacute todavia por dilucidarse sinembargo la activacioacuten intermitente de TLR3 por la administracioacuten de Rintatolimod dosveces por semana altera el equilibrio del metabolismo energeacutetico medida por lacapacidaacuted de ejercicio en una cinta La fatiga del SFC se asemeja a la fatiga asociada ala infec~ioacuten aguda y croacutenica y se ha planteado la hipoacutetesis de que la activaciOacutenintermitgnte de la vla metaboacutelica TLR3 asociada al agente patoacutegeno por Rintatolimod
modula este componente de la respuesta inmune innata de una manera que impactafavorablemente en los pacientes con SFC debilitante y severa
Farmacocinelica
Rintatolimiod es un polimero compuesto de constituyentes completamente naturales del
cuerpo humano Rintatolimod comprende una sola cadena de polipurina (inosina) y una
sola cadena de polipirimidina (citosina y uridina) tostas se ensamblan en una estructuraI
bicatenaria de ARN que se mantiene en condiciones fisioloacutegicas mediante el enlace de
hidroacutegenb Watson-Crick entre los pares de base de purina y piriacutemidina La introduccioacuten diei
esta urldina de base a una proporcioacuten de 112 (UC) en tracto de polipirimidina mantiene
la estructura general de doble cadena pero crea espacio de inestabilidad termodinaacutemica
que permite la raacutepida hidroacutelisis de Rintatolimod (t 35-40 minutos) mediante nucleasasI
seacutericas a simples nucleoacutesidos (sustancias naturales que siempre se hallan en ceacutelulas
vivas) y son usados por las ceacutelulas para producir aacutecidos nucleicos normales La media
vida del iquestomponente activo de AMPLlGEN (Rintatolimod) varia de 13 a 74 minutos er
los humahos con un promedio general de 37 minutos Luego de dos diacuteas de tratamientd Ilos niveles de AMPLlGEN podrian pasar inadvertidos en la sangre En los estudios
farmacocineacuteticos los metabolitos de AMPLlGEN hallados en suero humano se han
caracteriziexcliexcldo como cadenas de horquillas de polipurina y polipirimiacutedina muy reducida eJ
tamantildeo eriexclcomparacioacuten con la moleacutecula nativa y la bioactiva por encima de un tamantildeo de
50 pares be base Estas cadenas se eliminan en cadenas de una longitud de menos de 50
pares de Jase y separadas por las nucleasas seacutericas a nucleoacutesidos los cuales ingresan en
las reservbs metaboacutelicas y se reutilizan en la sintesis de otros aacutecidos nucleicos II
No almacene ni administre con bolsas de infusioacuten o envases de cloruro de
Posologiadosificacion - Modo de administracion9 3 5 8
polivinilo (pVCI
Para tratar el SFC AMPLlGENIID debe administrarse mediante una dosis intravenosa de
200 mgldos veces por semana durante las dos primeras semanas seguida de 400 mg
dos vetes por semana No se ha establecido la seguridad de dosis mayores en Ips
estudioJ controlados En los estudios clinicos se han producido reacciones a Iks
infusi6n~s Ademaacutes los pacientes que padecen SFC tienen inestabilidad ortostaacutetica y
sufren desmayos mucho maacutes comuacutenmente que la poblacioacuten en general Debe observarse
a los pacientes durante las dos primeras semanas de las infusiones hasta que esteacute
seguro de que el proceso de infusioacuten se tolera bien
Duracioacuten de la infusioacuten
La primera dosis debe infundirse de manera intravenosa durante 60 5 minutos si Se
tolera bien la segunda infusioacuten debe administrarse durante 45 5 minutos si se tolera
bien las infusiones restantes deben administrarse durante 355 minutos Repita esta
secuenCia de duracioacuten de las infusiones siempre que se incremente la dosis Si se
manifiestan reacciones adversas del faacutermaco relacionadas con las infusiones debe
incrementarse la duracioacuten de las infusiones o disminuirse la dosis hasta que las
infusiones sean bien toleradas Todas las infusiones intravenosas de AMPLlGENIID deben
administrarse durante un periodo de al menos 30 minutos y la solucioacuten debe iexclnfundirse a
temperaura ambienteI
Contrain6icaciones
AMPLlG~NIIDestaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Rintatolim6dI bull I
o a aiguacuteri otro componente de la foacutermula iexcl
Advertencias
Velocidad de la infusioacuten
Las infusiones intravenosas deben administrarse durante un perfodo de al menos 30
minutos (ver Seccioacuten Dosis y Administracion)Angioedema
Ei angioedema (hinchazoacuten de la garganta cabeza y cuello) puede producirse a causa de
los medicamentos especialmente en pacientes que tienen antecedentes de sensibilidad
quiacutemica muacuteltiple Si se produce angioedema debe discontinuarse de inmediato la
administracioacuten de AMPLlGEN Se debe actuar con cautela al recetar AMPLlGEN ~ ~()bD~U~)j
pacientes que han tenido episodios anteriores de angioedema Aquellos pacientes q bullDf bull ~
esteacuten tomando medicamentos asociados con los angioedemas (p ej inhibidores de la
ACE [e~Zima convertidora de la angiotesinaj) pueden ser maacutes susceptibles al igual que
los paciJntes que padecen de sensibilidad quiacutemiacuteca muacuteltiacuteple y aquellos que toman diversos
medicamentos para suprimir y controlar ios siacutentomas del SFC
Reacciones de Hipersensibilidad
Debe controlarse a los pacientes durante las primeras dosis de AMPLlGEN para detectar
si hay signos de reaccioacuten aleacutergica Durante la infusiacuteoacuten inicial de AMPLlGEN es posible
que se produzcan episodios de reaccioacuten anafilaacutectica en los pacientes La solucioacuten esteacuterilI
AMPLlGEN para infusiones intravenosas contiene rastros de proteiacutena En estudios
cliacutenicos cbntrolados con SFC el prurito ocurrioacute en el 204 de los pacientes con AMPLlGE~I
en comparacioacuten con el 134 de los pacientes con placebo La aparicioacuten de la erupcioacuten fUe
comparable en los grupos activo y placebo
Reacciones seudo-gripales
En los estudios controlados de SFC se produjeron episodios seudo-gripales transitorios
(incluso ltjstenia o fatiga fiebre dolor de cabeza faringitis dolor articular dolor muscular y
naacuteuseas)len mayor cantidad de pacientes tratados con AMPLlGEN que en pacientes qu~
recibieron placebo (444 frente a 305 respectivamente) iexclConduccioacuten y operacioacuten de maquinarias
Los pacientes no deben conducir ni operar maquinarias durante al menos dos horas luego
de cada infusioacuten Durante los estudios cliacutenicos controlados se han informado episodio$
de sincope y cuasi sincope inmediatamente despueacutes de las infusiones de AMPLlGEN
En individgtJoscon SFC se producen inestabilidad ortostaacutetica y desmayos
EmbarazOacute y lactancia iEmbarazd categoriacutea D AMPLlGEN no debe administrarse a un mujer si estaacute embarazada
o en periacuteodo de lactancia pues puede causar potencial dantildeo al feto si se lo utiliza durante
el embarazo Debe evaluarse a la mujer por el posible dantildeo al feto Estudios en animaleS
demostraron que Rintatolimod produjo un efecto embriotoacutexico en conejos y ratas (en los
conejos aumentoacute la reabsorcioacuten fetal y en la ratas disminuyoacute el tamantildeo de las criacuteas los
neonatos viables y su supervivencia sin teratogenicidad de las criacuteas que sobrevivieron)
No eXistgn ensayos adecuados ni bien controlados con AMPLlGEN en mujeres
embaraza~as Si una paciacuteente queda embarazada o planea hacerlo mientras consume
AMPLlGEN se le debe informar el dantildeo potencial que puede sufrir el feto
9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~
iJf_ l~
Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3
veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks
funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio
de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica
antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar
anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I
AMPLlGEN
Estudiol inmunoloacutegicos II
Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la
activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las
citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del
sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI
nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis
reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s
inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y
AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro
por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron
patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos
paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de
marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o
afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de
estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el
estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel
complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh
AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles
dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF
y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI
niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego
disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un
alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la
semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se
encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~
I I
fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au
de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad
Interacciones
No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN
Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad
Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en
humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se
recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una
reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad
en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer
Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a
ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s
sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten
obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no
tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de
ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la
meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I
procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~
de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la
carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual
pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute
interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de
hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de
AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I
propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma
de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o
suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral
Embarazo
Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )
AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se
ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI
935
si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos
faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa
de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar
la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll
que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y
controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas
Uso pediaacutelrico
No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos
Uso geriaacutelrico
No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar
de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos
la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I
aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes
maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser
cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis
reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad
concomit~nte u otra terapia con faacutermacos
Traslornds cardiovasculares
Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes
que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones
cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados
han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias
ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las
anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la
poblacioacuten en general
Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y
no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio
Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6
tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con
Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT
Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS
complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de
medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC
9358k-tlMlf~ FOLIO r
[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-
Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados
que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de
siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje
de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)
Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e
diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516
9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo
I
Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten
En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el
30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa
Eventosladversos serios
Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s
no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute
de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica
severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de
que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se
relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al
estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez
terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en
Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter
a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra
de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con
Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo
Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de
muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll
siacutendrome de fatiga croacutenica ~
En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y
Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos
grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en
la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio
Reacciones locales en la piel
Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de
AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los
pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno
inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas
posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y
brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano
93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o
e E~l~Funcioacuten hepaacutetica
Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull
pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el
18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la
suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1
50 raramente produjo la retirada del estudio
Sobredosificacion
No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos
de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr
semana
En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera
diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La
administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via
intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una
ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I
alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos
rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)
aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de
fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos
durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de
inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de
18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (
que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una
estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en
el sitio de la inyeccioacuten _
Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea
Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247
Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777
Presentaciones
La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales
9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm
1
solucioacuteniesteacuteril
Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario
CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO
Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa
MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD
Certificado NdegI
DIRECTltJ)RTECNICOI
Adriana Bava Farmaceacuteutica
Fabricado por
Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC
3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA
Teleacutefono 101-509-489-5656
Importado y distribuido por
II
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del
la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
1
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
bull 9358AMPLlGEN
Proyecto de roacutetulo
Induslria Norteamericana
Ienta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 2 viales bull
AMPLlGEN
RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa
FOacuteRMULA
Cada tal contiene
Rintatolimod 200 mg
Exci pi~ntes
Cloruro de sodio
Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI
Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato
Cioruro de magnesio hexahidrato
Agua para inyectablesI
Posologiacutea Ver prospecto adjunto
- 1 -
70120mg
18016 mg
1760mg
1632mg
cs hasta 80 mI
A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica
Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA
1
-
9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN
Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar
GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como
representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000
textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales
2
Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica
Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA
9358AMPUGENRINTATOLlMOD
Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI
Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN
ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO
ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO
AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN
I
bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo
bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico
bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico
bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas
- 1 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (
Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA
9 M113 5 FOllO )-
b~lt-~ _-- ~0-4
bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1
el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten
hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN
Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten
momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas
funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del
tratamiento con AMPLlGEN
ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE
Reacciones aleacutergicasI
AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves
Embarazo
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas
Laltancia materna I
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN
Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas
Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos
Interacciones con otros medicamentosII
Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier
- 2 -
M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad
QP Pharm SA
9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN
La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias
Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles
iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN
Dosiacutes
AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento
Procedimiento del aumento de la dosis
bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos
bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos
bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos
bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no
- 3 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca
Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A
deben ser administradas en menos deminutos
Sobredosis
o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si
1
se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I
sangre deben vigilarse cuidadosamente
Posibles efectos secundarios
Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope
Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico
iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN
o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o
o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se
indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera
- 4 bull
M ava Adna ulmlca
Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P
Cp poar SA
9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN
Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables
Maacutes informacioacuten
Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000
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MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica
Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656
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Importado y distribuido por
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas
- 5 -
Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I
Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA
bullIM q
I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234
FeChl de la uacuteltima revisioacutenI
- 6 -
I
I
~~
Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada
CP Pharm SA I
1 11 N fi( ustna orteamencana
l
I
Ven ta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 32 viales
AMPLlGEN
I RINTATOLIMOD
1 Solucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa ~c-FORMULA ~
1 o Cada Ial contiene ~
tmOd 200mg ~ bull
Excipientes ~
Clorur de sodio ~~
Fosfatltiexcldisoacutedico heptahidrato A ~8ltf16 rng
2016 - lntildeo aacuteeCCBicentenanoaacutee Ca(])edaracioacuten aacutee fa Inaacuteepenaacuteencia NacionaC
social de los establecimientos elaboradores JUBILAN
HOLLISTER-STIER LABORATORIES LLCI
Domicilio de los establecimientos elaboradores 3525 NORTH REGAL STREET
SPOOKANE WASHINGTON ESTADOS UNIDOSI
Domicilio de los laboratorios de control de calidad propio IRALA 1575
CIUDAD AUTONOMA DE BUENOS AIRESI
Se extiende a HEMISPHERX BIOPHARMA INC representada en el paiacutes por
GP PHARM SA el Certificado N3i 8 O7 ~n la Ciudad de Buenos Aires
a IiquestS diacuteas del mes de ~ 8 AGO 2015 de - __ f sienbo su
vigencia por cinco (5) antildeos a partir de la fecha impresa en el mismo
DISPOSICIOacuteN (ANMAT) NO
i
1
9 3 5 8
DltCAlALOAdmInistrador Nacional
ANMAIa
14
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935
PrObabilidad de que eXista una diferencia entre los grupos de tratamlentm
usando I~ prueba exacta de FisherI
Tabla 2 [)istribuci6n de frecuencias de variacioacuten porcentual con respecto al
lromedio de duracioacuten de ejercicio de la cinta basal a la semana 40
(POblaCioacuter con intencioacuten de tratar)
Mejora desde la duracioacuten AMPLlGEN Placeb ValorPinicial de I la prueba de ejer~icio en
(N=100) o I
cinta para caminar (N=108
)Basal seg 576 588 -Al menos 25 n () 39 (39) 25 (23) 001
1I
Al menos fO n () 26 (26) 15 (14) 003I
Un anaacutelisis de la distribucioacuten de frecuencias (Tabla 3) con respecto a la mejoriacutea 10empeoramiento de la ETT porgt 25 en la poblacioacuten ITI muestra un efecto significativo de
la eficacia Ampligen indicando que Ampligen no soacutelo mejoroacute una proporcioacuten ~ignificat+
de los pJcientes con SFC muy debilitados por lo menos el 25 sino que tam~ieacuten reduce
el nuacuteme10 de sujetos que se deterioraron porgt 25 en la tolerancia al ejefcicio en Ilasemana fO en comparacioacuten con el placebo ITabla 3 Nuacutemero de pacientes () que experimentaron una mejoriacutea 25 de
variacioacuten lt25 y 25 de Empeoramiento de ETT respecto del valor basal en 1ftsemana 40 (poblacioacuten ITI)
I
Icambija
Siacuten Valor dedesde el Tratamiento peor
cambiacuteosMejor
I pbasal
Ampligen n() 17 (17) 44 (44) 39 (39)
25 0044Placebo n() 21(19) 62 (57) 25 (23)
bullbullbullbullbullbullbullbullbull i 9 3 5 8valores de probabilidad derivados de la prueba de Chi-cuadrado
Objetivos secundarios
Cambio desde el inicio en concomitantes medicamentos utilizados para aliviar los
sintomas del siacutendrome de fatiga croacutenica (AMP-516) II
En la tabla 4 se resumen los cambios de uso inicial de medicamentos s concomitantes
relacionados con el tratamiento sintomatico del SFC al final del estudio para todos los
pacientes que recibieron medicacioacuten concomitante en la poblacioacuten ITT El uso de
medicamentos concomitantes disminuyoacute desde el valor inicial para la mayoriacutea de los
sujetos en cada grupo de tratamiento pero una mayor proporcioacuten de sujetos queI
recibieron Ampligen disminuyoacute el uso de medicamentos concomiacutetantes que aquellos que
recibierJn placebo 72 versus 56 respectivamente (p = 015) I
Tabla 4 Cambio del uso inicial medicamentos concomitantes relacionados con el
siacutendrome de fatiga croacutenica al fiacutenal del estudio
Direccion del cambio Numero () de pacientes valordepl
I
Ampligen Placebo
(n=94) (n=106)
Disminucioacuten 68 (72) 59 (56)0015
No disminucioacuten 26 (28) 47 (44)
1 Se calculoacute el cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sujeto que utilizoacute
medicacioacuten concomitante restando el nuacutemero de dlas que cada medicacioacuten
conco~itante fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas del estudio del nuacutemero de diabI I
de cada medicacioacuten concomitante fue tomada durante los primeros 4 semanas del
estudio
2 Chi-cuadrado
Anaacutelisis secundario de los criterios de valoracioacuten secundarios
Como resultado del aumento de En en un 25 o maacutes en el 39 de los pacientes
tratados bon Ampligen algunas otras mejoras paralelas se produjeron en la calidad df
vida de lbs pacientes con SFC incluyendo la puntuacioacuten de rendimiento de Karnofsky
(KPS ) y las puntuaciones de vida ( SF- 36 )
El KPS es una evaluacioacuten global del estado funcional del paciente y es sensible a la
intervencioacuten terapeacuteutica eficaz en estados de enfermedad croacutenica especialmente cuando
el estado funcional del paciente disminuye en asociacioacuten con la debilitacioacuten severa (por
M 1 )-FOLIO
ejemplo en pacientes con SIDA y diversas enfermedades neoplaacutesicas ) A )~ Alas puntuaciones de vitalidad se analizaron desde la encuesta de salud SF-36 El amp___ ~
~ ~es un i1strumento autoadministrado que evaluacutea el bienestar subjetivo relacionado con F EN
nueve conceptos de salud La subescala de intereacutes en este estudio en relacioacuten con el
nivel de aacutenimo y la energiacutea es el Indice de Vitalidad 4 articulas en la seccioacuten 9 de la
encuesta tratan de la cantidad de tiempo en las cuatro uacuteltimas semanas que el sujeto se
sentia lleno de energiacutea teniacutean una gran cantidad de energia se sintioacute agotado o seIsentiacutea cansado
IHubo resultados de mejoras correspondientes en KPS y vitalidad en el subconjunto dela
poblacioacuteh ITT que recibieron Ampligen los cuales experimentaron aumento cHnicamente1 ~ i
significativo en la duracioacuten del ETT (es decir ~ 25 de aumento en la ETT de inicio hastala semana 40 ) (tabla 5 )
TablaS Dicotomizacioacuten de la Poblacioacuten ITT tratada con Ampliacutegen Sobre la base de
una mejoria cliacutenica significativa en la semana 40 en la duracioacuten del ETT Existe un~
mejora clorrespondiente en los puntos finales secundarios KPS y Vitalidar
a-medranr con valor de p basado en la prueba de Wrlcoxon de dos muestras (a dosI~~)
b- media con valor de p basado en el modelo ANCOVA con liacutenea de base comocovariante
Con respecto a la variable secundaria KPS bull en el estudio AMP- 516 el subconjunto de la
poblacioacuten ITT que tuvo una respuesta cliacutenica significativa del ETT ( 25 de aumento en
la duracioacuten del ejercicio desde el inicio hasta la semana 40 ) tambieacuten tuvo una mejora iexcl
tanto meacutedi~a como estadisticamente significativa en la mediana de KPS de 1 puntos de I
935850 a 60 (p = 0005 ) en comparacioacuten con el subgrupo de sUjetos que tuvieron una mej ~ ( 1-
------ ~lt 25 en la ETT y tenian una mediana de cambio en KPS de O (cero) (basal iexclnical ha 1 ~0 FQla semana 40 ) I
Ademaacutes este mismo subgrupo que tuvo una respuesta cliacutenica ETT significativa de ~ 25
de a~mento tambieacuten aumentoacute el iacutendice de vitalidad del SF- 36 de 949 al inicio a 241
1
en la sJmana 40 una mejoriacutea cliacutenicamente significativa en comparacioacuten con el subgruJlo
de sujetos que teniacutean un aumento de lt25 en el ETT
Por lo tanto una mejora ~ 25 en la duracioacuten ETT de inicio hasta la semana 40 tambieacuten
dio como resultado mejoras significativas en KPS y Vitalidad en el subconjunto de
pacientes de la poblacioacuten ITT que tuvieron un respuesta ETT significativa en comparaci6n
con el sUbconjunto de la poblacioacuten ITT que tuvo lt 25 de mejora en duraciacuteoacuten ETT La
mejora iquestbservada en la vitalidad 949-241 en el subconjunto 25 respondedor EVrepresenta una respuesta clinica importante en comparacioacuten con el lt 25 TET cohorte
(Figura 1 )
I
IFigura 1 Puntaje de Vitalidad (SF-36) Se observa un aumento de maacutes de 14 puntos
de base de referencia para pacientes con Ampligen con una mejoriacutea ~ 25 en la ETen la se1mana 40 (el cambio miacutenimo cliacutenicamente significativo es cinco (POblacioacute1n
1 promedio con un valor de p basado en el modelo de l-faclor ANOVAMCID = Miacutenimal Ciinically Importanl Diacutefference Samsa el al Pharmacoeconomics1999
I
AMp502 Objetivo primario fue el cambio en el KPS a la semana 24
Como se muestra en la Figura 2 los cambios KPS desde el inicio hasta la semana 24
flleron significativamente mayores para los pacientes con Ampligen en comparacioacuten con el
9358maacutes Plintos en comparacioacuten con 18 pacientes gue recibieron placebo Ademaacutes soacutel ~ G ~ )
clt bullbullbullbullbull --~ epaciente con Ampligen tuvo una disminucioacuten de KPS de 10 puntos o maacutes en comparac iexclJiexcl~ ~ ~~con los 6 pacientes tratados con placebo bull
I
Figura 2 AMP502 Cambio en el KPS desde el inicio hasta la semana 24 PoblacioacutenITI)
NuacutemeroI de
pacientes
25
15 J __
i10 1-
5 i
o iexcl--
bull gt-20 bull -10
O020
Ir230
Placebo Ampligenbull Prueba de tendencia de CochranArmitage
En la Tabla 6 se resumen los cambios del uso inicial de medicaciones concomitantes
relacionados con SFC al final del estudio para todos los pacientes de la poblacioacuten ITT
Una ma~or proporcioacuten de pacientes que recibieron Ampligen disminuyoacute su~
medicamentos concomitantes que los sujetos que recibieron placebo 58 frente a 32respectivamente (p = 0013)
Tabla 6 Cambio del uso inicial de medicamentos concomitantes relacionados con el
sindrome de fatiga croacutenica al final del estudio
Nuacutemero () de pacientesDireccioacuten del cambio
Ampligen Placebo p
(n=45) (n=47)
Disminucioacuten26 (58) 15 (32)
0013No disminucioacuten 19 (42) 32 (68)
1 Se calculoacute eacutel cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sUjeto que utiliza medIcacioacuten
concomitantelrestando el nuacutemero de diacuteas de cada medicacioacuten concomitante que fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas deiacute estudio del nuacutemero de dias de cada medicacioacuten concomitante fue lomada durante los
9358primerosA semanas del estudio
2Chi-cuadrado
Indicaciones
La SOlu~ioacutenesteacuteril AMPLlGEN~ para infusioacuten intravenosa soacutelamente estaacute indicado para lel
tratamiento de los pacientes severamente debilitados con sindrome de fatiga croacutenica
(SFC) con diagnoacutestico de maacutes de maacutes de un antildeo de duracioacuten
Diagnoacutestico del sindrome de fatiga croacutenicaiexcl i
El siacutendtome de fatiga croacutenica que se produce entre dos y cuatro ~eces maacutes
frecuentbmente en mujeres que hombres y a menudo en personas de mediana edad ~ecaracteriza por la aparicioacuten de fatiga persistente profunda e incapacitante incluso fatiga
severa posterior al esfuerzo y dolor El SFC provoca la disfuncioacuten de casi todo el sistema
de oacuterganos del cuerpo y puede derivar en muerte prematura Debido a que el complejo
de sintomas del SFC puede parecerse al de otras enfermedades debilitantes como
esclerosis muacuteltiple (EM) lupus eritematoso sisteacutemico o fibromialgia antes de recetar
AMPLlGbN debe llegarse a un diagnoacutestico definitivo de SFC Las caracteristicas qJedefinen el SFC se resumen a continuacioacuten Seguacuten los Centros de Control y Prevencioacuten de
Enfermedades (Ceners for Disease Conrol and Prevenion de los Estados Unidos de
Norteamerica CDC) los siacutentomas y sus consecuencias pueden resultar graves variar de
un paciente a otro y variar con el transcurso del tiempo en el mismo paciente I I
El sindr~me de fatiga croacutenica (SFC) es un trastorno debilitante y complejo caracterizadio
por fatiga intensa que no mejora con el reposo en cama y que puede empeorar con fa
ctividad fisicao el ejercicio mental Las personas con siacutendrome de fatiga croacutenica a
menudo funcionan a un nivel sustancialmente maacutes bajo de actividad de lo que erain
capaces de antes de enfermar La causa o causas del SFC no han sido identificados y no
existen Jruebas diagnoacutesticas especificas Por lo tanto un diagnoacutestico del CFS requier~
t t l Ires cn erlos I
1 Fatiga croacutenica severa durante 6 o maacutes meses consecutivos que no se relaciona con
un esfuerzo en curso u otras condiciones meacutedicas asociadas con la fatiga (estas otras
co~diciones tienen que ser descartados por un meacutedico despueacutes de que se han
realizado las pruebas diagnoacutesticas)
2 La [fatiga interfiere significativamente con las actividades diarias y el trabajo
3 El individuo tiene simultaacuteneamente 4 o maacutes de los 8 sintomas siguientes
Aacute malestar post-esfuerzo que dura maacutes de 24 horas
Aacute suentildeo no reparador
~EBaVa~~ Bloqufmlca
DirectoraTeacutecnica y ApoderadaGPPharmSA
I 9358Aacute deterioro significativo de la memoria a corto plazo o concentracioacuten
Aacute dolor muscular
) dolor en las articulaciones sin inflamacioacuten o enrojecimiento
A dolores de cabeza de un nuevo tipo patroacuten o severidad
Aacute sfnsibilidad de los ganglios linfaacuteticos del cuello o la axila
Aacute dolor de garganta que es frecuente o recurrente
Estos siacutentomas deben haber persistido o recurrido durante 6 o maacutes meses consecutivos de
enfermedad y no pueden haber aparecido por primera vez antes de la fatiga
Otros siacutentomas acompantildeantes de la SFC
Si bien los siacutentomas siguientes no forman parte de la definicioacuten de caso SFC y no
contribuJen al diagnoacutestico de SFC algunos pacientes tambieacuten pueden tener los siguientJssiacutentomas adicionales
Aacute dolor abdominal
Aacute iacutenlolerancia al alcohol
Aacute hinchazoacuten
A dolor de pecho
Aacute to~ croacutenica
Aacute diarrea
Aacute mareos
Aacute sequedad en los ojos o en la boca
Aacute dolor de oldos
A latido del corazoacuten irregularI
Aacute dolpr en la mandiacutebula
Aacute rigidez matutina
naacuteusea
Aacute sudores nocturnos
Aacute problemas psicoloacutegicos (depresioacuten irritabilidad ansiedad ataques de paacutenico)
falta de alientoI
Aacute serlsaciones en la piel tales como hormigueo
A Peacuter~ida de peso
Los siacutentomas precedentes comprenden la actual definicioacuten maacutes completa para el SFC
Los ensayos cliacutenicos de AMPLIltEN estudiaron una forma maacutes debilitante de este
trastorno El SFC debilitante grave como se estudia en el programa de desarrollo
AMPLlGEN se define como pacientes que presentan por lo menos seis siacutentomas del SFC
935trastornos que persisten por D~b
10 bullbullbullbullbullbullbull _ de un antildeo y un estado funcional deteriorado que requiera al menos ocasionalm ~0( lJ
asistencia de terceros y que no pueden desarrollar su actividad normalmente o realizar ~trabajos de manera activa
JImaacutes dos criterios fiacutesicos u ocho siacutentomas del SFC con
AcciOacuten farmacoloacutegicaI
Mecanilsmo de accioacuten y farmacodinamia
Rintatolimod es un agonista especifico TLR3 siendo una moleacutecula de ARN de cad~nadoble que es reconocido por el receptor de patroacuten molecular endosoacutemico asociado apatoacutegenos ( receptor de tipo TolI 3 ) en el compartimiento endosomico de las ceacutelulas deprocesamiento de antiacutegenos que se traduce en la activacioacuten del receptor y la sentildealtransduccioacuten a traveacutes de la vla de NFkB Posteriormente a la administracioacuten deRintatolimod se produce tanto a nivel como sisteacutemico la liberacioacuten de citoquinas y laregulacioacuten de las vias de respuesta inmune del hueacutesped incluyendo la induccioacuten deinterferoacuten de tipo 1 Rintatolimod funciona a traveacutes de la viacutea independiente MYD88utilizando la moleacutecula adaptadora TRIF Como tal Rintatolimod es un activador primariode un componente de la respuesta inmune innata Rlntatolimod sin embargo no se acoplaa los sensores de dsRNA citoplaacutesmicos y por lo tanto se diferencia de la actividad depoliC que actuacutea tanto a traveacutes de TLR3 y el receptor MDA5 intracitoplasmaacutetico Estopuede explicar la toxiacutecidad diferencial y reflejar el maacutes raacutepido metabolismo intracelular deRintatolil11od Maacutes aun estudios realizados en pequentildeos faacutermacos basados en ARN deinterfer~ncia (SiARN) y faacutermacos microARN que inducen el ARN de interferencia (ARNi) yestaacuten cqmpuestos de pequentildeas regiones de dsARN que son especiacuteficos de la secuenciaindican que el modo de accioacuten de Rintatolimod difiere de aqueacutel de los SiARN y MicroARNEstos otros dsARN se procesan de manera diferente y contienen informacioacuten de coacutedigogeneacutetico mientras que Rintatolimod no contiene coacutedigo geneacutetico A diferencia (leRintatolimod los pequentildeos dsARN (19 a 23 nucleoacutetidos) brindan especificidad para laregulacioacuten de la expresioacuten geneacutetica postranscripcionaL Si bien los SiARN median elsilenciamiento de genes Rintatolimod afecta la expresioacuten geneacutetica en las respuestas delsistema inmune hueacutesped y en el metabolismo energeacuteticoEl mecanismo de accioacuten de Rintatolimod relacionado con la fisiopatologiacutea del SFC auacuten noestaacute completamente definido No obstante puede que ciertos genes esteacuten influenciadospor Rintatolimod incluso aquellos para las enzimas del metabolismo y los elementos derespuesta antiviral asl como tambieacuten los moduladores inmunes El proceso es iniciadopor receptores de tipo Toll (TLR3) situados en el compartimento endosoacutemico de variasceacutelulas que partiacutecipan en el procesamiento de antrgenos incluyendo las ceacutelulasdendriacuteticas Los receptores de tipo TolI son los responsables al menos en parte de Iaespecificidad de la respuesta del sistema inmune hueacutesped Cada subtipo de receptores detipo TolI contiene aglutinaciones uacutenicas para productos de patoacutegenos y paramicroorganismos infecciosos Varias protelnas y aglutinaciones peptiacutedicas de lospatoacutegenos se entrelazan con los subtipos uacutenicos de receptores de tipo TolI (de los cualesya se han identificado once) que actuacutean como sensores (ya sea de manera intracelular oen las membranas celulares seguacuten el tipo de ceacutelula) Ellos activan las cascadas desentildeales que regulan la expresioacuten de un nuacutemero de proteiacutenas del sistema inmunehueacutesped tales como interferones de tipo 1 (y genes inducidos por interferones)citoquinas y sintetasas de oacutexido niacutetrico El enlace de los dsARN como el Rintatolimoddepende uacutenicamente de la estructura de doble heacutelice de Rintatolimod y es independientede la secuencia de aminoaacutecidos de pares de base Ceacutelulas locales que poseen TLR3responden a la activacioacuten del receptor mediante la activacioacuten de muacuteltiples respuestas
93 5 ainmunes innatas por ejemplo interferoacuten de tipo 1 citocinas proinflamatorias la indude la mbduracioacuten de ceacutelulas dendriticas La potencia de Rintatolimod puede ser mpor un ~tributo fiacutesico-qulmico llamado dicroiacutesmo circular que mide la cantidad exactdoble cadena necesaria para activar el TLR3 uacuteOl bull
Aunque se desconoce el mecanismo de accioacuten de Ampligen en el SFC la actividadbioloacutegica de Ampligen implica la unioacuten a TLR 3 Y la modulacioacuten de la defensa del hueacutespeda traveacutes de la expresioacuten transitoria de muacuteltiples genes y la modulacioacuten de las rutasmetaboacutelicas La relacioacuten precisa con la patologia del SFC estaacute todavia por dilucidarse sinembargo la activacioacuten intermitente de TLR3 por la administracioacuten de Rintatolimod dosveces por semana altera el equilibrio del metabolismo energeacutetico medida por lacapacidaacuted de ejercicio en una cinta La fatiga del SFC se asemeja a la fatiga asociada ala infec~ioacuten aguda y croacutenica y se ha planteado la hipoacutetesis de que la activaciOacutenintermitgnte de la vla metaboacutelica TLR3 asociada al agente patoacutegeno por Rintatolimod
modula este componente de la respuesta inmune innata de una manera que impactafavorablemente en los pacientes con SFC debilitante y severa
Farmacocinelica
Rintatolimiod es un polimero compuesto de constituyentes completamente naturales del
cuerpo humano Rintatolimod comprende una sola cadena de polipurina (inosina) y una
sola cadena de polipirimidina (citosina y uridina) tostas se ensamblan en una estructuraI
bicatenaria de ARN que se mantiene en condiciones fisioloacutegicas mediante el enlace de
hidroacutegenb Watson-Crick entre los pares de base de purina y piriacutemidina La introduccioacuten diei
esta urldina de base a una proporcioacuten de 112 (UC) en tracto de polipirimidina mantiene
la estructura general de doble cadena pero crea espacio de inestabilidad termodinaacutemica
que permite la raacutepida hidroacutelisis de Rintatolimod (t 35-40 minutos) mediante nucleasasI
seacutericas a simples nucleoacutesidos (sustancias naturales que siempre se hallan en ceacutelulas
vivas) y son usados por las ceacutelulas para producir aacutecidos nucleicos normales La media
vida del iquestomponente activo de AMPLlGEN (Rintatolimod) varia de 13 a 74 minutos er
los humahos con un promedio general de 37 minutos Luego de dos diacuteas de tratamientd Ilos niveles de AMPLlGEN podrian pasar inadvertidos en la sangre En los estudios
farmacocineacuteticos los metabolitos de AMPLlGEN hallados en suero humano se han
caracteriziexcliexcldo como cadenas de horquillas de polipurina y polipirimiacutedina muy reducida eJ
tamantildeo eriexclcomparacioacuten con la moleacutecula nativa y la bioactiva por encima de un tamantildeo de
50 pares be base Estas cadenas se eliminan en cadenas de una longitud de menos de 50
pares de Jase y separadas por las nucleasas seacutericas a nucleoacutesidos los cuales ingresan en
las reservbs metaboacutelicas y se reutilizan en la sintesis de otros aacutecidos nucleicos II
No almacene ni administre con bolsas de infusioacuten o envases de cloruro de
Posologiadosificacion - Modo de administracion9 3 5 8
polivinilo (pVCI
Para tratar el SFC AMPLlGENIID debe administrarse mediante una dosis intravenosa de
200 mgldos veces por semana durante las dos primeras semanas seguida de 400 mg
dos vetes por semana No se ha establecido la seguridad de dosis mayores en Ips
estudioJ controlados En los estudios clinicos se han producido reacciones a Iks
infusi6n~s Ademaacutes los pacientes que padecen SFC tienen inestabilidad ortostaacutetica y
sufren desmayos mucho maacutes comuacutenmente que la poblacioacuten en general Debe observarse
a los pacientes durante las dos primeras semanas de las infusiones hasta que esteacute
seguro de que el proceso de infusioacuten se tolera bien
Duracioacuten de la infusioacuten
La primera dosis debe infundirse de manera intravenosa durante 60 5 minutos si Se
tolera bien la segunda infusioacuten debe administrarse durante 45 5 minutos si se tolera
bien las infusiones restantes deben administrarse durante 355 minutos Repita esta
secuenCia de duracioacuten de las infusiones siempre que se incremente la dosis Si se
manifiestan reacciones adversas del faacutermaco relacionadas con las infusiones debe
incrementarse la duracioacuten de las infusiones o disminuirse la dosis hasta que las
infusiones sean bien toleradas Todas las infusiones intravenosas de AMPLlGENIID deben
administrarse durante un periodo de al menos 30 minutos y la solucioacuten debe iexclnfundirse a
temperaura ambienteI
Contrain6icaciones
AMPLlG~NIIDestaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Rintatolim6dI bull I
o a aiguacuteri otro componente de la foacutermula iexcl
Advertencias
Velocidad de la infusioacuten
Las infusiones intravenosas deben administrarse durante un perfodo de al menos 30
minutos (ver Seccioacuten Dosis y Administracion)Angioedema
Ei angioedema (hinchazoacuten de la garganta cabeza y cuello) puede producirse a causa de
los medicamentos especialmente en pacientes que tienen antecedentes de sensibilidad
quiacutemica muacuteltiple Si se produce angioedema debe discontinuarse de inmediato la
administracioacuten de AMPLlGEN Se debe actuar con cautela al recetar AMPLlGEN ~ ~()bD~U~)j
pacientes que han tenido episodios anteriores de angioedema Aquellos pacientes q bullDf bull ~
esteacuten tomando medicamentos asociados con los angioedemas (p ej inhibidores de la
ACE [e~Zima convertidora de la angiotesinaj) pueden ser maacutes susceptibles al igual que
los paciJntes que padecen de sensibilidad quiacutemiacuteca muacuteltiacuteple y aquellos que toman diversos
medicamentos para suprimir y controlar ios siacutentomas del SFC
Reacciones de Hipersensibilidad
Debe controlarse a los pacientes durante las primeras dosis de AMPLlGEN para detectar
si hay signos de reaccioacuten aleacutergica Durante la infusiacuteoacuten inicial de AMPLlGEN es posible
que se produzcan episodios de reaccioacuten anafilaacutectica en los pacientes La solucioacuten esteacuterilI
AMPLlGEN para infusiones intravenosas contiene rastros de proteiacutena En estudios
cliacutenicos cbntrolados con SFC el prurito ocurrioacute en el 204 de los pacientes con AMPLlGE~I
en comparacioacuten con el 134 de los pacientes con placebo La aparicioacuten de la erupcioacuten fUe
comparable en los grupos activo y placebo
Reacciones seudo-gripales
En los estudios controlados de SFC se produjeron episodios seudo-gripales transitorios
(incluso ltjstenia o fatiga fiebre dolor de cabeza faringitis dolor articular dolor muscular y
naacuteuseas)len mayor cantidad de pacientes tratados con AMPLlGEN que en pacientes qu~
recibieron placebo (444 frente a 305 respectivamente) iexclConduccioacuten y operacioacuten de maquinarias
Los pacientes no deben conducir ni operar maquinarias durante al menos dos horas luego
de cada infusioacuten Durante los estudios cliacutenicos controlados se han informado episodio$
de sincope y cuasi sincope inmediatamente despueacutes de las infusiones de AMPLlGEN
En individgtJoscon SFC se producen inestabilidad ortostaacutetica y desmayos
EmbarazOacute y lactancia iEmbarazd categoriacutea D AMPLlGEN no debe administrarse a un mujer si estaacute embarazada
o en periacuteodo de lactancia pues puede causar potencial dantildeo al feto si se lo utiliza durante
el embarazo Debe evaluarse a la mujer por el posible dantildeo al feto Estudios en animaleS
demostraron que Rintatolimod produjo un efecto embriotoacutexico en conejos y ratas (en los
conejos aumentoacute la reabsorcioacuten fetal y en la ratas disminuyoacute el tamantildeo de las criacuteas los
neonatos viables y su supervivencia sin teratogenicidad de las criacuteas que sobrevivieron)
No eXistgn ensayos adecuados ni bien controlados con AMPLlGEN en mujeres
embaraza~as Si una paciacuteente queda embarazada o planea hacerlo mientras consume
AMPLlGEN se le debe informar el dantildeo potencial que puede sufrir el feto
9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~
iJf_ l~
Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3
veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks
funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio
de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica
antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar
anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I
AMPLlGEN
Estudiol inmunoloacutegicos II
Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la
activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las
citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del
sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI
nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis
reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s
inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y
AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro
por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron
patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos
paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de
marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o
afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de
estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el
estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel
complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh
AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles
dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF
y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI
niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego
disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un
alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la
semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se
encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~
I I
fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au
de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad
Interacciones
No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN
Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad
Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en
humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se
recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una
reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad
en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer
Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a
ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s
sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten
obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no
tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de
ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la
meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I
procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~
de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la
carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual
pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute
interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de
hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de
AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I
propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma
de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o
suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral
Embarazo
Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )
AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se
ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI
935
si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos
faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa
de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar
la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll
que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y
controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas
Uso pediaacutelrico
No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos
Uso geriaacutelrico
No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar
de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos
la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I
aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes
maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser
cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis
reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad
concomit~nte u otra terapia con faacutermacos
Traslornds cardiovasculares
Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes
que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones
cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados
han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias
ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las
anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la
poblacioacuten en general
Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y
no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio
Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6
tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con
Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT
Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS
complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de
medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC
9358k-tlMlf~ FOLIO r
[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-
Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados
que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de
siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje
de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)
Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e
diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516
9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo
I
Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten
En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el
30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa
Eventosladversos serios
Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s
no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute
de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica
severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de
que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se
relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al
estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez
terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en
Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter
a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra
de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con
Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo
Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de
muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll
siacutendrome de fatiga croacutenica ~
En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y
Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos
grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en
la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio
Reacciones locales en la piel
Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de
AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los
pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno
inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas
posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y
brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano
93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o
e E~l~Funcioacuten hepaacutetica
Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull
pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el
18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la
suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1
50 raramente produjo la retirada del estudio
Sobredosificacion
No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos
de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr
semana
En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera
diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La
administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via
intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una
ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I
alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos
rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)
aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de
fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos
durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de
inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de
18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (
que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una
estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en
el sitio de la inyeccioacuten _
Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea
Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247
Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777
Presentaciones
La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales
9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm
1
solucioacuteniesteacuteril
Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario
CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO
Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa
MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD
Certificado NdegI
DIRECTltJ)RTECNICOI
Adriana Bava Farmaceacuteutica
Fabricado por
Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC
3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA
Teleacutefono 101-509-489-5656
Importado y distribuido por
II
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del
la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
1
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
bull 9358AMPLlGEN
Proyecto de roacutetulo
Induslria Norteamericana
Ienta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 2 viales bull
AMPLlGEN
RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa
FOacuteRMULA
Cada tal contiene
Rintatolimod 200 mg
Exci pi~ntes
Cloruro de sodio
Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI
Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato
Cioruro de magnesio hexahidrato
Agua para inyectablesI
Posologiacutea Ver prospecto adjunto
- 1 -
70120mg
18016 mg
1760mg
1632mg
cs hasta 80 mI
A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica
Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA
1
-
9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN
Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar
GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como
representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000
textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales
2
Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica
Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA
9358AMPUGENRINTATOLlMOD
Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI
Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN
ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO
ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO
AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN
I
bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo
bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico
bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico
bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas
- 1 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (
Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA
9 M113 5 FOllO )-
b~lt-~ _-- ~0-4
bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1
el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten
hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN
Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten
momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas
funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del
tratamiento con AMPLlGEN
ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE
Reacciones aleacutergicasI
AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves
Embarazo
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas
Laltancia materna I
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN
Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas
Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos
Interacciones con otros medicamentosII
Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier
- 2 -
M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad
QP Pharm SA
9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN
La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias
Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles
iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN
Dosiacutes
AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento
Procedimiento del aumento de la dosis
bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos
bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos
bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos
bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no
- 3 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca
Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A
deben ser administradas en menos deminutos
Sobredosis
o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si
1
se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I
sangre deben vigilarse cuidadosamente
Posibles efectos secundarios
Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope
Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico
iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN
o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o
o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se
indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera
- 4 bull
M ava Adna ulmlca
Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P
Cp poar SA
9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN
Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables
Maacutes informacioacuten
Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000
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MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica
Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656
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Importado y distribuido por
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas
- 5 -
Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I
Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA
bullIM q
I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234
FeChl de la uacuteltima revisioacutenI
- 6 -
I
I
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Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada
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1 11 N fi( ustna orteamencana
l
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Ven ta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 32 viales
AMPLlGEN
I RINTATOLIMOD
1 Solucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa ~c-FORMULA ~
1 o Cada Ial contiene ~
tmOd 200mg ~ bull
Excipientes ~
Clorur de sodio ~~
Fosfatltiexcldisoacutedico heptahidrato A ~8ltf16 rng
2016 - lntildeo aacuteeCCBicentenanoaacutee Ca(])edaracioacuten aacutee fa Inaacuteepenaacuteencia NacionaC
social de los establecimientos elaboradores JUBILAN
HOLLISTER-STIER LABORATORIES LLCI
Domicilio de los establecimientos elaboradores 3525 NORTH REGAL STREET
SPOOKANE WASHINGTON ESTADOS UNIDOSI
Domicilio de los laboratorios de control de calidad propio IRALA 1575
CIUDAD AUTONOMA DE BUENOS AIRESI
Se extiende a HEMISPHERX BIOPHARMA INC representada en el paiacutes por
GP PHARM SA el Certificado N3i 8 O7 ~n la Ciudad de Buenos Aires
a IiquestS diacuteas del mes de ~ 8 AGO 2015 de - __ f sienbo su
vigencia por cinco (5) antildeos a partir de la fecha impresa en el mismo
DISPOSICIOacuteN (ANMAT) NO
i
1
9 3 5 8
DltCAlALOAdmInistrador Nacional
ANMAIa
14
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00000047
00000048
bullbullbullbullbullbullbullbullbull i 9 3 5 8valores de probabilidad derivados de la prueba de Chi-cuadrado
Objetivos secundarios
Cambio desde el inicio en concomitantes medicamentos utilizados para aliviar los
sintomas del siacutendrome de fatiga croacutenica (AMP-516) II
En la tabla 4 se resumen los cambios de uso inicial de medicamentos s concomitantes
relacionados con el tratamiento sintomatico del SFC al final del estudio para todos los
pacientes que recibieron medicacioacuten concomitante en la poblacioacuten ITT El uso de
medicamentos concomitantes disminuyoacute desde el valor inicial para la mayoriacutea de los
sujetos en cada grupo de tratamiento pero una mayor proporcioacuten de sujetos queI
recibieron Ampligen disminuyoacute el uso de medicamentos concomiacutetantes que aquellos que
recibierJn placebo 72 versus 56 respectivamente (p = 015) I
Tabla 4 Cambio del uso inicial medicamentos concomitantes relacionados con el
siacutendrome de fatiga croacutenica al fiacutenal del estudio
Direccion del cambio Numero () de pacientes valordepl
I
Ampligen Placebo
(n=94) (n=106)
Disminucioacuten 68 (72) 59 (56)0015
No disminucioacuten 26 (28) 47 (44)
1 Se calculoacute el cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sujeto que utilizoacute
medicacioacuten concomitante restando el nuacutemero de dlas que cada medicacioacuten
conco~itante fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas del estudio del nuacutemero de diabI I
de cada medicacioacuten concomitante fue tomada durante los primeros 4 semanas del
estudio
2 Chi-cuadrado
Anaacutelisis secundario de los criterios de valoracioacuten secundarios
Como resultado del aumento de En en un 25 o maacutes en el 39 de los pacientes
tratados bon Ampligen algunas otras mejoras paralelas se produjeron en la calidad df
vida de lbs pacientes con SFC incluyendo la puntuacioacuten de rendimiento de Karnofsky
(KPS ) y las puntuaciones de vida ( SF- 36 )
El KPS es una evaluacioacuten global del estado funcional del paciente y es sensible a la
intervencioacuten terapeacuteutica eficaz en estados de enfermedad croacutenica especialmente cuando
el estado funcional del paciente disminuye en asociacioacuten con la debilitacioacuten severa (por
M 1 )-FOLIO
ejemplo en pacientes con SIDA y diversas enfermedades neoplaacutesicas ) A )~ Alas puntuaciones de vitalidad se analizaron desde la encuesta de salud SF-36 El amp___ ~
~ ~es un i1strumento autoadministrado que evaluacutea el bienestar subjetivo relacionado con F EN
nueve conceptos de salud La subescala de intereacutes en este estudio en relacioacuten con el
nivel de aacutenimo y la energiacutea es el Indice de Vitalidad 4 articulas en la seccioacuten 9 de la
encuesta tratan de la cantidad de tiempo en las cuatro uacuteltimas semanas que el sujeto se
sentia lleno de energiacutea teniacutean una gran cantidad de energia se sintioacute agotado o seIsentiacutea cansado
IHubo resultados de mejoras correspondientes en KPS y vitalidad en el subconjunto dela
poblacioacuteh ITT que recibieron Ampligen los cuales experimentaron aumento cHnicamente1 ~ i
significativo en la duracioacuten del ETT (es decir ~ 25 de aumento en la ETT de inicio hastala semana 40 ) (tabla 5 )
TablaS Dicotomizacioacuten de la Poblacioacuten ITT tratada con Ampliacutegen Sobre la base de
una mejoria cliacutenica significativa en la semana 40 en la duracioacuten del ETT Existe un~
mejora clorrespondiente en los puntos finales secundarios KPS y Vitalidar
a-medranr con valor de p basado en la prueba de Wrlcoxon de dos muestras (a dosI~~)
b- media con valor de p basado en el modelo ANCOVA con liacutenea de base comocovariante
Con respecto a la variable secundaria KPS bull en el estudio AMP- 516 el subconjunto de la
poblacioacuten ITT que tuvo una respuesta cliacutenica significativa del ETT ( 25 de aumento en
la duracioacuten del ejercicio desde el inicio hasta la semana 40 ) tambieacuten tuvo una mejora iexcl
tanto meacutedi~a como estadisticamente significativa en la mediana de KPS de 1 puntos de I
935850 a 60 (p = 0005 ) en comparacioacuten con el subgrupo de sUjetos que tuvieron una mej ~ ( 1-
------ ~lt 25 en la ETT y tenian una mediana de cambio en KPS de O (cero) (basal iexclnical ha 1 ~0 FQla semana 40 ) I
Ademaacutes este mismo subgrupo que tuvo una respuesta cliacutenica ETT significativa de ~ 25
de a~mento tambieacuten aumentoacute el iacutendice de vitalidad del SF- 36 de 949 al inicio a 241
1
en la sJmana 40 una mejoriacutea cliacutenicamente significativa en comparacioacuten con el subgruJlo
de sujetos que teniacutean un aumento de lt25 en el ETT
Por lo tanto una mejora ~ 25 en la duracioacuten ETT de inicio hasta la semana 40 tambieacuten
dio como resultado mejoras significativas en KPS y Vitalidad en el subconjunto de
pacientes de la poblacioacuten ITT que tuvieron un respuesta ETT significativa en comparaci6n
con el sUbconjunto de la poblacioacuten ITT que tuvo lt 25 de mejora en duraciacuteoacuten ETT La
mejora iquestbservada en la vitalidad 949-241 en el subconjunto 25 respondedor EVrepresenta una respuesta clinica importante en comparacioacuten con el lt 25 TET cohorte
(Figura 1 )
I
IFigura 1 Puntaje de Vitalidad (SF-36) Se observa un aumento de maacutes de 14 puntos
de base de referencia para pacientes con Ampligen con una mejoriacutea ~ 25 en la ETen la se1mana 40 (el cambio miacutenimo cliacutenicamente significativo es cinco (POblacioacute1n
1 promedio con un valor de p basado en el modelo de l-faclor ANOVAMCID = Miacutenimal Ciinically Importanl Diacutefference Samsa el al Pharmacoeconomics1999
I
AMp502 Objetivo primario fue el cambio en el KPS a la semana 24
Como se muestra en la Figura 2 los cambios KPS desde el inicio hasta la semana 24
flleron significativamente mayores para los pacientes con Ampligen en comparacioacuten con el
9358maacutes Plintos en comparacioacuten con 18 pacientes gue recibieron placebo Ademaacutes soacutel ~ G ~ )
clt bullbullbullbullbull --~ epaciente con Ampligen tuvo una disminucioacuten de KPS de 10 puntos o maacutes en comparac iexclJiexcl~ ~ ~~con los 6 pacientes tratados con placebo bull
I
Figura 2 AMP502 Cambio en el KPS desde el inicio hasta la semana 24 PoblacioacutenITI)
NuacutemeroI de
pacientes
25
15 J __
i10 1-
5 i
o iexcl--
bull gt-20 bull -10
O020
Ir230
Placebo Ampligenbull Prueba de tendencia de CochranArmitage
En la Tabla 6 se resumen los cambios del uso inicial de medicaciones concomitantes
relacionados con SFC al final del estudio para todos los pacientes de la poblacioacuten ITT
Una ma~or proporcioacuten de pacientes que recibieron Ampligen disminuyoacute su~
medicamentos concomitantes que los sujetos que recibieron placebo 58 frente a 32respectivamente (p = 0013)
Tabla 6 Cambio del uso inicial de medicamentos concomitantes relacionados con el
sindrome de fatiga croacutenica al final del estudio
Nuacutemero () de pacientesDireccioacuten del cambio
Ampligen Placebo p
(n=45) (n=47)
Disminucioacuten26 (58) 15 (32)
0013No disminucioacuten 19 (42) 32 (68)
1 Se calculoacute eacutel cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sUjeto que utiliza medIcacioacuten
concomitantelrestando el nuacutemero de diacuteas de cada medicacioacuten concomitante que fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas deiacute estudio del nuacutemero de dias de cada medicacioacuten concomitante fue lomada durante los
9358primerosA semanas del estudio
2Chi-cuadrado
Indicaciones
La SOlu~ioacutenesteacuteril AMPLlGEN~ para infusioacuten intravenosa soacutelamente estaacute indicado para lel
tratamiento de los pacientes severamente debilitados con sindrome de fatiga croacutenica
(SFC) con diagnoacutestico de maacutes de maacutes de un antildeo de duracioacuten
Diagnoacutestico del sindrome de fatiga croacutenicaiexcl i
El siacutendtome de fatiga croacutenica que se produce entre dos y cuatro ~eces maacutes
frecuentbmente en mujeres que hombres y a menudo en personas de mediana edad ~ecaracteriza por la aparicioacuten de fatiga persistente profunda e incapacitante incluso fatiga
severa posterior al esfuerzo y dolor El SFC provoca la disfuncioacuten de casi todo el sistema
de oacuterganos del cuerpo y puede derivar en muerte prematura Debido a que el complejo
de sintomas del SFC puede parecerse al de otras enfermedades debilitantes como
esclerosis muacuteltiple (EM) lupus eritematoso sisteacutemico o fibromialgia antes de recetar
AMPLlGbN debe llegarse a un diagnoacutestico definitivo de SFC Las caracteristicas qJedefinen el SFC se resumen a continuacioacuten Seguacuten los Centros de Control y Prevencioacuten de
Enfermedades (Ceners for Disease Conrol and Prevenion de los Estados Unidos de
Norteamerica CDC) los siacutentomas y sus consecuencias pueden resultar graves variar de
un paciente a otro y variar con el transcurso del tiempo en el mismo paciente I I
El sindr~me de fatiga croacutenica (SFC) es un trastorno debilitante y complejo caracterizadio
por fatiga intensa que no mejora con el reposo en cama y que puede empeorar con fa
ctividad fisicao el ejercicio mental Las personas con siacutendrome de fatiga croacutenica a
menudo funcionan a un nivel sustancialmente maacutes bajo de actividad de lo que erain
capaces de antes de enfermar La causa o causas del SFC no han sido identificados y no
existen Jruebas diagnoacutesticas especificas Por lo tanto un diagnoacutestico del CFS requier~
t t l Ires cn erlos I
1 Fatiga croacutenica severa durante 6 o maacutes meses consecutivos que no se relaciona con
un esfuerzo en curso u otras condiciones meacutedicas asociadas con la fatiga (estas otras
co~diciones tienen que ser descartados por un meacutedico despueacutes de que se han
realizado las pruebas diagnoacutesticas)
2 La [fatiga interfiere significativamente con las actividades diarias y el trabajo
3 El individuo tiene simultaacuteneamente 4 o maacutes de los 8 sintomas siguientes
Aacute malestar post-esfuerzo que dura maacutes de 24 horas
Aacute suentildeo no reparador
~EBaVa~~ Bloqufmlca
DirectoraTeacutecnica y ApoderadaGPPharmSA
I 9358Aacute deterioro significativo de la memoria a corto plazo o concentracioacuten
Aacute dolor muscular
) dolor en las articulaciones sin inflamacioacuten o enrojecimiento
A dolores de cabeza de un nuevo tipo patroacuten o severidad
Aacute sfnsibilidad de los ganglios linfaacuteticos del cuello o la axila
Aacute dolor de garganta que es frecuente o recurrente
Estos siacutentomas deben haber persistido o recurrido durante 6 o maacutes meses consecutivos de
enfermedad y no pueden haber aparecido por primera vez antes de la fatiga
Otros siacutentomas acompantildeantes de la SFC
Si bien los siacutentomas siguientes no forman parte de la definicioacuten de caso SFC y no
contribuJen al diagnoacutestico de SFC algunos pacientes tambieacuten pueden tener los siguientJssiacutentomas adicionales
Aacute dolor abdominal
Aacute iacutenlolerancia al alcohol
Aacute hinchazoacuten
A dolor de pecho
Aacute to~ croacutenica
Aacute diarrea
Aacute mareos
Aacute sequedad en los ojos o en la boca
Aacute dolor de oldos
A latido del corazoacuten irregularI
Aacute dolpr en la mandiacutebula
Aacute rigidez matutina
naacuteusea
Aacute sudores nocturnos
Aacute problemas psicoloacutegicos (depresioacuten irritabilidad ansiedad ataques de paacutenico)
falta de alientoI
Aacute serlsaciones en la piel tales como hormigueo
A Peacuter~ida de peso
Los siacutentomas precedentes comprenden la actual definicioacuten maacutes completa para el SFC
Los ensayos cliacutenicos de AMPLIltEN estudiaron una forma maacutes debilitante de este
trastorno El SFC debilitante grave como se estudia en el programa de desarrollo
AMPLlGEN se define como pacientes que presentan por lo menos seis siacutentomas del SFC
935trastornos que persisten por D~b
10 bullbullbullbullbullbullbull _ de un antildeo y un estado funcional deteriorado que requiera al menos ocasionalm ~0( lJ
asistencia de terceros y que no pueden desarrollar su actividad normalmente o realizar ~trabajos de manera activa
JImaacutes dos criterios fiacutesicos u ocho siacutentomas del SFC con
AcciOacuten farmacoloacutegicaI
Mecanilsmo de accioacuten y farmacodinamia
Rintatolimod es un agonista especifico TLR3 siendo una moleacutecula de ARN de cad~nadoble que es reconocido por el receptor de patroacuten molecular endosoacutemico asociado apatoacutegenos ( receptor de tipo TolI 3 ) en el compartimiento endosomico de las ceacutelulas deprocesamiento de antiacutegenos que se traduce en la activacioacuten del receptor y la sentildealtransduccioacuten a traveacutes de la vla de NFkB Posteriormente a la administracioacuten deRintatolimod se produce tanto a nivel como sisteacutemico la liberacioacuten de citoquinas y laregulacioacuten de las vias de respuesta inmune del hueacutesped incluyendo la induccioacuten deinterferoacuten de tipo 1 Rintatolimod funciona a traveacutes de la viacutea independiente MYD88utilizando la moleacutecula adaptadora TRIF Como tal Rintatolimod es un activador primariode un componente de la respuesta inmune innata Rlntatolimod sin embargo no se acoplaa los sensores de dsRNA citoplaacutesmicos y por lo tanto se diferencia de la actividad depoliC que actuacutea tanto a traveacutes de TLR3 y el receptor MDA5 intracitoplasmaacutetico Estopuede explicar la toxiacutecidad diferencial y reflejar el maacutes raacutepido metabolismo intracelular deRintatolil11od Maacutes aun estudios realizados en pequentildeos faacutermacos basados en ARN deinterfer~ncia (SiARN) y faacutermacos microARN que inducen el ARN de interferencia (ARNi) yestaacuten cqmpuestos de pequentildeas regiones de dsARN que son especiacuteficos de la secuenciaindican que el modo de accioacuten de Rintatolimod difiere de aqueacutel de los SiARN y MicroARNEstos otros dsARN se procesan de manera diferente y contienen informacioacuten de coacutedigogeneacutetico mientras que Rintatolimod no contiene coacutedigo geneacutetico A diferencia (leRintatolimod los pequentildeos dsARN (19 a 23 nucleoacutetidos) brindan especificidad para laregulacioacuten de la expresioacuten geneacutetica postranscripcionaL Si bien los SiARN median elsilenciamiento de genes Rintatolimod afecta la expresioacuten geneacutetica en las respuestas delsistema inmune hueacutesped y en el metabolismo energeacuteticoEl mecanismo de accioacuten de Rintatolimod relacionado con la fisiopatologiacutea del SFC auacuten noestaacute completamente definido No obstante puede que ciertos genes esteacuten influenciadospor Rintatolimod incluso aquellos para las enzimas del metabolismo y los elementos derespuesta antiviral asl como tambieacuten los moduladores inmunes El proceso es iniciadopor receptores de tipo Toll (TLR3) situados en el compartimento endosoacutemico de variasceacutelulas que partiacutecipan en el procesamiento de antrgenos incluyendo las ceacutelulasdendriacuteticas Los receptores de tipo TolI son los responsables al menos en parte de Iaespecificidad de la respuesta del sistema inmune hueacutesped Cada subtipo de receptores detipo TolI contiene aglutinaciones uacutenicas para productos de patoacutegenos y paramicroorganismos infecciosos Varias protelnas y aglutinaciones peptiacutedicas de lospatoacutegenos se entrelazan con los subtipos uacutenicos de receptores de tipo TolI (de los cualesya se han identificado once) que actuacutean como sensores (ya sea de manera intracelular oen las membranas celulares seguacuten el tipo de ceacutelula) Ellos activan las cascadas desentildeales que regulan la expresioacuten de un nuacutemero de proteiacutenas del sistema inmunehueacutesped tales como interferones de tipo 1 (y genes inducidos por interferones)citoquinas y sintetasas de oacutexido niacutetrico El enlace de los dsARN como el Rintatolimoddepende uacutenicamente de la estructura de doble heacutelice de Rintatolimod y es independientede la secuencia de aminoaacutecidos de pares de base Ceacutelulas locales que poseen TLR3responden a la activacioacuten del receptor mediante la activacioacuten de muacuteltiples respuestas
93 5 ainmunes innatas por ejemplo interferoacuten de tipo 1 citocinas proinflamatorias la indude la mbduracioacuten de ceacutelulas dendriticas La potencia de Rintatolimod puede ser mpor un ~tributo fiacutesico-qulmico llamado dicroiacutesmo circular que mide la cantidad exactdoble cadena necesaria para activar el TLR3 uacuteOl bull
Aunque se desconoce el mecanismo de accioacuten de Ampligen en el SFC la actividadbioloacutegica de Ampligen implica la unioacuten a TLR 3 Y la modulacioacuten de la defensa del hueacutespeda traveacutes de la expresioacuten transitoria de muacuteltiples genes y la modulacioacuten de las rutasmetaboacutelicas La relacioacuten precisa con la patologia del SFC estaacute todavia por dilucidarse sinembargo la activacioacuten intermitente de TLR3 por la administracioacuten de Rintatolimod dosveces por semana altera el equilibrio del metabolismo energeacutetico medida por lacapacidaacuted de ejercicio en una cinta La fatiga del SFC se asemeja a la fatiga asociada ala infec~ioacuten aguda y croacutenica y se ha planteado la hipoacutetesis de que la activaciOacutenintermitgnte de la vla metaboacutelica TLR3 asociada al agente patoacutegeno por Rintatolimod
modula este componente de la respuesta inmune innata de una manera que impactafavorablemente en los pacientes con SFC debilitante y severa
Farmacocinelica
Rintatolimiod es un polimero compuesto de constituyentes completamente naturales del
cuerpo humano Rintatolimod comprende una sola cadena de polipurina (inosina) y una
sola cadena de polipirimidina (citosina y uridina) tostas se ensamblan en una estructuraI
bicatenaria de ARN que se mantiene en condiciones fisioloacutegicas mediante el enlace de
hidroacutegenb Watson-Crick entre los pares de base de purina y piriacutemidina La introduccioacuten diei
esta urldina de base a una proporcioacuten de 112 (UC) en tracto de polipirimidina mantiene
la estructura general de doble cadena pero crea espacio de inestabilidad termodinaacutemica
que permite la raacutepida hidroacutelisis de Rintatolimod (t 35-40 minutos) mediante nucleasasI
seacutericas a simples nucleoacutesidos (sustancias naturales que siempre se hallan en ceacutelulas
vivas) y son usados por las ceacutelulas para producir aacutecidos nucleicos normales La media
vida del iquestomponente activo de AMPLlGEN (Rintatolimod) varia de 13 a 74 minutos er
los humahos con un promedio general de 37 minutos Luego de dos diacuteas de tratamientd Ilos niveles de AMPLlGEN podrian pasar inadvertidos en la sangre En los estudios
farmacocineacuteticos los metabolitos de AMPLlGEN hallados en suero humano se han
caracteriziexcliexcldo como cadenas de horquillas de polipurina y polipirimiacutedina muy reducida eJ
tamantildeo eriexclcomparacioacuten con la moleacutecula nativa y la bioactiva por encima de un tamantildeo de
50 pares be base Estas cadenas se eliminan en cadenas de una longitud de menos de 50
pares de Jase y separadas por las nucleasas seacutericas a nucleoacutesidos los cuales ingresan en
las reservbs metaboacutelicas y se reutilizan en la sintesis de otros aacutecidos nucleicos II
No almacene ni administre con bolsas de infusioacuten o envases de cloruro de
Posologiadosificacion - Modo de administracion9 3 5 8
polivinilo (pVCI
Para tratar el SFC AMPLlGENIID debe administrarse mediante una dosis intravenosa de
200 mgldos veces por semana durante las dos primeras semanas seguida de 400 mg
dos vetes por semana No se ha establecido la seguridad de dosis mayores en Ips
estudioJ controlados En los estudios clinicos se han producido reacciones a Iks
infusi6n~s Ademaacutes los pacientes que padecen SFC tienen inestabilidad ortostaacutetica y
sufren desmayos mucho maacutes comuacutenmente que la poblacioacuten en general Debe observarse
a los pacientes durante las dos primeras semanas de las infusiones hasta que esteacute
seguro de que el proceso de infusioacuten se tolera bien
Duracioacuten de la infusioacuten
La primera dosis debe infundirse de manera intravenosa durante 60 5 minutos si Se
tolera bien la segunda infusioacuten debe administrarse durante 45 5 minutos si se tolera
bien las infusiones restantes deben administrarse durante 355 minutos Repita esta
secuenCia de duracioacuten de las infusiones siempre que se incremente la dosis Si se
manifiestan reacciones adversas del faacutermaco relacionadas con las infusiones debe
incrementarse la duracioacuten de las infusiones o disminuirse la dosis hasta que las
infusiones sean bien toleradas Todas las infusiones intravenosas de AMPLlGENIID deben
administrarse durante un periodo de al menos 30 minutos y la solucioacuten debe iexclnfundirse a
temperaura ambienteI
Contrain6icaciones
AMPLlG~NIIDestaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Rintatolim6dI bull I
o a aiguacuteri otro componente de la foacutermula iexcl
Advertencias
Velocidad de la infusioacuten
Las infusiones intravenosas deben administrarse durante un perfodo de al menos 30
minutos (ver Seccioacuten Dosis y Administracion)Angioedema
Ei angioedema (hinchazoacuten de la garganta cabeza y cuello) puede producirse a causa de
los medicamentos especialmente en pacientes que tienen antecedentes de sensibilidad
quiacutemica muacuteltiple Si se produce angioedema debe discontinuarse de inmediato la
administracioacuten de AMPLlGEN Se debe actuar con cautela al recetar AMPLlGEN ~ ~()bD~U~)j
pacientes que han tenido episodios anteriores de angioedema Aquellos pacientes q bullDf bull ~
esteacuten tomando medicamentos asociados con los angioedemas (p ej inhibidores de la
ACE [e~Zima convertidora de la angiotesinaj) pueden ser maacutes susceptibles al igual que
los paciJntes que padecen de sensibilidad quiacutemiacuteca muacuteltiacuteple y aquellos que toman diversos
medicamentos para suprimir y controlar ios siacutentomas del SFC
Reacciones de Hipersensibilidad
Debe controlarse a los pacientes durante las primeras dosis de AMPLlGEN para detectar
si hay signos de reaccioacuten aleacutergica Durante la infusiacuteoacuten inicial de AMPLlGEN es posible
que se produzcan episodios de reaccioacuten anafilaacutectica en los pacientes La solucioacuten esteacuterilI
AMPLlGEN para infusiones intravenosas contiene rastros de proteiacutena En estudios
cliacutenicos cbntrolados con SFC el prurito ocurrioacute en el 204 de los pacientes con AMPLlGE~I
en comparacioacuten con el 134 de los pacientes con placebo La aparicioacuten de la erupcioacuten fUe
comparable en los grupos activo y placebo
Reacciones seudo-gripales
En los estudios controlados de SFC se produjeron episodios seudo-gripales transitorios
(incluso ltjstenia o fatiga fiebre dolor de cabeza faringitis dolor articular dolor muscular y
naacuteuseas)len mayor cantidad de pacientes tratados con AMPLlGEN que en pacientes qu~
recibieron placebo (444 frente a 305 respectivamente) iexclConduccioacuten y operacioacuten de maquinarias
Los pacientes no deben conducir ni operar maquinarias durante al menos dos horas luego
de cada infusioacuten Durante los estudios cliacutenicos controlados se han informado episodio$
de sincope y cuasi sincope inmediatamente despueacutes de las infusiones de AMPLlGEN
En individgtJoscon SFC se producen inestabilidad ortostaacutetica y desmayos
EmbarazOacute y lactancia iEmbarazd categoriacutea D AMPLlGEN no debe administrarse a un mujer si estaacute embarazada
o en periacuteodo de lactancia pues puede causar potencial dantildeo al feto si se lo utiliza durante
el embarazo Debe evaluarse a la mujer por el posible dantildeo al feto Estudios en animaleS
demostraron que Rintatolimod produjo un efecto embriotoacutexico en conejos y ratas (en los
conejos aumentoacute la reabsorcioacuten fetal y en la ratas disminuyoacute el tamantildeo de las criacuteas los
neonatos viables y su supervivencia sin teratogenicidad de las criacuteas que sobrevivieron)
No eXistgn ensayos adecuados ni bien controlados con AMPLlGEN en mujeres
embaraza~as Si una paciacuteente queda embarazada o planea hacerlo mientras consume
AMPLlGEN se le debe informar el dantildeo potencial que puede sufrir el feto
9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~
iJf_ l~
Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3
veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks
funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio
de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica
antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar
anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I
AMPLlGEN
Estudiol inmunoloacutegicos II
Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la
activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las
citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del
sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI
nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis
reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s
inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y
AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro
por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron
patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos
paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de
marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o
afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de
estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el
estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel
complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh
AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles
dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF
y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI
niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego
disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un
alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la
semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se
encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~
I I
fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au
de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad
Interacciones
No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN
Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad
Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en
humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se
recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una
reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad
en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer
Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a
ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s
sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten
obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no
tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de
ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la
meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I
procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~
de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la
carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual
pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute
interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de
hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de
AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I
propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma
de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o
suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral
Embarazo
Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )
AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se
ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI
935
si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos
faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa
de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar
la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll
que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y
controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas
Uso pediaacutelrico
No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos
Uso geriaacutelrico
No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar
de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos
la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I
aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes
maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser
cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis
reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad
concomit~nte u otra terapia con faacutermacos
Traslornds cardiovasculares
Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes
que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones
cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados
han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias
ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las
anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la
poblacioacuten en general
Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y
no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio
Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6
tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con
Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT
Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS
complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de
medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC
9358k-tlMlf~ FOLIO r
[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-
Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados
que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de
siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje
de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)
Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e
diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516
9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo
I
Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten
En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el
30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa
Eventosladversos serios
Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s
no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute
de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica
severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de
que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se
relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al
estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez
terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en
Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter
a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra
de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con
Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo
Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de
muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll
siacutendrome de fatiga croacutenica ~
En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y
Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos
grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en
la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio
Reacciones locales en la piel
Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de
AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los
pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno
inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas
posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y
brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano
93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o
e E~l~Funcioacuten hepaacutetica
Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull
pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el
18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la
suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1
50 raramente produjo la retirada del estudio
Sobredosificacion
No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos
de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr
semana
En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera
diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La
administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via
intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una
ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I
alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos
rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)
aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de
fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos
durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de
inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de
18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (
que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una
estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en
el sitio de la inyeccioacuten _
Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea
Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247
Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777
Presentaciones
La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales
9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm
1
solucioacuteniesteacuteril
Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario
CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO
Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa
MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD
Certificado NdegI
DIRECTltJ)RTECNICOI
Adriana Bava Farmaceacuteutica
Fabricado por
Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC
3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA
Teleacutefono 101-509-489-5656
Importado y distribuido por
II
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del
la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
1
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
bull 9358AMPLlGEN
Proyecto de roacutetulo
Induslria Norteamericana
Ienta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 2 viales bull
AMPLlGEN
RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa
FOacuteRMULA
Cada tal contiene
Rintatolimod 200 mg
Exci pi~ntes
Cloruro de sodio
Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI
Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato
Cioruro de magnesio hexahidrato
Agua para inyectablesI
Posologiacutea Ver prospecto adjunto
- 1 -
70120mg
18016 mg
1760mg
1632mg
cs hasta 80 mI
A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica
Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA
1
-
9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN
Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar
GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como
representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000
textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales
2
Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica
Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA
9358AMPUGENRINTATOLlMOD
Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI
Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN
ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO
ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO
AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN
I
bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo
bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico
bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico
bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas
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Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (
Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA
9 M113 5 FOllO )-
b~lt-~ _-- ~0-4
bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1
el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten
hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN
Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten
momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas
funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del
tratamiento con AMPLlGEN
ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE
Reacciones aleacutergicasI
AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves
Embarazo
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas
Laltancia materna I
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN
Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas
Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos
Interacciones con otros medicamentosII
Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier
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M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad
QP Pharm SA
9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN
La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias
Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles
iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN
Dosiacutes
AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento
Procedimiento del aumento de la dosis
bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos
bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos
bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos
bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no
- 3 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca
Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A
deben ser administradas en menos deminutos
Sobredosis
o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si
1
se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I
sangre deben vigilarse cuidadosamente
Posibles efectos secundarios
Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope
Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico
iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN
o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o
o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se
indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera
- 4 bull
M ava Adna ulmlca
Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P
Cp poar SA
9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN
Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables
Maacutes informacioacuten
Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000
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ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica
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Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA
bullIM q
I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234
FeChl de la uacuteltima revisioacutenI
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1 Solucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa ~c-FORMULA ~
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2016 - lntildeo aacuteeCCBicentenanoaacutee Ca(])edaracioacuten aacutee fa Inaacuteepenaacuteencia NacionaC
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Se extiende a HEMISPHERX BIOPHARMA INC representada en el paiacutes por
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a IiquestS diacuteas del mes de ~ 8 AGO 2015 de - __ f sienbo su
vigencia por cinco (5) antildeos a partir de la fecha impresa en el mismo
DISPOSICIOacuteN (ANMAT) NO
i
1
9 3 5 8
DltCAlALOAdmInistrador Nacional
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14
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M 1 )-FOLIO
ejemplo en pacientes con SIDA y diversas enfermedades neoplaacutesicas ) A )~ Alas puntuaciones de vitalidad se analizaron desde la encuesta de salud SF-36 El amp___ ~
~ ~es un i1strumento autoadministrado que evaluacutea el bienestar subjetivo relacionado con F EN
nueve conceptos de salud La subescala de intereacutes en este estudio en relacioacuten con el
nivel de aacutenimo y la energiacutea es el Indice de Vitalidad 4 articulas en la seccioacuten 9 de la
encuesta tratan de la cantidad de tiempo en las cuatro uacuteltimas semanas que el sujeto se
sentia lleno de energiacutea teniacutean una gran cantidad de energia se sintioacute agotado o seIsentiacutea cansado
IHubo resultados de mejoras correspondientes en KPS y vitalidad en el subconjunto dela
poblacioacuteh ITT que recibieron Ampligen los cuales experimentaron aumento cHnicamente1 ~ i
significativo en la duracioacuten del ETT (es decir ~ 25 de aumento en la ETT de inicio hastala semana 40 ) (tabla 5 )
TablaS Dicotomizacioacuten de la Poblacioacuten ITT tratada con Ampliacutegen Sobre la base de
una mejoria cliacutenica significativa en la semana 40 en la duracioacuten del ETT Existe un~
mejora clorrespondiente en los puntos finales secundarios KPS y Vitalidar
a-medranr con valor de p basado en la prueba de Wrlcoxon de dos muestras (a dosI~~)
b- media con valor de p basado en el modelo ANCOVA con liacutenea de base comocovariante
Con respecto a la variable secundaria KPS bull en el estudio AMP- 516 el subconjunto de la
poblacioacuten ITT que tuvo una respuesta cliacutenica significativa del ETT ( 25 de aumento en
la duracioacuten del ejercicio desde el inicio hasta la semana 40 ) tambieacuten tuvo una mejora iexcl
tanto meacutedi~a como estadisticamente significativa en la mediana de KPS de 1 puntos de I
935850 a 60 (p = 0005 ) en comparacioacuten con el subgrupo de sUjetos que tuvieron una mej ~ ( 1-
------ ~lt 25 en la ETT y tenian una mediana de cambio en KPS de O (cero) (basal iexclnical ha 1 ~0 FQla semana 40 ) I
Ademaacutes este mismo subgrupo que tuvo una respuesta cliacutenica ETT significativa de ~ 25
de a~mento tambieacuten aumentoacute el iacutendice de vitalidad del SF- 36 de 949 al inicio a 241
1
en la sJmana 40 una mejoriacutea cliacutenicamente significativa en comparacioacuten con el subgruJlo
de sujetos que teniacutean un aumento de lt25 en el ETT
Por lo tanto una mejora ~ 25 en la duracioacuten ETT de inicio hasta la semana 40 tambieacuten
dio como resultado mejoras significativas en KPS y Vitalidad en el subconjunto de
pacientes de la poblacioacuten ITT que tuvieron un respuesta ETT significativa en comparaci6n
con el sUbconjunto de la poblacioacuten ITT que tuvo lt 25 de mejora en duraciacuteoacuten ETT La
mejora iquestbservada en la vitalidad 949-241 en el subconjunto 25 respondedor EVrepresenta una respuesta clinica importante en comparacioacuten con el lt 25 TET cohorte
(Figura 1 )
I
IFigura 1 Puntaje de Vitalidad (SF-36) Se observa un aumento de maacutes de 14 puntos
de base de referencia para pacientes con Ampligen con una mejoriacutea ~ 25 en la ETen la se1mana 40 (el cambio miacutenimo cliacutenicamente significativo es cinco (POblacioacute1n
1 promedio con un valor de p basado en el modelo de l-faclor ANOVAMCID = Miacutenimal Ciinically Importanl Diacutefference Samsa el al Pharmacoeconomics1999
I
AMp502 Objetivo primario fue el cambio en el KPS a la semana 24
Como se muestra en la Figura 2 los cambios KPS desde el inicio hasta la semana 24
flleron significativamente mayores para los pacientes con Ampligen en comparacioacuten con el
9358maacutes Plintos en comparacioacuten con 18 pacientes gue recibieron placebo Ademaacutes soacutel ~ G ~ )
clt bullbullbullbullbull --~ epaciente con Ampligen tuvo una disminucioacuten de KPS de 10 puntos o maacutes en comparac iexclJiexcl~ ~ ~~con los 6 pacientes tratados con placebo bull
I
Figura 2 AMP502 Cambio en el KPS desde el inicio hasta la semana 24 PoblacioacutenITI)
NuacutemeroI de
pacientes
25
15 J __
i10 1-
5 i
o iexcl--
bull gt-20 bull -10
O020
Ir230
Placebo Ampligenbull Prueba de tendencia de CochranArmitage
En la Tabla 6 se resumen los cambios del uso inicial de medicaciones concomitantes
relacionados con SFC al final del estudio para todos los pacientes de la poblacioacuten ITT
Una ma~or proporcioacuten de pacientes que recibieron Ampligen disminuyoacute su~
medicamentos concomitantes que los sujetos que recibieron placebo 58 frente a 32respectivamente (p = 0013)
Tabla 6 Cambio del uso inicial de medicamentos concomitantes relacionados con el
sindrome de fatiga croacutenica al final del estudio
Nuacutemero () de pacientesDireccioacuten del cambio
Ampligen Placebo p
(n=45) (n=47)
Disminucioacuten26 (58) 15 (32)
0013No disminucioacuten 19 (42) 32 (68)
1 Se calculoacute eacutel cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sUjeto que utiliza medIcacioacuten
concomitantelrestando el nuacutemero de diacuteas de cada medicacioacuten concomitante que fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas deiacute estudio del nuacutemero de dias de cada medicacioacuten concomitante fue lomada durante los
9358primerosA semanas del estudio
2Chi-cuadrado
Indicaciones
La SOlu~ioacutenesteacuteril AMPLlGEN~ para infusioacuten intravenosa soacutelamente estaacute indicado para lel
tratamiento de los pacientes severamente debilitados con sindrome de fatiga croacutenica
(SFC) con diagnoacutestico de maacutes de maacutes de un antildeo de duracioacuten
Diagnoacutestico del sindrome de fatiga croacutenicaiexcl i
El siacutendtome de fatiga croacutenica que se produce entre dos y cuatro ~eces maacutes
frecuentbmente en mujeres que hombres y a menudo en personas de mediana edad ~ecaracteriza por la aparicioacuten de fatiga persistente profunda e incapacitante incluso fatiga
severa posterior al esfuerzo y dolor El SFC provoca la disfuncioacuten de casi todo el sistema
de oacuterganos del cuerpo y puede derivar en muerte prematura Debido a que el complejo
de sintomas del SFC puede parecerse al de otras enfermedades debilitantes como
esclerosis muacuteltiple (EM) lupus eritematoso sisteacutemico o fibromialgia antes de recetar
AMPLlGbN debe llegarse a un diagnoacutestico definitivo de SFC Las caracteristicas qJedefinen el SFC se resumen a continuacioacuten Seguacuten los Centros de Control y Prevencioacuten de
Enfermedades (Ceners for Disease Conrol and Prevenion de los Estados Unidos de
Norteamerica CDC) los siacutentomas y sus consecuencias pueden resultar graves variar de
un paciente a otro y variar con el transcurso del tiempo en el mismo paciente I I
El sindr~me de fatiga croacutenica (SFC) es un trastorno debilitante y complejo caracterizadio
por fatiga intensa que no mejora con el reposo en cama y que puede empeorar con fa
ctividad fisicao el ejercicio mental Las personas con siacutendrome de fatiga croacutenica a
menudo funcionan a un nivel sustancialmente maacutes bajo de actividad de lo que erain
capaces de antes de enfermar La causa o causas del SFC no han sido identificados y no
existen Jruebas diagnoacutesticas especificas Por lo tanto un diagnoacutestico del CFS requier~
t t l Ires cn erlos I
1 Fatiga croacutenica severa durante 6 o maacutes meses consecutivos que no se relaciona con
un esfuerzo en curso u otras condiciones meacutedicas asociadas con la fatiga (estas otras
co~diciones tienen que ser descartados por un meacutedico despueacutes de que se han
realizado las pruebas diagnoacutesticas)
2 La [fatiga interfiere significativamente con las actividades diarias y el trabajo
3 El individuo tiene simultaacuteneamente 4 o maacutes de los 8 sintomas siguientes
Aacute malestar post-esfuerzo que dura maacutes de 24 horas
Aacute suentildeo no reparador
~EBaVa~~ Bloqufmlca
DirectoraTeacutecnica y ApoderadaGPPharmSA
I 9358Aacute deterioro significativo de la memoria a corto plazo o concentracioacuten
Aacute dolor muscular
) dolor en las articulaciones sin inflamacioacuten o enrojecimiento
A dolores de cabeza de un nuevo tipo patroacuten o severidad
Aacute sfnsibilidad de los ganglios linfaacuteticos del cuello o la axila
Aacute dolor de garganta que es frecuente o recurrente
Estos siacutentomas deben haber persistido o recurrido durante 6 o maacutes meses consecutivos de
enfermedad y no pueden haber aparecido por primera vez antes de la fatiga
Otros siacutentomas acompantildeantes de la SFC
Si bien los siacutentomas siguientes no forman parte de la definicioacuten de caso SFC y no
contribuJen al diagnoacutestico de SFC algunos pacientes tambieacuten pueden tener los siguientJssiacutentomas adicionales
Aacute dolor abdominal
Aacute iacutenlolerancia al alcohol
Aacute hinchazoacuten
A dolor de pecho
Aacute to~ croacutenica
Aacute diarrea
Aacute mareos
Aacute sequedad en los ojos o en la boca
Aacute dolor de oldos
A latido del corazoacuten irregularI
Aacute dolpr en la mandiacutebula
Aacute rigidez matutina
naacuteusea
Aacute sudores nocturnos
Aacute problemas psicoloacutegicos (depresioacuten irritabilidad ansiedad ataques de paacutenico)
falta de alientoI
Aacute serlsaciones en la piel tales como hormigueo
A Peacuter~ida de peso
Los siacutentomas precedentes comprenden la actual definicioacuten maacutes completa para el SFC
Los ensayos cliacutenicos de AMPLIltEN estudiaron una forma maacutes debilitante de este
trastorno El SFC debilitante grave como se estudia en el programa de desarrollo
AMPLlGEN se define como pacientes que presentan por lo menos seis siacutentomas del SFC
935trastornos que persisten por D~b
10 bullbullbullbullbullbullbull _ de un antildeo y un estado funcional deteriorado que requiera al menos ocasionalm ~0( lJ
asistencia de terceros y que no pueden desarrollar su actividad normalmente o realizar ~trabajos de manera activa
JImaacutes dos criterios fiacutesicos u ocho siacutentomas del SFC con
AcciOacuten farmacoloacutegicaI
Mecanilsmo de accioacuten y farmacodinamia
Rintatolimod es un agonista especifico TLR3 siendo una moleacutecula de ARN de cad~nadoble que es reconocido por el receptor de patroacuten molecular endosoacutemico asociado apatoacutegenos ( receptor de tipo TolI 3 ) en el compartimiento endosomico de las ceacutelulas deprocesamiento de antiacutegenos que se traduce en la activacioacuten del receptor y la sentildealtransduccioacuten a traveacutes de la vla de NFkB Posteriormente a la administracioacuten deRintatolimod se produce tanto a nivel como sisteacutemico la liberacioacuten de citoquinas y laregulacioacuten de las vias de respuesta inmune del hueacutesped incluyendo la induccioacuten deinterferoacuten de tipo 1 Rintatolimod funciona a traveacutes de la viacutea independiente MYD88utilizando la moleacutecula adaptadora TRIF Como tal Rintatolimod es un activador primariode un componente de la respuesta inmune innata Rlntatolimod sin embargo no se acoplaa los sensores de dsRNA citoplaacutesmicos y por lo tanto se diferencia de la actividad depoliC que actuacutea tanto a traveacutes de TLR3 y el receptor MDA5 intracitoplasmaacutetico Estopuede explicar la toxiacutecidad diferencial y reflejar el maacutes raacutepido metabolismo intracelular deRintatolil11od Maacutes aun estudios realizados en pequentildeos faacutermacos basados en ARN deinterfer~ncia (SiARN) y faacutermacos microARN que inducen el ARN de interferencia (ARNi) yestaacuten cqmpuestos de pequentildeas regiones de dsARN que son especiacuteficos de la secuenciaindican que el modo de accioacuten de Rintatolimod difiere de aqueacutel de los SiARN y MicroARNEstos otros dsARN se procesan de manera diferente y contienen informacioacuten de coacutedigogeneacutetico mientras que Rintatolimod no contiene coacutedigo geneacutetico A diferencia (leRintatolimod los pequentildeos dsARN (19 a 23 nucleoacutetidos) brindan especificidad para laregulacioacuten de la expresioacuten geneacutetica postranscripcionaL Si bien los SiARN median elsilenciamiento de genes Rintatolimod afecta la expresioacuten geneacutetica en las respuestas delsistema inmune hueacutesped y en el metabolismo energeacuteticoEl mecanismo de accioacuten de Rintatolimod relacionado con la fisiopatologiacutea del SFC auacuten noestaacute completamente definido No obstante puede que ciertos genes esteacuten influenciadospor Rintatolimod incluso aquellos para las enzimas del metabolismo y los elementos derespuesta antiviral asl como tambieacuten los moduladores inmunes El proceso es iniciadopor receptores de tipo Toll (TLR3) situados en el compartimento endosoacutemico de variasceacutelulas que partiacutecipan en el procesamiento de antrgenos incluyendo las ceacutelulasdendriacuteticas Los receptores de tipo TolI son los responsables al menos en parte de Iaespecificidad de la respuesta del sistema inmune hueacutesped Cada subtipo de receptores detipo TolI contiene aglutinaciones uacutenicas para productos de patoacutegenos y paramicroorganismos infecciosos Varias protelnas y aglutinaciones peptiacutedicas de lospatoacutegenos se entrelazan con los subtipos uacutenicos de receptores de tipo TolI (de los cualesya se han identificado once) que actuacutean como sensores (ya sea de manera intracelular oen las membranas celulares seguacuten el tipo de ceacutelula) Ellos activan las cascadas desentildeales que regulan la expresioacuten de un nuacutemero de proteiacutenas del sistema inmunehueacutesped tales como interferones de tipo 1 (y genes inducidos por interferones)citoquinas y sintetasas de oacutexido niacutetrico El enlace de los dsARN como el Rintatolimoddepende uacutenicamente de la estructura de doble heacutelice de Rintatolimod y es independientede la secuencia de aminoaacutecidos de pares de base Ceacutelulas locales que poseen TLR3responden a la activacioacuten del receptor mediante la activacioacuten de muacuteltiples respuestas
93 5 ainmunes innatas por ejemplo interferoacuten de tipo 1 citocinas proinflamatorias la indude la mbduracioacuten de ceacutelulas dendriticas La potencia de Rintatolimod puede ser mpor un ~tributo fiacutesico-qulmico llamado dicroiacutesmo circular que mide la cantidad exactdoble cadena necesaria para activar el TLR3 uacuteOl bull
Aunque se desconoce el mecanismo de accioacuten de Ampligen en el SFC la actividadbioloacutegica de Ampligen implica la unioacuten a TLR 3 Y la modulacioacuten de la defensa del hueacutespeda traveacutes de la expresioacuten transitoria de muacuteltiples genes y la modulacioacuten de las rutasmetaboacutelicas La relacioacuten precisa con la patologia del SFC estaacute todavia por dilucidarse sinembargo la activacioacuten intermitente de TLR3 por la administracioacuten de Rintatolimod dosveces por semana altera el equilibrio del metabolismo energeacutetico medida por lacapacidaacuted de ejercicio en una cinta La fatiga del SFC se asemeja a la fatiga asociada ala infec~ioacuten aguda y croacutenica y se ha planteado la hipoacutetesis de que la activaciOacutenintermitgnte de la vla metaboacutelica TLR3 asociada al agente patoacutegeno por Rintatolimod
modula este componente de la respuesta inmune innata de una manera que impactafavorablemente en los pacientes con SFC debilitante y severa
Farmacocinelica
Rintatolimiod es un polimero compuesto de constituyentes completamente naturales del
cuerpo humano Rintatolimod comprende una sola cadena de polipurina (inosina) y una
sola cadena de polipirimidina (citosina y uridina) tostas se ensamblan en una estructuraI
bicatenaria de ARN que se mantiene en condiciones fisioloacutegicas mediante el enlace de
hidroacutegenb Watson-Crick entre los pares de base de purina y piriacutemidina La introduccioacuten diei
esta urldina de base a una proporcioacuten de 112 (UC) en tracto de polipirimidina mantiene
la estructura general de doble cadena pero crea espacio de inestabilidad termodinaacutemica
que permite la raacutepida hidroacutelisis de Rintatolimod (t 35-40 minutos) mediante nucleasasI
seacutericas a simples nucleoacutesidos (sustancias naturales que siempre se hallan en ceacutelulas
vivas) y son usados por las ceacutelulas para producir aacutecidos nucleicos normales La media
vida del iquestomponente activo de AMPLlGEN (Rintatolimod) varia de 13 a 74 minutos er
los humahos con un promedio general de 37 minutos Luego de dos diacuteas de tratamientd Ilos niveles de AMPLlGEN podrian pasar inadvertidos en la sangre En los estudios
farmacocineacuteticos los metabolitos de AMPLlGEN hallados en suero humano se han
caracteriziexcliexcldo como cadenas de horquillas de polipurina y polipirimiacutedina muy reducida eJ
tamantildeo eriexclcomparacioacuten con la moleacutecula nativa y la bioactiva por encima de un tamantildeo de
50 pares be base Estas cadenas se eliminan en cadenas de una longitud de menos de 50
pares de Jase y separadas por las nucleasas seacutericas a nucleoacutesidos los cuales ingresan en
las reservbs metaboacutelicas y se reutilizan en la sintesis de otros aacutecidos nucleicos II
No almacene ni administre con bolsas de infusioacuten o envases de cloruro de
Posologiadosificacion - Modo de administracion9 3 5 8
polivinilo (pVCI
Para tratar el SFC AMPLlGENIID debe administrarse mediante una dosis intravenosa de
200 mgldos veces por semana durante las dos primeras semanas seguida de 400 mg
dos vetes por semana No se ha establecido la seguridad de dosis mayores en Ips
estudioJ controlados En los estudios clinicos se han producido reacciones a Iks
infusi6n~s Ademaacutes los pacientes que padecen SFC tienen inestabilidad ortostaacutetica y
sufren desmayos mucho maacutes comuacutenmente que la poblacioacuten en general Debe observarse
a los pacientes durante las dos primeras semanas de las infusiones hasta que esteacute
seguro de que el proceso de infusioacuten se tolera bien
Duracioacuten de la infusioacuten
La primera dosis debe infundirse de manera intravenosa durante 60 5 minutos si Se
tolera bien la segunda infusioacuten debe administrarse durante 45 5 minutos si se tolera
bien las infusiones restantes deben administrarse durante 355 minutos Repita esta
secuenCia de duracioacuten de las infusiones siempre que se incremente la dosis Si se
