Disclaimer für Vorlesungen/Präsentationen Dringender Hinweis Vorlesungsinhalte und deren Abfolge genießen urheberrechtlichen Schutz (§ 2 Abs. 1 Nr. 1 UrhG). Abbildungen von Patientinnen und Patienten inkl. Röntgenbilder sowie auch Fotos/Film- und Audioaufnahmen mit den Dozierenden unterliegen dem Persönlichkeitsrecht (§ 823 Abs.1 BGB, Art. 2 Abs.1 GG und § 22 KUG). Eine Vervielfältigung, Weitergabe an Dritte oder Veröffentlichungen jeglicher Art, insbesondere im Internet, ohne vorherige Einwilligung des Urhebers, sind verboten und können rechtliche Ansprüche (Unterlassungs- und Schadensersatzansprüche) oder strafrechtliche Konsequenzen nach sich ziehen.
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Disclaimer für Vorlesungen/Präsentationen Dringender Hinweis fileAllgemeine Pharmakologie. Diuretika • Substanzen, die den Harnflußsteigern • Prinzip: Hemmung der Rückresorption
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Disclaimer für Vorlesungen/Präsentationen
Dringender HinweisVorlesungsinhalte und deren Abfolge genießen urheberrechtlichen Schutz (§ 2Abs. 1 Nr. 1 UrhG).
Abbildungen von Patientinnen und Patienten inkl. Röntgenbilder sowie auchFotos/Film- und Audioaufnahmen mit den Dozierenden unterliegen demPersönlichkeitsrecht (§ 823 Abs.1 BGB, Art. 2 Abs.1 GG und § 22 KUG).
Eine Vervielfältigung, Weitergabe an Dritte oder Veröffentlichungen jeglicherArt, insbesondere im Internet, ohne vorherige Einwilligung des Urhebers, sindverboten und können rechtliche Ansprüche (Unterlassungs- undSchadensersatzansprüche) oder strafrechtliche Konsequenzen nach sich ziehen.
Diuretika und Aldosteron-Antagonisten
Allgemeine Pharmakologie
Diuretika
• Substanzen, die den Harnfluß steigern
• Prinzip: Hemmung der Rückresorption von Na+ in der Niere
• Diuretika greifen an der Niere an (stellen aber die physiologische Nierenfunktion nicht wieder her!)
• Die einzelnen Diuretika-Gruppen unterscheiden sich durch ihren Angriffspunkt an verschiedenen Tubulus-Abschnitten
Hauptindikationen von DiuretikaAkute und chronische Ödeme
akutes kardiales Lungenödem
Stauungsödem bei Herzinsuffizienzund Rekompensation durch Diuretika
Mechanismen der Na+-Rückresorption im proximale Tubulus und Wirkungsweise der Carboanhydrase- Hemmstoffe
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Mechanismen der Na+-Rückresorption im proximale Tubulus und Wirkungsweise der Carboanhydrase- Hemmstoffe
Mechanismen der Na+-Rückresorption im proximale Tubulus und Wirkungsweise der Carboanhydrase- Hemmstoffe
Mechanismen der Na+-Rückresorption im proximale Tubulus und Wirkungsweise der Carboanhydrase- Hemmstoffe
Natriuretische Wirkung der CA-Hemmer als Diuretika in Monotherapie ist gering (5%), da sie weiter distal wieder kompensiert wird
Mechanismen der Na+-Rückresorption im proximale Tubulus und Wirkungsweise der Carboanhydrase- Hemmstoffe
Carboanhydrase-Hemmer
S Acetazolamid, Brinzolamid (Dorzolamid (-Tropfen), nur lokal wirksam: Glaukomtherapie)
W Hemmung der Carboanhydrase
K Wirkungseintritt Acetazolamid nach ca. 6h
UAW metabolische AzidoseHypokaliämie indirekt (vermehrten Kaliumverlust, da aufgrund von Gegenreg. im dist. Tubulus Na + gegen K + ausgetauscht und die Na + -Resorption somit in diesem Abschnitt gesteigert wird)
KI Allergie gegen Sulfonamide
Auch Kaliumverluste als Nebenwirkung der Diuretika sollen zu einer hyperglykämischen Stoffwechsellage beitragen, da ein Kaliummangel die Sekretion von Insulin behindert. Diese Effekte werden vor allem bei höheren Dosierungen beobachtet
Carboanhydrase-Hemmer
