DISPLASIA CAMPOMELICA y REVERSION SEXUAL …

DISPLASIA CAMPOMELICA y REVERSIONSEXUAL XY EN GEMELAS MONOCIGOTAS

INTRODUCCION

La nomenclatura Internacional de lasEnfennedades Constitucionales de loshuesos adoptó en 1979 el nombre deDisplasia Campomélica (OC) (Rimon.,1979) para referirse al cuadro clínicode incurvamiento congénito de loshuesos largos descrito por Maroteauxet al., (1971).

El progreso alcanzado en diferentesestudios ha pennitido la diferenciaciónde la OC de otras enfennedades óseasque presentan incurvamientos de loshuesos largos en el momento delnacimiento; los análisis familiares delos pacientes afectados han contribui-do además a postular una herenciaautosómica recesiva para el problema.

En los últimos años la OC tambiénadquirió particular importancia por elhallazgo de reversión sexual XY en unalto número de casos, por lo que se hatomado como uno de los modelos aestudiar en la diferenciación sexual,sus mecanismos de control, regulacióny acción.

• Sección Genética. Departamento Morfología.

HUMBERTO ARBOLEDA G.·CLARA ARTEAGA D. •LUIS QUINTERO R.·EMILIO YUNIS T.·

En la literatura científica se haninformado más de cien casos de OC,pero son pocos los mencionados degemelos con esta entidad; esto haceimportante informar la presencia delcuadro de OC y reversión sexual XYen un par de gemelas monocigóticasestudiadas en el Laboratorio deGenética de la Universidad Nacionalde Colombia, discutiendo aspectosrelacionados con la clasificación y conlas alternativas encontradas en ladiferenciación sexual.

MATERIAL Y METO DOS

Caso No. 1

Paciente de sexo femenino, primeragemela, producto de embarazo normalde 34 semanas de duración. La edad delos padres era de 17 años y no existíaconsaguinidad entre ellos ni antece-dente de malfonnaciones congénitasni de enfennedades óseas en susfamiliares. El parto fué normal: lasgemelas compartian una sola pla-centa. De una segunda unión de lamadre nació meses después un hijonormal.

El examen físico reveló talla de 36cms., peso 1.200 grs., envergadura 27cms., segmento inferior 12 cms.,

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distancia intercántica 50 y 21 mms.,pe 25 cms., distancia intermamilar6.5 cms. En el cráneo, de configura-ción normal, se encontró la fontanelaanterior amplia, facies aplanadascon frente amplia, hendiduras palpe-brales estrechas, borde antimongo-loide de los ojos e hipertelorismo, base[nasal amplia y alta, punta de la nariz

gruesa, amplia y aplanada, septumnasal prominente. Las orejas tenianforma rectangular, displásicas y deimplantación baja; habia hipoplasiade huesos malares, micrognatia, filtrolargo, boca pequeña con los ángulos delos labios inclinados hacia abajo; (fig.1) el paladar era ojival y el cuellocorto.

Figura 1. Las gemelas estudiadas en el periodo de R.N.; a la izquierda la primera gemela(caso No. 11. Nótese las principales caracteristicas faciales: aplanamiento, puentenasal prominente, nariz gruesa, micrognatia, orejas displásicas. El cuello es cortoyel tórax extrecho; son evidentes el acortamiento e incurvamiento de los miem-bros superiores e inferiores, con fosetas cutáneas. En la gemela No. 2 la orienta-ción de los incurvamientos femorales es diferente.

El tórax se encontró estrecho y habiaescoliosis de convexidad derecha; losbrazos tenian apariencia normal, perolos codos estaban limitados funcional-mente para la extensión. Por elcontrario, en el tercio superior de losantebrazos, en la región posteroex-tema, se apreciaba incurvamiento y

angulación ósea, con foseta cutánea aesa altura. Los dedos de las manoseran ahusados y presentaban campo-dactilia y clinodactilia del 3° y 5°dedos de la mano izquierda yclinodactilia en el 5° de la manoderecha. (Fig 2).

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Figura 2. Las gemelas estudiadas en el perlodo de R. N.;ala izquierda la primera gemela(caso No. 1). Nótese las principales caracterlsticas faciales: aplanamiento, puentenasal prominente, nariz gruesa, micrognatia, orejas displásicas. el cuello es corto ytórax estrecho; son evidentes el acortamiento e incurvamiento de los miembrossuperiores e inferiores, con fosetas cutáneas. En la gemela No. 2 la orientación deincurvamientos femorales es diferente.