manifiestan reacciones adversas del faacutermaco relacionadas con las infusiones debe
incrementarse la duracioacuten de las infusiones o disminuirse la dosis hasta que las
infusiones sean bien toleradas Todas las infusiones intravenosas de AMPLlGENIID deben
administrarse durante un periodo de al menos 30 minutos y la solucioacuten debe iexclnfundirse a
temperaura ambienteI
Contrain6icaciones
AMPLlG~NIIDestaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Rintatolim6dI bull I
o a aiguacuteri otro componente de la foacutermula iexcl
Advertencias
Velocidad de la infusioacuten
Las infusiones intravenosas deben administrarse durante un perfodo de al menos 30
minutos (ver Seccioacuten Dosis y Administracion)Angioedema
Ei angioedema (hinchazoacuten de la garganta cabeza y cuello) puede producirse a causa de
los medicamentos especialmente en pacientes que tienen antecedentes de sensibilidad
quiacutemica muacuteltiple Si se produce angioedema debe discontinuarse de inmediato la
administracioacuten de AMPLlGEN Se debe actuar con cautela al recetar AMPLlGEN ~ ~()bD~U~)j
pacientes que han tenido episodios anteriores de angioedema Aquellos pacientes q bullDf bull ~
esteacuten tomando medicamentos asociados con los angioedemas (p ej inhibidores de la
ACE [e~Zima convertidora de la angiotesinaj) pueden ser maacutes susceptibles al igual que
los paciJntes que padecen de sensibilidad quiacutemiacuteca muacuteltiacuteple y aquellos que toman diversos
medicamentos para suprimir y controlar ios siacutentomas del SFC
Reacciones de Hipersensibilidad
Debe controlarse a los pacientes durante las primeras dosis de AMPLlGEN para detectar
si hay signos de reaccioacuten aleacutergica Durante la infusiacuteoacuten inicial de AMPLlGEN es posible
que se produzcan episodios de reaccioacuten anafilaacutectica en los pacientes La solucioacuten esteacuterilI
AMPLlGEN para infusiones intravenosas contiene rastros de proteiacutena En estudios
cliacutenicos cbntrolados con SFC el prurito ocurrioacute en el 204 de los pacientes con AMPLlGE~I
en comparacioacuten con el 134 de los pacientes con placebo La aparicioacuten de la erupcioacuten fUe
comparable en los grupos activo y placebo
Reacciones seudo-gripales
En los estudios controlados de SFC se produjeron episodios seudo-gripales transitorios
(incluso ltjstenia o fatiga fiebre dolor de cabeza faringitis dolor articular dolor muscular y
naacuteuseas)len mayor cantidad de pacientes tratados con AMPLlGEN que en pacientes qu~
recibieron placebo (444 frente a 305 respectivamente) iexclConduccioacuten y operacioacuten de maquinarias
Los pacientes no deben conducir ni operar maquinarias durante al menos dos horas luego
de cada infusioacuten Durante los estudios cliacutenicos controlados se han informado episodio$
de sincope y cuasi sincope inmediatamente despueacutes de las infusiones de AMPLlGEN
En individgtJoscon SFC se producen inestabilidad ortostaacutetica y desmayos
EmbarazOacute y lactancia iEmbarazd categoriacutea D AMPLlGEN no debe administrarse a un mujer si estaacute embarazada
o en periacuteodo de lactancia pues puede causar potencial dantildeo al feto si se lo utiliza durante
el embarazo Debe evaluarse a la mujer por el posible dantildeo al feto Estudios en animaleS
demostraron que Rintatolimod produjo un efecto embriotoacutexico en conejos y ratas (en los
conejos aumentoacute la reabsorcioacuten fetal y en la ratas disminuyoacute el tamantildeo de las criacuteas los
neonatos viables y su supervivencia sin teratogenicidad de las criacuteas que sobrevivieron)
No eXistgn ensayos adecuados ni bien controlados con AMPLlGEN en mujeres
embaraza~as Si una paciacuteente queda embarazada o planea hacerlo mientras consume
AMPLlGEN se le debe informar el dantildeo potencial que puede sufrir el feto
9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~
iJf_ l~
Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3
veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks
funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio
de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica
antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar
anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I
AMPLlGEN
Estudiol inmunoloacutegicos II
Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la
activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las
citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del
sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI
nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis
reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s
inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y
AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro
por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron
patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos
paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de
marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o
afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de
estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el
estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel
complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh
AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles
dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF
y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI
niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego
disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un
alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la
semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se
encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~
I I
fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au
de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad
Interacciones
No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN
Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad
Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en
humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se
recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una
reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad
en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer
Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a
ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s
sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten
obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no
tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de
ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la
meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I
procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~
de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la
carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual
pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute
interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de
hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de
AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I
propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma
de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o
suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral
Embarazo
Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )
AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se
ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI
935
si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos
faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa
de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar
la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll
que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y
controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas
Uso pediaacutelrico
No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos
Uso geriaacutelrico
No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar
de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos
la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I
aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes
maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser
cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis
reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad
concomit~nte u otra terapia con faacutermacos
Traslornds cardiovasculares
Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes
que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones
cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados
han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias
ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las
anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la
poblacioacuten en general
Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y
no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio
Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6
tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con
Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT
Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS
complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de
medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC
9358k-tlMlf~ FOLIO r
[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-
Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados
que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de
siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje
de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)
Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e
diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516
9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo
I
Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten
En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el
30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa
Eventosladversos serios
Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s
no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute
de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica
severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de
que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se
relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al
estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez
terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en
Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter
a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra
de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con
Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo
Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de
muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll
siacutendrome de fatiga croacutenica ~
En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y
Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos
grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en
la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio
Reacciones locales en la piel
Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de
AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los
pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno
inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas
posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y
brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano
93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o
e E~l~Funcioacuten hepaacutetica
Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull
pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el
18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la
suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1
50 raramente produjo la retirada del estudio
Sobredosificacion
No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos
de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr
semana
En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera
diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La
administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via
intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una
ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I
alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos
rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)
aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de
fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos
durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de
inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de
18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (
que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una
estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en
el sitio de la inyeccioacuten _
Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea
Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247
Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777
Presentaciones
La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales
9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm
1
solucioacuteniesteacuteril
Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario
CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO
Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa
MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD
Certificado NdegI
DIRECTltJ)RTECNICOI
Adriana Bava Farmaceacuteutica
Fabricado por
Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC
3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA
Teleacutefono 101-509-489-5656
Importado y distribuido por
II
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del
la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
1
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
bull 9358AMPLlGEN
Proyecto de roacutetulo
Induslria Norteamericana
Ienta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 2 viales bull
AMPLlGEN
RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa
FOacuteRMULA
Cada tal contiene
Rintatolimod 200 mg
Exci pi~ntes
Cloruro de sodio
Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI
Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato
Cioruro de magnesio hexahidrato
Agua para inyectablesI
Posologiacutea Ver prospecto adjunto
- 1 -
70120mg
18016 mg
1760mg
1632mg
cs hasta 80 mI
A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica
Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA
1
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9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN
Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar
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textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales
2
Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica
Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA
9358AMPUGENRINTATOLlMOD
Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI
Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN
ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO
ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO
AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN
I
bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo
bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico
bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico
bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas
- 1 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (
Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA
9 M113 5 FOllO )-
b~lt-~ _-- ~0-4
bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1
el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten
hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN
Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten
momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas
funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del
tratamiento con AMPLlGEN
ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE
Reacciones aleacutergicasI
AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves
Embarazo
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas
Laltancia materna I
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN
Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas
Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos
Interacciones con otros medicamentosII
Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier
- 2 -
M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad
QP Pharm SA
9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN
La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias
Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles
iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN
Dosiacutes
AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento
Procedimiento del aumento de la dosis
bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos
bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos
bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos
bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no
- 3 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca
Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A
deben ser administradas en menos deminutos
Sobredosis
o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si
1
se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I
sangre deben vigilarse cuidadosamente
Posibles efectos secundarios
Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope
Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico
iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN
o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o
o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se
indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera
- 4 bull
M ava Adna ulmlca
Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P
Cp poar SA
9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN
Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables
Maacutes informacioacuten
Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000
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935850 a 60 (p = 0005 ) en comparacioacuten con el subgrupo de sUjetos que tuvieron una mej ~ ( 1-
------ ~lt 25 en la ETT y tenian una mediana de cambio en KPS de O (cero) (basal iexclnical ha 1 ~0 FQla semana 40 ) I
Ademaacutes este mismo subgrupo que tuvo una respuesta cliacutenica ETT significativa de ~ 25
de a~mento tambieacuten aumentoacute el iacutendice de vitalidad del SF- 36 de 949 al inicio a 241
1
en la sJmana 40 una mejoriacutea cliacutenicamente significativa en comparacioacuten con el subgruJlo
de sujetos que teniacutean un aumento de lt25 en el ETT
Por lo tanto una mejora ~ 25 en la duracioacuten ETT de inicio hasta la semana 40 tambieacuten
dio como resultado mejoras significativas en KPS y Vitalidad en el subconjunto de
pacientes de la poblacioacuten ITT que tuvieron un respuesta ETT significativa en comparaci6n
con el sUbconjunto de la poblacioacuten ITT que tuvo lt 25 de mejora en duraciacuteoacuten ETT La
mejora iquestbservada en la vitalidad 949-241 en el subconjunto 25 respondedor EVrepresenta una respuesta clinica importante en comparacioacuten con el lt 25 TET cohorte
(Figura 1 )
I
IFigura 1 Puntaje de Vitalidad (SF-36) Se observa un aumento de maacutes de 14 puntos
de base de referencia para pacientes con Ampligen con una mejoriacutea ~ 25 en la ETen la se1mana 40 (el cambio miacutenimo cliacutenicamente significativo es cinco (POblacioacute1n
1 promedio con un valor de p basado en el modelo de l-faclor ANOVAMCID = Miacutenimal Ciinically Importanl Diacutefference Samsa el al Pharmacoeconomics1999
I
AMp502 Objetivo primario fue el cambio en el KPS a la semana 24
Como se muestra en la Figura 2 los cambios KPS desde el inicio hasta la semana 24
flleron significativamente mayores para los pacientes con Ampligen en comparacioacuten con el
9358maacutes Plintos en comparacioacuten con 18 pacientes gue recibieron placebo Ademaacutes soacutel ~ G ~ )
clt bullbullbullbullbull --~ epaciente con Ampligen tuvo una disminucioacuten de KPS de 10 puntos o maacutes en comparac iexclJiexcl~ ~ ~~con los 6 pacientes tratados con placebo bull
I
Figura 2 AMP502 Cambio en el KPS desde el inicio hasta la semana 24 PoblacioacutenITI)
NuacutemeroI de
pacientes
25
15 J __
i10 1-
5 i
o iexcl--
bull gt-20 bull -10
O020
Ir230
Placebo Ampligenbull Prueba de tendencia de CochranArmitage
En la Tabla 6 se resumen los cambios del uso inicial de medicaciones concomitantes
relacionados con SFC al final del estudio para todos los pacientes de la poblacioacuten ITT
Una ma~or proporcioacuten de pacientes que recibieron Ampligen disminuyoacute su~
medicamentos concomitantes que los sujetos que recibieron placebo 58 frente a 32respectivamente (p = 0013)
Tabla 6 Cambio del uso inicial de medicamentos concomitantes relacionados con el
sindrome de fatiga croacutenica al final del estudio
Nuacutemero () de pacientesDireccioacuten del cambio
Ampligen Placebo p
(n=45) (n=47)
Disminucioacuten26 (58) 15 (32)
0013No disminucioacuten 19 (42) 32 (68)
1 Se calculoacute eacutel cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sUjeto que utiliza medIcacioacuten
concomitantelrestando el nuacutemero de diacuteas de cada medicacioacuten concomitante que fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas deiacute estudio del nuacutemero de dias de cada medicacioacuten concomitante fue lomada durante los
9358primerosA semanas del estudio
2Chi-cuadrado
Indicaciones
La SOlu~ioacutenesteacuteril AMPLlGEN~ para infusioacuten intravenosa soacutelamente estaacute indicado para lel
tratamiento de los pacientes severamente debilitados con sindrome de fatiga croacutenica
(SFC) con diagnoacutestico de maacutes de maacutes de un antildeo de duracioacuten
Diagnoacutestico del sindrome de fatiga croacutenicaiexcl i
El siacutendtome de fatiga croacutenica que se produce entre dos y cuatro ~eces maacutes
frecuentbmente en mujeres que hombres y a menudo en personas de mediana edad ~ecaracteriza por la aparicioacuten de fatiga persistente profunda e incapacitante incluso fatiga
severa posterior al esfuerzo y dolor El SFC provoca la disfuncioacuten de casi todo el sistema
de oacuterganos del cuerpo y puede derivar en muerte prematura Debido a que el complejo
de sintomas del SFC puede parecerse al de otras enfermedades debilitantes como
esclerosis muacuteltiple (EM) lupus eritematoso sisteacutemico o fibromialgia antes de recetar
AMPLlGbN debe llegarse a un diagnoacutestico definitivo de SFC Las caracteristicas qJedefinen el SFC se resumen a continuacioacuten Seguacuten los Centros de Control y Prevencioacuten de
Enfermedades (Ceners for Disease Conrol and Prevenion de los Estados Unidos de
Norteamerica CDC) los siacutentomas y sus consecuencias pueden resultar graves variar de
un paciente a otro y variar con el transcurso del tiempo en el mismo paciente I I
El sindr~me de fatiga croacutenica (SFC) es un trastorno debilitante y complejo caracterizadio
por fatiga intensa que no mejora con el reposo en cama y que puede empeorar con fa
ctividad fisicao el ejercicio mental Las personas con siacutendrome de fatiga croacutenica a
menudo funcionan a un nivel sustancialmente maacutes bajo de actividad de lo que erain
capaces de antes de enfermar La causa o causas del SFC no han sido identificados y no
existen Jruebas diagnoacutesticas especificas Por lo tanto un diagnoacutestico del CFS requier~
t t l Ires cn erlos I
1 Fatiga croacutenica severa durante 6 o maacutes meses consecutivos que no se relaciona con
un esfuerzo en curso u otras condiciones meacutedicas asociadas con la fatiga (estas otras
co~diciones tienen que ser descartados por un meacutedico despueacutes de que se han
realizado las pruebas diagnoacutesticas)
2 La [fatiga interfiere significativamente con las actividades diarias y el trabajo
3 El individuo tiene simultaacuteneamente 4 o maacutes de los 8 sintomas siguientes
Aacute malestar post-esfuerzo que dura maacutes de 24 horas
Aacute suentildeo no reparador
~EBaVa~~ Bloqufmlca
DirectoraTeacutecnica y ApoderadaGPPharmSA
I 9358Aacute deterioro significativo de la memoria a corto plazo o concentracioacuten
Aacute dolor muscular
) dolor en las articulaciones sin inflamacioacuten o enrojecimiento
A dolores de cabeza de un nuevo tipo patroacuten o severidad
Aacute sfnsibilidad de los ganglios linfaacuteticos del cuello o la axila
Aacute dolor de garganta que es frecuente o recurrente
Estos siacutentomas deben haber persistido o recurrido durante 6 o maacutes meses consecutivos de
enfermedad y no pueden haber aparecido por primera vez antes de la fatiga
Otros siacutentomas acompantildeantes de la SFC
Si bien los siacutentomas siguientes no forman parte de la definicioacuten de caso SFC y no
contribuJen al diagnoacutestico de SFC algunos pacientes tambieacuten pueden tener los siguientJssiacutentomas adicionales
Aacute dolor abdominal
Aacute iacutenlolerancia al alcohol
Aacute hinchazoacuten
A dolor de pecho
Aacute to~ croacutenica
Aacute diarrea
Aacute mareos
Aacute sequedad en los ojos o en la boca
Aacute dolor de oldos
A latido del corazoacuten irregularI
Aacute dolpr en la mandiacutebula
Aacute rigidez matutina
naacuteusea
Aacute sudores nocturnos
Aacute problemas psicoloacutegicos (depresioacuten irritabilidad ansiedad ataques de paacutenico)
falta de alientoI
Aacute serlsaciones en la piel tales como hormigueo
A Peacuter~ida de peso
Los siacutentomas precedentes comprenden la actual definicioacuten maacutes completa para el SFC
Los ensayos cliacutenicos de AMPLIltEN estudiaron una forma maacutes debilitante de este
trastorno El SFC debilitante grave como se estudia en el programa de desarrollo
AMPLlGEN se define como pacientes que presentan por lo menos seis siacutentomas del SFC
935trastornos que persisten por D~b
10 bullbullbullbullbullbullbull _ de un antildeo y un estado funcional deteriorado que requiera al menos ocasionalm ~0( lJ
asistencia de terceros y que no pueden desarrollar su actividad normalmente o realizar ~trabajos de manera activa
JImaacutes dos criterios fiacutesicos u ocho siacutentomas del SFC con
AcciOacuten farmacoloacutegicaI
Mecanilsmo de accioacuten y farmacodinamia
Rintatolimod es un agonista especifico TLR3 siendo una moleacutecula de ARN de cad~nadoble que es reconocido por el receptor de patroacuten molecular endosoacutemico asociado apatoacutegenos ( receptor de tipo TolI 3 ) en el compartimiento endosomico de las ceacutelulas deprocesamiento de antiacutegenos que se traduce en la activacioacuten del receptor y la sentildealtransduccioacuten a traveacutes de la vla de NFkB Posteriormente a la administracioacuten deRintatolimod se produce tanto a nivel como sisteacutemico la liberacioacuten de citoquinas y laregulacioacuten de las vias de respuesta inmune del hueacutesped incluyendo la induccioacuten deinterferoacuten de tipo 1 Rintatolimod funciona a traveacutes de la viacutea independiente MYD88utilizando la moleacutecula adaptadora TRIF Como tal Rintatolimod es un activador primariode un componente de la respuesta inmune innata Rlntatolimod sin embargo no se acoplaa los sensores de dsRNA citoplaacutesmicos y por lo tanto se diferencia de la actividad depoliC que actuacutea tanto a traveacutes de TLR3 y el receptor MDA5 intracitoplasmaacutetico Estopuede explicar la toxiacutecidad diferencial y reflejar el maacutes raacutepido metabolismo intracelular deRintatolil11od Maacutes aun estudios realizados en pequentildeos faacutermacos basados en ARN deinterfer~ncia (SiARN) y faacutermacos microARN que inducen el ARN de interferencia (ARNi) yestaacuten cqmpuestos de pequentildeas regiones de dsARN que son especiacuteficos de la secuenciaindican que el modo de accioacuten de Rintatolimod difiere de aqueacutel de los SiARN y MicroARNEstos otros dsARN se procesan de manera diferente y contienen informacioacuten de coacutedigogeneacutetico mientras que Rintatolimod no contiene coacutedigo geneacutetico A diferencia (leRintatolimod los pequentildeos dsARN (19 a 23 nucleoacutetidos) brindan especificidad para laregulacioacuten de la expresioacuten geneacutetica postranscripcionaL Si bien los SiARN median elsilenciamiento de genes Rintatolimod afecta la expresioacuten geneacutetica en las respuestas delsistema inmune hueacutesped y en el metabolismo energeacuteticoEl mecanismo de accioacuten de Rintatolimod relacionado con la fisiopatologiacutea del SFC auacuten noestaacute completamente definido No obstante puede que ciertos genes esteacuten influenciadospor Rintatolimod incluso aquellos para las enzimas del metabolismo y los elementos derespuesta antiviral asl como tambieacuten los moduladores inmunes El proceso es iniciadopor receptores de tipo Toll (TLR3) situados en el compartimento endosoacutemico de variasceacutelulas que partiacutecipan en el procesamiento de antrgenos incluyendo las ceacutelulasdendriacuteticas Los receptores de tipo TolI son los responsables al menos en parte de Iaespecificidad de la respuesta del sistema inmune hueacutesped Cada subtipo de receptores detipo TolI contiene aglutinaciones uacutenicas para productos de patoacutegenos y paramicroorganismos infecciosos Varias protelnas y aglutinaciones peptiacutedicas de lospatoacutegenos se entrelazan con los subtipos uacutenicos de receptores de tipo TolI (de los cualesya se han identificado once) que actuacutean como sensores (ya sea de manera intracelular oen las membranas celulares seguacuten el tipo de ceacutelula) Ellos activan las cascadas desentildeales que regulan la expresioacuten de un nuacutemero de proteiacutenas del sistema inmunehueacutesped tales como interferones de tipo 1 (y genes inducidos por interferones)citoquinas y sintetasas de oacutexido niacutetrico El enlace de los dsARN como el Rintatolimoddepende uacutenicamente de la estructura de doble heacutelice de Rintatolimod y es independientede la secuencia de aminoaacutecidos de pares de base Ceacutelulas locales que poseen TLR3responden a la activacioacuten del receptor mediante la activacioacuten de muacuteltiples respuestas
93 5 ainmunes innatas por ejemplo interferoacuten de tipo 1 citocinas proinflamatorias la indude la mbduracioacuten de ceacutelulas dendriticas La potencia de Rintatolimod puede ser mpor un ~tributo fiacutesico-qulmico llamado dicroiacutesmo circular que mide la cantidad exactdoble cadena necesaria para activar el TLR3 uacuteOl bull
Aunque se desconoce el mecanismo de accioacuten de Ampligen en el SFC la actividadbioloacutegica de Ampligen implica la unioacuten a TLR 3 Y la modulacioacuten de la defensa del hueacutespeda traveacutes de la expresioacuten transitoria de muacuteltiples genes y la modulacioacuten de las rutasmetaboacutelicas La relacioacuten precisa con la patologia del SFC estaacute todavia por dilucidarse sinembargo la activacioacuten intermitente de TLR3 por la administracioacuten de Rintatolimod dosveces por semana altera el equilibrio del metabolismo energeacutetico medida por lacapacidaacuted de ejercicio en una cinta La fatiga del SFC se asemeja a la fatiga asociada ala infec~ioacuten aguda y croacutenica y se ha planteado la hipoacutetesis de que la activaciOacutenintermitgnte de la vla metaboacutelica TLR3 asociada al agente patoacutegeno por Rintatolimod
modula este componente de la respuesta inmune innata de una manera que impactafavorablemente en los pacientes con SFC debilitante y severa
Farmacocinelica
Rintatolimiod es un polimero compuesto de constituyentes completamente naturales del
cuerpo humano Rintatolimod comprende una sola cadena de polipurina (inosina) y una
sola cadena de polipirimidina (citosina y uridina) tostas se ensamblan en una estructuraI
bicatenaria de ARN que se mantiene en condiciones fisioloacutegicas mediante el enlace de
hidroacutegenb Watson-Crick entre los pares de base de purina y piriacutemidina La introduccioacuten diei
esta urldina de base a una proporcioacuten de 112 (UC) en tracto de polipirimidina mantiene
la estructura general de doble cadena pero crea espacio de inestabilidad termodinaacutemica
que permite la raacutepida hidroacutelisis de Rintatolimod (t 35-40 minutos) mediante nucleasasI
seacutericas a simples nucleoacutesidos (sustancias naturales que siempre se hallan en ceacutelulas
vivas) y son usados por las ceacutelulas para producir aacutecidos nucleicos normales La media
vida del iquestomponente activo de AMPLlGEN (Rintatolimod) varia de 13 a 74 minutos er
los humahos con un promedio general de 37 minutos Luego de dos diacuteas de tratamientd Ilos niveles de AMPLlGEN podrian pasar inadvertidos en la sangre En los estudios
farmacocineacuteticos los metabolitos de AMPLlGEN hallados en suero humano se han
caracteriziexcliexcldo como cadenas de horquillas de polipurina y polipirimiacutedina muy reducida eJ
tamantildeo eriexclcomparacioacuten con la moleacutecula nativa y la bioactiva por encima de un tamantildeo de
50 pares be base Estas cadenas se eliminan en cadenas de una longitud de menos de 50
pares de Jase y separadas por las nucleasas seacutericas a nucleoacutesidos los cuales ingresan en
las reservbs metaboacutelicas y se reutilizan en la sintesis de otros aacutecidos nucleicos II
No almacene ni administre con bolsas de infusioacuten o envases de cloruro de
Posologiadosificacion - Modo de administracion9 3 5 8
polivinilo (pVCI
Para tratar el SFC AMPLlGENIID debe administrarse mediante una dosis intravenosa de
200 mgldos veces por semana durante las dos primeras semanas seguida de 400 mg
dos vetes por semana No se ha establecido la seguridad de dosis mayores en Ips
estudioJ controlados En los estudios clinicos se han producido reacciones a Iks
infusi6n~s Ademaacutes los pacientes que padecen SFC tienen inestabilidad ortostaacutetica y
sufren desmayos mucho maacutes comuacutenmente que la poblacioacuten en general Debe observarse
a los pacientes durante las dos primeras semanas de las infusiones hasta que esteacute
seguro de que el proceso de infusioacuten se tolera bien
Duracioacuten de la infusioacuten
La primera dosis debe infundirse de manera intravenosa durante 60 5 minutos si Se
tolera bien la segunda infusioacuten debe administrarse durante 45 5 minutos si se tolera
bien las infusiones restantes deben administrarse durante 355 minutos Repita esta
secuenCia de duracioacuten de las infusiones siempre que se incremente la dosis Si se
manifiestan reacciones adversas del faacutermaco relacionadas con las infusiones debe
incrementarse la duracioacuten de las infusiones o disminuirse la dosis hasta que las
infusiones sean bien toleradas Todas las infusiones intravenosas de AMPLlGENIID deben
administrarse durante un periodo de al menos 30 minutos y la solucioacuten debe iexclnfundirse a
temperaura ambienteI
Contrain6icaciones
AMPLlG~NIIDestaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Rintatolim6dI bull I
o a aiguacuteri otro componente de la foacutermula iexcl
Advertencias
Velocidad de la infusioacuten
Las infusiones intravenosas deben administrarse durante un perfodo de al menos 30
minutos (ver Seccioacuten Dosis y Administracion)Angioedema
Ei angioedema (hinchazoacuten de la garganta cabeza y cuello) puede producirse a causa de
los medicamentos especialmente en pacientes que tienen antecedentes de sensibilidad
quiacutemica muacuteltiple Si se produce angioedema debe discontinuarse de inmediato la
administracioacuten de AMPLlGEN Se debe actuar con cautela al recetar AMPLlGEN ~ ~()bD~U~)j
pacientes que han tenido episodios anteriores de angioedema Aquellos pacientes q bullDf bull ~
esteacuten tomando medicamentos asociados con los angioedemas (p ej inhibidores de la
ACE [e~Zima convertidora de la angiotesinaj) pueden ser maacutes susceptibles al igual que
los paciJntes que padecen de sensibilidad quiacutemiacuteca muacuteltiacuteple y aquellos que toman diversos
medicamentos para suprimir y controlar ios siacutentomas del SFC
Reacciones de Hipersensibilidad
Debe controlarse a los pacientes durante las primeras dosis de AMPLlGEN para detectar
si hay signos de reaccioacuten aleacutergica Durante la infusiacuteoacuten inicial de AMPLlGEN es posible
que se produzcan episodios de reaccioacuten anafilaacutectica en los pacientes La solucioacuten esteacuterilI
AMPLlGEN para infusiones intravenosas contiene rastros de proteiacutena En estudios
cliacutenicos cbntrolados con SFC el prurito ocurrioacute en el 204 de los pacientes con AMPLlGE~I
en comparacioacuten con el 134 de los pacientes con placebo La aparicioacuten de la erupcioacuten fUe
comparable en los grupos activo y placebo
Reacciones seudo-gripales
En los estudios controlados de SFC se produjeron episodios seudo-gripales transitorios
(incluso ltjstenia o fatiga fiebre dolor de cabeza faringitis dolor articular dolor muscular y
naacuteuseas)len mayor cantidad de pacientes tratados con AMPLlGEN que en pacientes qu~
recibieron placebo (444 frente a 305 respectivamente) iexclConduccioacuten y operacioacuten de maquinarias
Los pacientes no deben conducir ni operar maquinarias durante al menos dos horas luego
de cada infusioacuten Durante los estudios cliacutenicos controlados se han informado episodio$
de sincope y cuasi sincope inmediatamente despueacutes de las infusiones de AMPLlGEN
En individgtJoscon SFC se producen inestabilidad ortostaacutetica y desmayos
EmbarazOacute y lactancia iEmbarazd categoriacutea D AMPLlGEN no debe administrarse a un mujer si estaacute embarazada
o en periacuteodo de lactancia pues puede causar potencial dantildeo al feto si se lo utiliza durante
el embarazo Debe evaluarse a la mujer por el posible dantildeo al feto Estudios en animaleS
demostraron que Rintatolimod produjo un efecto embriotoacutexico en conejos y ratas (en los
conejos aumentoacute la reabsorcioacuten fetal y en la ratas disminuyoacute el tamantildeo de las criacuteas los
neonatos viables y su supervivencia sin teratogenicidad de las criacuteas que sobrevivieron)
No eXistgn ensayos adecuados ni bien controlados con AMPLlGEN en mujeres
embaraza~as Si una paciacuteente queda embarazada o planea hacerlo mientras consume
AMPLlGEN se le debe informar el dantildeo potencial que puede sufrir el feto
9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~
iJf_ l~
Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3
veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks
funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio
de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica
antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar
anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I
AMPLlGEN
Estudiol inmunoloacutegicos II
Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la
activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las
citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del
sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI
nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis
reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s
inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y
AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro
por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron
patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos
paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de
marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o
afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de
estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el
estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel
complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh
AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles
dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF
y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI
niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego
disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un
alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la
semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se
encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~
I I
fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au
de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad
Interacciones
No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN
Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad
Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en
humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se
recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una
reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad
en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer
Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a
ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s
sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten
obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no
tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de
ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la
meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I
procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~
de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la
carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual
pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute
interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de
hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de
AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I
propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma
de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o
suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral
Embarazo
Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )
AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se
ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI
935
si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos
faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa
de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar
la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll
que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y
controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas
Uso pediaacutelrico
No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos
Uso geriaacutelrico
No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar
de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos
la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I
aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes
maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser
cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis
reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad
concomit~nte u otra terapia con faacutermacos
Traslornds cardiovasculares
Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes
que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones
cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados
han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias
ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las
anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la
poblacioacuten en general
Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y
no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio
Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6
tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con
Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT
Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS
complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de
medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC
9358k-tlMlf~ FOLIO r
[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-
Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados
que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de
siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje
de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)
Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e
diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516
9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo
I
Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten
En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el
30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa
Eventosladversos serios
Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s
no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute
de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica
severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de
que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se
relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al
estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez
terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en
Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter
a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra
de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con
Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo
Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de
muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll
siacutendrome de fatiga croacutenica ~
En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y
Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos
grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en
la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio
Reacciones locales en la piel
Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de
AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los
pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno
inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas
posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y
brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano
93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o
e E~l~Funcioacuten hepaacutetica
Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull
pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el
18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la
suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1
50 raramente produjo la retirada del estudio
Sobredosificacion
No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos
de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr
semana
En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera
diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La
administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via
intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una
ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I
alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos
rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)
aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de
fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos
durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de
inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de
18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (
que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una
estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en
el sitio de la inyeccioacuten _
Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea
Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247
Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777
Presentaciones
La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales
9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm
1
solucioacuteniesteacuteril
Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario
CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO
Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa
MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD
Certificado NdegI
DIRECTltJ)RTECNICOI
Adriana Bava Farmaceacuteutica
Fabricado por
Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC
3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA
Teleacutefono 101-509-489-5656
Importado y distribuido por
II
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del
la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
1
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
bull 9358AMPLlGEN
Proyecto de roacutetulo
Induslria Norteamericana
Ienta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 2 viales bull
AMPLlGEN
RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa
FOacuteRMULA
Cada tal contiene
Rintatolimod 200 mg
Exci pi~ntes
Cloruro de sodio
Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI
Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato
Cioruro de magnesio hexahidrato
Agua para inyectablesI
Posologiacutea Ver prospecto adjunto
- 1 -
70120mg
18016 mg
1760mg
1632mg
cs hasta 80 mI
A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica
Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA
1
-
9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN
Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar
GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como
representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000
textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales
2
Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica
Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA
9358AMPUGENRINTATOLlMOD
Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI
Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN
ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO
ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO
AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN
I
bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo
bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico
bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico
bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas
- 1 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (
Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA
9 M113 5 FOllO )-
b~lt-~ _-- ~0-4
bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1
el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten
hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN
Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten
momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas
funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del
tratamiento con AMPLlGEN
ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE
Reacciones aleacutergicasI
AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves
Embarazo
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas
Laltancia materna I
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN
Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas
Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos
Interacciones con otros medicamentosII
Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier
- 2 -
M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad
QP Pharm SA
9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN
La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias
Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles
iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN
Dosiacutes
AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento
Procedimiento del aumento de la dosis
bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos
bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos
bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos
bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no
- 3 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca
Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A
deben ser administradas en menos deminutos
Sobredosis
o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si
1
se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I
sangre deben vigilarse cuidadosamente
Posibles efectos secundarios
Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope
Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico
iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN
o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o
o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se
indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera
- 4 bull
M ava Adna ulmlca
Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P
Cp poar SA
9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN
Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables
Maacutes informacioacuten
Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000
I
MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica
Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656
I
Importado y distribuido por
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas
- 5 -
Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I
Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA
bullIM q
I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234
FeChl de la uacuteltima revisioacutenI
- 6 -
I
I
~~
Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada
CP Pharm SA I
1 11 N fi( ustna orteamencana
l
I
Ven ta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 32 viales
AMPLlGEN
I RINTATOLIMOD
1 Solucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa ~c-FORMULA ~
1 o Cada Ial contiene ~
tmOd 200mg ~ bull
Excipientes ~
Clorur de sodio ~~
Fosfatltiexcldisoacutedico heptahidrato A ~8ltf16 rng
2016 - lntildeo aacuteeCCBicentenanoaacutee Ca(])edaracioacuten aacutee fa Inaacuteepenaacuteencia NacionaC
social de los establecimientos elaboradores JUBILAN
HOLLISTER-STIER LABORATORIES LLCI
Domicilio de los establecimientos elaboradores 3525 NORTH REGAL STREET
SPOOKANE WASHINGTON ESTADOS UNIDOSI
Domicilio de los laboratorios de control de calidad propio IRALA 1575
CIUDAD AUTONOMA DE BUENOS AIRESI
Se extiende a HEMISPHERX BIOPHARMA INC representada en el paiacutes por
GP PHARM SA el Certificado N3i 8 O7 ~n la Ciudad de Buenos Aires
a IiquestS diacuteas del mes de ~ 8 AGO 2015 de - __ f sienbo su
vigencia por cinco (5) antildeos a partir de la fecha impresa en el mismo
DISPOSICIOacuteN (ANMAT) NO
i
1
9 3 5 8
DltCAlALOAdmInistrador Nacional
ANMAIa
14
00000001
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00000048
9358maacutes Plintos en comparacioacuten con 18 pacientes gue recibieron placebo Ademaacutes soacutel ~ G ~ )
clt bullbullbullbullbull --~ epaciente con Ampligen tuvo una disminucioacuten de KPS de 10 puntos o maacutes en comparac iexclJiexcl~ ~ ~~con los 6 pacientes tratados con placebo bull
I
Figura 2 AMP502 Cambio en el KPS desde el inicio hasta la semana 24 PoblacioacutenITI)
NuacutemeroI de
pacientes
25
15 J __
i10 1-
5 i
o iexcl--
bull gt-20 bull -10
O020
Ir230
Placebo Ampligenbull Prueba de tendencia de CochranArmitage
En la Tabla 6 se resumen los cambios del uso inicial de medicaciones concomitantes
relacionados con SFC al final del estudio para todos los pacientes de la poblacioacuten ITT
Una ma~or proporcioacuten de pacientes que recibieron Ampligen disminuyoacute su~
medicamentos concomitantes que los sujetos que recibieron placebo 58 frente a 32respectivamente (p = 0013)
Tabla 6 Cambio del uso inicial de medicamentos concomitantes relacionados con el
sindrome de fatiga croacutenica al final del estudio
Nuacutemero () de pacientesDireccioacuten del cambio
Ampligen Placebo p
(n=45) (n=47)
Disminucioacuten26 (58) 15 (32)
0013No disminucioacuten 19 (42) 32 (68)
1 Se calculoacute eacutel cambio en el uso de medicacioacuten concomitante para cada sUjeto que utiliza medIcacioacuten
concomitantelrestando el nuacutemero de diacuteas de cada medicacioacuten concomitante que fue tomada durante las uacuteltimas 4 semanas deiacute estudio del nuacutemero de dias de cada medicacioacuten concomitante fue lomada durante los
9358primerosA semanas del estudio
2Chi-cuadrado
Indicaciones
La SOlu~ioacutenesteacuteril AMPLlGEN~ para infusioacuten intravenosa soacutelamente estaacute indicado para lel
tratamiento de los pacientes severamente debilitados con sindrome de fatiga croacutenica
(SFC) con diagnoacutestico de maacutes de maacutes de un antildeo de duracioacuten
Diagnoacutestico del sindrome de fatiga croacutenicaiexcl i
El siacutendtome de fatiga croacutenica que se produce entre dos y cuatro ~eces maacutes
frecuentbmente en mujeres que hombres y a menudo en personas de mediana edad ~ecaracteriza por la aparicioacuten de fatiga persistente profunda e incapacitante incluso fatiga
severa posterior al esfuerzo y dolor El SFC provoca la disfuncioacuten de casi todo el sistema
de oacuterganos del cuerpo y puede derivar en muerte prematura Debido a que el complejo
de sintomas del SFC puede parecerse al de otras enfermedades debilitantes como
esclerosis muacuteltiple (EM) lupus eritematoso sisteacutemico o fibromialgia antes de recetar
AMPLlGbN debe llegarse a un diagnoacutestico definitivo de SFC Las caracteristicas qJedefinen el SFC se resumen a continuacioacuten Seguacuten los Centros de Control y Prevencioacuten de
Enfermedades (Ceners for Disease Conrol and Prevenion de los Estados Unidos de
Norteamerica CDC) los siacutentomas y sus consecuencias pueden resultar graves variar de
un paciente a otro y variar con el transcurso del tiempo en el mismo paciente I I
El sindr~me de fatiga croacutenica (SFC) es un trastorno debilitante y complejo caracterizadio
por fatiga intensa que no mejora con el reposo en cama y que puede empeorar con fa
ctividad fisicao el ejercicio mental Las personas con siacutendrome de fatiga croacutenica a
menudo funcionan a un nivel sustancialmente maacutes bajo de actividad de lo que erain
capaces de antes de enfermar La causa o causas del SFC no han sido identificados y no
existen Jruebas diagnoacutesticas especificas Por lo tanto un diagnoacutestico del CFS requier~
t t l Ires cn erlos I
1 Fatiga croacutenica severa durante 6 o maacutes meses consecutivos que no se relaciona con
un esfuerzo en curso u otras condiciones meacutedicas asociadas con la fatiga (estas otras
co~diciones tienen que ser descartados por un meacutedico despueacutes de que se han
realizado las pruebas diagnoacutesticas)
2 La [fatiga interfiere significativamente con las actividades diarias y el trabajo
3 El individuo tiene simultaacuteneamente 4 o maacutes de los 8 sintomas siguientes
Aacute malestar post-esfuerzo que dura maacutes de 24 horas
Aacute suentildeo no reparador
~EBaVa~~ Bloqufmlca
DirectoraTeacutecnica y ApoderadaGPPharmSA
I 9358Aacute deterioro significativo de la memoria a corto plazo o concentracioacuten
Aacute dolor muscular
) dolor en las articulaciones sin inflamacioacuten o enrojecimiento
A dolores de cabeza de un nuevo tipo patroacuten o severidad
Aacute sfnsibilidad de los ganglios linfaacuteticos del cuello o la axila
Aacute dolor de garganta que es frecuente o recurrente
Estos siacutentomas deben haber persistido o recurrido durante 6 o maacutes meses consecutivos de
enfermedad y no pueden haber aparecido por primera vez antes de la fatiga
Otros siacutentomas acompantildeantes de la SFC
Si bien los siacutentomas siguientes no forman parte de la definicioacuten de caso SFC y no
contribuJen al diagnoacutestico de SFC algunos pacientes tambieacuten pueden tener los siguientJssiacutentomas adicionales
Aacute dolor abdominal
Aacute iacutenlolerancia al alcohol
Aacute hinchazoacuten
A dolor de pecho
Aacute to~ croacutenica
Aacute diarrea
Aacute mareos
Aacute sequedad en los ojos o en la boca
Aacute dolor de oldos
A latido del corazoacuten irregularI
Aacute dolpr en la mandiacutebula
Aacute rigidez matutina
naacuteusea
Aacute sudores nocturnos
Aacute problemas psicoloacutegicos (depresioacuten irritabilidad ansiedad ataques de paacutenico)
falta de alientoI
Aacute serlsaciones en la piel tales como hormigueo
A Peacuter~ida de peso
Los siacutentomas precedentes comprenden la actual definicioacuten maacutes completa para el SFC
Los ensayos cliacutenicos de AMPLIltEN estudiaron una forma maacutes debilitante de este
trastorno El SFC debilitante grave como se estudia en el programa de desarrollo
AMPLlGEN se define como pacientes que presentan por lo menos seis siacutentomas del SFC
935trastornos que persisten por D~b
10 bullbullbullbullbullbullbull _ de un antildeo y un estado funcional deteriorado que requiera al menos ocasionalm ~0( lJ
asistencia de terceros y que no pueden desarrollar su actividad normalmente o realizar ~trabajos de manera activa
JImaacutes dos criterios fiacutesicos u ocho siacutentomas del SFC con
AcciOacuten farmacoloacutegicaI
Mecanilsmo de accioacuten y farmacodinamia