S Acetazolamid, Brinzolamid (Dorzolamid (-Tropfen), nur lokal wirksam: Glaukomtherapie)
W Hemmung der Carboanhydrase
K Wirkungseintritt Acetazolamid nach ca. 6h
UAW metabolische AzidoseHypokaliämie indirekt (vermehrten Kaliumverlust, da aufgrund von Gegenreg. im dist. Tubulus Na + gegen K + ausgetauscht und die Na + -Resorption somit in diesem Abschnitt gesteigert wird)
KI Allergie gegen Sulfonamide
I - Glaukomtherapie/ Hydrocephalus(Kammerwasserproduktion↓ bzw. Gehirnwasserproduktion↓)
- Alkalisierung des Harns (bei Salicylat- oder Barbiturat-Vergiftungen)
- Prophylaxe der Höhenkrankheit(resp. Alkalose durch ↑Atmung in der Höhe)
2. Henle-Schleife
0,5%
Ödeme, Hypertonie, Herzinsuffizienz
Na+/Cl-Carrier
Na+/K+/2Cl-Carrier
Na+-KanäleAldosteron-Rezeptor
Carboanhydrase
SchleifendiuretikaS Furosemid, Piretanid, TorasemidW Hemmung des Na+/K+/2Cl- Kotransporters in der Henle SchleifeK extrem starke und rasche Wirkung,
Wirkdauer Furosemid 4-8 h, Torasemid länger
Mechanismen der Na+-Rückresorption im dicken aufsteigenden Teil der Henle-Schleife und Wirkungsweise der Schleifendiuretika
Mechanismen der Na+-Rückresorption im dicken aufsteigenden Teil der Henle-Schleife und Wirkungsweise der Schleifendiuretika
Na+ reicher Urin induziert vermehrten Kaliumverlust, da aufgrund von Na+/K+ ATPase im dist. Tubulus: Na + wird gegen K + = Hypokaliämie
Mechanismen der Na+-Rückresorption im dicken aufsteigenden Teil der Henle-Schleife und Wirkungsweise der Schleifendiuretika
- Starke natriuretische Wirkung der Schleifendiuretika (25%),die sehr rasch kompensiert wird: „Natriuretische Bremse“ oder Postdiuretische Na+ Retention Anstieg Sympathykotonus; Aktivierung des RAAS; ↓ Blutdruck; reduzierte Natriurese.(ACE-Hemmer bei der Therapie einer Hypertonie >sinnvolle Begleitmedikation
- natriuretische Wirkung auch für die antihypertensive Wirkung verantwortlichMacula densa
Signale: - cAMP↑ = Reninfreisetzung- Ca2+ ↑ = stimulierend aber nicht in die JG-Zellen:„Kalzium Paradoxon der Reninfreisetzung“
Schleifendiuretika
S Furosemid, Piretanid, Torasemid
W Hemmung des Na+/K+/2Cl- Kotransporters in der Henle Schleife
K extrem starke und rasche Wirkung, Wirkdauer Furosemid 4-8 h, Torasemid länger
UAW Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, HypocalcämieHypovolämie: Hämatokrit und Thromboserisiko ↑
Gichtanfälle (kompetitive Hemmung der Harnsäure-Ausscheidung)Ototoxizität (keine Kombination mit Aminoglykosid-Antibiotika!)Hyperglykämie, Fettstoffwechselstörungen
Schleifendiuretika
S Furosemid, Piretanid, Torasemid
W Hemmung des Na+/K+/2Cl- Kotransporters in der Henle Schleife
K extrem starke und rasche Wirkung, Wirkdauer Furosemid 4-8 h, Torasemid länger
UAW Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, HypocalcämieHypovolämie: Hämatokrit und Thromboserisiko ↑
Gichtanfälle (kompetitive Hemmung der Harnsäure-Ausscheidung)Ototoxizität (keine Kombination mit Aminoglykosid-Antibiotika!)Hyperglykämie, Fettstoffwechselstörungen
KI Hypovolämie, HypokaliämieAllergie gegen Sulfonamide
Schleifendiuretika
S Furosemid, Piretanid, Torasemid
W Hemmung des Na+/K+/2Cl- Kotransporters in der Henle Schleife
K extrem starke und rasche Wirkung, Wirkdauer Furosemid 4-8 h, Torasemid länger
UAW Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, HypocalcämieHypovolämie: Hämatokrit und Thromboserisiko ↑
Gichtanfälle (kompetitive Hemmung der Harnsäure-Ausscheidung)Ototoxizität (keine Kombination mit Aminoglykosid-Antibiotika!)Hyperglykämie, Fettstoffwechselstörungen
KI Hypovolämie, HypokaliämieAllergie gegen Sulfonamide
(akut: Furosemid i.v.)