Los muslos, principalmente el dere-cho, se hallaban en abducción, con losfémures incurvados y angulados en laparte media, en dirección anterointerna: había foseta cutánea a esenivel. Las tibias también estabanincurvadas, con angulación y fosetacutánea en el tercio inferior del hueso,hacía la parte anteroexterna; existiaequino varo bilateral. Los genitalesexternos eran femeninos, de aparien-

cia normal. La paciente era hipotó-nica. (fig 3).

En el periodo neonatal y en los díassubsiguientes su evolución clínica fuésatisfactoria, pero a los 27 dias fuéhospitalizada con cuadro de dificultadrespiratoria la que precipitó la muerteen esa fecha.Estudio Radiológico La configuracióny osificación del cráneo eran normales;

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Figura 3. Detalle de los miembros inferiores del caso No. 1. El incurvamiento de fémures ytibias es severo; los fémures presentan los puntos de angulación en las regionesanteriointeriores. Equino varo bilateral. Genitales femeninos normales.

los huesos de la cara hipoplásicos. Eltórax, de forma acampanada, tenia 11costillas delgadas y las escápulasmostraban tamaño normal. No fuéposible precisar detalles sobre osifica-ción del esternón. En la columnacervical había hipoplasia de loscuerpos vertebrales y cifosis impor-tante. (fig. 4) A nivel dorso-lumbar sepudo precisar una leve escoliosis,mientras que en la pélvis los ilíacoseran hipoplásicos y verticalizados;había aumento del espacio interis-quial y luxación bilateral de caderas:(fig.5).

En los miembros superiores los codosse encontraron luxados, los huesos delantebrazo cortos, con leve incurva-

miento de los radios, con punto deangulación por encima de la partemedia; no se apreciaron braquídacti-lias. Los fémures, tibias y peronéstenían severos incurvamientos, con laangulación de los primeros dirigidahacia la parte interna en tanto que lade los segundos se orientaba exter-namente. Estaban presentes las epífi-sis distales de los fémures, pero no lasproxímales de las tibias; (fig 5) losnucleos de osificación en el cuello delpie estaban presentes.

Estudio patológico El único hallazgollamativo a nivel macroscópico seencontró en los pulmones, los cualestenian consistencia aumentada.

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Figura 4. RX de cráneo del caso No. 1. Nótese la desproporción cráneo-facial y la hipoplasiade las vértebras cervicales.

En el estudio histológico se encontróbronconeumonía y neumonitis inters-ticial. Los cortes descalcificados delfémur en el sitio de angulaciónmostraron una placa ósea compactadividiendo al hueso, con tejido espon-joso a ambos lados de la placa, ymédula ósea normal. La placa tenia uncentimetro de ancho, terminaba enpunta y su extremo comprometia alperiostio. Las gónadas estaban consti-tuídas por tejido ovariano normal; en

otros órganos no se halló ningunaanomalía.

Caso No. 2

Corresponde a la segunda gemela,cuya descripción clínica concuerda engran parte con la de su hermana,aunque las medidas antropométricaseran menores (figs. 1y 2), con 900 grs.de peso, 30 cms. de talla, envergadura25 cms., segmento inferior 11 cm., PC

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Figura 5. Caso No. 1 RX de cuerpo entero en donde se observan 11 pares de costillas, delga-das, incurvamiento en antebrazo,pélvis hipoplásica; la dirección del incurvamiento fe-moral se hace en dirección interna bilateralmente.

26 cms., distancia intercántica 45 y 20mms., PT 22 cms., distancia interma-milar 5 cms. El cráneo era dolicocefáli-co con fontanela anterior amplia, lomismo que la frente; facies de as-pecto aplanado, presentaba hendi-duras palpebrales estrechas con bordeantimongoloide, hipertelorismo, narizde base amplia y alta con punta ancha,gruesa y desviada, septum nasalprominente (fig. 6). Los pabellonesauriculares, como en la primeragemela, tenían forma rectangular,eran displásicos y de implantación

baja; el filtro era largo y habíamicrognatía; en la cavidad oral elpaladar blando estaba hendido.