Rintatolimod es un agonista especifico TLR3 siendo una moleacutecula de ARN de cad~nadoble que es reconocido por el receptor de patroacuten molecular endosoacutemico asociado apatoacutegenos ( receptor de tipo TolI 3 ) en el compartimiento endosomico de las ceacutelulas deprocesamiento de antiacutegenos que se traduce en la activacioacuten del receptor y la sentildealtransduccioacuten a traveacutes de la vla de NFkB Posteriormente a la administracioacuten deRintatolimod se produce tanto a nivel como sisteacutemico la liberacioacuten de citoquinas y laregulacioacuten de las vias de respuesta inmune del hueacutesped incluyendo la induccioacuten deinterferoacuten de tipo 1 Rintatolimod funciona a traveacutes de la viacutea independiente MYD88utilizando la moleacutecula adaptadora TRIF Como tal Rintatolimod es un activador primariode un componente de la respuesta inmune innata Rlntatolimod sin embargo no se acoplaa los sensores de dsRNA citoplaacutesmicos y por lo tanto se diferencia de la actividad depoliC que actuacutea tanto a traveacutes de TLR3 y el receptor MDA5 intracitoplasmaacutetico Estopuede explicar la toxiacutecidad diferencial y reflejar el maacutes raacutepido metabolismo intracelular deRintatolil11od Maacutes aun estudios realizados en pequentildeos faacutermacos basados en ARN deinterfer~ncia (SiARN) y faacutermacos microARN que inducen el ARN de interferencia (ARNi) yestaacuten cqmpuestos de pequentildeas regiones de dsARN que son especiacuteficos de la secuenciaindican que el modo de accioacuten de Rintatolimod difiere de aqueacutel de los SiARN y MicroARNEstos otros dsARN se procesan de manera diferente y contienen informacioacuten de coacutedigogeneacutetico mientras que Rintatolimod no contiene coacutedigo geneacutetico A diferencia (leRintatolimod los pequentildeos dsARN (19 a 23 nucleoacutetidos) brindan especificidad para laregulacioacuten de la expresioacuten geneacutetica postranscripcionaL Si bien los SiARN median elsilenciamiento de genes Rintatolimod afecta la expresioacuten geneacutetica en las respuestas delsistema inmune hueacutesped y en el metabolismo energeacuteticoEl mecanismo de accioacuten de Rintatolimod relacionado con la fisiopatologiacutea del SFC auacuten noestaacute completamente definido No obstante puede que ciertos genes esteacuten influenciadospor Rintatolimod incluso aquellos para las enzimas del metabolismo y los elementos derespuesta antiviral asl como tambieacuten los moduladores inmunes El proceso es iniciadopor receptores de tipo Toll (TLR3) situados en el compartimento endosoacutemico de variasceacutelulas que partiacutecipan en el procesamiento de antrgenos incluyendo las ceacutelulasdendriacuteticas Los receptores de tipo TolI son los responsables al menos en parte de Iaespecificidad de la respuesta del sistema inmune hueacutesped Cada subtipo de receptores detipo TolI contiene aglutinaciones uacutenicas para productos de patoacutegenos y paramicroorganismos infecciosos Varias protelnas y aglutinaciones peptiacutedicas de lospatoacutegenos se entrelazan con los subtipos uacutenicos de receptores de tipo TolI (de los cualesya se han identificado once) que actuacutean como sensores (ya sea de manera intracelular oen las membranas celulares seguacuten el tipo de ceacutelula) Ellos activan las cascadas desentildeales que regulan la expresioacuten de un nuacutemero de proteiacutenas del sistema inmunehueacutesped tales como interferones de tipo 1 (y genes inducidos por interferones)citoquinas y sintetasas de oacutexido niacutetrico El enlace de los dsARN como el Rintatolimoddepende uacutenicamente de la estructura de doble heacutelice de Rintatolimod y es independientede la secuencia de aminoaacutecidos de pares de base Ceacutelulas locales que poseen TLR3responden a la activacioacuten del receptor mediante la activacioacuten de muacuteltiples respuestas
93 5 ainmunes innatas por ejemplo interferoacuten de tipo 1 citocinas proinflamatorias la indude la mbduracioacuten de ceacutelulas dendriticas La potencia de Rintatolimod puede ser mpor un ~tributo fiacutesico-qulmico llamado dicroiacutesmo circular que mide la cantidad exactdoble cadena necesaria para activar el TLR3 uacuteOl bull
Aunque se desconoce el mecanismo de accioacuten de Ampligen en el SFC la actividadbioloacutegica de Ampligen implica la unioacuten a TLR 3 Y la modulacioacuten de la defensa del hueacutespeda traveacutes de la expresioacuten transitoria de muacuteltiples genes y la modulacioacuten de las rutasmetaboacutelicas La relacioacuten precisa con la patologia del SFC estaacute todavia por dilucidarse sinembargo la activacioacuten intermitente de TLR3 por la administracioacuten de Rintatolimod dosveces por semana altera el equilibrio del metabolismo energeacutetico medida por lacapacidaacuted de ejercicio en una cinta La fatiga del SFC se asemeja a la fatiga asociada ala infec~ioacuten aguda y croacutenica y se ha planteado la hipoacutetesis de que la activaciOacutenintermitgnte de la vla metaboacutelica TLR3 asociada al agente patoacutegeno por Rintatolimod
modula este componente de la respuesta inmune innata de una manera que impactafavorablemente en los pacientes con SFC debilitante y severa
Farmacocinelica
Rintatolimiod es un polimero compuesto de constituyentes completamente naturales del
cuerpo humano Rintatolimod comprende una sola cadena de polipurina (inosina) y una
sola cadena de polipirimidina (citosina y uridina) tostas se ensamblan en una estructuraI
bicatenaria de ARN que se mantiene en condiciones fisioloacutegicas mediante el enlace de
hidroacutegenb Watson-Crick entre los pares de base de purina y piriacutemidina La introduccioacuten diei
esta urldina de base a una proporcioacuten de 112 (UC) en tracto de polipirimidina mantiene
la estructura general de doble cadena pero crea espacio de inestabilidad termodinaacutemica
que permite la raacutepida hidroacutelisis de Rintatolimod (t 35-40 minutos) mediante nucleasasI
seacutericas a simples nucleoacutesidos (sustancias naturales que siempre se hallan en ceacutelulas
vivas) y son usados por las ceacutelulas para producir aacutecidos nucleicos normales La media
vida del iquestomponente activo de AMPLlGEN (Rintatolimod) varia de 13 a 74 minutos er
los humahos con un promedio general de 37 minutos Luego de dos diacuteas de tratamientd Ilos niveles de AMPLlGEN podrian pasar inadvertidos en la sangre En los estudios
farmacocineacuteticos los metabolitos de AMPLlGEN hallados en suero humano se han
caracteriziexcliexcldo como cadenas de horquillas de polipurina y polipirimiacutedina muy reducida eJ
tamantildeo eriexclcomparacioacuten con la moleacutecula nativa y la bioactiva por encima de un tamantildeo de
50 pares be base Estas cadenas se eliminan en cadenas de una longitud de menos de 50
pares de Jase y separadas por las nucleasas seacutericas a nucleoacutesidos los cuales ingresan en
las reservbs metaboacutelicas y se reutilizan en la sintesis de otros aacutecidos nucleicos II
No almacene ni administre con bolsas de infusioacuten o envases de cloruro de
Posologiadosificacion - Modo de administracion9 3 5 8
polivinilo (pVCI
Para tratar el SFC AMPLlGENIID debe administrarse mediante una dosis intravenosa de
200 mgldos veces por semana durante las dos primeras semanas seguida de 400 mg
dos vetes por semana No se ha establecido la seguridad de dosis mayores en Ips
estudioJ controlados En los estudios clinicos se han producido reacciones a Iks
infusi6n~s Ademaacutes los pacientes que padecen SFC tienen inestabilidad ortostaacutetica y
sufren desmayos mucho maacutes comuacutenmente que la poblacioacuten en general Debe observarse
a los pacientes durante las dos primeras semanas de las infusiones hasta que esteacute
seguro de que el proceso de infusioacuten se tolera bien
Duracioacuten de la infusioacuten
La primera dosis debe infundirse de manera intravenosa durante 60 5 minutos si Se
tolera bien la segunda infusioacuten debe administrarse durante 45 5 minutos si se tolera
bien las infusiones restantes deben administrarse durante 355 minutos Repita esta
secuenCia de duracioacuten de las infusiones siempre que se incremente la dosis Si se
manifiestan reacciones adversas del faacutermaco relacionadas con las infusiones debe
incrementarse la duracioacuten de las infusiones o disminuirse la dosis hasta que las
infusiones sean bien toleradas Todas las infusiones intravenosas de AMPLlGENIID deben
administrarse durante un periodo de al menos 30 minutos y la solucioacuten debe iexclnfundirse a
temperaura ambienteI
Contrain6icaciones
AMPLlG~NIIDestaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Rintatolim6dI bull I
o a aiguacuteri otro componente de la foacutermula iexcl
Advertencias
Velocidad de la infusioacuten
Las infusiones intravenosas deben administrarse durante un perfodo de al menos 30
minutos (ver Seccioacuten Dosis y Administracion)Angioedema
Ei angioedema (hinchazoacuten de la garganta cabeza y cuello) puede producirse a causa de
los medicamentos especialmente en pacientes que tienen antecedentes de sensibilidad
quiacutemica muacuteltiple Si se produce angioedema debe discontinuarse de inmediato la
administracioacuten de AMPLlGEN Se debe actuar con cautela al recetar AMPLlGEN ~ ~()bD~U~)j
pacientes que han tenido episodios anteriores de angioedema Aquellos pacientes q bullDf bull ~
esteacuten tomando medicamentos asociados con los angioedemas (p ej inhibidores de la
ACE [e~Zima convertidora de la angiotesinaj) pueden ser maacutes susceptibles al igual que
los paciJntes que padecen de sensibilidad quiacutemiacuteca muacuteltiacuteple y aquellos que toman diversos
medicamentos para suprimir y controlar ios siacutentomas del SFC
Reacciones de Hipersensibilidad
Debe controlarse a los pacientes durante las primeras dosis de AMPLlGEN para detectar
si hay signos de reaccioacuten aleacutergica Durante la infusiacuteoacuten inicial de AMPLlGEN es posible
que se produzcan episodios de reaccioacuten anafilaacutectica en los pacientes La solucioacuten esteacuterilI
AMPLlGEN para infusiones intravenosas contiene rastros de proteiacutena En estudios
cliacutenicos cbntrolados con SFC el prurito ocurrioacute en el 204 de los pacientes con AMPLlGE~I
en comparacioacuten con el 134 de los pacientes con placebo La aparicioacuten de la erupcioacuten fUe
comparable en los grupos activo y placebo
Reacciones seudo-gripales
En los estudios controlados de SFC se produjeron episodios seudo-gripales transitorios
(incluso ltjstenia o fatiga fiebre dolor de cabeza faringitis dolor articular dolor muscular y
naacuteuseas)len mayor cantidad de pacientes tratados con AMPLlGEN que en pacientes qu~
recibieron placebo (444 frente a 305 respectivamente) iexclConduccioacuten y operacioacuten de maquinarias
Los pacientes no deben conducir ni operar maquinarias durante al menos dos horas luego
de cada infusioacuten Durante los estudios cliacutenicos controlados se han informado episodio$
de sincope y cuasi sincope inmediatamente despueacutes de las infusiones de AMPLlGEN
En individgtJoscon SFC se producen inestabilidad ortostaacutetica y desmayos
EmbarazOacute y lactancia iEmbarazd categoriacutea D AMPLlGEN no debe administrarse a un mujer si estaacute embarazada
o en periacuteodo de lactancia pues puede causar potencial dantildeo al feto si se lo utiliza durante
el embarazo Debe evaluarse a la mujer por el posible dantildeo al feto Estudios en animaleS
demostraron que Rintatolimod produjo un efecto embriotoacutexico en conejos y ratas (en los
conejos aumentoacute la reabsorcioacuten fetal y en la ratas disminuyoacute el tamantildeo de las criacuteas los
neonatos viables y su supervivencia sin teratogenicidad de las criacuteas que sobrevivieron)
No eXistgn ensayos adecuados ni bien controlados con AMPLlGEN en mujeres
embaraza~as Si una paciacuteente queda embarazada o planea hacerlo mientras consume
AMPLlGEN se le debe informar el dantildeo potencial que puede sufrir el feto
9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~
iJf_ l~
Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3
veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks
funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio
de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica
antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar
anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I
AMPLlGEN
Estudiol inmunoloacutegicos II
Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la
activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las
citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del
sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI
nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis
reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s
inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y
AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro
por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron
patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos
paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de
marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o
afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de
estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el
estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel
complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh
AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles
dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF
y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI
niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego
disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un
alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la
semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se
encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~
I I
fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au
de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad
Interacciones
No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN
Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad
Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en
humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se
recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una
reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad
en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer
Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a
ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s
sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten
obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no
tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de
ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la
meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I
procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~
de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la
carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual
pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute
interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de
hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de
AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I
propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma
de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o
suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral
Embarazo
Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )
AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se
ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI
935
si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos
faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa
de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar
la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll
que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y
controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas
Uso pediaacutelrico
No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos
Uso geriaacutelrico
No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar
de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos
la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I
aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes
maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser
cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis
reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad
concomit~nte u otra terapia con faacutermacos
Traslornds cardiovasculares
Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes
que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones
cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados
han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias
ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las
anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la
poblacioacuten en general
Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y
no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio
Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6
tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con
Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT
Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS
complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de
medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC
9358k-tlMlf~ FOLIO r
[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-
Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados
que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de
siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje
de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)
Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e
diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516
9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo
I
Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten
En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el
30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa
Eventosladversos serios
Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s
no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute
de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica
severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de
que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se
relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al
estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez
terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en
Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter
a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra
de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con
Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo
Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de
muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll
siacutendrome de fatiga croacutenica ~
En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y
Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos
grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en
la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio
Reacciones locales en la piel
Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de
AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los
pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno
inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas
posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y
brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano
93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o
e E~l~Funcioacuten hepaacutetica
Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull
pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el
18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la
suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1
50 raramente produjo la retirada del estudio
Sobredosificacion
No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos
de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr
semana
En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera
diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La
administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via
intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una
ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I
alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos
rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)
aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de
fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos
durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de
inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de
18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (
que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una
estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en
el sitio de la inyeccioacuten _
Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea
Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247
Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777
Presentaciones
La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales
9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm
1
solucioacuteniesteacuteril
Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario
CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO
Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa
MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD
Certificado NdegI
DIRECTltJ)RTECNICOI
Adriana Bava Farmaceacuteutica
Fabricado por
Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC
3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA
Teleacutefono 101-509-489-5656
Importado y distribuido por
II
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del
la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
1
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
bull 9358AMPLlGEN
Proyecto de roacutetulo
Induslria Norteamericana
Ienta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 2 viales bull
AMPLlGEN
RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa
FOacuteRMULA
Cada tal contiene
Rintatolimod 200 mg
Exci pi~ntes
Cloruro de sodio
Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI
Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato
Cioruro de magnesio hexahidrato
Agua para inyectablesI
Posologiacutea Ver prospecto adjunto
- 1 -
70120mg
18016 mg
1760mg
1632mg
cs hasta 80 mI
A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica
Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA
1
-
9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN
Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar
GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como
representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000
textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales
2
Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica
Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA
9358AMPUGENRINTATOLlMOD
Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI
Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN
ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO
ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO
AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN
I
bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo
bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico
bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico
bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas
- 1 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (
Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA
9 M113 5 FOllO )-
b~lt-~ _-- ~0-4
bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1
el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten
hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN
Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten
momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas
funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del
tratamiento con AMPLlGEN
ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE
Reacciones aleacutergicasI
AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves
Embarazo
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas
Laltancia materna I
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN
Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas
Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos
Interacciones con otros medicamentosII
Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier
- 2 -
M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad
QP Pharm SA
9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN
La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias
Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles
iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN
Dosiacutes
AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento
Procedimiento del aumento de la dosis
bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos
bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos
bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos
bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no
- 3 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca
Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A
deben ser administradas en menos deminutos
Sobredosis
o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si
1
se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I
sangre deben vigilarse cuidadosamente
Posibles efectos secundarios
Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope
Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico
iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN
o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o
o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se
indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera
- 4 bull
M ava Adna ulmlca
Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P
Cp poar SA
9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN
Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables
Maacutes informacioacuten
Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000
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MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica
Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656
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Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas
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Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I
Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA
bullIM q
I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234
FeChl de la uacuteltima revisioacutenI
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I
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Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada
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I RINTATOLIMOD
1 Solucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa ~c-FORMULA ~
1 o Cada Ial contiene ~
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Excipientes ~
Clorur de sodio ~~
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2016 - lntildeo aacuteeCCBicentenanoaacutee Ca(])edaracioacuten aacutee fa Inaacuteepenaacuteencia NacionaC
social de los establecimientos elaboradores JUBILAN
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Se extiende a HEMISPHERX BIOPHARMA INC representada en el paiacutes por
GP PHARM SA el Certificado N3i 8 O7 ~n la Ciudad de Buenos Aires
a IiquestS diacuteas del mes de ~ 8 AGO 2015 de - __ f sienbo su
vigencia por cinco (5) antildeos a partir de la fecha impresa en el mismo
DISPOSICIOacuteN (ANMAT) NO
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1
9 3 5 8
DltCAlALOAdmInistrador Nacional
ANMAIa
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9358primerosA semanas del estudio
2Chi-cuadrado
Indicaciones
La SOlu~ioacutenesteacuteril AMPLlGEN~ para infusioacuten intravenosa soacutelamente estaacute indicado para lel
tratamiento de los pacientes severamente debilitados con sindrome de fatiga croacutenica
(SFC) con diagnoacutestico de maacutes de maacutes de un antildeo de duracioacuten
Diagnoacutestico del sindrome de fatiga croacutenicaiexcl i
El siacutendtome de fatiga croacutenica que se produce entre dos y cuatro ~eces maacutes
frecuentbmente en mujeres que hombres y a menudo en personas de mediana edad ~ecaracteriza por la aparicioacuten de fatiga persistente profunda e incapacitante incluso fatiga
severa posterior al esfuerzo y dolor El SFC provoca la disfuncioacuten de casi todo el sistema
de oacuterganos del cuerpo y puede derivar en muerte prematura Debido a que el complejo
de sintomas del SFC puede parecerse al de otras enfermedades debilitantes como
esclerosis muacuteltiple (EM) lupus eritematoso sisteacutemico o fibromialgia antes de recetar
AMPLlGbN debe llegarse a un diagnoacutestico definitivo de SFC Las caracteristicas qJedefinen el SFC se resumen a continuacioacuten Seguacuten los Centros de Control y Prevencioacuten de
Enfermedades (Ceners for Disease Conrol and Prevenion de los Estados Unidos de
Norteamerica CDC) los siacutentomas y sus consecuencias pueden resultar graves variar de
un paciente a otro y variar con el transcurso del tiempo en el mismo paciente I I
El sindr~me de fatiga croacutenica (SFC) es un trastorno debilitante y complejo caracterizadio
por fatiga intensa que no mejora con el reposo en cama y que puede empeorar con fa
ctividad fisicao el ejercicio mental Las personas con siacutendrome de fatiga croacutenica a
menudo funcionan a un nivel sustancialmente maacutes bajo de actividad de lo que erain
capaces de antes de enfermar La causa o causas del SFC no han sido identificados y no
existen Jruebas diagnoacutesticas especificas Por lo tanto un diagnoacutestico del CFS requier~
t t l Ires cn erlos I
1 Fatiga croacutenica severa durante 6 o maacutes meses consecutivos que no se relaciona con
un esfuerzo en curso u otras condiciones meacutedicas asociadas con la fatiga (estas otras
co~diciones tienen que ser descartados por un meacutedico despueacutes de que se han
realizado las pruebas diagnoacutesticas)
2 La [fatiga interfiere significativamente con las actividades diarias y el trabajo
3 El individuo tiene simultaacuteneamente 4 o maacutes de los 8 sintomas siguientes
Aacute malestar post-esfuerzo que dura maacutes de 24 horas
Aacute suentildeo no reparador
~EBaVa~~ Bloqufmlca
DirectoraTeacutecnica y ApoderadaGPPharmSA
I 9358Aacute deterioro significativo de la memoria a corto plazo o concentracioacuten
Aacute dolor muscular
) dolor en las articulaciones sin inflamacioacuten o enrojecimiento
A dolores de cabeza de un nuevo tipo patroacuten o severidad
Aacute sfnsibilidad de los ganglios linfaacuteticos del cuello o la axila
Aacute dolor de garganta que es frecuente o recurrente
Estos siacutentomas deben haber persistido o recurrido durante 6 o maacutes meses consecutivos de
enfermedad y no pueden haber aparecido por primera vez antes de la fatiga
Otros siacutentomas acompantildeantes de la SFC
Si bien los siacutentomas siguientes no forman parte de la definicioacuten de caso SFC y no
contribuJen al diagnoacutestico de SFC algunos pacientes tambieacuten pueden tener los siguientJssiacutentomas adicionales
Aacute dolor abdominal
Aacute iacutenlolerancia al alcohol
Aacute hinchazoacuten
A dolor de pecho
Aacute to~ croacutenica
Aacute diarrea
Aacute mareos
Aacute sequedad en los ojos o en la boca
Aacute dolor de oldos
A latido del corazoacuten irregularI
Aacute dolpr en la mandiacutebula
Aacute rigidez matutina
naacuteusea
Aacute sudores nocturnos
Aacute problemas psicoloacutegicos (depresioacuten irritabilidad ansiedad ataques de paacutenico)
falta de alientoI
Aacute serlsaciones en la piel tales como hormigueo
A Peacuter~ida de peso
Los siacutentomas precedentes comprenden la actual definicioacuten maacutes completa para el SFC
Los ensayos cliacutenicos de AMPLIltEN estudiaron una forma maacutes debilitante de este
trastorno El SFC debilitante grave como se estudia en el programa de desarrollo
AMPLlGEN se define como pacientes que presentan por lo menos seis siacutentomas del SFC
935trastornos que persisten por D~b
10 bullbullbullbullbullbullbull _ de un antildeo y un estado funcional deteriorado que requiera al menos ocasionalm ~0( lJ
asistencia de terceros y que no pueden desarrollar su actividad normalmente o realizar ~trabajos de manera activa
JImaacutes dos criterios fiacutesicos u ocho siacutentomas del SFC con
AcciOacuten farmacoloacutegicaI
Mecanilsmo de accioacuten y farmacodinamia
Rintatolimod es un agonista especifico TLR3 siendo una moleacutecula de ARN de cad~nadoble que es reconocido por el receptor de patroacuten molecular endosoacutemico asociado apatoacutegenos ( receptor de tipo TolI 3 ) en el compartimiento endosomico de las ceacutelulas deprocesamiento de antiacutegenos que se traduce en la activacioacuten del receptor y la sentildealtransduccioacuten a traveacutes de la vla de NFkB Posteriormente a la administracioacuten deRintatolimod se produce tanto a nivel como sisteacutemico la liberacioacuten de citoquinas y laregulacioacuten de las vias de respuesta inmune del hueacutesped incluyendo la induccioacuten deinterferoacuten de tipo 1 Rintatolimod funciona a traveacutes de la viacutea independiente MYD88utilizando la moleacutecula adaptadora TRIF Como tal Rintatolimod es un activador primariode un componente de la respuesta inmune innata Rlntatolimod sin embargo no se acoplaa los sensores de dsRNA citoplaacutesmicos y por lo tanto se diferencia de la actividad depoliC que actuacutea tanto a traveacutes de TLR3 y el receptor MDA5 intracitoplasmaacutetico Estopuede explicar la toxiacutecidad diferencial y reflejar el maacutes raacutepido metabolismo intracelular deRintatolil11od Maacutes aun estudios realizados en pequentildeos faacutermacos basados en ARN deinterfer~ncia (SiARN) y faacutermacos microARN que inducen el ARN de interferencia (ARNi) yestaacuten cqmpuestos de pequentildeas regiones de dsARN que son especiacuteficos de la secuenciaindican que el modo de accioacuten de Rintatolimod difiere de aqueacutel de los SiARN y MicroARNEstos otros dsARN se procesan de manera diferente y contienen informacioacuten de coacutedigogeneacutetico mientras que Rintatolimod no contiene coacutedigo geneacutetico A diferencia (leRintatolimod los pequentildeos dsARN (19 a 23 nucleoacutetidos) brindan especificidad para laregulacioacuten de la expresioacuten geneacutetica postranscripcionaL Si bien los SiARN median elsilenciamiento de genes Rintatolimod afecta la expresioacuten geneacutetica en las respuestas delsistema inmune hueacutesped y en el metabolismo energeacuteticoEl mecanismo de accioacuten de Rintatolimod relacionado con la fisiopatologiacutea del SFC auacuten noestaacute completamente definido No obstante puede que ciertos genes esteacuten influenciadospor Rintatolimod incluso aquellos para las enzimas del metabolismo y los elementos derespuesta antiviral asl como tambieacuten los moduladores inmunes El proceso es iniciadopor receptores de tipo Toll (TLR3) situados en el compartimento endosoacutemico de variasceacutelulas que partiacutecipan en el procesamiento de antrgenos incluyendo las ceacutelulasdendriacuteticas Los receptores de tipo TolI son los responsables al menos en parte de Iaespecificidad de la respuesta del sistema inmune hueacutesped Cada subtipo de receptores detipo TolI contiene aglutinaciones uacutenicas para productos de patoacutegenos y paramicroorganismos infecciosos Varias protelnas y aglutinaciones peptiacutedicas de lospatoacutegenos se entrelazan con los subtipos uacutenicos de receptores de tipo TolI (de los cualesya se han identificado once) que actuacutean como sensores (ya sea de manera intracelular oen las membranas celulares seguacuten el tipo de ceacutelula) Ellos activan las cascadas desentildeales que regulan la expresioacuten de un nuacutemero de proteiacutenas del sistema inmunehueacutesped tales como interferones de tipo 1 (y genes inducidos por interferones)citoquinas y sintetasas de oacutexido niacutetrico El enlace de los dsARN como el Rintatolimoddepende uacutenicamente de la estructura de doble heacutelice de Rintatolimod y es independientede la secuencia de aminoaacutecidos de pares de base Ceacutelulas locales que poseen TLR3responden a la activacioacuten del receptor mediante la activacioacuten de muacuteltiples respuestas
93 5 ainmunes innatas por ejemplo interferoacuten de tipo 1 citocinas proinflamatorias la indude la mbduracioacuten de ceacutelulas dendriticas La potencia de Rintatolimod puede ser mpor un ~tributo fiacutesico-qulmico llamado dicroiacutesmo circular que mide la cantidad exactdoble cadena necesaria para activar el TLR3 uacuteOl bull
Aunque se desconoce el mecanismo de accioacuten de Ampligen en el SFC la actividadbioloacutegica de Ampligen implica la unioacuten a TLR 3 Y la modulacioacuten de la defensa del hueacutespeda traveacutes de la expresioacuten transitoria de muacuteltiples genes y la modulacioacuten de las rutasmetaboacutelicas La relacioacuten precisa con la patologia del SFC estaacute todavia por dilucidarse sinembargo la activacioacuten intermitente de TLR3 por la administracioacuten de Rintatolimod dosveces por semana altera el equilibrio del metabolismo energeacutetico medida por lacapacidaacuted de ejercicio en una cinta La fatiga del SFC se asemeja a la fatiga asociada ala infec~ioacuten aguda y croacutenica y se ha planteado la hipoacutetesis de que la activaciOacutenintermitgnte de la vla metaboacutelica TLR3 asociada al agente patoacutegeno por Rintatolimod
modula este componente de la respuesta inmune innata de una manera que impactafavorablemente en los pacientes con SFC debilitante y severa
Farmacocinelica
Rintatolimiod es un polimero compuesto de constituyentes completamente naturales del
cuerpo humano Rintatolimod comprende una sola cadena de polipurina (inosina) y una
sola cadena de polipirimidina (citosina y uridina) tostas se ensamblan en una estructuraI
bicatenaria de ARN que se mantiene en condiciones fisioloacutegicas mediante el enlace de
hidroacutegenb Watson-Crick entre los pares de base de purina y piriacutemidina La introduccioacuten diei
esta urldina de base a una proporcioacuten de 112 (UC) en tracto de polipirimidina mantiene
la estructura general de doble cadena pero crea espacio de inestabilidad termodinaacutemica
que permite la raacutepida hidroacutelisis de Rintatolimod (t 35-40 minutos) mediante nucleasasI
seacutericas a simples nucleoacutesidos (sustancias naturales que siempre se hallan en ceacutelulas
vivas) y son usados por las ceacutelulas para producir aacutecidos nucleicos normales La media
vida del iquestomponente activo de AMPLlGEN (Rintatolimod) varia de 13 a 74 minutos er
los humahos con un promedio general de 37 minutos Luego de dos diacuteas de tratamientd Ilos niveles de AMPLlGEN podrian pasar inadvertidos en la sangre En los estudios
farmacocineacuteticos los metabolitos de AMPLlGEN hallados en suero humano se han
caracteriziexcliexcldo como cadenas de horquillas de polipurina y polipirimiacutedina muy reducida eJ
tamantildeo eriexclcomparacioacuten con la moleacutecula nativa y la bioactiva por encima de un tamantildeo de
50 pares be base Estas cadenas se eliminan en cadenas de una longitud de menos de 50
pares de Jase y separadas por las nucleasas seacutericas a nucleoacutesidos los cuales ingresan en
las reservbs metaboacutelicas y se reutilizan en la sintesis de otros aacutecidos nucleicos II
No almacene ni administre con bolsas de infusioacuten o envases de cloruro de
Posologiadosificacion - Modo de administracion9 3 5 8
polivinilo (pVCI
Para tratar el SFC AMPLlGENIID debe administrarse mediante una dosis intravenosa de
200 mgldos veces por semana durante las dos primeras semanas seguida de 400 mg
dos vetes por semana No se ha establecido la seguridad de dosis mayores en Ips
estudioJ controlados En los estudios clinicos se han producido reacciones a Iks
infusi6n~s Ademaacutes los pacientes que padecen SFC tienen inestabilidad ortostaacutetica y
sufren desmayos mucho maacutes comuacutenmente que la poblacioacuten en general Debe observarse
a los pacientes durante las dos primeras semanas de las infusiones hasta que esteacute
seguro de que el proceso de infusioacuten se tolera bien
Duracioacuten de la infusioacuten
La primera dosis debe infundirse de manera intravenosa durante 60 5 minutos si Se
tolera bien la segunda infusioacuten debe administrarse durante 45 5 minutos si se tolera
bien las infusiones restantes deben administrarse durante 355 minutos Repita esta
secuenCia de duracioacuten de las infusiones siempre que se incremente la dosis Si se
manifiestan reacciones adversas del faacutermaco relacionadas con las infusiones debe
incrementarse la duracioacuten de las infusiones o disminuirse la dosis hasta que las
infusiones sean bien toleradas Todas las infusiones intravenosas de AMPLlGENIID deben
administrarse durante un periodo de al menos 30 minutos y la solucioacuten debe iexclnfundirse a
temperaura ambienteI
Contrain6icaciones
AMPLlG~NIIDestaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Rintatolim6dI bull I
o a aiguacuteri otro componente de la foacutermula iexcl
Advertencias
Velocidad de la infusioacuten
Las infusiones intravenosas deben administrarse durante un perfodo de al menos 30
minutos (ver Seccioacuten Dosis y Administracion)Angioedema
Ei angioedema (hinchazoacuten de la garganta cabeza y cuello) puede producirse a causa de
los medicamentos especialmente en pacientes que tienen antecedentes de sensibilidad
quiacutemica muacuteltiple Si se produce angioedema debe discontinuarse de inmediato la
administracioacuten de AMPLlGEN Se debe actuar con cautela al recetar AMPLlGEN ~ ~()bD~U~)j
pacientes que han tenido episodios anteriores de angioedema Aquellos pacientes q bullDf bull ~
esteacuten tomando medicamentos asociados con los angioedemas (p ej inhibidores de la
ACE [e~Zima convertidora de la angiotesinaj) pueden ser maacutes susceptibles al igual que
los paciJntes que padecen de sensibilidad quiacutemiacuteca muacuteltiacuteple y aquellos que toman diversos
medicamentos para suprimir y controlar ios siacutentomas del SFC
Reacciones de Hipersensibilidad
Debe controlarse a los pacientes durante las primeras dosis de AMPLlGEN para detectar
si hay signos de reaccioacuten aleacutergica Durante la infusiacuteoacuten inicial de AMPLlGEN es posible
que se produzcan episodios de reaccioacuten anafilaacutectica en los pacientes La solucioacuten esteacuterilI
AMPLlGEN para infusiones intravenosas contiene rastros de proteiacutena En estudios
cliacutenicos cbntrolados con SFC el prurito ocurrioacute en el 204 de los pacientes con AMPLlGE~I
en comparacioacuten con el 134 de los pacientes con placebo La aparicioacuten de la erupcioacuten fUe
comparable en los grupos activo y placebo
Reacciones seudo-gripales
En los estudios controlados de SFC se produjeron episodios seudo-gripales transitorios
(incluso ltjstenia o fatiga fiebre dolor de cabeza faringitis dolor articular dolor muscular y
naacuteuseas)len mayor cantidad de pacientes tratados con AMPLlGEN que en pacientes qu~
recibieron placebo (444 frente a 305 respectivamente) iexclConduccioacuten y operacioacuten de maquinarias
Los pacientes no deben conducir ni operar maquinarias durante al menos dos horas luego
de cada infusioacuten Durante los estudios cliacutenicos controlados se han informado episodio$
de sincope y cuasi sincope inmediatamente despueacutes de las infusiones de AMPLlGEN
En individgtJoscon SFC se producen inestabilidad ortostaacutetica y desmayos
EmbarazOacute y lactancia iEmbarazd categoriacutea D AMPLlGEN no debe administrarse a un mujer si estaacute embarazada
o en periacuteodo de lactancia pues puede causar potencial dantildeo al feto si se lo utiliza durante
el embarazo Debe evaluarse a la mujer por el posible dantildeo al feto Estudios en animaleS
demostraron que Rintatolimod produjo un efecto embriotoacutexico en conejos y ratas (en los
conejos aumentoacute la reabsorcioacuten fetal y en la ratas disminuyoacute el tamantildeo de las criacuteas los
neonatos viables y su supervivencia sin teratogenicidad de las criacuteas que sobrevivieron)
No eXistgn ensayos adecuados ni bien controlados con AMPLlGEN en mujeres
embaraza~as Si una paciacuteente queda embarazada o planea hacerlo mientras consume
AMPLlGEN se le debe informar el dantildeo potencial que puede sufrir el feto
9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~
iJf_ l~
Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3
veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks
funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio
de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica
antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar
anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I
AMPLlGEN
Estudiol inmunoloacutegicos II
Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la
activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las
citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del
sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI
nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis
reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s
inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y
AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro
por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron
patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos
paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de
marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o
afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de
estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el
estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel
complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh
AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles
dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF
y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI
niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego
disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un
alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la
semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se
encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~
I I
fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au
de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad
Interacciones
No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN
Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad
Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en
humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se
recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una
reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad
en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer
Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a
ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s
sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten
obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no
tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de
ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la
meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I
procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~
de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la
carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual
pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute
interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de
hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de
AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I
propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma
de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o
suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral
Embarazo
Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )
AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se
ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI
935
si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos
faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa
de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar
la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll
que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y
controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas
Uso pediaacutelrico
No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos
Uso geriaacutelrico
No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar
de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos
la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I
aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes
maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser
cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis
reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad
concomit~nte u otra terapia con faacutermacos
Traslornds cardiovasculares
Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes
que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones
cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados
han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias
ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las
anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la
poblacioacuten en general
Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y
no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio
Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6
tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con
Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT
Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS
complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de
medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC
9358k-tlMlf~ FOLIO r
[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-
Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados
que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de
siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje
de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)
Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e
diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516
9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo
I
Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten
En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el
30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa
Eventosladversos serios
Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s
no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute
de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica
severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de
que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se
relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al
estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez
terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en
Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter
a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra
de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con
Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo
Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de
muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll
siacutendrome de fatiga croacutenica ~
En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y
Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos
grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en
la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio
Reacciones locales en la piel
Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de
AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los
pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno
inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas
posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y
brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano
93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o
e E~l~Funcioacuten hepaacutetica
Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull
pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el
18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la
suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1
50 raramente produjo la retirada del estudio
Sobredosificacion
No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos
de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr
semana
En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera
diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La
administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via
intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una
ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I
alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos
rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)
aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de
fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos
durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de
inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de
18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (
que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una
estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en
el sitio de la inyeccioacuten _
Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea
Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247
Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777
Presentaciones
La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales
9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm
1
solucioacuteniesteacuteril
Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario
CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO
Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa
MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD
Certificado NdegI
DIRECTltJ)RTECNICOI
Adriana Bava Farmaceacuteutica
Fabricado por
Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC
3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA
Teleacutefono 101-509-489-5656
Importado y distribuido por
II
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del
la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
1
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
bull 9358AMPLlGEN
Proyecto de roacutetulo
Induslria Norteamericana
Ienta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 2 viales bull
AMPLlGEN
RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa
FOacuteRMULA
Cada tal contiene
Rintatolimod 200 mg
Exci pi~ntes
Cloruro de sodio
Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI
Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato
Cioruro de magnesio hexahidrato
Agua para inyectablesI
Posologiacutea Ver prospecto adjunto
- 1 -
70120mg
18016 mg
1760mg
1632mg
cs hasta 80 mI
A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica
Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA
1
-
9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN
Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar
GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como
representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000
textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales
2
Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica
Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA
9358AMPUGENRINTATOLlMOD
Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI
Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN
ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO
ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO
AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN
I
bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo
bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico
bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico
bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas
- 1 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (
Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA
9 M113 5 FOllO )-
b~lt-~ _-- ~0-4
bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1
el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten
hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN
Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten
momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas
funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del
tratamiento con AMPLlGEN
ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE
Reacciones aleacutergicasI
AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves
Embarazo
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas
Laltancia materna I
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN
Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas
Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos
Interacciones con otros medicamentosII
Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier
- 2 -
M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad
QP Pharm SA
9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN
La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias
Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles
iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN
Dosiacutes
AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento
Procedimiento del aumento de la dosis
bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos
bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos
bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos
bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no
- 3 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca
Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A
deben ser administradas en menos deminutos
Sobredosis
o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si
1
se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I
sangre deben vigilarse cuidadosamente
Posibles efectos secundarios
Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope
Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico
iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN
o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o
o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se
indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera
- 4 bull
M ava Adna ulmlca
Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P
Cp poar SA
9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN
Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables
Maacutes informacioacuten
Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000
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MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica
Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656
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Importado y distribuido por
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas
- 5 -
Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I
Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA
bullIM q
I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234
FeChl de la uacuteltima revisioacutenI
- 6 -
I
I
~~
Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada
CP Pharm SA I
1 11 N fi( ustna orteamencana
l
I
Ven ta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 32 viales
AMPLlGEN
I RINTATOLIMOD
1 Solucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa ~c-FORMULA ~
1 o Cada Ial contiene ~
tmOd 200mg ~ bull
Excipientes ~
Clorur de sodio ~~
Fosfatltiexcldisoacutedico heptahidrato A ~8ltf16 rng
2016 - lntildeo aacuteeCCBicentenanoaacutee Ca(])edaracioacuten aacutee fa Inaacuteepenaacuteencia NacionaC
social de los establecimientos elaboradores JUBILAN
HOLLISTER-STIER LABORATORIES LLCI
Domicilio de los establecimientos elaboradores 3525 NORTH REGAL STREET
SPOOKANE WASHINGTON ESTADOS UNIDOSI
Domicilio de los laboratorios de control de calidad propio IRALA 1575
CIUDAD AUTONOMA DE BUENOS AIRESI
Se extiende a HEMISPHERX BIOPHARMA INC representada en el paiacutes por
GP PHARM SA el Certificado N3i 8 O7 ~n la Ciudad de Buenos Aires
a IiquestS diacuteas del mes de ~ 8 AGO 2015 de - __ f sienbo su
vigencia por cinco (5) antildeos a partir de la fecha impresa en el mismo
DISPOSICIOacuteN (ANMAT) NO
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9 3 5 8
DltCAlALOAdmInistrador Nacional
ANMAIa
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I 9358Aacute deterioro significativo de la memoria a corto plazo o concentracioacuten
Aacute dolor muscular
) dolor en las articulaciones sin inflamacioacuten o enrojecimiento
A dolores de cabeza de un nuevo tipo patroacuten o severidad
Aacute sfnsibilidad de los ganglios linfaacuteticos del cuello o la axila
Aacute dolor de garganta que es frecuente o recurrente
Estos siacutentomas deben haber persistido o recurrido durante 6 o maacutes meses consecutivos de
enfermedad y no pueden haber aparecido por primera vez antes de la fatiga
Otros siacutentomas acompantildeantes de la SFC
Si bien los siacutentomas siguientes no forman parte de la definicioacuten de caso SFC y no
contribuJen al diagnoacutestico de SFC algunos pacientes tambieacuten pueden tener los siguientJssiacutentomas adicionales
Aacute dolor abdominal
Aacute iacutenlolerancia al alcohol
Aacute hinchazoacuten
A dolor de pecho
Aacute to~ croacutenica
Aacute diarrea
Aacute mareos
Aacute sequedad en los ojos o en la boca
Aacute dolor de oldos
A latido del corazoacuten irregularI
Aacute dolpr en la mandiacutebula
Aacute rigidez matutina
naacuteusea
Aacute sudores nocturnos
Aacute problemas psicoloacutegicos (depresioacuten irritabilidad ansiedad ataques de paacutenico)
falta de alientoI
Aacute serlsaciones en la piel tales como hormigueo
A Peacuter~ida de peso
Los siacutentomas precedentes comprenden la actual definicioacuten maacutes completa para el SFC
Los ensayos cliacutenicos de AMPLIltEN estudiaron una forma maacutes debilitante de este
trastorno El SFC debilitante grave como se estudia en el programa de desarrollo
AMPLlGEN se define como pacientes que presentan por lo menos seis siacutentomas del SFC
935trastornos que persisten por D~b
10 bullbullbullbullbullbullbull _ de un antildeo y un estado funcional deteriorado que requiera al menos ocasionalm ~0( lJ