I kardiale, renale, hepatische Ödeme (Torasemid (+ Thiazide))
Oligurie bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz (Furosemid)
kardiales Lungenödem (Furosemid i.v.)
forcierte Diurese bei Vergiftungen
chronische Herzinsuffizienz
arterielle Hypertonie
Schleifendiuretika sind „high ceiling“ Diuretika:
UAWs nehmen mit steigender
Dosis zu!
• Anstieg der renale K+- und H+-Auscheidung durch Aktivierung des RAAS• Schleifendiuretika hemmen den Na+/K+/2Cl- Carrier auch in Macula densa-Zellen
(Fühler der tubuläre NaCl-Konz. was zur Renin-Freisetzung führt)
⇒tubulo-glomeruläre Rückkopplung wird blockiert und die GFR bleibt unverändert.
Weitere Wirkungen
3. Distaler Tubulus
0,5%
Ödeme, Hypertonie, Herzinsuffizienz
Na+/Cl-Carrier
Na+/K+/2Cl-Carrier
Na+-KanäleAldosteron-Rezeptor
Carboanhydrase
Mechanismen der Na+-Rückresorption im frühdistalen Tubulusund Wirkungsweise der Thiazide
- Schwache natriuretische Wirkung der Thiazide (5%),Na+
K+ und H+ Ausscheidung im spätdistalen Tubulus
Mechanismen der Ca2+ Ausscheidung im frühdistalen Tubulus und Wirkungsweise der Thiazide
Die Behandlung mit Thiaziddiuretika hat neben der erhöhten Natriumausscheidung auch eine verminderte Calciumausscheidung zur Folge.
Deshalb können sie in der Behandlung von Nierensteineninfolge von erhöhter Calciumkonzentration im Urin (Hypercalciurie) eingesetzt werden.
Thiazid
-
+
Ca2+
Ca2+ aktivierte Kv-Kanäle - in der glatten Gefäßmuskulatur: Relaxation im Kreislauf: anti-hypertensive Wirkung- In den B-Zellen der Langerhans-Insel: Insulinfreisetzung gehemmt (diabetogene Wirkung)
Anstieg der renalen Ausscheidung von K+ und H+Anstieg der renalen HCO3- Ausscheidung
NaCl ⇧
Thiazid➞NaCl ⇧
⇧
⇧⇧
Hypokaliämie
Hyperglykämie
Thiaziddiuretika verstärken die Insulinresistenz der Leberzellen, vermutlich unter anderem durch eine Erhöhung der Blutspiegel von freien Fettsäuren, und stimulieren die Freisetzung von Glucose aus der Leber unabhängig vom Insulinspiegel.
Auch Kaliumverluste sollen zu einer hyperglykämischenStoffwechsellage beitragen, da ein Kaliummangel die Sekretion von Insulin behindert.