El tórax era acampanado y en lacolumna se evidenció escoliosis; laapariencia de los brazos era normalcon articulaciones de los codos fijas ylimitación para la extensión de losantebrazos, los que estaban incurva-dos, con angulación y foseta cutáneaen la región posteroexterna del terciosuperior del miembro; los dedos de las

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Figura 6. Caso No. 2. En la cara sobresalen el aplanamiento, hipertelorismo, hendiduras pal-pebrales estrechas, puente nasal, prominente, punta nasal ancha y bulbosa; labiosdelgados, micrognatia. Dedos de las manos ahusados con campodactilias.

manos eran ahusados y presentabancampodactilias. La pelvis era muyangosta. Los fémures incurvados conangulación y foseta cutánea orienta-das en distintos sentidos, interna-mente en el lado derecho y posteroex-terno en el izquierdo. Ambos muslosse encontraban en abducción. Lastibias, también incurvadas, teníanangulación y foseta cutánea en la zonaanteroexterna (figs. 1 y 2); como lahermana, presentaba equino varo bi-lateral e hipotonia.

La evolución y sobrevida de la pa-ciente fueron similares a los de laprimera gemela.

Estudio Radiológico La concordanciaa nivel radiológico entre las dos

gemelas fué notable. El cráneo eramuy semejante al de la hermana, peroel tórax más pequeño, con 12 costillasy escápulas normales. Había hipopla-sia de varios cuerpos de la columnacervical, pero en mayor grado que enla hermana (fig. 7); la escoliosis eramás marcada. Los iliacos eran estre-chos, hipoplásicos y verticalizados,con aumento del espacio interisquial ylas caderas estaban luxadas bilateral-mente; en los miembros los hallazgosfueron muy similares a los de la pri-mera gemela, con excepción delincurvamiento femoral, el cual seorientaba internamente en el ladoderecho, y en sentido externo en ellado izquierdo (fig 8).

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Estudio Patológico La relación de loshallazgos de patología coinciden exac-tamente con los señalados en laprimera gemela; las únicas diferenciasse observaron en el peso de losórganos internos, menores en lasegunda gemela; la palidez y ladesnutrición eran más notables enesta paciente.

Estudios citogenéticos Los análisiscromosómicos se adelantaron en lasdos gemelas partiendo de cultivo delinfocitos según métodos tradicio-nales. Se emplearon técnicas deBandas Q y Bandas R para definir elcario tipo , 46, XY en todas las meta-fases analizadas en cada uno de loscasos.

Figura 7 .RX de cráneo del caso No. 2. Hay desproporción cráneo-facial y la hipoplasía delas vértebras cervicales es menos severa que en el caso No. 1.

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Figura 8. Caso No. 2.RX de cuerpo entero. Hay marcada escoliosis dorso lumbar, pelvishipoplásíca e incurvamiento de huesos largos. Importante acortamiento mesomé-lico en los miembros superiores; orientación del incurvamiento de los fémures endistintas direcciones.

DISCUSION

Este es el segundo informe de De yreversión sexual XY en gemelosmonocigotos, después de los informa-dos por Moedjono et al., (1980); otrosgemelos, dicigóticos y sin anomaliasen la diferenciación sexual fueroninformados por Fraccaro et al., (1980).

La monocigocidad de nuestras pa-cientes se sustenta tanto en laexistencia de una sola placenta como

en la concordancia hallada en elanálisis de los grupos sanguineos losque incluyeron al sistema ABO,sistema Rh, hR y a los sistemasmenores Kell, Duffy, Kidd, Diego.MNSs.

Los rasgos comunes más importantesfueron: baja talla, facies aplanada,configuración gruesa de la nariz,limitación de los codos para laextensión, dedos ahusados, equino-varo bilateral, hipotonia, múltiple

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incurvamiento de los huesos largoscon fosetas cutáneas en los puntos deangulación: genitales externos feme-ninos normales. Es de destacar laevolución similar en los dos casos,quienes fallecieron simultáneamente alos 27 días de edad.

Es importante resaltar las discordan-cias en varias anomalias clínicoradio-lógicas, lo que pone de presente lavariabilidad que puede presen tar estaentidad. Las diferencias más impor-tantes están en la configuración de loshuesos largos, pués mientras en lasegunda gemela la dirección del incur-vamiento en uno de los fémures es ensentido anteroexterno, el contralateraly los dos fémures de la primera gemelatenían orientación anterointerna; porotra parte, la primera gemela presenta11pares de costillas.