asistencia de terceros y que no pueden desarrollar su actividad normalmente o realizar ~trabajos de manera activa
JImaacutes dos criterios fiacutesicos u ocho siacutentomas del SFC con
AcciOacuten farmacoloacutegicaI
Mecanilsmo de accioacuten y farmacodinamia
Rintatolimod es un agonista especifico TLR3 siendo una moleacutecula de ARN de cad~nadoble que es reconocido por el receptor de patroacuten molecular endosoacutemico asociado apatoacutegenos ( receptor de tipo TolI 3 ) en el compartimiento endosomico de las ceacutelulas deprocesamiento de antiacutegenos que se traduce en la activacioacuten del receptor y la sentildealtransduccioacuten a traveacutes de la vla de NFkB Posteriormente a la administracioacuten deRintatolimod se produce tanto a nivel como sisteacutemico la liberacioacuten de citoquinas y laregulacioacuten de las vias de respuesta inmune del hueacutesped incluyendo la induccioacuten deinterferoacuten de tipo 1 Rintatolimod funciona a traveacutes de la viacutea independiente MYD88utilizando la moleacutecula adaptadora TRIF Como tal Rintatolimod es un activador primariode un componente de la respuesta inmune innata Rlntatolimod sin embargo no se acoplaa los sensores de dsRNA citoplaacutesmicos y por lo tanto se diferencia de la actividad depoliC que actuacutea tanto a traveacutes de TLR3 y el receptor MDA5 intracitoplasmaacutetico Estopuede explicar la toxiacutecidad diferencial y reflejar el maacutes raacutepido metabolismo intracelular deRintatolil11od Maacutes aun estudios realizados en pequentildeos faacutermacos basados en ARN deinterfer~ncia (SiARN) y faacutermacos microARN que inducen el ARN de interferencia (ARNi) yestaacuten cqmpuestos de pequentildeas regiones de dsARN que son especiacuteficos de la secuenciaindican que el modo de accioacuten de Rintatolimod difiere de aqueacutel de los SiARN y MicroARNEstos otros dsARN se procesan de manera diferente y contienen informacioacuten de coacutedigogeneacutetico mientras que Rintatolimod no contiene coacutedigo geneacutetico A diferencia (leRintatolimod los pequentildeos dsARN (19 a 23 nucleoacutetidos) brindan especificidad para laregulacioacuten de la expresioacuten geneacutetica postranscripcionaL Si bien los SiARN median elsilenciamiento de genes Rintatolimod afecta la expresioacuten geneacutetica en las respuestas delsistema inmune hueacutesped y en el metabolismo energeacuteticoEl mecanismo de accioacuten de Rintatolimod relacionado con la fisiopatologiacutea del SFC auacuten noestaacute completamente definido No obstante puede que ciertos genes esteacuten influenciadospor Rintatolimod incluso aquellos para las enzimas del metabolismo y los elementos derespuesta antiviral asl como tambieacuten los moduladores inmunes El proceso es iniciadopor receptores de tipo Toll (TLR3) situados en el compartimento endosoacutemico de variasceacutelulas que partiacutecipan en el procesamiento de antrgenos incluyendo las ceacutelulasdendriacuteticas Los receptores de tipo TolI son los responsables al menos en parte de Iaespecificidad de la respuesta del sistema inmune hueacutesped Cada subtipo de receptores detipo TolI contiene aglutinaciones uacutenicas para productos de patoacutegenos y paramicroorganismos infecciosos Varias protelnas y aglutinaciones peptiacutedicas de lospatoacutegenos se entrelazan con los subtipos uacutenicos de receptores de tipo TolI (de los cualesya se han identificado once) que actuacutean como sensores (ya sea de manera intracelular oen las membranas celulares seguacuten el tipo de ceacutelula) Ellos activan las cascadas desentildeales que regulan la expresioacuten de un nuacutemero de proteiacutenas del sistema inmunehueacutesped tales como interferones de tipo 1 (y genes inducidos por interferones)citoquinas y sintetasas de oacutexido niacutetrico El enlace de los dsARN como el Rintatolimoddepende uacutenicamente de la estructura de doble heacutelice de Rintatolimod y es independientede la secuencia de aminoaacutecidos de pares de base Ceacutelulas locales que poseen TLR3responden a la activacioacuten del receptor mediante la activacioacuten de muacuteltiples respuestas
93 5 ainmunes innatas por ejemplo interferoacuten de tipo 1 citocinas proinflamatorias la indude la mbduracioacuten de ceacutelulas dendriticas La potencia de Rintatolimod puede ser mpor un ~tributo fiacutesico-qulmico llamado dicroiacutesmo circular que mide la cantidad exactdoble cadena necesaria para activar el TLR3 uacuteOl bull
Aunque se desconoce el mecanismo de accioacuten de Ampligen en el SFC la actividadbioloacutegica de Ampligen implica la unioacuten a TLR 3 Y la modulacioacuten de la defensa del hueacutespeda traveacutes de la expresioacuten transitoria de muacuteltiples genes y la modulacioacuten de las rutasmetaboacutelicas La relacioacuten precisa con la patologia del SFC estaacute todavia por dilucidarse sinembargo la activacioacuten intermitente de TLR3 por la administracioacuten de Rintatolimod dosveces por semana altera el equilibrio del metabolismo energeacutetico medida por lacapacidaacuted de ejercicio en una cinta La fatiga del SFC se asemeja a la fatiga asociada ala infec~ioacuten aguda y croacutenica y se ha planteado la hipoacutetesis de que la activaciOacutenintermitgnte de la vla metaboacutelica TLR3 asociada al agente patoacutegeno por Rintatolimod
modula este componente de la respuesta inmune innata de una manera que impactafavorablemente en los pacientes con SFC debilitante y severa
Farmacocinelica
Rintatolimiod es un polimero compuesto de constituyentes completamente naturales del
cuerpo humano Rintatolimod comprende una sola cadena de polipurina (inosina) y una
sola cadena de polipirimidina (citosina y uridina) tostas se ensamblan en una estructuraI
bicatenaria de ARN que se mantiene en condiciones fisioloacutegicas mediante el enlace de
hidroacutegenb Watson-Crick entre los pares de base de purina y piriacutemidina La introduccioacuten diei
esta urldina de base a una proporcioacuten de 112 (UC) en tracto de polipirimidina mantiene
la estructura general de doble cadena pero crea espacio de inestabilidad termodinaacutemica
que permite la raacutepida hidroacutelisis de Rintatolimod (t 35-40 minutos) mediante nucleasasI
seacutericas a simples nucleoacutesidos (sustancias naturales que siempre se hallan en ceacutelulas
vivas) y son usados por las ceacutelulas para producir aacutecidos nucleicos normales La media
vida del iquestomponente activo de AMPLlGEN (Rintatolimod) varia de 13 a 74 minutos er
los humahos con un promedio general de 37 minutos Luego de dos diacuteas de tratamientd Ilos niveles de AMPLlGEN podrian pasar inadvertidos en la sangre En los estudios
farmacocineacuteticos los metabolitos de AMPLlGEN hallados en suero humano se han
caracteriziexcliexcldo como cadenas de horquillas de polipurina y polipirimiacutedina muy reducida eJ
tamantildeo eriexclcomparacioacuten con la moleacutecula nativa y la bioactiva por encima de un tamantildeo de
50 pares be base Estas cadenas se eliminan en cadenas de una longitud de menos de 50
pares de Jase y separadas por las nucleasas seacutericas a nucleoacutesidos los cuales ingresan en
las reservbs metaboacutelicas y se reutilizan en la sintesis de otros aacutecidos nucleicos II
No almacene ni administre con bolsas de infusioacuten o envases de cloruro de
Posologiadosificacion - Modo de administracion9 3 5 8
polivinilo (pVCI
Para tratar el SFC AMPLlGENIID debe administrarse mediante una dosis intravenosa de
200 mgldos veces por semana durante las dos primeras semanas seguida de 400 mg
dos vetes por semana No se ha establecido la seguridad de dosis mayores en Ips
estudioJ controlados En los estudios clinicos se han producido reacciones a Iks
infusi6n~s Ademaacutes los pacientes que padecen SFC tienen inestabilidad ortostaacutetica y
sufren desmayos mucho maacutes comuacutenmente que la poblacioacuten en general Debe observarse
a los pacientes durante las dos primeras semanas de las infusiones hasta que esteacute
seguro de que el proceso de infusioacuten se tolera bien
Duracioacuten de la infusioacuten
La primera dosis debe infundirse de manera intravenosa durante 60 5 minutos si Se
tolera bien la segunda infusioacuten debe administrarse durante 45 5 minutos si se tolera
bien las infusiones restantes deben administrarse durante 355 minutos Repita esta
secuenCia de duracioacuten de las infusiones siempre que se incremente la dosis Si se
manifiestan reacciones adversas del faacutermaco relacionadas con las infusiones debe
incrementarse la duracioacuten de las infusiones o disminuirse la dosis hasta que las
infusiones sean bien toleradas Todas las infusiones intravenosas de AMPLlGENIID deben
administrarse durante un periodo de al menos 30 minutos y la solucioacuten debe iexclnfundirse a
temperaura ambienteI
Contrain6icaciones
AMPLlG~NIIDestaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Rintatolim6dI bull I
o a aiguacuteri otro componente de la foacutermula iexcl
Advertencias
Velocidad de la infusioacuten
Las infusiones intravenosas deben administrarse durante un perfodo de al menos 30
minutos (ver Seccioacuten Dosis y Administracion)Angioedema
Ei angioedema (hinchazoacuten de la garganta cabeza y cuello) puede producirse a causa de
los medicamentos especialmente en pacientes que tienen antecedentes de sensibilidad
quiacutemica muacuteltiple Si se produce angioedema debe discontinuarse de inmediato la
administracioacuten de AMPLlGEN Se debe actuar con cautela al recetar AMPLlGEN ~ ~()bD~U~)j
pacientes que han tenido episodios anteriores de angioedema Aquellos pacientes q bullDf bull ~
esteacuten tomando medicamentos asociados con los angioedemas (p ej inhibidores de la
ACE [e~Zima convertidora de la angiotesinaj) pueden ser maacutes susceptibles al igual que
los paciJntes que padecen de sensibilidad quiacutemiacuteca muacuteltiacuteple y aquellos que toman diversos
medicamentos para suprimir y controlar ios siacutentomas del SFC
Reacciones de Hipersensibilidad
Debe controlarse a los pacientes durante las primeras dosis de AMPLlGEN para detectar
si hay signos de reaccioacuten aleacutergica Durante la infusiacuteoacuten inicial de AMPLlGEN es posible
que se produzcan episodios de reaccioacuten anafilaacutectica en los pacientes La solucioacuten esteacuterilI
AMPLlGEN para infusiones intravenosas contiene rastros de proteiacutena En estudios
cliacutenicos cbntrolados con SFC el prurito ocurrioacute en el 204 de los pacientes con AMPLlGE~I
en comparacioacuten con el 134 de los pacientes con placebo La aparicioacuten de la erupcioacuten fUe
comparable en los grupos activo y placebo
Reacciones seudo-gripales
En los estudios controlados de SFC se produjeron episodios seudo-gripales transitorios
(incluso ltjstenia o fatiga fiebre dolor de cabeza faringitis dolor articular dolor muscular y
naacuteuseas)len mayor cantidad de pacientes tratados con AMPLlGEN que en pacientes qu~
recibieron placebo (444 frente a 305 respectivamente) iexclConduccioacuten y operacioacuten de maquinarias
Los pacientes no deben conducir ni operar maquinarias durante al menos dos horas luego
de cada infusioacuten Durante los estudios cliacutenicos controlados se han informado episodio$
de sincope y cuasi sincope inmediatamente despueacutes de las infusiones de AMPLlGEN
En individgtJoscon SFC se producen inestabilidad ortostaacutetica y desmayos
EmbarazOacute y lactancia iEmbarazd categoriacutea D AMPLlGEN no debe administrarse a un mujer si estaacute embarazada
o en periacuteodo de lactancia pues puede causar potencial dantildeo al feto si se lo utiliza durante
el embarazo Debe evaluarse a la mujer por el posible dantildeo al feto Estudios en animaleS
demostraron que Rintatolimod produjo un efecto embriotoacutexico en conejos y ratas (en los
conejos aumentoacute la reabsorcioacuten fetal y en la ratas disminuyoacute el tamantildeo de las criacuteas los
neonatos viables y su supervivencia sin teratogenicidad de las criacuteas que sobrevivieron)
No eXistgn ensayos adecuados ni bien controlados con AMPLlGEN en mujeres
embaraza~as Si una paciacuteente queda embarazada o planea hacerlo mientras consume
AMPLlGEN se le debe informar el dantildeo potencial que puede sufrir el feto
9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~
iJf_ l~
Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3
veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks
funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio
de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica
antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar
anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I
AMPLlGEN
Estudiol inmunoloacutegicos II
Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la
activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las
citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del
sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI
nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis
reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s
inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y
AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro
por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron
patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos
paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de
marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o
afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de
estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el
estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel
complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh
AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles
dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF
y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI
niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego
disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un
alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la
semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se
encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~
I I
fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au
de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad
Interacciones
No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN
Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad
Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en
humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se
recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una
reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad
en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer
Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a
ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s
sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten
obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no
tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de
ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la
meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I
procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~
de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la
carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual
pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute
interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de
hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de
AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I
propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma
de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o
suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral
Embarazo
Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )
AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se
ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI
935
si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos
faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa
de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar
la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll
que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y
controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas
Uso pediaacutelrico
No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos
Uso geriaacutelrico
No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar
de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos
la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I
aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes
maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser
cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis
reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad
concomit~nte u otra terapia con faacutermacos
Traslornds cardiovasculares
Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes
que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones
cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados
han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias
ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las
anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la
poblacioacuten en general
Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y
no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio
Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6
tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con
Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT
Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS
complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de
medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC
9358k-tlMlf~ FOLIO r
[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-
Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados
que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de
siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje
de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)
Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e
diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516
9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo
I
Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten
En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el
30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa
Eventosladversos serios
Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s
no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute
de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica
severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de
que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se
relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al
estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez
terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en
Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter
a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra
de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con
Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo
Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de
muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll
siacutendrome de fatiga croacutenica ~
En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y
Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos
grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en
la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio
Reacciones locales en la piel
Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de
AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los
pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno
inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas
posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y
brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano
93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o
e E~l~Funcioacuten hepaacutetica
Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull
pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el
18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la
suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1
50 raramente produjo la retirada del estudio
Sobredosificacion
No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos
de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr
semana
En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera
diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La
administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via
intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una
ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I
alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos
rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)
aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de
fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos
durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de
inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de
18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (
que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una
estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en
el sitio de la inyeccioacuten _
Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea
Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247
Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777
Presentaciones
La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales
9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm
1
solucioacuteniesteacuteril
Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario
CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO
Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa
MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD
Certificado NdegI
DIRECTltJ)RTECNICOI
Adriana Bava Farmaceacuteutica
Fabricado por
Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC
3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA
Teleacutefono 101-509-489-5656
Importado y distribuido por
II
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del
la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
1
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
bull 9358AMPLlGEN
Proyecto de roacutetulo
Induslria Norteamericana
Ienta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 2 viales bull
AMPLlGEN
RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa
FOacuteRMULA
Cada tal contiene
Rintatolimod 200 mg
Exci pi~ntes
Cloruro de sodio
Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI
Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato
Cioruro de magnesio hexahidrato
Agua para inyectablesI
Posologiacutea Ver prospecto adjunto
- 1 -
70120mg
18016 mg
1760mg
1632mg
cs hasta 80 mI
A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica
Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA
1
-
9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN
Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar
GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como
representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000
textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales
2
Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica
Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA
9358AMPUGENRINTATOLlMOD
Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI
Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN
ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO
ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO
AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN
I
bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo
bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico
bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico
bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas
- 1 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (
Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA
9 M113 5 FOllO )-
b~lt-~ _-- ~0-4
bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1
el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten
hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN
Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten
momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas
funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del
tratamiento con AMPLlGEN
ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE
Reacciones aleacutergicasI
AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves
Embarazo
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas
Laltancia materna I
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN
Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas
Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos
Interacciones con otros medicamentosII
Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier
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M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad
QP Pharm SA
9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN
La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias
Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles
iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN
Dosiacutes
AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento
Procedimiento del aumento de la dosis
bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos
bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos
bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos
bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no
- 3 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca
Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A
deben ser administradas en menos deminutos
Sobredosis
o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si
1
se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I
sangre deben vigilarse cuidadosamente
Posibles efectos secundarios
Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope
Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico
iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN
o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o
o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se
indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera
- 4 bull
M ava Adna ulmlca
Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P
Cp poar SA
9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN
Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables
Maacutes informacioacuten
Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000
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MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica
Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656
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Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas
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Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I
Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA
bullIM q
I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234
FeChl de la uacuteltima revisioacutenI
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Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada
CP Pharm SA I
1 11 N fi( ustna orteamencana
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Contenido por unidad de venta 32 viales
AMPLlGEN
I RINTATOLIMOD
1 Solucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa ~c-FORMULA ~
1 o Cada Ial contiene ~
tmOd 200mg ~ bull
Excipientes ~
Clorur de sodio ~~
Fosfatltiexcldisoacutedico heptahidrato A ~8ltf16 rng
2016 - lntildeo aacuteeCCBicentenanoaacutee Ca(])edaracioacuten aacutee fa Inaacuteepenaacuteencia NacionaC
social de los establecimientos elaboradores JUBILAN
HOLLISTER-STIER LABORATORIES LLCI
Domicilio de los establecimientos elaboradores 3525 NORTH REGAL STREET
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CIUDAD AUTONOMA DE BUENOS AIRESI
Se extiende a HEMISPHERX BIOPHARMA INC representada en el paiacutes por
GP PHARM SA el Certificado N3i 8 O7 ~n la Ciudad de Buenos Aires
a IiquestS diacuteas del mes de ~ 8 AGO 2015 de - __ f sienbo su
vigencia por cinco (5) antildeos a partir de la fecha impresa en el mismo
DISPOSICIOacuteN (ANMAT) NO
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1
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DltCAlALOAdmInistrador Nacional
ANMAIa
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935trastornos que persisten por D~b
10 bullbullbullbullbullbullbull _ de un antildeo y un estado funcional deteriorado que requiera al menos ocasionalm ~0( lJ
asistencia de terceros y que no pueden desarrollar su actividad normalmente o realizar ~trabajos de manera activa
JImaacutes dos criterios fiacutesicos u ocho siacutentomas del SFC con
AcciOacuten farmacoloacutegicaI
Mecanilsmo de accioacuten y farmacodinamia
Rintatolimod es un agonista especifico TLR3 siendo una moleacutecula de ARN de cad~nadoble que es reconocido por el receptor de patroacuten molecular endosoacutemico asociado apatoacutegenos ( receptor de tipo TolI 3 ) en el compartimiento endosomico de las ceacutelulas deprocesamiento de antiacutegenos que se traduce en la activacioacuten del receptor y la sentildealtransduccioacuten a traveacutes de la vla de NFkB Posteriormente a la administracioacuten deRintatolimod se produce tanto a nivel como sisteacutemico la liberacioacuten de citoquinas y laregulacioacuten de las vias de respuesta inmune del hueacutesped incluyendo la induccioacuten deinterferoacuten de tipo 1 Rintatolimod funciona a traveacutes de la viacutea independiente MYD88utilizando la moleacutecula adaptadora TRIF Como tal Rintatolimod es un activador primariode un componente de la respuesta inmune innata Rlntatolimod sin embargo no se acoplaa los sensores de dsRNA citoplaacutesmicos y por lo tanto se diferencia de la actividad depoliC que actuacutea tanto a traveacutes de TLR3 y el receptor MDA5 intracitoplasmaacutetico Estopuede explicar la toxiacutecidad diferencial y reflejar el maacutes raacutepido metabolismo intracelular deRintatolil11od Maacutes aun estudios realizados en pequentildeos faacutermacos basados en ARN deinterfer~ncia (SiARN) y faacutermacos microARN que inducen el ARN de interferencia (ARNi) yestaacuten cqmpuestos de pequentildeas regiones de dsARN que son especiacuteficos de la secuenciaindican que el modo de accioacuten de Rintatolimod difiere de aqueacutel de los SiARN y MicroARNEstos otros dsARN se procesan de manera diferente y contienen informacioacuten de coacutedigogeneacutetico mientras que Rintatolimod no contiene coacutedigo geneacutetico A diferencia (leRintatolimod los pequentildeos dsARN (19 a 23 nucleoacutetidos) brindan especificidad para laregulacioacuten de la expresioacuten geneacutetica postranscripcionaL Si bien los SiARN median elsilenciamiento de genes Rintatolimod afecta la expresioacuten geneacutetica en las respuestas delsistema inmune hueacutesped y en el metabolismo energeacuteticoEl mecanismo de accioacuten de Rintatolimod relacionado con la fisiopatologiacutea del SFC auacuten noestaacute completamente definido No obstante puede que ciertos genes esteacuten influenciadospor Rintatolimod incluso aquellos para las enzimas del metabolismo y los elementos derespuesta antiviral asl como tambieacuten los moduladores inmunes El proceso es iniciadopor receptores de tipo Toll (TLR3) situados en el compartimento endosoacutemico de variasceacutelulas que partiacutecipan en el procesamiento de antrgenos incluyendo las ceacutelulasdendriacuteticas Los receptores de tipo TolI son los responsables al menos en parte de Iaespecificidad de la respuesta del sistema inmune hueacutesped Cada subtipo de receptores detipo TolI contiene aglutinaciones uacutenicas para productos de patoacutegenos y paramicroorganismos infecciosos Varias protelnas y aglutinaciones peptiacutedicas de lospatoacutegenos se entrelazan con los subtipos uacutenicos de receptores de tipo TolI (de los cualesya se han identificado once) que actuacutean como sensores (ya sea de manera intracelular oen las membranas celulares seguacuten el tipo de ceacutelula) Ellos activan las cascadas desentildeales que regulan la expresioacuten de un nuacutemero de proteiacutenas del sistema inmunehueacutesped tales como interferones de tipo 1 (y genes inducidos por interferones)citoquinas y sintetasas de oacutexido niacutetrico El enlace de los dsARN como el Rintatolimoddepende uacutenicamente de la estructura de doble heacutelice de Rintatolimod y es independientede la secuencia de aminoaacutecidos de pares de base Ceacutelulas locales que poseen TLR3responden a la activacioacuten del receptor mediante la activacioacuten de muacuteltiples respuestas
93 5 ainmunes innatas por ejemplo interferoacuten de tipo 1 citocinas proinflamatorias la indude la mbduracioacuten de ceacutelulas dendriticas La potencia de Rintatolimod puede ser mpor un ~tributo fiacutesico-qulmico llamado dicroiacutesmo circular que mide la cantidad exactdoble cadena necesaria para activar el TLR3 uacuteOl bull
Aunque se desconoce el mecanismo de accioacuten de Ampligen en el SFC la actividadbioloacutegica de Ampligen implica la unioacuten a TLR 3 Y la modulacioacuten de la defensa del hueacutespeda traveacutes de la expresioacuten transitoria de muacuteltiples genes y la modulacioacuten de las rutasmetaboacutelicas La relacioacuten precisa con la patologia del SFC estaacute todavia por dilucidarse sinembargo la activacioacuten intermitente de TLR3 por la administracioacuten de Rintatolimod dosveces por semana altera el equilibrio del metabolismo energeacutetico medida por lacapacidaacuted de ejercicio en una cinta La fatiga del SFC se asemeja a la fatiga asociada ala infec~ioacuten aguda y croacutenica y se ha planteado la hipoacutetesis de que la activaciOacutenintermitgnte de la vla metaboacutelica TLR3 asociada al agente patoacutegeno por Rintatolimod
modula este componente de la respuesta inmune innata de una manera que impactafavorablemente en los pacientes con SFC debilitante y severa
Farmacocinelica
Rintatolimiod es un polimero compuesto de constituyentes completamente naturales del
cuerpo humano Rintatolimod comprende una sola cadena de polipurina (inosina) y una
sola cadena de polipirimidina (citosina y uridina) tostas se ensamblan en una estructuraI
bicatenaria de ARN que se mantiene en condiciones fisioloacutegicas mediante el enlace de
hidroacutegenb Watson-Crick entre los pares de base de purina y piriacutemidina La introduccioacuten diei
esta urldina de base a una proporcioacuten de 112 (UC) en tracto de polipirimidina mantiene
la estructura general de doble cadena pero crea espacio de inestabilidad termodinaacutemica
que permite la raacutepida hidroacutelisis de Rintatolimod (t 35-40 minutos) mediante nucleasasI
seacutericas a simples nucleoacutesidos (sustancias naturales que siempre se hallan en ceacutelulas
vivas) y son usados por las ceacutelulas para producir aacutecidos nucleicos normales La media
vida del iquestomponente activo de AMPLlGEN (Rintatolimod) varia de 13 a 74 minutos er
los humahos con un promedio general de 37 minutos Luego de dos diacuteas de tratamientd Ilos niveles de AMPLlGEN podrian pasar inadvertidos en la sangre En los estudios
farmacocineacuteticos los metabolitos de AMPLlGEN hallados en suero humano se han
caracteriziexcliexcldo como cadenas de horquillas de polipurina y polipirimiacutedina muy reducida eJ
tamantildeo eriexclcomparacioacuten con la moleacutecula nativa y la bioactiva por encima de un tamantildeo de
50 pares be base Estas cadenas se eliminan en cadenas de una longitud de menos de 50
pares de Jase y separadas por las nucleasas seacutericas a nucleoacutesidos los cuales ingresan en
las reservbs metaboacutelicas y se reutilizan en la sintesis de otros aacutecidos nucleicos II
No almacene ni administre con bolsas de infusioacuten o envases de cloruro de
Posologiadosificacion - Modo de administracion9 3 5 8
polivinilo (pVCI
Para tratar el SFC AMPLlGENIID debe administrarse mediante una dosis intravenosa de
200 mgldos veces por semana durante las dos primeras semanas seguida de 400 mg
dos vetes por semana No se ha establecido la seguridad de dosis mayores en Ips
estudioJ controlados En los estudios clinicos se han producido reacciones a Iks
infusi6n~s Ademaacutes los pacientes que padecen SFC tienen inestabilidad ortostaacutetica y
sufren desmayos mucho maacutes comuacutenmente que la poblacioacuten en general Debe observarse
a los pacientes durante las dos primeras semanas de las infusiones hasta que esteacute
seguro de que el proceso de infusioacuten se tolera bien
Duracioacuten de la infusioacuten
La primera dosis debe infundirse de manera intravenosa durante 60 5 minutos si Se
tolera bien la segunda infusioacuten debe administrarse durante 45 5 minutos si se tolera
bien las infusiones restantes deben administrarse durante 355 minutos Repita esta
secuenCia de duracioacuten de las infusiones siempre que se incremente la dosis Si se
manifiestan reacciones adversas del faacutermaco relacionadas con las infusiones debe
incrementarse la duracioacuten de las infusiones o disminuirse la dosis hasta que las
infusiones sean bien toleradas Todas las infusiones intravenosas de AMPLlGENIID deben
administrarse durante un periodo de al menos 30 minutos y la solucioacuten debe iexclnfundirse a
temperaura ambienteI
Contrain6icaciones
AMPLlG~NIIDestaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Rintatolim6dI bull I
o a aiguacuteri otro componente de la foacutermula iexcl
Advertencias
Velocidad de la infusioacuten
Las infusiones intravenosas deben administrarse durante un perfodo de al menos 30
minutos (ver Seccioacuten Dosis y Administracion)Angioedema
Ei angioedema (hinchazoacuten de la garganta cabeza y cuello) puede producirse a causa de
los medicamentos especialmente en pacientes que tienen antecedentes de sensibilidad
quiacutemica muacuteltiple Si se produce angioedema debe discontinuarse de inmediato la
administracioacuten de AMPLlGEN Se debe actuar con cautela al recetar AMPLlGEN ~ ~()bD~U~)j
pacientes que han tenido episodios anteriores de angioedema Aquellos pacientes q bullDf bull ~
esteacuten tomando medicamentos asociados con los angioedemas (p ej inhibidores de la
ACE [e~Zima convertidora de la angiotesinaj) pueden ser maacutes susceptibles al igual que
los paciJntes que padecen de sensibilidad quiacutemiacuteca muacuteltiacuteple y aquellos que toman diversos
medicamentos para suprimir y controlar ios siacutentomas del SFC
Reacciones de Hipersensibilidad
Debe controlarse a los pacientes durante las primeras dosis de AMPLlGEN para detectar
si hay signos de reaccioacuten aleacutergica Durante la infusiacuteoacuten inicial de AMPLlGEN es posible
que se produzcan episodios de reaccioacuten anafilaacutectica en los pacientes La solucioacuten esteacuterilI
AMPLlGEN para infusiones intravenosas contiene rastros de proteiacutena En estudios
cliacutenicos cbntrolados con SFC el prurito ocurrioacute en el 204 de los pacientes con AMPLlGE~I
en comparacioacuten con el 134 de los pacientes con placebo La aparicioacuten de la erupcioacuten fUe
comparable en los grupos activo y placebo
Reacciones seudo-gripales
En los estudios controlados de SFC se produjeron episodios seudo-gripales transitorios
(incluso ltjstenia o fatiga fiebre dolor de cabeza faringitis dolor articular dolor muscular y
naacuteuseas)len mayor cantidad de pacientes tratados con AMPLlGEN que en pacientes qu~
recibieron placebo (444 frente a 305 respectivamente) iexclConduccioacuten y operacioacuten de maquinarias
Los pacientes no deben conducir ni operar maquinarias durante al menos dos horas luego
de cada infusioacuten Durante los estudios cliacutenicos controlados se han informado episodio$
de sincope y cuasi sincope inmediatamente despueacutes de las infusiones de AMPLlGEN
En individgtJoscon SFC se producen inestabilidad ortostaacutetica y desmayos
EmbarazOacute y lactancia iEmbarazd categoriacutea D AMPLlGEN no debe administrarse a un mujer si estaacute embarazada
o en periacuteodo de lactancia pues puede causar potencial dantildeo al feto si se lo utiliza durante
el embarazo Debe evaluarse a la mujer por el posible dantildeo al feto Estudios en animaleS
demostraron que Rintatolimod produjo un efecto embriotoacutexico en conejos y ratas (en los
conejos aumentoacute la reabsorcioacuten fetal y en la ratas disminuyoacute el tamantildeo de las criacuteas los
neonatos viables y su supervivencia sin teratogenicidad de las criacuteas que sobrevivieron)
No eXistgn ensayos adecuados ni bien controlados con AMPLlGEN en mujeres
embaraza~as Si una paciacuteente queda embarazada o planea hacerlo mientras consume
AMPLlGEN se le debe informar el dantildeo potencial que puede sufrir el feto
9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~
iJf_ l~
Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3
veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks
funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio
de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica
antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar
anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I
AMPLlGEN
Estudiol inmunoloacutegicos II
Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la
activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las
citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del
sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI
nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis
reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s
inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y
AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro
por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron
patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos
paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de
marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o
afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de
estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el
estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel
complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh
AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles
dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF
y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI
niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego
disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un
alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la
semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se
encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~
I I
fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au
de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad
Interacciones
No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN
Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad
Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en
humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se
recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una
reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad
en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer
Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a
ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s
sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten
obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no
tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de
ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la
meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I
procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~
de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la
carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual
pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute
interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de
hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de
AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I
propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma
de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o
suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral
Embarazo
Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )
AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se
ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI
935
si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos
faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa
de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar
la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll
que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y
controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas
Uso pediaacutelrico
No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos
Uso geriaacutelrico
No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar
de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos
la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I
aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes
maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser
cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis
reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad
concomit~nte u otra terapia con faacutermacos
Traslornds cardiovasculares
Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes
que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones
cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados
han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias
ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las
anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la
poblacioacuten en general
Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y
no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio
Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6
tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con
Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT
Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS
complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de
medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC
9358k-tlMlf~ FOLIO r
[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-
Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados
que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de
siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje
de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)
Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e
diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516
9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo
I
Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten
En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el
30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa
Eventosladversos serios
Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s
no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute
de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica
severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de
que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se
relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al
estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez
terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en
Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter
a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra
de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con
Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo
Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de
muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll
siacutendrome de fatiga croacutenica ~
En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y
Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos
grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en
la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio
Reacciones locales en la piel
Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de
AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los
pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno
inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas
posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y
brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano
93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o
e E~l~Funcioacuten hepaacutetica
Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull
pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el
18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la
suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1
50 raramente produjo la retirada del estudio
Sobredosificacion
No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos
de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr
semana
En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera
diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La
administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via
intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una
ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I
alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos
rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)
aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de
fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos
durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de
inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de
18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (
que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una
estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en
el sitio de la inyeccioacuten _
Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea
Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247
Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777
Presentaciones
La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales
9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm
1
solucioacuteniesteacuteril
Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario
CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO
Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa
MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD
Certificado NdegI
DIRECTltJ)RTECNICOI
Adriana Bava Farmaceacuteutica
Fabricado por
Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC
3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA
Teleacutefono 101-509-489-5656
Importado y distribuido por
II
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del
la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
1
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
bull 9358AMPLlGEN
Proyecto de roacutetulo
Induslria Norteamericana
Ienta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 2 viales bull
AMPLlGEN
RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa
FOacuteRMULA
Cada tal contiene
Rintatolimod 200 mg
Exci pi~ntes
Cloruro de sodio
Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI
Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato
Cioruro de magnesio hexahidrato
Agua para inyectablesI
Posologiacutea Ver prospecto adjunto
- 1 -
70120mg
18016 mg
1760mg
1632mg
cs hasta 80 mI
A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica
Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA
1
-
9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN
Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar
GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como
representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000
textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales
2
Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica
Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA
9358AMPUGENRINTATOLlMOD
Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI
Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN
ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO
ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO
AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN
I
bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo
bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico
bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico
bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas
- 1 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (
Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA
9 M113 5 FOllO )-
b~lt-~ _-- ~0-4
bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1
el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten
hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN
Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten
momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas
funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del
tratamiento con AMPLlGEN
ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE
Reacciones aleacutergicasI
AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves
Embarazo
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas
Laltancia materna I
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN
Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas
Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos
Interacciones con otros medicamentosII
Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier
- 2 -
M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad
QP Pharm SA
9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN
La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias
Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles
iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN
Dosiacutes
AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento
Procedimiento del aumento de la dosis
bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos
bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos
bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos
bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no
- 3 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca
Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A
deben ser administradas en menos deminutos
Sobredosis
o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si
1
se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I
sangre deben vigilarse cuidadosamente
Posibles efectos secundarios
Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope
Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico
iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN
o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o
o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se
indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera
- 4 bull
M ava Adna ulmlca
Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P
Cp poar SA
9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN
Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables
Maacutes informacioacuten
Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000
I
MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica
Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656
I
Importado y distribuido por
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas
- 5 -
Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I
Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA
bullIM q
I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234
FeChl de la uacuteltima revisioacutenI
- 6 -
I
I
~~
Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada
CP Pharm SA I
1 11 N fi( ustna orteamencana
l
I
Ven ta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 32 viales
AMPLlGEN
I RINTATOLIMOD
1 Solucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa ~c-FORMULA ~
1 o Cada Ial contiene ~
tmOd 200mg ~ bull
Excipientes ~
Clorur de sodio ~~
Fosfatltiexcldisoacutedico heptahidrato A ~8ltf16 rng
2016 - lntildeo aacuteeCCBicentenanoaacutee Ca(])edaracioacuten aacutee fa Inaacuteepenaacuteencia NacionaC
social de los establecimientos elaboradores JUBILAN
HOLLISTER-STIER LABORATORIES LLCI
Domicilio de los establecimientos elaboradores 3525 NORTH REGAL STREET
SPOOKANE WASHINGTON ESTADOS UNIDOSI
Domicilio de los laboratorios de control de calidad propio IRALA 1575
CIUDAD AUTONOMA DE BUENOS AIRESI
Se extiende a HEMISPHERX BIOPHARMA INC representada en el paiacutes por
GP PHARM SA el Certificado N3i 8 O7 ~n la Ciudad de Buenos Aires
a IiquestS diacuteas del mes de ~ 8 AGO 2015 de - __ f sienbo su
vigencia por cinco (5) antildeos a partir de la fecha impresa en el mismo
DISPOSICIOacuteN (ANMAT) NO
i
1
9 3 5 8
DltCAlALOAdmInistrador Nacional
ANMAIa
14
00000001
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93 5 ainmunes innatas por ejemplo interferoacuten de tipo 1 citocinas proinflamatorias la indude la mbduracioacuten de ceacutelulas dendriticas La potencia de Rintatolimod puede ser mpor un ~tributo fiacutesico-qulmico llamado dicroiacutesmo circular que mide la cantidad exactdoble cadena necesaria para activar el TLR3 uacuteOl bull
Aunque se desconoce el mecanismo de accioacuten de Ampligen en el SFC la actividadbioloacutegica de Ampligen implica la unioacuten a TLR 3 Y la modulacioacuten de la defensa del hueacutespeda traveacutes de la expresioacuten transitoria de muacuteltiples genes y la modulacioacuten de las rutasmetaboacutelicas La relacioacuten precisa con la patologia del SFC estaacute todavia por dilucidarse sinembargo la activacioacuten intermitente de TLR3 por la administracioacuten de Rintatolimod dosveces por semana altera el equilibrio del metabolismo energeacutetico medida por lacapacidaacuted de ejercicio en una cinta La fatiga del SFC se asemeja a la fatiga asociada ala infec~ioacuten aguda y croacutenica y se ha planteado la hipoacutetesis de que la activaciOacutenintermitgnte de la vla metaboacutelica TLR3 asociada al agente patoacutegeno por Rintatolimod
modula este componente de la respuesta inmune innata de una manera que impactafavorablemente en los pacientes con SFC debilitante y severa
Farmacocinelica
Rintatolimiod es un polimero compuesto de constituyentes completamente naturales del
cuerpo humano Rintatolimod comprende una sola cadena de polipurina (inosina) y una
sola cadena de polipirimidina (citosina y uridina) tostas se ensamblan en una estructuraI
bicatenaria de ARN que se mantiene en condiciones fisioloacutegicas mediante el enlace de
hidroacutegenb Watson-Crick entre los pares de base de purina y piriacutemidina La introduccioacuten diei
esta urldina de base a una proporcioacuten de 112 (UC) en tracto de polipirimidina mantiene
la estructura general de doble cadena pero crea espacio de inestabilidad termodinaacutemica
que permite la raacutepida hidroacutelisis de Rintatolimod (t 35-40 minutos) mediante nucleasasI
seacutericas a simples nucleoacutesidos (sustancias naturales que siempre se hallan en ceacutelulas
vivas) y son usados por las ceacutelulas para producir aacutecidos nucleicos normales La media
vida del iquestomponente activo de AMPLlGEN (Rintatolimod) varia de 13 a 74 minutos er
los humahos con un promedio general de 37 minutos Luego de dos diacuteas de tratamientd Ilos niveles de AMPLlGEN podrian pasar inadvertidos en la sangre En los estudios
farmacocineacuteticos los metabolitos de AMPLlGEN hallados en suero humano se han
caracteriziexcliexcldo como cadenas de horquillas de polipurina y polipirimiacutedina muy reducida eJ
tamantildeo eriexclcomparacioacuten con la moleacutecula nativa y la bioactiva por encima de un tamantildeo de
50 pares be base Estas cadenas se eliminan en cadenas de una longitud de menos de 50
pares de Jase y separadas por las nucleasas seacutericas a nucleoacutesidos los cuales ingresan en
las reservbs metaboacutelicas y se reutilizan en la sintesis de otros aacutecidos nucleicos II
No almacene ni administre con bolsas de infusioacuten o envases de cloruro de
Posologiadosificacion - Modo de administracion9 3 5 8
polivinilo (pVCI
Para tratar el SFC AMPLlGENIID debe administrarse mediante una dosis intravenosa de
200 mgldos veces por semana durante las dos primeras semanas seguida de 400 mg
dos vetes por semana No se ha establecido la seguridad de dosis mayores en Ips
estudioJ controlados En los estudios clinicos se han producido reacciones a Iks
infusi6n~s Ademaacutes los pacientes que padecen SFC tienen inestabilidad ortostaacutetica y
sufren desmayos mucho maacutes comuacutenmente que la poblacioacuten en general Debe observarse
a los pacientes durante las dos primeras semanas de las infusiones hasta que esteacute
seguro de que el proceso de infusioacuten se tolera bien
Duracioacuten de la infusioacuten
La primera dosis debe infundirse de manera intravenosa durante 60 5 minutos si Se
tolera bien la segunda infusioacuten debe administrarse durante 45 5 minutos si se tolera
bien las infusiones restantes deben administrarse durante 355 minutos Repita esta
secuenCia de duracioacuten de las infusiones siempre que se incremente la dosis Si se
manifiestan reacciones adversas del faacutermaco relacionadas con las infusiones debe
incrementarse la duracioacuten de las infusiones o disminuirse la dosis hasta que las
infusiones sean bien toleradas Todas las infusiones intravenosas de AMPLlGENIID deben
administrarse durante un periodo de al menos 30 minutos y la solucioacuten debe iexclnfundirse a
temperaura ambienteI
Contrain6icaciones
AMPLlG~NIIDestaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Rintatolim6dI bull I
o a aiguacuteri otro componente de la foacutermula iexcl
Advertencias
Velocidad de la infusioacuten
Las infusiones intravenosas deben administrarse durante un perfodo de al menos 30
minutos (ver Seccioacuten Dosis y Administracion)Angioedema
Ei angioedema (hinchazoacuten de la garganta cabeza y cuello) puede producirse a causa de
los medicamentos especialmente en pacientes que tienen antecedentes de sensibilidad
quiacutemica muacuteltiple Si se produce angioedema debe discontinuarse de inmediato la
administracioacuten de AMPLlGEN Se debe actuar con cautela al recetar AMPLlGEN ~ ~()bD~U~)j
pacientes que han tenido episodios anteriores de angioedema Aquellos pacientes q bullDf bull ~
esteacuten tomando medicamentos asociados con los angioedemas (p ej inhibidores de la
ACE [e~Zima convertidora de la angiotesinaj) pueden ser maacutes susceptibles al igual que
los paciJntes que padecen de sensibilidad quiacutemiacuteca muacuteltiacuteple y aquellos que toman diversos
medicamentos para suprimir y controlar ios siacutentomas del SFC
Reacciones de Hipersensibilidad
Debe controlarse a los pacientes durante las primeras dosis de AMPLlGEN para detectar
si hay signos de reaccioacuten aleacutergica Durante la infusiacuteoacuten inicial de AMPLlGEN es posible
que se produzcan episodios de reaccioacuten anafilaacutectica en los pacientes La solucioacuten esteacuterilI
AMPLlGEN para infusiones intravenosas contiene rastros de proteiacutena En estudios
cliacutenicos cbntrolados con SFC el prurito ocurrioacute en el 204 de los pacientes con AMPLlGE~I
en comparacioacuten con el 134 de los pacientes con placebo La aparicioacuten de la erupcioacuten fUe
comparable en los grupos activo y placebo
Reacciones seudo-gripales
En los estudios controlados de SFC se produjeron episodios seudo-gripales transitorios
(incluso ltjstenia o fatiga fiebre dolor de cabeza faringitis dolor articular dolor muscular y
naacuteuseas)len mayor cantidad de pacientes tratados con AMPLlGEN que en pacientes qu~
recibieron placebo (444 frente a 305 respectivamente) iexclConduccioacuten y operacioacuten de maquinarias
Los pacientes no deben conducir ni operar maquinarias durante al menos dos horas luego
de cada infusioacuten Durante los estudios cliacutenicos controlados se han informado episodio$
de sincope y cuasi sincope inmediatamente despueacutes de las infusiones de AMPLlGEN
En individgtJoscon SFC se producen inestabilidad ortostaacutetica y desmayos
EmbarazOacute y lactancia iEmbarazd categoriacutea D AMPLlGEN no debe administrarse a un mujer si estaacute embarazada
o en periacuteodo de lactancia pues puede causar potencial dantildeo al feto si se lo utiliza durante
el embarazo Debe evaluarse a la mujer por el posible dantildeo al feto Estudios en animaleS
demostraron que Rintatolimod produjo un efecto embriotoacutexico en conejos y ratas (en los
conejos aumentoacute la reabsorcioacuten fetal y en la ratas disminuyoacute el tamantildeo de las criacuteas los
neonatos viables y su supervivencia sin teratogenicidad de las criacuteas que sobrevivieron)
No eXistgn ensayos adecuados ni bien controlados con AMPLlGEN en mujeres
embaraza~as Si una paciacuteente queda embarazada o planea hacerlo mientras consume
AMPLlGEN se le debe informar el dantildeo potencial que puede sufrir el feto
9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~
iJf_ l~
Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3
veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks
funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio
de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica
antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar
anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I
AMPLlGEN
Estudiol inmunoloacutegicos II
Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la
activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las
citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del
sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI
nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis
reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s
inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y
AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro
por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron
patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos
paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de
marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o
afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de
estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el
estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel
complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh
AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles
dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF
y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI
niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego
disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un
alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la
semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se
encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~
I I
fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au
de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad
Interacciones
No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN
Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad
Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en
humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se
recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una
reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad
en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer
Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a
ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s
sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten
obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no
tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de
ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la
meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I
procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~
de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la
carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual
pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute
interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de
hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de
AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I
propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma
de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o
suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral
Embarazo
Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )
AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se
ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI
935
si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos
faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa
de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar
la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll
que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y
controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas
Uso pediaacutelrico
No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos
Uso geriaacutelrico
No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar
de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos
la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I
aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes
maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser
cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis
reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad
concomit~nte u otra terapia con faacutermacos
Traslornds cardiovasculares
Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes
que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones
cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados
han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias
ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las
anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la
poblacioacuten en general
Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y
no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio
Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6
tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con
Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT
Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS
complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de
medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC
9358k-tlMlf~ FOLIO r
[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-
Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados
que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de
siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje
de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)
Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e
diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516
9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo
I
Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten
En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el
30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa
Eventosladversos serios
Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s
no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute
de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica
severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de
que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se
relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al
estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez
terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en
Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter
a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra
de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con
Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo
Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de
muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll
siacutendrome de fatiga croacutenica ~
En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y
Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos
grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en
la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio
Reacciones locales en la piel
Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de
AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los
pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno
inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas
posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y
brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano
93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o
e E~l~Funcioacuten hepaacutetica
Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull
pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el
18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la
suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1
50 raramente produjo la retirada del estudio
Sobredosificacion
No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos
de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr
semana
En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera
diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La
administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via
intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una
ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I
alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos
rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)
aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de
fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos
durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de
inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de
18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (
que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una
estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en
el sitio de la inyeccioacuten _
Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea
Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247
Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777
Presentaciones
La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales
9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm
1
solucioacuteniesteacuteril
Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario
CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO
Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa
MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD
Certificado NdegI
DIRECTltJ)RTECNICOI
Adriana Bava Farmaceacuteutica
Fabricado por
Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC
3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA
Teleacutefono 101-509-489-5656
Importado y distribuido por
II
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del
la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
1
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
bull 9358AMPLlGEN
Proyecto de roacutetulo
Induslria Norteamericana
Ienta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 2 viales bull
AMPLlGEN
RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa
FOacuteRMULA
Cada tal contiene
Rintatolimod 200 mg
Exci pi~ntes
Cloruro de sodio
Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI
Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato
Cioruro de magnesio hexahidrato
Agua para inyectablesI
Posologiacutea Ver prospecto adjunto
- 1 -
70120mg
18016 mg
1760mg
1632mg
cs hasta 80 mI
A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica
Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA
1
-
9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN
Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar
GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como
representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000
textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales
2
Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica
Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA
9358AMPUGENRINTATOLlMOD
Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI
Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN
ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO
ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO
AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN
I
bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo
bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico
bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico
bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas
- 1 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (
Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA
9 M113 5 FOllO )-
b~lt-~ _-- ~0-4
bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1
el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten
hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN
Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten
momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas
funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del
tratamiento con AMPLlGEN
ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE
Reacciones aleacutergicasI
AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves
Embarazo
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas
Laltancia materna I
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN
Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas
Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos
Interacciones con otros medicamentosII
Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier
- 2 -
M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad
QP Pharm SA
9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN
La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias
Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles
iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN
Dosiacutes
AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento
Procedimiento del aumento de la dosis
bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos
bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos
bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos
bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no
- 3 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca
Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A
deben ser administradas en menos deminutos
Sobredosis
o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si
1
se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I
sangre deben vigilarse cuidadosamente
Posibles efectos secundarios
Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope
Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico
iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN
o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o
o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se
indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera
- 4 bull
M ava Adna ulmlca
Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P
Cp poar SA
9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN
Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables
Maacutes informacioacuten
Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000
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MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica
Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656
I
Importado y distribuido por
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas
- 5 -
Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I
Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA
bullIM q
I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234
FeChl de la uacuteltima revisioacutenI
- 6 -
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Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada
CP Pharm SA I
1 11 N fi( ustna orteamencana
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Ven ta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 32 viales
AMPLlGEN
I RINTATOLIMOD
1 Solucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa ~c-FORMULA ~
1 o Cada Ial contiene ~
tmOd 200mg ~ bull
Excipientes ~
Clorur de sodio ~~
Fosfatltiexcldisoacutedico heptahidrato A ~8ltf16 rng
2016 - lntildeo aacuteeCCBicentenanoaacutee Ca(])edaracioacuten aacutee fa Inaacuteepenaacuteencia NacionaC
social de los establecimientos elaboradores JUBILAN
HOLLISTER-STIER LABORATORIES LLCI
Domicilio de los establecimientos elaboradores 3525 NORTH REGAL STREET
SPOOKANE WASHINGTON ESTADOS UNIDOSI
Domicilio de los laboratorios de control de calidad propio IRALA 1575
CIUDAD AUTONOMA DE BUENOS AIRESI
Se extiende a HEMISPHERX BIOPHARMA INC representada en el paiacutes por
GP PHARM SA el Certificado N3i 8 O7 ~n la Ciudad de Buenos Aires
a IiquestS diacuteas del mes de ~ 8 AGO 2015 de - __ f sienbo su
vigencia por cinco (5) antildeos a partir de la fecha impresa en el mismo
DISPOSICIOacuteN (ANMAT) NO
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DltCAlALOAdmInistrador Nacional
ANMAIa
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No almacene ni administre con bolsas de infusioacuten o envases de cloruro de
Posologiadosificacion - Modo de administracion9 3 5 8
polivinilo (pVCI
Para tratar el SFC AMPLlGENIID debe administrarse mediante una dosis intravenosa de
200 mgldos veces por semana durante las dos primeras semanas seguida de 400 mg
dos vetes por semana No se ha establecido la seguridad de dosis mayores en Ips
estudioJ controlados En los estudios clinicos se han producido reacciones a Iks
infusi6n~s Ademaacutes los pacientes que padecen SFC tienen inestabilidad ortostaacutetica y
sufren desmayos mucho maacutes comuacutenmente que la poblacioacuten en general Debe observarse
a los pacientes durante las dos primeras semanas de las infusiones hasta que esteacute
seguro de que el proceso de infusioacuten se tolera bien
Duracioacuten de la infusioacuten
La primera dosis debe infundirse de manera intravenosa durante 60 5 minutos si Se
tolera bien la segunda infusioacuten debe administrarse durante 45 5 minutos si se tolera
bien las infusiones restantes deben administrarse durante 355 minutos Repita esta
secuenCia de duracioacuten de las infusiones siempre que se incremente la dosis Si se
manifiestan reacciones adversas del faacutermaco relacionadas con las infusiones debe
incrementarse la duracioacuten de las infusiones o disminuirse la dosis hasta que las
infusiones sean bien toleradas Todas las infusiones intravenosas de AMPLlGENIID deben
administrarse durante un periodo de al menos 30 minutos y la solucioacuten debe iexclnfundirse a
temperaura ambienteI
Contrain6icaciones
AMPLlG~NIIDestaacute contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Rintatolim6dI bull I
o a aiguacuteri otro componente de la foacutermula iexcl
Advertencias
Velocidad de la infusioacuten
Las infusiones intravenosas deben administrarse durante un perfodo de al menos 30
minutos (ver Seccioacuten Dosis y Administracion)Angioedema
Ei angioedema (hinchazoacuten de la garganta cabeza y cuello) puede producirse a causa de
los medicamentos especialmente en pacientes que tienen antecedentes de sensibilidad
quiacutemica muacuteltiple Si se produce angioedema debe discontinuarse de inmediato la
administracioacuten de AMPLlGEN Se debe actuar con cautela al recetar AMPLlGEN ~ ~()bD~U~)j
pacientes que han tenido episodios anteriores de angioedema Aquellos pacientes q bullDf bull ~
esteacuten tomando medicamentos asociados con los angioedemas (p ej inhibidores de la
ACE [e~Zima convertidora de la angiotesinaj) pueden ser maacutes susceptibles al igual que
los paciJntes que padecen de sensibilidad quiacutemiacuteca muacuteltiacuteple y aquellos que toman diversos
medicamentos para suprimir y controlar ios siacutentomas del SFC
Reacciones de Hipersensibilidad
Debe controlarse a los pacientes durante las primeras dosis de AMPLlGEN para detectar
si hay signos de reaccioacuten aleacutergica Durante la infusiacuteoacuten inicial de AMPLlGEN es posible
que se produzcan episodios de reaccioacuten anafilaacutectica en los pacientes La solucioacuten esteacuterilI
AMPLlGEN para infusiones intravenosas contiene rastros de proteiacutena En estudios
cliacutenicos cbntrolados con SFC el prurito ocurrioacute en el 204 de los pacientes con AMPLlGE~I
en comparacioacuten con el 134 de los pacientes con placebo La aparicioacuten de la erupcioacuten fUe
comparable en los grupos activo y placebo
Reacciones seudo-gripales
En los estudios controlados de SFC se produjeron episodios seudo-gripales transitorios
(incluso ltjstenia o fatiga fiebre dolor de cabeza faringitis dolor articular dolor muscular y
naacuteuseas)len mayor cantidad de pacientes tratados con AMPLlGEN que en pacientes qu~
recibieron placebo (444 frente a 305 respectivamente) iexclConduccioacuten y operacioacuten de maquinarias
Los pacientes no deben conducir ni operar maquinarias durante al menos dos horas luego
de cada infusioacuten Durante los estudios cliacutenicos controlados se han informado episodio$
de sincope y cuasi sincope inmediatamente despueacutes de las infusiones de AMPLlGEN
En individgtJoscon SFC se producen inestabilidad ortostaacutetica y desmayos
EmbarazOacute y lactancia iEmbarazd categoriacutea D AMPLlGEN no debe administrarse a un mujer si estaacute embarazada
o en periacuteodo de lactancia pues puede causar potencial dantildeo al feto si se lo utiliza durante
el embarazo Debe evaluarse a la mujer por el posible dantildeo al feto Estudios en animaleS
demostraron que Rintatolimod produjo un efecto embriotoacutexico en conejos y ratas (en los
conejos aumentoacute la reabsorcioacuten fetal y en la ratas disminuyoacute el tamantildeo de las criacuteas los
neonatos viables y su supervivencia sin teratogenicidad de las criacuteas que sobrevivieron)
No eXistgn ensayos adecuados ni bien controlados con AMPLlGEN en mujeres
embaraza~as Si una paciacuteente queda embarazada o planea hacerlo mientras consume
AMPLlGEN se le debe informar el dantildeo potencial que puede sufrir el feto
9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~
iJf_ l~
Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3
veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks
funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio
de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica
antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar
anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I
AMPLlGEN
Estudiol inmunoloacutegicos II
Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la
activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las
citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del
sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI
nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis
reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s
inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y
AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro
por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron
patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos
paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de
marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o
afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de
estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el
estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel
complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh
AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles
dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF
y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI
niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego
disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un
alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la
semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se
encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~
I I
fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au
de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad
Interacciones
No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN
Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad
Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en
humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se
recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una
reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad
en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer
Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a
ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s
sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten
obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no
tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de
ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la
meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I
procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~
de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la
carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual
pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute
interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de
hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de
AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I
propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma
de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o
suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral
Embarazo
Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )
AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se
ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI
935
si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos
faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa
de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar
la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll
que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y
controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas
Uso pediaacutelrico
No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos
Uso geriaacutelrico
No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar
de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos
la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I
aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes
maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser
cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis
reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad
concomit~nte u otra terapia con faacutermacos
Traslornds cardiovasculares
Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes
que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones
cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados
han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias
ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las
anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la
poblacioacuten en general
Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y
no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio
Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6
tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con
Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT
Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS
complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de
medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC
9358k-tlMlf~ FOLIO r
[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-
Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados
que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de
siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje
de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)
Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e
diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516
9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo
I
Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten
En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el
30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa
Eventosladversos serios
Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s
no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute
de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica
severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de
que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se
relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al
estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez
terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en
Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter
a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra
de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con
Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo
Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de
muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll
siacutendrome de fatiga croacutenica ~
En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y
Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos
grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en
la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio
Reacciones locales en la piel
Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de
AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los
pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno
inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas
posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y
brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano
93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o
e E~l~Funcioacuten hepaacutetica
Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull
pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el
18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la
suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1
50 raramente produjo la retirada del estudio
Sobredosificacion
No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos
de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr
semana
En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera
diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La
administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via
intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una
ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I
alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos
rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)
aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de
fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos
durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de
inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de
18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (
que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una
estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en
el sitio de la inyeccioacuten _
Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea
Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247
Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777
Presentaciones
La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales
9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm
1
solucioacuteniesteacuteril
Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario
CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO
Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa
MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD
Certificado NdegI
DIRECTltJ)RTECNICOI
Adriana Bava Farmaceacuteutica
Fabricado por
Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC
3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA
Teleacutefono 101-509-489-5656
Importado y distribuido por
II
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del
la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
1
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
bull 9358AMPLlGEN
Proyecto de roacutetulo
Induslria Norteamericana
Ienta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 2 viales bull
AMPLlGEN
RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa
FOacuteRMULA
Cada tal contiene
Rintatolimod 200 mg
Exci pi~ntes
Cloruro de sodio
Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI
Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato
Cioruro de magnesio hexahidrato
Agua para inyectablesI
Posologiacutea Ver prospecto adjunto
- 1 -
70120mg
18016 mg
1760mg
1632mg
cs hasta 80 mI
A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica
Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA
1
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9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN
Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar
GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como
representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000
textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales
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Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica
Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA
9358AMPUGENRINTATOLlMOD
Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI
Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN
ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO
ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO
AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN
I
bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo
bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico
bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico
bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas
- 1 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (
Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA
9 M113 5 FOllO )-
b~lt-~ _-- ~0-4
bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1
el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten
hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN
Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten
momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas
funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del
tratamiento con AMPLlGEN
ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE
Reacciones aleacutergicasI
AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves
Embarazo
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas
Laltancia materna I
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN
Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas
Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos
Interacciones con otros medicamentosII
Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier
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M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad
QP Pharm SA
9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN
La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias
Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles
iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN
Dosiacutes
AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento
Procedimiento del aumento de la dosis
bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos
bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos
bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos
bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no
- 3 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca
Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A
deben ser administradas en menos deminutos
Sobredosis
o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si
1
se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I
sangre deben vigilarse cuidadosamente
Posibles efectos secundarios
Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope
Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico
iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN
o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o
o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se
indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera
- 4 bull
M ava Adna ulmlca
Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P
Cp poar SA
9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN
Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables
Maacutes informacioacuten
Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000
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MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica
Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656
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Importado y distribuido por
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Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas
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Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I
Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA
bullIM q
I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234
FeChl de la uacuteltima revisioacutenI
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Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada
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Contenido por unidad de venta 32 viales
AMPLlGEN
I RINTATOLIMOD
1 Solucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa ~c-FORMULA ~
1 o Cada Ial contiene ~
tmOd 200mg ~ bull
Excipientes ~
Clorur de sodio ~~
Fosfatltiexcldisoacutedico heptahidrato A ~8ltf16 rng
2016 - lntildeo aacuteeCCBicentenanoaacutee Ca(])edaracioacuten aacutee fa Inaacuteepenaacuteencia NacionaC
social de los establecimientos elaboradores JUBILAN
HOLLISTER-STIER LABORATORIES LLCI
Domicilio de los establecimientos elaboradores 3525 NORTH REGAL STREET
SPOOKANE WASHINGTON ESTADOS UNIDOSI
Domicilio de los laboratorios de control de calidad propio IRALA 1575
CIUDAD AUTONOMA DE BUENOS AIRESI
Se extiende a HEMISPHERX BIOPHARMA INC representada en el paiacutes por
GP PHARM SA el Certificado N3i 8 O7 ~n la Ciudad de Buenos Aires
a IiquestS diacuteas del mes de ~ 8 AGO 2015 de - __ f sienbo su
vigencia por cinco (5) antildeos a partir de la fecha impresa en el mismo
DISPOSICIOacuteN (ANMAT) NO
i
1
9 3 5 8
DltCAlALOAdmInistrador Nacional
ANMAIa
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administracioacuten de AMPLlGEN Se debe actuar con cautela al recetar AMPLlGEN ~ ~()bD~U~)j
pacientes que han tenido episodios anteriores de angioedema Aquellos pacientes q bullDf bull ~
esteacuten tomando medicamentos asociados con los angioedemas (p ej inhibidores de la
ACE [e~Zima convertidora de la angiotesinaj) pueden ser maacutes susceptibles al igual que
los paciJntes que padecen de sensibilidad quiacutemiacuteca muacuteltiacuteple y aquellos que toman diversos
medicamentos para suprimir y controlar ios siacutentomas del SFC
Reacciones de Hipersensibilidad
Debe controlarse a los pacientes durante las primeras dosis de AMPLlGEN para detectar
si hay signos de reaccioacuten aleacutergica Durante la infusiacuteoacuten inicial de AMPLlGEN es posible
que se produzcan episodios de reaccioacuten anafilaacutectica en los pacientes La solucioacuten esteacuterilI
AMPLlGEN para infusiones intravenosas contiene rastros de proteiacutena En estudios
cliacutenicos cbntrolados con SFC el prurito ocurrioacute en el 204 de los pacientes con AMPLlGE~I
en comparacioacuten con el 134 de los pacientes con placebo La aparicioacuten de la erupcioacuten fUe
comparable en los grupos activo y placebo
Reacciones seudo-gripales
En los estudios controlados de SFC se produjeron episodios seudo-gripales transitorios
(incluso ltjstenia o fatiga fiebre dolor de cabeza faringitis dolor articular dolor muscular y
naacuteuseas)len mayor cantidad de pacientes tratados con AMPLlGEN que en pacientes qu~
recibieron placebo (444 frente a 305 respectivamente) iexclConduccioacuten y operacioacuten de maquinarias
Los pacientes no deben conducir ni operar maquinarias durante al menos dos horas luego
de cada infusioacuten Durante los estudios cliacutenicos controlados se han informado episodio$
de sincope y cuasi sincope inmediatamente despueacutes de las infusiones de AMPLlGEN
En individgtJoscon SFC se producen inestabilidad ortostaacutetica y desmayos
EmbarazOacute y lactancia iEmbarazd categoriacutea D AMPLlGEN no debe administrarse a un mujer si estaacute embarazada
o en periacuteodo de lactancia pues puede causar potencial dantildeo al feto si se lo utiliza durante
el embarazo Debe evaluarse a la mujer por el posible dantildeo al feto Estudios en animaleS
demostraron que Rintatolimod produjo un efecto embriotoacutexico en conejos y ratas (en los
conejos aumentoacute la reabsorcioacuten fetal y en la ratas disminuyoacute el tamantildeo de las criacuteas los
neonatos viables y su supervivencia sin teratogenicidad de las criacuteas que sobrevivieron)
No eXistgn ensayos adecuados ni bien controlados con AMPLlGEN en mujeres
embaraza~as Si una paciacuteente queda embarazada o planea hacerlo mientras consume
AMPLlGEN se le debe informar el dantildeo potencial que puede sufrir el feto
9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~
iJf_ l~
Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3
veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks
funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio
de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica
antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar
anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I
AMPLlGEN
Estudiol inmunoloacutegicos II
Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la
activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las
citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del
sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI
nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis
reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s
inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y
AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro
por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron
patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos
paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de
marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o
afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de
estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el
estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel
complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh
AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles
dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF
y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI
niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego
disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un
alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la
semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se
encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~
I I
fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au
de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad
Interacciones
No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN
Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad
Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en
humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se
recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una
reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad
en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer
Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a
ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s
sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten
obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no
tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de
ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la
meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I
procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~
de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la
carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual
pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute
interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de
hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de
AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I
propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma
de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o
suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral
Embarazo
Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )
AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se
ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI
935
si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos
faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa
de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar
la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll
que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y
controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas
Uso pediaacutelrico
No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos
Uso geriaacutelrico
No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar
de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos
la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I
aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes
maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser
cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis
reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad
concomit~nte u otra terapia con faacutermacos
Traslornds cardiovasculares
Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes
que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones
cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados
han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias
ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las
anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la
poblacioacuten en general
Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y
no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio
Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6
tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con
Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT
Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS
complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de
medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC
9358k-tlMlf~ FOLIO r
[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-
Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados
que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de
siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje
de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)
Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e
diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516
9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo
I
Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten
En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el
30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa
Eventosladversos serios
Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s
no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute
de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica
severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de
que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se
relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al
estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez
terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en
Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter
a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra
de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con
Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo
Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de
muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll
siacutendrome de fatiga croacutenica ~
En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y
Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos
grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en
la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio
Reacciones locales en la piel
Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de
AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los
pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno
inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas
posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y
brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano
93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o
e E~l~Funcioacuten hepaacutetica
Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull
pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el
18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la
suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1
50 raramente produjo la retirada del estudio
Sobredosificacion
No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos
de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr
semana
En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera
diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La
administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via
intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una
ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I
alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos
rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)
aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de
fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos
durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de
inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de
18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (
que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una
estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en
el sitio de la inyeccioacuten _
Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea
Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247
Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777
Presentaciones
La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales
9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm
1
solucioacuteniesteacuteril
Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario
CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO
Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa
MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD
Certificado NdegI
DIRECTltJ)RTECNICOI
Adriana Bava Farmaceacuteutica
Fabricado por
Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC
3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA
Teleacutefono 101-509-489-5656
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GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del
la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
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Fecha de la uacuteltima revisioacuten
bull 9358AMPLlGEN
Proyecto de roacutetulo
Induslria Norteamericana
Ienta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 2 viales bull
AMPLlGEN
RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa
FOacuteRMULA
Cada tal contiene
Rintatolimod 200 mg
Exci pi~ntes
Cloruro de sodio
Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI
Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato
Cioruro de magnesio hexahidrato
Agua para inyectablesI
Posologiacutea Ver prospecto adjunto
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70120mg
18016 mg
1760mg
1632mg
cs hasta 80 mI
A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica
Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA
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9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN
Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar
GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como
representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000
textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales
2
Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica
Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA
9358AMPUGENRINTATOLlMOD
Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI
Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN
ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO
ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO
AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN
I
bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo
bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico
bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico
bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas
- 1 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (
Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA
9 M113 5 FOllO )-
b~lt-~ _-- ~0-4
bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1
el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten
hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN
Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten
momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas
funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del
tratamiento con AMPLlGEN
ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE
Reacciones aleacutergicasI
AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves
Embarazo
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas
Laltancia materna I
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN
Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas
Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos
Interacciones con otros medicamentosII
Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier
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M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad
QP Pharm SA
9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN
La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias
Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles
iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN
Dosiacutes
AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento
Procedimiento del aumento de la dosis
bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos
bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos
bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos
bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no
- 3 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca
Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A
deben ser administradas en menos deminutos
Sobredosis
o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si
1
se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I
sangre deben vigilarse cuidadosamente
Posibles efectos secundarios
Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope
Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico
iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN
o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o
o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se
indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera
- 4 bull
M ava Adna ulmlca
Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P
Cp poar SA
9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN
Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables
Maacutes informacioacuten
Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000
I
MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica
Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656
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Importado y distribuido por
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas
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Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I
Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA
bullIM q
I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234
FeChl de la uacuteltima revisioacutenI
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Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada
CP Pharm SA I
1 11 N fi( ustna orteamencana
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Ven ta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 32 viales
AMPLlGEN
I RINTATOLIMOD
1 Solucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa ~c-FORMULA ~
1 o Cada Ial contiene ~
tmOd 200mg ~ bull
Excipientes ~
Clorur de sodio ~~
Fosfatltiexcldisoacutedico heptahidrato A ~8ltf16 rng
2016 - lntildeo aacuteeCCBicentenanoaacutee Ca(])edaracioacuten aacutee fa Inaacuteepenaacuteencia NacionaC
social de los establecimientos elaboradores JUBILAN
HOLLISTER-STIER LABORATORIES LLCI
Domicilio de los establecimientos elaboradores 3525 NORTH REGAL STREET
SPOOKANE WASHINGTON ESTADOS UNIDOSI
Domicilio de los laboratorios de control de calidad propio IRALA 1575
CIUDAD AUTONOMA DE BUENOS AIRESI
Se extiende a HEMISPHERX BIOPHARMA INC representada en el paiacutes por
GP PHARM SA el Certificado N3i 8 O7 ~n la Ciudad de Buenos Aires
a IiquestS diacuteas del mes de ~ 8 AGO 2015 de - __ f sienbo su
vigencia por cinco (5) antildeos a partir de la fecha impresa en el mismo
DISPOSICIOacuteN (ANMAT) NO
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1
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DltCAlALOAdmInistrador Nacional
ANMAIa
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9358Precauciones ~()1Funcion hepaacutetica il O~
iJf_ l~
Durantr los estudios cliniacutecos con AMPLlGEN se han reportado incrementos de maacutes de 3
veces Ips valores normales de las pruebas funcionales hepaacuteticas (ver reacciones adversks
funcioacuten hepaacutetica) Se recomienda que se evaluacuteen a los pacientes con pruebas de laboratorio
de la funcion hepaacutetica especialmente en paciente con antecedentes de patologiacutea hepaacutetica
antes y despueacutes de 2-3 semanas de inciado el tratamiento con AMPLlGEN para descartar
anormalidades preexistentes y valorar la funcioacuten hepaacutetica durante el tratamiento conI I
AMPLlGEN
Estudiol inmunoloacutegicos II
Se realizaron estudios parciales de citoquinas inflamatorias niveles de interferoacuten y la
activacioacuten del complemento para determinar los posibles efectos de las elevaciones en las
citocinas y los interferones Sobre la base de su capacidad para aumentar la funcioacuten del
sistema inmune los receptores toll-like (TLRs) han sido implicados indirectamente en unI
nuacutemero ~e enfermedades incluyendo la aterosclerosis la diabetes el asma la artritis
reumatoide y enfermedades autoinmunes Los niveies de interferoacuten y citOqUin~s
inflamatorias se analizaron en un subconjunto de pacientes de los estudios AMP - 511 Y
AMP - 516 Los niveles de citoquinas basales variaron ampliamente de un paciente a otro
por lo que los anaacutelisis se realizaron sobre una base de cada paciente No se encontraron
patrones I sustanciales de la modulacioacuten de los niveles de citocinas aunque muchos
paciente~ tuvieron niveles elevados de IL- 12p70 en la liacutenea basal Un estudio de
marcadofes de maduracioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas mostroacute que la infusioacuten de Ampligen ~o
afectoacute draacutesticamente el nuacutemero de CD123 + DC CD11 + DC o monocitos Ademaacutes de