En la columna cervical la hipoplasiade los cuerpos vertebrales es mayor enla primera gemela, pero la escoliosisdorso-lumbar es más marcada en lasegunda; el paladar, ojival en laprimera paciente, es hendido en lasegunda.

Lo anterior nos lleva a plantear nosolo diferencias en la expresividad dela patología sino también a cuestionarhechos importantes en la literaturacon relación a la clasificación de la DC.Khajavi et al., (1976), ha propuesto,en efecto, la división de la entidad endos grupos atendiendo a la configura-ción de los huesos largos: El primerode ellos, forma "clásica", seria lavariedad en la que la patología dejalesiones en huesos que se observanlargos, y la segunda, la variedad de"huesos cortos" o sea aquella en laque las lesiones dejan huesos severa-mente acortados, con dos presentacío-

nes, una nonnocéfala y una concraneosinostosis (Khajajavi et al.,1976). Por otra parte, al descubrir lareversión sexual XY, se llegó aestablecer que esta se observabaúnicamente en la variedad "huesoslargos" (Schminke, 1979); sin embar-go, en nuestras pacientes la reversiónsexual XY está asociada con patologíaque puede clasificarse en la variedadde "huesos cortos", lo que significaque la reversión sexual XY puedepresentarse en la DC cualquiera sea laconfiguración de los huesos largos;igualmente la clasificación de Khajavino parece justificarse cuando impor-tantes alteraciones en la diferenciaciónsexual pueden comprometer a cadauna de esas supuestas agrupaciones.

Las gemelas presentaron discordanciaentre su constitución cromosómica 46,XY, y la apariencia femenina de losgenitales externos con gonadas for-madas por tejido ovariano con carac-terísticas normales lo que correspondea la anulación del factor o de losfactores comprometidos en la diferen-ciación testicular.

La DC es la única displasia ósea que seencuentra asociada con reversiónsexual.

Desde la primera información deHovmoller et al., (1977) sobre laexistencia de reversión sexual XY enpacientes con DC, son varios los casosreportados con esta asociación. Deacuerdo a la recopilación elaboradapor Houston et al., (1983), connuestras dos pacientes son 23 loscasos de Displasia Campomélica yreversión sexual XY.

Dejándo de lado el debate acerca de lavalidez del antígeno H - Y como

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diferenciador gonadal (Wachtel et al.,1983) Y el de las pruebas que sepractican para demostrar uno o másántígenos (MeLaren et al., 1984), lasobservaciones de segregación de la DCy de la "reversión sexual favorecen latesis de que existen dos genesdiferentes pero ligados, uno produ-ciendo la DC y el otro, posiblecomponente del sistema diferenciadorgonodal, produciendo la reversiónsexual (Bricarelli et al., 1981). Esti-mando los datos de todos los pacientescon fenotipo femenino y DC, encon-tramos dentro de este grupo aproxi-madamente 48% de reversión sexualXY. (Tabla 1)

Se tiene establecido por diferentesestudios, y por nuestra propia casuís-tica, que el homocigotismo autosó-mico recesivo, es el responsable de laDisplasia Campomélica. La alta fre-cuencia de consanguinidad y laexistencia de más de un afectado enuna misma familia, apoyan lo anterior.

Considerando entonces un gen auto-sómico recesivo para la DC, estepodría alterar o influir en un genautosómico ligado, comprometido enla diferenciación sexual, el que existi-ría en los dos sexos, pero su papelfuncional se haría efectivo solo en losindividuos XY. Sin embargo, esposible que la influencia del gen de lacampomelia sobre aquel involucradoen la diferenciación sexual, no se hagaa través de una relación de proximidadde los dos loci, sino por interrelacionesde los productos de los dos genes.

Mirado el conjunto desde el ángulo dela reversión sexual se darían variosgrupos, a saber: Displasia Campomé-lica y reversión sexual XY; DisplasiaCampomélica en machos XY y

Displasia Campomélica en hembrasxx.

Establecido, como hemos hecho, quela DC no tiene las pretendidas cate-gorías "huesos largos" y "huesoscortos", se propone agrupar a lospacientes con DC en los que presentanla reversión sexual y los que no lamanifiestan, independientemente de laconfiguración de los auesos largos.Para los individuos XY, la diferencia-ción que se propone no tendríamayores problemas; las dificultadesse presentan para clasificar a losindividuos campomélicos XX, muchomás cuando en la actualidad no sedispone de un sistema que permitaevaluar grados en la diferenciacióngonadal ni en las moléculas produci-das por el mismo.