estos hallazgos se analizaron muestras de suero de los sujetos que participaron en el
estudio AMP 516 para los marcadores de la respuesta iacutenmune mejorada la activacioacuten deacutel
complemento en cascada y la autoinmunidad que podriacutean acompafiar a la administracioacuteh
AmPligeni Todos los sujetos tenian niveles de de componentes de complemento niveles
dsDNA Af Y niveles de factor Rh dentro de los rangos de referencia de laboratorio basaleF
y en la Semana 40 bull con las siguientes dos excepciones Uno de los pacientes presentbI
niveles elevados de componentes complemento C3C en la liacutenea basal que luego
disminuyeron a la Semana 40 pero no a los valores normales Otro paciente presento un
alto nivel normal del componente del complemento C4C en la linea basal que paso a la
semana~o a un nivel fuera del rango de referencia de laboratorio Ambos sujetos se
encontraJan en el grupo de tratamiento con Ampligen Estos resultados cliacutenicos hasta I~
I I
fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au
de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad
Interacciones
No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN
Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad
Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en
humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se
recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una
reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad
en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer
Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a
ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s
sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten
obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no
tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de
ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la
meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I
procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~
de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la
carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual
pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute
interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de
hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de
AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I
propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma
de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o
suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral
Embarazo
Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )
AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se
ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI
935
si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos
faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa
de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar
la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll
que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y
controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas
Uso pediaacutelrico
No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos
Uso geriaacutelrico
No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar
de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos
la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I
aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes
maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser
cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis
reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad
concomit~nte u otra terapia con faacutermacos
Traslornds cardiovasculares
Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes
que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones
cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados
han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias
ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las
anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la
poblacioacuten en general
Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y
no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio
Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6
tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con
Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT
Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS
complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de
medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC
9358k-tlMlf~ FOLIO r
[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-
Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados
que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de
siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje
de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)
Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e
diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516
9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo
I
Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten
En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el
30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa
Eventosladversos serios
Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s
no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute
de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica
severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de
que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se
relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al
estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez
terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en
Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter
a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra
de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con
Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo
Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de
muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll
siacutendrome de fatiga croacutenica ~
En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y
Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos
grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en
la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio
Reacciones locales en la piel
Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de
AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los
pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno
inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas
posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y
brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano
93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o
e E~l~Funcioacuten hepaacutetica
Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull
pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el
18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la
suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1
50 raramente produjo la retirada del estudio
Sobredosificacion
No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos
de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr
semana
En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera
diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La
administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via
intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una
ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I
alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos
rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)
aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de
fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos
durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de
inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de
18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (
que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una
estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en
el sitio de la inyeccioacuten _
Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea
Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247
Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777
Presentaciones
La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales
9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm
1
solucioacuteniesteacuteril
Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario
CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO
Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa
MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD
Certificado NdegI
DIRECTltJ)RTECNICOI
Adriana Bava Farmaceacuteutica
Fabricado por
Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC
3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA
Teleacutefono 101-509-489-5656
Importado y distribuido por
II
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del
la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
1
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
bull 9358AMPLlGEN
Proyecto de roacutetulo
Induslria Norteamericana
Ienta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 2 viales bull
AMPLlGEN
RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa
FOacuteRMULA
Cada tal contiene
Rintatolimod 200 mg
Exci pi~ntes
Cloruro de sodio
Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI
Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato
Cioruro de magnesio hexahidrato
Agua para inyectablesI
Posologiacutea Ver prospecto adjunto
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70120mg
18016 mg
1760mg
1632mg
cs hasta 80 mI
A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica
Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA
1
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9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN
Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar
GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como
representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000
textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales
2
Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica
Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA
9358AMPUGENRINTATOLlMOD
Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI
Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN
ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO
ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO
AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN
I
bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo
bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico
bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico
bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas
- 1 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (
Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA
9 M113 5 FOllO )-
b~lt-~ _-- ~0-4
bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1
el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten
hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN
Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten
momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas
funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del
tratamiento con AMPLlGEN
ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE
Reacciones aleacutergicasI
AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves
Embarazo
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas
Laltancia materna I
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN
Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas
Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos
Interacciones con otros medicamentosII
Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier
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M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad
QP Pharm SA
9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN
La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias
Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles
iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN
Dosiacutes
AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento
Procedimiento del aumento de la dosis
bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos
bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos
bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos
bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no
- 3 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca
Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A
deben ser administradas en menos deminutos
Sobredosis
o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si
1
se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I
sangre deben vigilarse cuidadosamente
Posibles efectos secundarios
Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope
Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico
iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN
o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o
o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se
indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera
- 4 bull
M ava Adna ulmlca
Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P
Cp poar SA
9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN
Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables
Maacutes informacioacuten
Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000
I
MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica
Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656
I
Importado y distribuido por
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas
- 5 -
Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I
Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA
bullIM q
I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234
FeChl de la uacuteltima revisioacutenI
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I
I
~~
Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada
CP Pharm SA I
1 11 N fi( ustna orteamencana
l
I
Ven ta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 32 viales
AMPLlGEN
I RINTATOLIMOD
1 Solucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa ~c-FORMULA ~
1 o Cada Ial contiene ~
tmOd 200mg ~ bull
Excipientes ~
Clorur de sodio ~~
Fosfatltiexcldisoacutedico heptahidrato A ~8ltf16 rng
2016 - lntildeo aacuteeCCBicentenanoaacutee Ca(])edaracioacuten aacutee fa Inaacuteepenaacuteencia NacionaC
social de los establecimientos elaboradores JUBILAN
HOLLISTER-STIER LABORATORIES LLCI
Domicilio de los establecimientos elaboradores 3525 NORTH REGAL STREET
SPOOKANE WASHINGTON ESTADOS UNIDOSI
Domicilio de los laboratorios de control de calidad propio IRALA 1575
CIUDAD AUTONOMA DE BUENOS AIRESI
Se extiende a HEMISPHERX BIOPHARMA INC representada en el paiacutes por
GP PHARM SA el Certificado N3i 8 O7 ~n la Ciudad de Buenos Aires
a IiquestS diacuteas del mes de ~ 8 AGO 2015 de - __ f sienbo su
vigencia por cinco (5) antildeos a partir de la fecha impresa en el mismo
DISPOSICIOacuteN (ANMAT) NO
i
1
9 3 5 8
DltCAlALOAdmInistrador Nacional
ANMAIa
14
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00000048
fecha no proporcionan evidencia de que el tratamiento con Ampligen conduce a un au
de la activacioacuten del complemento o el desarrollo de la autoinmunidad
Interacciones
No se han estudiado de manera sistemaacutetica las interacciones medicamentosas conAMPLlGEN
Carcino eacutenesis muta eacutenesis trastornos de la fertilidad
Algunos estudios en animales sugirieron que Rintatolimod puede tener un efecioembriotoacutexico en conejos y ratas en dosis por debajo de la dosis recomendada en
humanos (aproximadamente de 3 a 6 mgkg dos veces por semana) En los conejos se
recogioacute evidencia del aumento de la reabsorcioacuten fetal y en las ratas se detectoacute una
reduccioacuten en el tamantildeo de las crlas los neonatos viables y su supervivencia La toxicidad
en conejltDshembra puede estar asociado con defectos de nacimiento en las crias por nacer
Sin emb~rgO se ha determinado que entre las cuatros especies animales utilizadas pa~a
ensayos no clinicos (rata conejo perro y mono) y los humanos el conejo es la e~pecie m~s
sensible a la toxicidad de Rintatolimod Esta intolerancia puede indicar que la informacioacuten
obtenida de conejos posiblemente no sea uacutetil para extrapolarla a humanos Rintatolimod no
tuvo actividad mutageneacutetica en la prueba de Ames el ensayo mutageneacutetico de linfoma de
ratoacuten la prueba citogeneacutetica in vitro de mamlferos o el ensayo de micronuacutecleo en la
meacutedula oacutesea de ratoacuten Los estudios de toxicidad de largo plazo (26 semanas) en ratas ymonos nd revelaron sentildeal alguna de riesgos carcinogeacutenicos derivados de Rintatollmod ~I
procesamiento metaboacutelico de la sustancia original en cadenas de nucleoacutesidos laquo50 pare~
de base) reutilizados como aacutecidos nucleicos naturales hacen poco posible la
carcinogenicidad La categoriacutea de moduladores del sistema inmune hueacutesped al cual
pertenece Rintatolimod que involucra la activacioacuten de TLR3 tal como la cantidad deacute
interferones no ha demostrado evidencia independientemente de la carcinogenicidad y de
hecho tiene actividad antitumoral como ya lo corroboraron estudios anteriores de
AMPLlGE1N en pacientes con caacutencer AMPLlGEN se estudioacute originalmente por sus I I
propiedades antilumorales y se lo asocioacute con un aumento de la supervivencia en carcinoma
de ceacutelulas renales y melanoma maligno Se desconoce su capacidad para silenciar o
suprimir laactividad funcional de todo gen supresor tumoral
Embarazo
Embarazo categoria D (consulte la Seccioacuten Advertencias )
AMPLlGEN no debe utilizarse durante el emabarazo pues podria causar dantildeo al feto Se
ha demoslrado que AMPLlGEN es embriotoacutexico en conejos y ratas en dosis maacutes bajasI
935
si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos
faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa
de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar
la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll
que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y
controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas
Uso pediaacutelrico
No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos
Uso geriaacutelrico
No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar
de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos
la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I
aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes
maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser
cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis
reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad
concomit~nte u otra terapia con faacutermacos
Traslornds cardiovasculares
Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes
que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones
cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados
han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias
ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las
anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la
poblacioacuten en general
Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y
no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio
Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6
tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con
Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT
Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS
complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de
medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC
9358k-tlMlf~ FOLIO r
[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-
Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados
que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de
siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje
de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)
Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e
diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516
9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo
I
Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten
En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el
30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa
Eventosladversos serios
Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s
no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute
de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica
severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de
que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se
relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al
estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez
terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en
Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter
a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra
de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con
Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo
Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de
muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll
siacutendrome de fatiga croacutenica ~
En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y
Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos
grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en
la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio
Reacciones locales en la piel
Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de
AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los
pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno
inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas
posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y
brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano
93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o
e E~l~Funcioacuten hepaacutetica
Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull
pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el
18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la
suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1
50 raramente produjo la retirada del estudio
Sobredosificacion
No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos
de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr
semana
En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera
diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La
administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via
intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una
ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I
alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos
rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)
aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de
fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos
durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de
inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de
18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (
que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una
estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en
el sitio de la inyeccioacuten _
Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea
Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247
Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777
Presentaciones
La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales
9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm
1
solucioacuteniesteacuteril
Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario
CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO
Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa
MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD
Certificado NdegI
DIRECTltJ)RTECNICOI
Adriana Bava Farmaceacuteutica
Fabricado por
Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC
3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA
Teleacutefono 101-509-489-5656
Importado y distribuido por
II
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del
la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
1
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
bull 9358AMPLlGEN
Proyecto de roacutetulo
Induslria Norteamericana
Ienta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 2 viales bull
AMPLlGEN
RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa
FOacuteRMULA
Cada tal contiene
Rintatolimod 200 mg
Exci pi~ntes
Cloruro de sodio
Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI
Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato
Cioruro de magnesio hexahidrato
Agua para inyectablesI
Posologiacutea Ver prospecto adjunto
- 1 -
70120mg
18016 mg
1760mg
1632mg
cs hasta 80 mI
A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica
Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA
1
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9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN
Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar
GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como
representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000
textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales
2
Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica
Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA
9358AMPUGENRINTATOLlMOD
Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI
Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN
ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO
ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO
AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN
I
bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo
bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico
bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico
bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas
- 1 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (
Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA
9 M113 5 FOllO )-
b~lt-~ _-- ~0-4
bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1
el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten
hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN
Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten
momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas
funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del
tratamiento con AMPLlGEN
ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE
Reacciones aleacutergicasI
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Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas
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Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas
Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos
Interacciones con otros medicamentosII
Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier
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M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad
QP Pharm SA
9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN
La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias
Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles
iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN
Dosiacutes
AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento
Procedimiento del aumento de la dosis
bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos
bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos
bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos
bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no
- 3 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca
Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A
deben ser administradas en menos deminutos
Sobredosis
o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si
1
se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I
sangre deben vigilarse cuidadosamente
Posibles efectos secundarios
Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope
Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico
iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN
o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o
o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se
indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera
- 4 bull
M ava Adna ulmlca
Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P
Cp poar SA
9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN
Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables
Maacutes informacioacuten
Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000
I
MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica
Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656
I
Importado y distribuido por
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas
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Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I
Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA
bullIM q
I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234
FeChl de la uacuteltima revisioacutenI
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Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada
CP Pharm SA I
1 11 N fi( ustna orteamencana
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I
Ven ta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 32 viales
AMPLlGEN
I RINTATOLIMOD
1 Solucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa ~c-FORMULA ~
1 o Cada Ial contiene ~
tmOd 200mg ~ bull
Excipientes ~
Clorur de sodio ~~
Fosfatltiexcldisoacutedico heptahidrato A ~8ltf16 rng
2016 - lntildeo aacuteeCCBicentenanoaacutee Ca(])edaracioacuten aacutee fa Inaacuteepenaacuteencia NacionaC
social de los establecimientos elaboradores JUBILAN
HOLLISTER-STIER LABORATORIES LLCI
Domicilio de los establecimientos elaboradores 3525 NORTH REGAL STREET
SPOOKANE WASHINGTON ESTADOS UNIDOSI
Domicilio de los laboratorios de control de calidad propio IRALA 1575
CIUDAD AUTONOMA DE BUENOS AIRESI
Se extiende a HEMISPHERX BIOPHARMA INC representada en el paiacutes por
GP PHARM SA el Certificado N3i 8 O7 ~n la Ciudad de Buenos Aires
a IiquestS diacuteas del mes de ~ 8 AGO 2015 de - __ f sienbo su
vigencia por cinco (5) antildeos a partir de la fecha impresa en el mismo
DISPOSICIOacuteN (ANMAT) NO
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9 3 5 8
DltCAlALOAdmInistrador Nacional
ANMAIa
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935
si AMPLlGENIll se excreta en la leche humana Dado que muchos
faacutermacos se excretan en la leche humana y que existe el riesgo de que los nintildeos en etapa
de lactancia sufran reacciones adversas serias debe indicarse a las madres discontinuar
la lactancia antes de recibir AMPLlGENIll
que el rango de dosis terapeacuteuticas en los humanos No existen estudios adecuados y
controlados de AMPLlGENIll en mujeres embarazadas
Uso pediaacutelrico
No se hJ evaluado la seguridad ni efectividad en nintildeos menores de 18 antildeos
Uso geriaacutelrico
No se ha establecido la seguridad ni efectividad en pacientes de maacutes de 65 antildeos A pesar
de que en los estudios cliacutenicos de AMPLlGENIll se incluyeron pacientes de hasta 65 antildeos
la cantidad de pacientes en esta categoriacutea etaria no fue suficiente como para determinar siI I
aquellos individuos de 65 antildeos o maacutes responden de manera diferente que laS pacientes
maacutes joacutevenes En general la seleccioacuten de dosis de un paciente anciano debe ser
cautelosa normalmente comenzando por ei extremo inferior del rango de dosis
reflejando la funcioacuten hepaacutetica renal o cardiacuteaca reducida y de una enfermedad
concomit~nte u otra terapia con faacutermacos
Traslornds cardiovasculares
Se realizoacute un estudio especial acerca de los cambios cardiovasculares entre los pacientes
que recibieron AMPLlGENIll el cual no reveloacute un mayor riesgo de complicaciones
cardiovasculares (Stouch et al 2010) Los pacientes en los estudios cliacutenicos controlados
han experimentado arritmias particularmente taquicardias no obstante las arritmias
ocurriero~ maacutes frecuentemente en el grupo de placebo de Jos estudios controlados Las
anormalidades cardiacuteacas son maacutes frecuentes en Jos pacientes con SFC que en la
poblacioacuten en general
Las anormalidades cardiacas no se consideraron en relacioacuten con ei faacutermaco del estudio y
no reqUiribron intervenciones terapeacuteuticas ni discontinuacioacuten de la medicacioacuten del estudio
Mas aun1despueacutes de 40 semanas de tratamiento los pacientes tratados con placeb6
tuvieron una prolongacioacuten del QT mientras que los ECG de Jos pacientes tratados con
Ampligen mostraron una reduccioacuten significativa (5 ms) de la prolongacioacuten del intervalo QT
Estos efectos han sido atribuidos a un efecto beneficiosos del Ampligen sobre laS
complicadiones cardiovasculares del SFC y ademaacutes a una reduccioacuten en el consumo de
medicamJntos concomitantes que prolongan el intervalo QT en los pacientes con SFC
9358k-tlMlf~ FOLIO r
[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-
Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados
que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de
siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje
de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)
Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e
diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516
9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo
I
Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten
En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el
30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa
Eventosladversos serios
Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s
no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute
de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica
severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de
que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se
relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al
estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez
terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en
Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter
a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra
de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con
Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo
Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de
muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll
siacutendrome de fatiga croacutenica ~
En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y
Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos
grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en
la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio
Reacciones locales en la piel
Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de
AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los
pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno
inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas
posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y
brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano
93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o
e E~l~Funcioacuten hepaacutetica
Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull
pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el
18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la
suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1
50 raramente produjo la retirada del estudio
Sobredosificacion
No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos
de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr
semana
En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera
diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La
administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via
intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una
ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I
alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos
rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)
aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de
fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos
durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de
inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de
18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (
que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una
estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en
el sitio de la inyeccioacuten _
Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea
Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247
Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777
Presentaciones
La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales
9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm
1
solucioacuteniesteacuteril
Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario
CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO
Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa
MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD
Certificado NdegI
DIRECTltJ)RTECNICOI
Adriana Bava Farmaceacuteutica
Fabricado por
Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC
3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA
Teleacutefono 101-509-489-5656
Importado y distribuido por
II
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del
la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
1
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
bull 9358AMPLlGEN
Proyecto de roacutetulo
Induslria Norteamericana
Ienta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 2 viales bull
AMPLlGEN
RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa
FOacuteRMULA
Cada tal contiene
Rintatolimod 200 mg
Exci pi~ntes
Cloruro de sodio
Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI
Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato
Cioruro de magnesio hexahidrato
Agua para inyectablesI
Posologiacutea Ver prospecto adjunto
- 1 -
70120mg
18016 mg
1760mg
1632mg
cs hasta 80 mI
A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica
Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA
1
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9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN
Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar
GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como
representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000
textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales
2
Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica
Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA
9358AMPUGENRINTATOLlMOD
Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI
Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN
ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO
ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO
AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN
I
bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo
bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico
bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico
bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas
- 1 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (
Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA
9 M113 5 FOllO )-
b~lt-~ _-- ~0-4
bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1
el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten
hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN
Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten
momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas
funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del
tratamiento con AMPLlGEN
ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE
Reacciones aleacutergicasI
AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves
Embarazo
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas
Laltancia materna I
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN
Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas
Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos
Interacciones con otros medicamentosII
Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier
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M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad
QP Pharm SA
9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN
La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias
Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles
iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN
Dosiacutes
AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento
Procedimiento del aumento de la dosis
bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos
bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos
bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos
bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no
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Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca
Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A
deben ser administradas en menos deminutos
Sobredosis
o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si
1
se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I
sangre deben vigilarse cuidadosamente
Posibles efectos secundarios
Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope
Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico
iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN
o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o
o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se
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M ava Adna ulmlca
Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P
Cp poar SA
9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN
Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables
Maacutes informacioacuten
Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000
I
MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica
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Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas
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Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I
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bullIM q
I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234
FeChl de la uacuteltima revisioacutenI
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Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada
CP Pharm SA I
1 11 N fi( ustna orteamencana
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Ven ta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 32 viales
AMPLlGEN
I RINTATOLIMOD
1 Solucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa ~c-FORMULA ~
1 o Cada Ial contiene ~
tmOd 200mg ~ bull
Excipientes ~
Clorur de sodio ~~
Fosfatltiexcldisoacutedico heptahidrato A ~8ltf16 rng
2016 - lntildeo aacuteeCCBicentenanoaacutee Ca(])edaracioacuten aacutee fa Inaacuteepenaacuteencia NacionaC
social de los establecimientos elaboradores JUBILAN
HOLLISTER-STIER LABORATORIES LLCI
Domicilio de los establecimientos elaboradores 3525 NORTH REGAL STREET
SPOOKANE WASHINGTON ESTADOS UNIDOSI
Domicilio de los laboratorios de control de calidad propio IRALA 1575
CIUDAD AUTONOMA DE BUENOS AIRESI
Se extiende a HEMISPHERX BIOPHARMA INC representada en el paiacutes por
GP PHARM SA el Certificado N3i 8 O7 ~n la Ciudad de Buenos Aires
a IiquestS diacuteas del mes de ~ 8 AGO 2015 de - __ f sienbo su
vigencia por cinco (5) antildeos a partir de la fecha impresa en el mismo
DISPOSICIOacuteN (ANMAT) NO
i
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DltCAlALOAdmInistrador Nacional
ANMAIa
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9358k-tlMlf~ FOLIO r
[1 ~ol)~~_ J ~~q o iexclul-
Las reacciones adversas maacutes frecuentes observadas en los ensayos cliacutenicos controlados
que oCliIrrieron con al menos un 5 de diferencia entre Ampligen y placebo fue de
siacutendrom1e gripal La mayorla de los sintomas de gripe reportados en estudios clinic6sI Icontrolados fueron leves y moderados (98 Ampligen vs 925 placebo) El porcentaje
de los ~intomas de la gripe informados como serios fue de 11 (Ampligen) vs 75o (placebo)
Tabla7 Resumen de todos los pacientes con alguacuten evento adverso con al menos un 5 ~e
diferencia entre Ampligen y Placebo Estudios pivotales AMP-502 y AMP-516
9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo
I
Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten
En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el
30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa
Eventosladversos serios
Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s
no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute
de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica
severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de
que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se
relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al
estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez
terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en
Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter
a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra
de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con
Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo
Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de
muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll
siacutendrome de fatiga croacutenica ~
En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y
Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos
grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en
la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio
Reacciones locales en la piel
Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de
AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los
pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno
inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas
posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y
brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano
93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o
e E~l~Funcioacuten hepaacutetica
Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull
pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el
18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la
suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1
50 raramente produjo la retirada del estudio
Sobredosificacion
No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos
de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr
semana
En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera
diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La
administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via
intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una
ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I
alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos
rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)
aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de
fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos
durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de
inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de
18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (
que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una
estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en
el sitio de la inyeccioacuten _
Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea
Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247
Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777
Presentaciones
La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales
9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm
1
solucioacuteniesteacuteril
Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario
CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO
Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa
MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD
Certificado NdegI
DIRECTltJ)RTECNICOI
Adriana Bava Farmaceacuteutica
Fabricado por
Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC
3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA
Teleacutefono 101-509-489-5656
Importado y distribuido por
II
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del
la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
1
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
bull 9358AMPLlGEN
Proyecto de roacutetulo
Induslria Norteamericana
Ienta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 2 viales bull
AMPLlGEN
RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa
FOacuteRMULA
Cada tal contiene
Rintatolimod 200 mg
Exci pi~ntes
Cloruro de sodio
Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI
Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato
Cioruro de magnesio hexahidrato
Agua para inyectablesI
Posologiacutea Ver prospecto adjunto
- 1 -
70120mg
18016 mg
1760mg
1632mg
cs hasta 80 mI
A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica
Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA
1
-
9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN
Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar
GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como
representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000
textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales
2
Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica
Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA
9358AMPUGENRINTATOLlMOD
Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI
Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN
ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO
ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO
AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN
I
bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo
bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico
bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico
bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas
- 1 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (
Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA
9 M113 5 FOllO )-
b~lt-~ _-- ~0-4
bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1
el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten
hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN
Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten
momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas
funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del
tratamiento con AMPLlGEN
ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE
Reacciones aleacutergicasI
AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves
Embarazo
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas
Laltancia materna I
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN
Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas
Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos
Interacciones con otros medicamentosII
Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier
- 2 -
M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad
QP Pharm SA
9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN
La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias
Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles
iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN
Dosiacutes
AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento
Procedimiento del aumento de la dosis
bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos
bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos
bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos
bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no
- 3 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca
Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A
deben ser administradas en menos deminutos
Sobredosis
o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si
1
se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I
sangre deben vigilarse cuidadosamente
Posibles efectos secundarios
Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope
Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico
iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN
o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o
o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se
indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera
- 4 bull
M ava Adna ulmlca
Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P
Cp poar SA
9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN
Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables
Maacutes informacioacuten
Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000
I
MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica
Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656
I
Importado y distribuido por
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas
- 5 -
Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I
Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA
bullIM q
I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234
FeChl de la uacuteltima revisioacutenI
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I
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Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada
CP Pharm SA I
1 11 N fi( ustna orteamencana
l
I
Ven ta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 32 viales
AMPLlGEN
I RINTATOLIMOD
1 Solucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa ~c-FORMULA ~
1 o Cada Ial contiene ~
tmOd 200mg ~ bull
Excipientes ~
Clorur de sodio ~~
Fosfatltiexcldisoacutedico heptahidrato A ~8ltf16 rng
9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo
I
Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten
En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el
30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa
Eventosladversos serios
Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s
no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute
de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica
severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de
que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se
relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al
estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez
terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en
Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter
a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra
de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con
Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo
Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de
muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll
siacutendrome de fatiga croacutenica ~
En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y
Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos
grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en
la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio
Reacciones locales en la piel
Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de
AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los
pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno
inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas
posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y
brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano
93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o
e E~l~Funcioacuten hepaacutetica
Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull
pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el
18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la
suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1
50 raramente produjo la retirada del estudio
Sobredosificacion
No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos
de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr
semana
En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera
diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La
administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via
intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una
ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I
alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos
rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)
aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de
fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos
durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de
inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de
18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (
que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una
estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en
el sitio de la inyeccioacuten _
Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea
Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247
Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777
Presentaciones
La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales
9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm
1
solucioacuteniesteacuteril
Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario
CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO
Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa
MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD
Certificado NdegI
DIRECTltJ)RTECNICOI
Adriana Bava Farmaceacuteutica
Fabricado por
Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC
3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA
Teleacutefono 101-509-489-5656
Importado y distribuido por
II
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del
la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
1
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
bull 9358AMPLlGEN
Proyecto de roacutetulo
Induslria Norteamericana
Ienta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 2 viales bull
AMPLlGEN
RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa
FOacuteRMULA
Cada tal contiene
Rintatolimod 200 mg
Exci pi~ntes
Cloruro de sodio
Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI
Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato
Cioruro de magnesio hexahidrato
Agua para inyectablesI
Posologiacutea Ver prospecto adjunto
- 1 -
70120mg
18016 mg
1760mg
1632mg
cs hasta 80 mI
A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica
Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA
1
-
9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN
Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar
GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como
representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000
textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales
2
Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica
Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA
9358AMPUGENRINTATOLlMOD
Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI
Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN
ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO
ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO
AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN
I
bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo
bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico
bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico
bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas
- 1 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (
Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA
9 M113 5 FOllO )-
b~lt-~ _-- ~0-4
bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1
el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten
hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN
Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten
momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas
funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del
tratamiento con AMPLlGEN
ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE
Reacciones aleacutergicasI
AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves
Embarazo
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas
Laltancia materna I
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN
Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas
Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos
Interacciones con otros medicamentosII
Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier
- 2 -
M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad
QP Pharm SA
9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN
La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias
Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles
iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN
Dosiacutes
AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento
Procedimiento del aumento de la dosis
bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos
bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos
bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos
bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no
- 3 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca
Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A
deben ser administradas en menos deminutos
Sobredosis
o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si
1
se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I
sangre deben vigilarse cuidadosamente
Posibles efectos secundarios
Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope
Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico
iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN
o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o
o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se
indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera
- 4 bull
M ava Adna ulmlca
Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P
Cp poar SA
9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN
Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables
Maacutes informacioacuten
Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000
I
MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica
Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656
I
Importado y distribuido por
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas
- 5 -
Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I
Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA
bullIM q
I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234
FeChl de la uacuteltima revisioacutenI
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I
I
~~
Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada
CP Pharm SA I
1 11 N fi( ustna orteamencana
l
I
Ven ta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 32 viales
AMPLlGEN
I RINTATOLIMOD
1 Solucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa ~c-FORMULA ~
1 o Cada Ial contiene ~
tmOd 200mg ~ bull
Excipientes ~
Clorur de sodio ~~
Fosfatltiexcldisoacutedico heptahidrato A ~8ltf16 rng
9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo
I
Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten
En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el
30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa
Eventosladversos serios
Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s
no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute
de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica
severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de
que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se
relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al
estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez
terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en
Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter
a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra
de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con
Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo
Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de
muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll
siacutendrome de fatiga croacutenica ~
En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y
Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos
grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en
la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio
Reacciones locales en la piel
Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de
AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los
pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno
inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas
posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y
brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano
93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o
e E~l~Funcioacuten hepaacutetica
Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull
pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el
18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la
suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1
50 raramente produjo la retirada del estudio
Sobredosificacion
No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos
de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr
semana
En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera
diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La
administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via
intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una
ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I
alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos
rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)
aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de
fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos
durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de
inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de
18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (
que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una
estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en
el sitio de la inyeccioacuten _
Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea
Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247
Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777
Presentaciones
La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales
9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm
1
solucioacuteniesteacuteril
Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario
CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO
Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa
MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD
Certificado NdegI
DIRECTltJ)RTECNICOI
Adriana Bava Farmaceacuteutica
Fabricado por
Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC
3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA
Teleacutefono 101-509-489-5656
Importado y distribuido por
II
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del
la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
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Fecha de la uacuteltima revisioacuten
bull 9358AMPLlGEN
Proyecto de roacutetulo
Induslria Norteamericana
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Contenido por unidad de venta 2 viales bull
AMPLlGEN
RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa
FOacuteRMULA
Cada tal contiene
Rintatolimod 200 mg
Exci pi~ntes
Cloruro de sodio
Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI
Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato
Cioruro de magnesio hexahidrato
Agua para inyectablesI
Posologiacutea Ver prospecto adjunto
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70120mg
18016 mg
1760mg
1632mg
cs hasta 80 mI
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Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA
1
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9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN
Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar
GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como
representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000
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Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica
Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA
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Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI
Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN
ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO
ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO
AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN
I
bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo
bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico
bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico
bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas
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Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (
Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA
9 M113 5 FOllO )-
b~lt-~ _-- ~0-4
bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1
el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten
hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN
Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten
momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas
funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del
tratamiento con AMPLlGEN
ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE
Reacciones aleacutergicasI
AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves
Embarazo
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas
Laltancia materna I
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN
Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas
Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos
Interacciones con otros medicamentosII
Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier
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M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad
QP Pharm SA
9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN
La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias
Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles
iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN
Dosiacutes
AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento
Procedimiento del aumento de la dosis
bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos
bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos
bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos
bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no
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deben ser administradas en menos deminutos
Sobredosis
o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si
1
se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I
sangre deben vigilarse cuidadosamente
Posibles efectos secundarios
Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope
Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico
iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN
o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o
o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se
indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera
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M ava Adna ulmlca
Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P
Cp poar SA
9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN
Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables
Maacutes informacioacuten
Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000
I
MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica
Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656
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GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas
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Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I
Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA
bullIM q
I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234
FeChl de la uacuteltima revisioacutenI
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Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada
CP Pharm SA I
1 11 N fi( ustna orteamencana
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Ven ta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 32 viales
AMPLlGEN
I RINTATOLIMOD
1 Solucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa ~c-FORMULA ~
1 o Cada Ial contiene ~
tmOd 200mg ~ bull
Excipientes ~
Clorur de sodio ~~
Fosfatltiexcldisoacutedico heptahidrato A ~8ltf16 rng
2016 - lntildeo aacuteeCCBicentenanoaacutee Ca(])edaracioacuten aacutee fa Inaacuteepenaacuteencia NacionaC
social de los establecimientos elaboradores JUBILAN
HOLLISTER-STIER LABORATORIES LLCI
Domicilio de los establecimientos elaboradores 3525 NORTH REGAL STREET
SPOOKANE WASHINGTON ESTADOS UNIDOSI
Domicilio de los laboratorios de control de calidad propio IRALA 1575
CIUDAD AUTONOMA DE BUENOS AIRESI
Se extiende a HEMISPHERX BIOPHARMA INC representada en el paiacutes por
GP PHARM SA el Certificado N3i 8 O7 ~n la Ciudad de Buenos Aires
a IiquestS diacuteas del mes de ~ 8 AGO 2015 de - __ f sienbo su
vigencia por cinco (5) antildeos a partir de la fecha impresa en el mismo
DISPOSICIOacuteN (ANMAT) NO
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DltCAlALOAdmInistrador Nacional
ANMAIa
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9 3 5 pacientes con Ampligen menos pacientes con placebo
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Reacciones adversas que derivaron en la discontinuacioacuten
En estudios de SFC controlados el 31 de los pacientes tratados con Ampligen y el
30 de los pacientes tratados con placebo suspendieron los estudios debido a unareaccioacuten adversa
Eventosladversos serios
Durante el programa clinico del SFC se produjeron dos muertes en pacientes queconsumiacutean AMPlIGEN una por suicidio y otra por una enfermedad respiratoria las cual~s
no se consideraron relacionadas con el estudio o la medicacioacuten En el paciente que fallecioacute
de insuficiencia respiratoria aguda asociada con neumonla enfermedad pulmonar fibroacutetica
severa 1mbolia pulmonar severa y coagulopatia la enfermedad respiratoria ocurrioacute luego de
que su meacutedico personal le administrara warfarina El suicidio (en el estudio AMP-516C) se
relacionoacute con un episodio de violencia callejero en un paciente con una historia previa al
estudio que incluiacutea ira en la calle y comportamiento violento Otro suicidio se produjo una vez
terminado el periacuteodo de estudio en un paciente que habiacutea finalizado el estudio AMP-509 en
Europa y iexclfueadmitido en un programa de rehabilitacioacuten de las drogas para tratar su adiccioacuter
a los medicamentos para el dolor Esta persona abandonoacute el centro de adicciones en contra
de las instrucciones de los meacutedicos y luego se suicidoacute Los estudios clinicos controlados con
Ampligen no revelaron ninguacuten aumento del riesgo deacute suicidio en comparacioacuten con placebo
Seguacuten un estudio reciente de la mortalidad el SFC aumenta el riesgo de una persona de
muerte prematura por suicidio insuficiencia cardiaca caacutencer y las complicaciones dll
siacutendrome de fatiga croacutenica ~
En los estudios controlados no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y
Ampligen en pacientes que informaron eventos adversos serios (22 pacientes en ambos
grupos) Ademaacutes no hubo diferencia significativa entre los grupos de placebo y Ampligen en
la relacioacuteni de Joseventos adversos serios y las drogas en estudio
Reacciones locales en la piel
Se informoacute una reaccioacuten local en la piel severa e inesperada por la extravasacioacuten de
AMPLlGEN en el lugar de la infusioacuten en el dorso de la mano izquierda en uno de los
pacientes Icon SFC que padecian el sindrome de sabaf6n preexist~nte un trastorno
inflamatorio poco comuacuten de los vasos sanguiacuteneos Durante un penodo de 55 horas
posterior a la infusioacuten este paciente experimentoacute una hinchazoacuten progresiva en su mano y
brazo al punto de no poder mover los dedos Se realizoacute una limitada fasciotomiacutea de la mano
93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o
e E~l~Funcioacuten hepaacutetica
Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull
pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el
18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la
suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1
50 raramente produjo la retirada del estudio
Sobredosificacion
No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos
de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr
semana
En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera
diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La
administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via
intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una
ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I
alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos
rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)
aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de
fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos
durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de
inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de
18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (
que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una
estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en
el sitio de la inyeccioacuten _
Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea
Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247
Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777
Presentaciones
La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales
9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm
1
solucioacuteniesteacuteril
Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario
CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO
Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa
MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUD
Certificado NdegI
DIRECTltJ)RTECNICOI
Adriana Bava Farmaceacuteutica
Fabricado por
Jubilant Hollister Stier Laboratories LLC
3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA
Teleacutefono 101-509-489-5656
Importado y distribuido por
II
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como representante del
la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
1
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
bull 9358AMPLlGEN
Proyecto de roacutetulo
Induslria Norteamericana
Ienta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 2 viales bull
AMPLlGEN
RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa
FOacuteRMULA
Cada tal contiene
Rintatolimod 200 mg
Exci pi~ntes
Cloruro de sodio
Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI
Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato
Cioruro de magnesio hexahidrato
Agua para inyectablesI
Posologiacutea Ver prospecto adjunto
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70120mg
18016 mg
1760mg
1632mg
cs hasta 80 mI
A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica
Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA
1
-
9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN
Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar
GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como
representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000
textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales
2
Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica
Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA
9358AMPUGENRINTATOLlMOD
Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI
Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN
ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO
ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO
AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN
I
bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo
bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico
bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico
bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas
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Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (
Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA
9 M113 5 FOllO )-
b~lt-~ _-- ~0-4
bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1
el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten
hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN
Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten
momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas
funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del
tratamiento con AMPLlGEN
ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE
Reacciones aleacutergicasI
AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves
Embarazo
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas
Laltancia materna I
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN
Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas
Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos
Interacciones con otros medicamentosII
Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier
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M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad
QP Pharm SA
9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN
La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias
Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles
iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN
Dosiacutes
AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento
Procedimiento del aumento de la dosis
bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos
bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos
bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos
bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no
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Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca
Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A
deben ser administradas en menos deminutos
Sobredosis
o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si
1
se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I
sangre deben vigilarse cuidadosamente
Posibles efectos secundarios
Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope
Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico
iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN
o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o
o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se
indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera
- 4 bull
M ava Adna ulmlca
Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P
Cp poar SA
9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN
Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables
Maacutes informacioacuten
Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000
I
MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica
Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656
I
Importado y distribuido por
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas
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Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I
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Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada
CP Pharm SA I
1 11 N fi( ustna orteamencana
l
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AMPLlGEN
I RINTATOLIMOD
1 Solucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa ~c-FORMULA ~
1 o Cada Ial contiene ~
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Excipientes ~
Clorur de sodio ~~
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2016 - lntildeo aacuteeCCBicentenanoaacutee Ca(])edaracioacuten aacutee fa Inaacuteepenaacuteencia NacionaC
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vigencia por cinco (5) antildeos a partir de la fecha impresa en el mismo
DISPOSICIOacuteN (ANMAT) NO
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9 3 5 8
DltCAlALOAdmInistrador Nacional
ANMAIa
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93 5 8(un procedimiento de descompresioacuten quiruacutergica) que produjo una mejora subsiguient dJ9 r__ los siacutentomas y ia recuperacioacuten total 4 o o
e E~l~Funcioacuten hepaacutetica
Se obselaron incrementos maacutes de tres veces el limite superior de la normalidad en lals bull
pruebas de funcioacuten hepaacutetica TGO y TGP en 74 de los pacientes con AMPLlGEN y el
18 de los pacientes tratados con placebo que habitualmente se resolvieron con la
suspensioacuten momentaacutenea del tratamiento y que al reanudarse con una dosis reducida dEl1
50 raramente produjo la retirada del estudio
Sobredosificacion
No se hah informado casos de sobredosis agudas por la infusioacuten intravenosa en humanos
de AMPJIGEN No se recomiendan dosis por encimiexcliexclt de los 400 mg dos veces poiexclr
semana
En los estudios pre- clinicos sobredosis de hasta 100 mg kg fueron toleradas de manera
diferente en las distintas especies siendo los primates los que mejor la toleraron La
administracioacuten de dos veces por semana de Ampligen para el mono Cynomolgus por via
intravenoSa a dosis de 18 y 36 mg kg de peso corporal se asocioacute cllnicamente con una
ligera redLccioacuten del aumento del peso corporal ligera reduccioacuten de la presioacuten arterial bull I
alrededor de 2 horas despueacutes de la inyeccioacuten disminucioacuten de los paraacutemetros de gloacutebulos
rojos y aumento del recuento de serie blanca (sin que ninguacuten subconjunto se vea influido)
aumento de tiempo de tromboplastina parcial activada y disminucioacuten de los niveles de
fosfatasa alcalina y albuacutemina Ademaacutes con la dosis de 36 mg kg se produjeron voacutemitos
durante todo el periodo de tratamiento cambios en la piel y alrededor del sitio de
inyeccioacuten y evidencia de aumento de peso del bazo Microsc6picamente en las dosis de
18 y 361g I kg hubo hipertrofia e hiperplasia con un aumento de la actividad tiroidea (
que fue confirmado por el aumento de los niveles de hormona de la tiroides) una
estimulacioacuten generalizada de la mielopoyesis y un aumento localizado en la melanina en
el sitio de la inyeccioacuten _
Ante la eventualidad de una sobredosificaci6n concurrir al hospital maacutes cercano ocomunicar~e con los centros de toxicologiacutea
Hospital dJ Pediatriacutea Ricardo Gutieacuterrez (01) 962-66662247
Hospital A Posadas (01) 654-6648658-7777
Presentaciones
La soiucioacuten esteacuteril AMPLlGEN para infusiones intravenosas se dispensa en viales
9 3 58descartables de 100 mi cada uno con 200 mg de Rintatolimod en 80 mi (25 mgm
1
solucioacuteniesteacuteril
Envases conteniendo 2 viales 8 viales y 32 viales este ultimo de Uso Hospitalario
CONDICIONES DE CONSERVACION y ALMACENAMIENTO
Almacenlar por en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usa
MANTE~ER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
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DIRECTltJ)RTECNICOI
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3525b Ndrth Regal St Spokane WA 99207 USA
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II
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la firma HkmisPherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
1
Fecha de la uacuteltima revisioacuten
bull 9358AMPLlGEN
Proyecto de roacutetulo
Induslria Norteamericana
Ienta bajo Receta
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AMPLlGEN
RINTATOLlMODSolucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa
FOacuteRMULA
Cada tal contiene
Rintatolimod 200 mg
Exci pi~ntes
Cloruro de sodio
Fosfat6 disoacutedico heptahidratoI
Sodio di-hidroacutegenofosfato monohidrato
Cioruro de magnesio hexahidrato
Agua para inyectablesI
Posologiacutea Ver prospecto adjunto
- 1 -
70120mg
18016 mg
1760mg
1632mg
cs hasta 80 mI
A riara M E BavaFarm~ceacuteutlca Bioquiacutemica
Diroctora Teacutecnica Y ApodaradaQP Phrm SA
1
-
9358MO~O DE CONSERVACiOacuteN
Almacenar en heladera entre 2 y 8 C No congelar No agitar antes de usar
GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como
representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000
textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales
2
Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica
Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA
9358AMPUGENRINTATOLlMOD
Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI
Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN
ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO
ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO
AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN
I
bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo
bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico
bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico
bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas
- 1 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (
Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA
9 M113 5 FOllO )-
b~lt-~ _-- ~0-4
bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1
el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten
hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN
Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten
momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas
funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del
tratamiento con AMPLlGEN
ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE
Reacciones aleacutergicasI
AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves
Embarazo
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas
Laltancia materna I
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN
Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas
Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos
Interacciones con otros medicamentosII
Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier
- 2 -
M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad
QP Pharm SA
9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN
La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias
Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles
iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN
Dosiacutes
AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento
Procedimiento del aumento de la dosis
bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos
bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos
bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos
bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no
- 3 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca
Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A
deben ser administradas en menos deminutos
Sobredosis
o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si
1
se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I
sangre deben vigilarse cuidadosamente
Posibles efectos secundarios
Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope
Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico
iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN
o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o
o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se
indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera
- 4 bull
M ava Adna ulmlca
Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P
Cp poar SA
9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN
Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables
Maacutes informacioacuten
Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000
I
MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica
Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656
I
Importado y distribuido por
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas
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Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I
Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA
bullIM q
I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234
FeChl de la uacuteltima revisioacutenI
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I
I
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Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada
CP Pharm SA I
1 11 N fi( ustna orteamencana
l
I
Ven ta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 32 viales
AMPLlGEN
I RINTATOLIMOD
1 Solucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa ~c-FORMULA ~
1 o Cada Ial contiene ~
tmOd 200mg ~ bull
Excipientes ~
Clorur de sodio ~~
Fosfatltiexcldisoacutedico heptahidrato A ~8ltf16 rng
GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como
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Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica
Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA
9358AMPUGENRINTATOLlMOD
Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI
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ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO
ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO
AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN
I
bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo
bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico
bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico
bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas
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bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1
el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten
hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN
Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten
momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas
funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del
tratamiento con AMPLlGEN
ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE
Reacciones aleacutergicasI
AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves
Embarazo
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas
Laltancia materna I
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN
Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas
Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos
Interacciones con otros medicamentosII
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La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias
Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles
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Dosiacutes
AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento
Procedimiento del aumento de la dosis
bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos
bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos
bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos
bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no
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deben ser administradas en menos deminutos
Sobredosis
o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si
1
se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I
sangre deben vigilarse cuidadosamente
Posibles efectos secundarios
Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope
Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico
iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN
o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o
o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se
indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera
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M ava Adna ulmlca
Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P
Cp poar SA
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Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables
Maacutes informacioacuten
Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000
I
MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica
Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656
I
Importado y distribuido por
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas
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Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I
Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA
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I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234
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Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada
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AMPLlGEN
I RINTATOLIMOD
1 Solucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa ~c-FORMULA ~
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Excipientes ~
Clorur de sodio ~~
Fosfatltiexcldisoacutedico heptahidrato A ~8ltf16 rng
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representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000
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2
Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica
Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA
9358AMPUGENRINTATOLlMOD
Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI
Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN
ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO
ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO
AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN
I
bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo
bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico
bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico
bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas
- 1 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (
Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA
9 M113 5 FOllO )-
b~lt-~ _-- ~0-4
bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1
el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten
hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN
Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten
momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas
funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del
tratamiento con AMPLlGEN
ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE
Reacciones aleacutergicasI
AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves
Embarazo
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas
Laltancia materna I
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN
Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas
Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos
Interacciones con otros medicamentosII
Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier
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M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad
QP Pharm SA
9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN
La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias
Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles
iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN
Dosiacutes
AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento
Procedimiento del aumento de la dosis
bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos
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deben ser administradas en menos deminutos
Sobredosis
o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si
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se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I
sangre deben vigilarse cuidadosamente
Posibles efectos secundarios
Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope
Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico
iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN
o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o
o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se
indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera
- 4 bull
M ava Adna ulmlca
Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P
Cp poar SA
9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN
Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables
Maacutes informacioacuten
Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000
I
MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica
Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656
I
Importado y distribuido por
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas
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Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I
Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA
bullIM q
I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234
FeChl de la uacuteltima revisioacutenI
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I
I
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Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada
CP Pharm SA I
1 11 N fi( ustna orteamencana
l
I
Ven ta bajo Receta
Contenido por unidad de venta 32 viales
AMPLlGEN
I RINTATOLIMOD
1 Solucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa ~c-FORMULA ~
1 o Cada Ial contiene ~
tmOd 200mg ~ bull
Excipientes ~
Clorur de sodio ~~
Fosfatltiexcldisoacutedico heptahidrato A ~8ltf16 rng
GPPHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires como
representante de la firma Hemispherx Biopharma Inc TeJefono +54-11-5194-8000
textoisimiJar para envases conteniendo 8 viales
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Ad a M E BavaFarmaceacuteutica Bioquiacutemica
Dirctor Teacutecnlea y Apoderadap ~herm SA
9358AMPUGENRINTATOLlMOD
Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI
Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN
ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO
ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO
AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN
I
bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo
bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico
bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico
bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas
- 1 -
Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioquiacutemica (
Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA
9 M113 5 FOllO )-
b~lt-~ _-- ~0-4
bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1
el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten
hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN
Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten
momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas
funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del
tratamiento con AMPLlGEN
ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE
Reacciones aleacutergicasI
AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves
Embarazo
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas
Laltancia materna I
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN
Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas
Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos
Interacciones con otros medicamentosII
Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier
- 2 -
M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad
QP Pharm SA
9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN
La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias
Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles
iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN
Dosiacutes
AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento
Procedimiento del aumento de la dosis
bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos
bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos
bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos
bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no
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Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca
Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A
deben ser administradas en menos deminutos
Sobredosis
o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si
1
se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I
sangre deben vigilarse cuidadosamente
Posibles efectos secundarios
Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope
Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico
iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN
o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o
o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se
indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera
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Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P
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Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables
Maacutes informacioacuten
Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000
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ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica
Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656
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I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234
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CP Pharm SA I
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AMPLlGEN
I RINTATOLIMOD
1 Solucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa ~c-FORMULA ~
1 o Cada Ial contiene ~
tmOd 200mg ~ bull
Excipientes ~
Clorur de sodio ~~
Fosfatltiexcldisoacutedico heptahidrato A ~8ltf16 rng
2016 - lntildeo aacuteeCCBicentenanoaacutee Ca(])edaracioacuten aacutee fa Inaacuteepenaacuteencia NacionaC
social de los establecimientos elaboradores JUBILAN
HOLLISTER-STIER LABORATORIES LLCI
Domicilio de los establecimientos elaboradores 3525 NORTH REGAL STREET
SPOOKANE WASHINGTON ESTADOS UNIDOSI
Domicilio de los laboratorios de control de calidad propio IRALA 1575
CIUDAD AUTONOMA DE BUENOS AIRESI
Se extiende a HEMISPHERX BIOPHARMA INC representada en el paiacutes por
GP PHARM SA el Certificado N3i 8 O7 ~n la Ciudad de Buenos Aires
a IiquestS diacuteas del mes de ~ 8 AGO 2015 de - __ f sienbo su
vigencia por cinco (5) antildeos a partir de la fecha impresa en el mismo
DISPOSICIOacuteN (ANMAT) NO
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Inforlacioacuten para el paciente y guiacutea para la medicacioacutenI
Lea a esta guia antes de empezar el tratamiento con AMPLlGEN
ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MEDICO
ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO
AMPLlGEN debe ser administrado por via intravenosa (IV) por unpr~fesional meacutedico capacitado a pacientes diagnosticados con Siacutendrome defatiga croacutenica (SFC) Se desconoce la causa del SFC Puede tener maacutes deuna causa AMPLlGEN no puede curar la enfermedad aunque el 67 delos sujetos en estudios cliacutenicos tuvieron una importante mejora al sertratados con AMPLlGEN
I
bull Riesgo durante el embarazo si queda embarazada o estaacuteplaneando un embarazo debe discutir con su meacutedico lainterrupcioacuten del tratamiento con AMPUGEN AMPUGENpuede inducir la peacuterdida del embarazo
bull Reacciones aleacutergicas algunos pacientes (especialmenteaquellos con alergias a medicamentos y otras sustancias) yespecialmente despueacutes de las primeras dosis han tenidoreacciones aleacutergicas severas y dificultad para respirar Estasreacciones pueden ocurrir raacutepidamente Otras reacciones menosseveras pueden ser erupcioacuten cutaacutenea picazoacuten hinchazoacuten de lapile y enrojecimiento de la cara Si se produce alguna de estossiacutentomas debe llamar a su meacutedico
bull Problemas del sitio de inyeccioacuten La administracioacuten deAMPLlGEN puede causar enrojecimiento dolor o hinchazoacuten en ellugar donde la droga se ha aplicado Si usted siente que en elsitio de donde se ha inyectado su medicacioacuten hay peacuterdidaso siente dolor o se inflama usted debe llamar a su meacutedico
bull Reacciones similares a la gripe AMPLlGEN puede causar enalgunos pacientes una reaccioacuten similar a la gripe que seasemeja a los siacutentomas de la enfermedad Esto normalmenteocurre al inicio del tratamiento y mejora durante eltratamiento continuado Llame a su meacutedico si usted estaacuteteniendo estos sintomas
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Directora Teacutecnica y ApoderadaGlPP~orm SA
9 M113 5 FOllO )-
b~lt-~ _-- ~0-4
bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1
el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten
hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN
Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten
momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas
funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del
tratamiento con AMPLlGEN
ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE
Reacciones aleacutergicasI
AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves
Embarazo
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas
Laltancia materna I
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN
Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas
Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos
Interacciones con otros medicamentosII
Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier
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M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad
QP Pharm SA
9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN
La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias
Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles
iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN
Dosiacutes
AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento
Procedimiento del aumento de la dosis
bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos
bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos
bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos
bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no
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Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A
deben ser administradas en menos deminutos
Sobredosis
o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si
1
se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I
sangre deben vigilarse cuidadosamente
Posibles efectos secundarios
Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope
Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico
iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN
o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o
o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se
indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera
- 4 bull
M ava Adna ulmlca
Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P
Cp poar SA
9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN
Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables
Maacutes informacioacuten
Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000
I
MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica
Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656
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Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas
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I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234
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Excipientes ~
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2016 - lntildeo aacuteeCCBicentenanoaacutee Ca(])edaracioacuten aacutee fa Inaacuteepenaacuteencia NacionaC
social de los establecimientos elaboradores JUBILAN
HOLLISTER-STIER LABORATORIES LLCI
Domicilio de los establecimientos elaboradores 3525 NORTH REGAL STREET
SPOOKANE WASHINGTON ESTADOS UNIDOSI
Domicilio de los laboratorios de control de calidad propio IRALA 1575
CIUDAD AUTONOMA DE BUENOS AIRESI
Se extiende a HEMISPHERX BIOPHARMA INC representada en el paiacutes por
GP PHARM SA el Certificado N3i 8 O7 ~n la Ciudad de Buenos Aires
a IiquestS diacuteas del mes de ~ 8 AGO 2015 de - __ f sienbo su
vigencia por cinco (5) antildeos a partir de la fecha impresa en el mismo
DISPOSICIOacuteN (ANMAT) NO
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bull Funcioacuten hepaacutetica Se observaron incrementosmaacutes de tres vece opound fN1
el limite superior de la normalidad en las pruebas de funcioacuten
hepaacutetica en menos del 10 de los pacientes con AMPLlGEN
Estos valores regresaron a la normalidad con la suspensioacuten
momentaacutenea del tratamiento Su meacutedico le indicaraacute pruebas
funcionales hepaacuteticas antes y durante los primeros meses del
tratamiento con AMPLlGEN
ANTES DE USAR AMPLlGEN USTEDDEBE SABER QUE
Reacciones aleacutergicasI
AII(1PLlGENno debe utilizarse si usted es hipersensible o aleacutergica acualquiera de los componentes de la formulacioacuten AMPLlGEN contienepartes de proteinas que podriacutea producir una reaccioacuten aleacutergica Se hanreportado erupciones leves
Embarazo
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento Hasta que se disponga de maacutes informacioacutenAMPLlGEN no debe darse a las mujeres embarazadas
Laltancia materna I
Piacutedale asesoramiento a su meacutedico o farmaceacuteutico antes de administrarsecualquier medicamento No se sabe si AMPLlGEN es excretado en lechehumana Por lo tanto se deberaacute instruir a las madres que deberaacutendiscontinuar la lactancia antes de recibirAMPLlGEN
Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maacutequinas
Losi pacientes que son tratados con AMPLlGEN no deben conducir niop~rar maqUinaria durante varias horas despueacutes de cada infusioacuten Se hanreportado episodios de siacutencope o casi siacutencope inmediatamente despueacutes deinfusiones en pacientes tratados con AMPLlGEN durante los estudiosclinicos controlados Ademaacutes los pacientes con SFC sufren de hipotensioacutenortostaacutetica y desmayos
Interacciones con otros medicamentosII
Info~mea su meacutedico si estaacute tomando o ha tomado recientemente cual uier
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M E BavaF aceacuteulica bull BioqulmicarectoraTeacutecnica YApoderad
QP Pharm SA
9 3 5 8-iquestQueacute es AMPLlGEN
La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias
Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles
iquestCoacutemo se utiliza AMPLIGEN
Dosiacutes
AMPLlGlEN debe administrarse a una dosis de 200 mg dos veces por semanadurante las pnmeras dos semanas y luego 400 mg dos veces por semana EstadosificaCioacutenofrece una oacuteptima tolerancia del paciente y permite un inicio gradualdel paciente al tratamiento
Procedimiento del aumento de la dosis
bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos
bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos
bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos
bull Repita esta secuencia de infusioacuten cada vez que se aumente ladosis Si se producen efectos secundarios relacionados con lainfusioacuten la duracioacuten de las infusiones no deberaacute ser disminuidahasta que sea bien toleradas Las infusiones de AMPLlGEN no
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Adriana M E BavaFarmaceacuteutica - Bioqufmca
Directore Teacutecnica y ApoderadaQP Phrn $A
deben ser administradas en menos deminutos
Sobredosis
o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si
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se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I
sangre deben vigilarse cuidadosamente
Posibles efectos secundarios
Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope
Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico
iquestCoacutemo se debe conservar AMPLlGEN
o Mantener fuera del alcance y la vista de los nintildeoso Conservar en la heladera a 208 o
o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se
indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera
- 4 bull
M ava Adna ulmlca
Farmaceacute~tlc~ B oderadaDirectora 16cnlca Y P
Cp poar SA
9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN
Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables
Maacutes informacioacuten
Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000
I
MAN-tENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE SALUDCertificado NdegDIRECTOR TECNICOAdriania Bava Farmaceacuteutica
Fabricado porJubilant Hollister Stier Laboratories LLC3525b North Regal St Spokane WA 99207 USATeleacutefono 01-509-489-5656
I
Importado y distribuido por
GP PHARM SA Panamaacute 2121 Martinez Prov de Buenos Aires comorepresentante de la firma Hemispherx Biopharma Inc Teleacutefono +54-11-5194-8000 I
Este medicamento ha sido prescripto soacutelo para su problema meacutedico actual Nolo recomiende a otras personas
- 5 -
Adriana E BavaFarmaceacuteutica - 8ioqtrimlca I
Diroclora Teacutecnica Y ApoderadaCP p1Wm SA
bullIM q
I 93 58 (~iWAntEiexclcualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha~F 11~que estaacute en la Paacutegina Web de la ANMAT -httplYwwwanmalgovarfarmacovigilanciaNotificarasp o llamar a ANMATresponde 0800-3331234
FeChl de la uacuteltima revisioacutenI
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Farmaceacuteutica BioquimicaDir~olora Teacutecnica y Apoderada
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Contenido por unidad de venta 32 viales
AMPLlGEN
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1 Solucioacuten inyectable para infusioacuten intravenosa ~c-FORMULA ~
1 o Cada Ial contiene ~
tmOd 200mg ~ bull
Excipientes ~
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Fosfatltiexcldisoacutedico heptahidrato A ~8ltf16 rng
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La moleacutecula de AMPLlGEN tiene la forma de una doble heacutelice y estaacute compuestode componentes bioquiacutemicos naturales que actuacutean sobre el sistemainmunoloacutegico imitando a las partiacuteculas y toxinas producidas por virUs Estodispara las defensas naturales de su cuerpo que frente organismos patoacutegenosLos esudios cliacutenicos han demostrado que AMPLlGEN aumenta las posibilidadesde que los pacientes tengan maacutes energiacutea reduce los siacutentomas y el consumo demedicamentos que usualmente consumen los pacientes para el control desintomas y hace que los pacientes sean menos dependiente de los cuidadoresen el desempentildeo de sus actividades diarias
Antes de ser tratado con AMPLlGEN el SFC debe ser cuiacutedadosamentediagnosticado por su meacutedico La fatiga en el SFC no es cansancio normal sinoque es i un cansancio extremo una fatiga incapacitante que ha durado por lomenos 6 meses El cansancio del SFC no es el resultado de un esfuerzocontinuo no se alivia con reposo y hace que sus actividades diarias seandifiacuteciles o imposibles
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Dosiacutes
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Procedimiento del aumento de la dosis
bull la primera dosis de infusioacuten AMPLlGEN deberaacute darse en 60minutos
bull Si es bien tolerado la proacutexima infusioacuten (segunda dosis) deberaacutedarse en 45 minutos
bull Si es bien tolerado todas las infusiones restantes deberaacuten darseen 35 minutos
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Posibles efectos secundarios
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Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico
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Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables
Maacutes informacioacuten
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o No se ha informado de sobredosis aguda por la infusioacuten intravenosa Si
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se produce la sobredosis los rintildeones el higado y la composicioacuten de la I
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Posibles efectos secundarios
Como todos los medicamentos la administracioacuten de AMPLlGEN puedeacom~antildearse de efectos secundarios Los efectos secundarios maacutes comunesson e$CaIOfriacuteospalpitaciones y sudoracioacuten Eventos transitorios de sintomas similares a la gripe (incluida la astenia (cansancio) fiebre dolor de cabeza faringitis artralgia mialgia y naacuteuseas) ocurrieron maacutes en los pacientes tratadoscon AMPLlGEN que en los pacientes tratados con placebo durante las primeras10 dosis de tratamiento en estudios controlados al igual que los trastornosgastrointestinales el edema perifeacuterico la ansiedad la confusioacuten y el sincope
Ocasidnalmente (4-6 de sujetos tratados conAMPLlGEN y 1-4 de sujetos iexcltratados con placebo) una reaccioacuten inicial transitoria a AMPLlGEN estuvoacompantildeada por opresioacuten en el pecho y dificultad para respirar Estasreacciones fueron controladas mediante la reduccioacuten de la velocidad y la dosisde la infusioacuten En los estudios cliacutenicos se ha utilizado un antihistaminico(difenhidramina clorhidrato) para controlar y reducir estas reacciones Si notacualquier efecto secundario no mencionado en este folleto debe informar a sumeacutedicoo farmaceacuteutico
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o ~o congelaro No agitaro No conserve o use AMPLlGEN en contenedores de plaacutestico de PVCo No utilice AMPLlGEN despueacutes de la fecha de caducidad que se
indica en el envase y la etiqueta Los dos primeros digitos indican elmes y los dos uacuteltimos digitos el antildeo de caducidad La fecha de caducidad~s siempre el primer diacutea del mes Debe descartarse los restos deldontenido de los envases de AMPLlGEN que no hayan sido utilizadosdentrode las ocho horas despueacutes de haberlos retirado de la heladera
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Ingredientes activos AMPLlGEN se presenta como una solucioacuten para infusioacutenen 80 mi que contiene 200 mg de Rintatolimod a una concentracioacuten de 25 mg mI S~ administra uacutenicamente por infusioacuten intravenosa bullIngre1dientes inactivos o excipientes cloruro de sodio sodio dihidroacutegenofosfato monohidrato fosfato disoacutedico heptahidrato cloruro de magnesiohexahidrato yagua para inyectables
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Esta 6uia resume la informacioacuten maacutes importante sobre AMPLlGEN Si deseaobtener maacutes informacioacuten hable con su meacutedico Usted puede pedir maacutesinformacioacuten fue escrita para profesionales de la salud de AMPLlGEN a sumeacutedico que Para cualquier informacioacuten sobre AMPLlGEN comuniquese al+54-11-5194-8000
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Domicilio de los laboratorios de control de calidad propio IRALA 1575
CIUDAD AUTONOMA DE BUENOS AIRESI
Se extiende a HEMISPHERX BIOPHARMA INC representada en el paiacutes por
GP PHARM SA el Certificado N3i 8 O7 ~n la Ciudad de Buenos Aires
a IiquestS diacuteas del mes de ~ 8 AGO 2015 de - __ f sienbo su
vigencia por cinco (5) antildeos a partir de la fecha impresa en el mismo
DISPOSICIOacuteN (ANMAT) NO
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9 3 5 8iquestCoacutemo se presenta y cuaacuteles son los ingredientes de AMPLlGEN
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