TABLA No. 1DISPLASIACAMPOMELICA

Fenotipo y constitución cromosómicaen 110pacientes.

CARIOTIPO

Sexo fenotípico 46,XX 46,XY

Femenino 25MasculinoIntersexo

23 3012 162 2

78284

TOTAL 25 37 48 110

RESUMEN

Se presentan dos casos de DisplasiaCampomélica (DC) y reversión sexualXY en un par de gemelas univitelinas,lo que constituye el segundo caso en laliteratura mundial. Las diferencias en

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el fenotipo de las pacientes, permitendiscutir la existencia de variabilidaden la expresividad de la DC; laasociación de reversión sexual XY conDisplasia Campomélica de "huesoscortos" nos autoriza a refutar aseve-raciones de la literatura en ese sentido.Finalmente se plantea y discute elligamiento del gen autosómico rece-sivo de la DC con gen o genes de ladiferenciación sexual.

SUMMARY

Two cases ofcampomelic dysplasia CDand sexual reversión XY in a couple of

univitelin twins, are presented. This isthe second paper published in themedical literature. The differences inpatients phenotype let to discuss theexisten ce of variability in DC expre-ssivity.

The association of XY sexual rever-sión and campomelic dysplasia of"Short bones" permit us to refuteaffirmations published in that way.

Finally we state and discuss theautosomic recesive gen ligament ofthe CDwith gen or genes of the sexualdifferentiation.

BIBLIOGRAFlA

1. Fraccaro, M. Zuffardi, O., Baggio, P., Con-sole, V, Valagussa, E., Campomelie dyspla-sia and sex reversa!. II Symposium Klinis-ehe Genetik in der Padiatrie. Spranger, J.,Tolksdorf, M. (eds). Stuttgart: GeorgThieme 62-68. 1980.

2. Houston, S. C., Opitz, J. M., Spranger, J.W., Maepherson, R. r.. Reed M. H., Gil-bert, E. F., Hermann, J., Sehinzel, A. TheCampomelie Syndrome: review, report of17cases, and folloup-up on the currentIy 17year Old Boy first reported by Maroteau.xet al in 1971. American. J. Med.·Gen. 15:3-28.1983.

3. Hovmóller, M. L., Osuna, A., Eklof, O.,Fredga. K. Hjerpe, A., Lindsten, J., Rit-zen, M., Stanescu , V., Svenningsen, N.Campomelie Dwarfism. A Genetically De-terminated Mesenehymal Disorder Corn-bined with sex reversa!. Hereditas. 86:51-62. 1977.

4. Khajavi, A., Laehman, R., Rimoin, D.,Sehimke, R. N. Dorst, J., Handmaker, S.,Ebbín, A., Perreault, G. Heterogeneity inthe Campomelie Syndromes, long andshort- bone varieties. Radiology. 120: 641-647.1976.

5. Maroteaux P., Spranger, J., Opitz, J. M.Kueera, J., Lowry, R. B. Sehimke, R. N.,Kagan, S. M. Le Syndrome Campomeli-que. La presse Medicale. 79: 1157-1162.1971.

6. MeLaren, A., Simpson, E., Kyuhei, Torna-nari., Chandler, P., Hogg, H. Male sexualdífferentíatíon'fn mice laeking H-Y Anti-gen. Nature. 312: 552-555. 1984.

7. Moedjono, S. J., Crandall, B. F., Sparkes,R. S., Feldman, G. M., Austin, G. E., Pe-rry, S. The Campomelie Syndrome in a Sin-gleton and Monozygotie Twins. ClinicalGeneties 18: 397-401. 1980.

8. Rimon, D. L. Internationalnomenclatureofeonstitutional diseases of bone with biblia-graphy. Birth Defects. XV; No. 10. 1979.

9. Shimke, R. N. Letter to the Editor: XYsex-reversed campomelia: Possibly an X-linked disorder? Clinical Geneties. 16, 62-63.1979.

10. Waehtel, S. H-Y Antigen and the biologyof sex determination. Grune y Stratton.(ed), New York. 1983.