Diese Effekte werden vor allem bei höheren Dosierungen beobachtet, weniger bei niedrigen Gaben, etwa 12,5 bis 25 mg Hydrochlorothiazid pro Tag
Thiazid-DiuretikaS Hydrochlorothiazid (HCT)
Chlortalidon (USA)Xipamid
W Blockade des Na+/Cl- Carriers im frühdistalen TubulusPlasmavolumen ↓, peripherer Gefäßwiderstand ↓, K+ Ausscheidung ↑, Ca2+ Ausscheidung ↓
K HWZ HCT: 6-12 h, Chlortalidon: 40-60 h, Xipamid: 5-8 h
Thiazid-DiuretikaS Hydrochlorothiazid
ChlortalidonXipamid
W Blockade des Na+/Cl- Carriers im frühdistalen TubulusPlasmavolumen ↓, peripherer Gefäßwiderstand ↓, K+ Ausscheidung ↑, Ca2+ Ausscheidung ↓
K HWZ HCT: 6-12 h, Chlortalidon: 40-60 h, Xipamid: 5-8 h
UAW Hypokaliämie, HyperkalzämieHypovolämie: Hämatokrit und Thromboserisiko ↑Hyperglykämie (Öffnung Ca2+-aktivierter Kv-Kanäle in Pankreas, �Insuline)Fettstoffwechselstörungen Gichtanfälle (kompetitive Hemmung der Harnsäure-Ausscheidung)
KI Allergie gegen Sulfonamide
I Hypertonie, HerzinsuffizienzAusschwemmung von ÖdemenHypercalciurie (Nierensteine)
• Thiazide hemmen den Na+/Cl- Carrier im frühdistalen Tubulus • Nach Gabe von Thiaziden kommt es zu einer kurzfristigen Abnahme der GFR.
Wirkstärke in Initialtherapie dadurch begrenzt.
Schleifendiuretika sind „Low ceiling“ Diuretika:
mit steigender Dosis von
Thiaziden nehmen
nur die UAWs zu!
Weitere Wirkungen
Vergleich Schleifendiuretika - Thiazide
• Verlust von K+
• Verschlechterung der Glucose-Toleranz• Thromboseneigung ↑
Einsatz Schleifendiuretika vs. Thiazide
Die durch Thiazide erzielte Diuresestärke ist nur etwa halb so groß
Wirkdauer der Thiazide (ca. 12 h) ist aber mindestens doppelt so lang!
KI erhöhtes Hyperkaliämie-Risiko bei gleichzeitiger Einnahme von - Aldosteron-Rez.-Antagonisten
- ACE-Hemmern / AT1-Rez.-Blockern
I Langzeitbehandlung der Hypertonie
Schleifendiuretikum
Thiazid
Kalium-Sparer
Natriuretische Effekte von Diuretika im Vergleich
• Allein haben Amilorid und Triamteren nur einen kleinen diuretischen Effekt(2-3% des filtrierten Na+)
• daher fixe Kombinationen mit Thiazid-Diuretika: 2000: Hydrochlorothiazid + Triamteren = 3/4 der verordneten Kombinationen
Kalium-sparende-Diuretika mit Wirkung auf den Na+-Kanal
• Allein haben Amilorid und Triamteren nur einen kleinen diuretischen Effekt(2-3% des filtrierten Na+)
• daher fixe Kombinationen mit Thiazid-Diuretika: 2000: Hydrochlorothiazid + Triamteren = 3/4 der verordneten Kombinationen
Ø natriuretische + antihypertensive Wirkung der Kombinationspartner ↑Ø kaliuretische Wirkung wird unterdrücktØ Risiko einer Hypokaliämie ↓Ø Keine Effekte auf die Hämodynamik
Wichtigste Wirkung ist, den durch andere Diuretika induzierten K+-Verlust zu begrenzen
Kalium-sparende-Diuretika mit Wirkung auf den Na+-Kanal
S Spironolacton
W Aldosteron-Rez. Antagonist (synthetisches Aldosteron-Analogon)
K HWZ 1,5 h (p.o.)Metabolit Canrenon: langsame Elimination und Kumulation
UAW bindet auch an Sexualhormon-Rezeptoren:Schmerzhafte Gynäkomastie, Amenorrhö
W Aldosteron-Rez. Antagonist (synthetisches Aldosteron-Analogon)
K HWZ 1,5 h (p.o.)Metabolit Canrenon: langsame Elimination und Kumulation
UAW bindet auch an Sexualhormon-Rezeptoren:Schmerzhafte Gynäkomastie, Amenorrhö
KI Hyperkaliämie (Inzidenz 5%!), Anurie, Nierenversagen (GFR ↓)
I - primärer (Conn-Syndrom) und sekundärer Hyperaldosteronismus:Ödeme bei Leberzirrhose (reduzierter Aldosteron-Abbau in der Leber)- Herzinsuffizienz (lebensverlängernde Wirkung!)
W Aldosteron-Rez. Antagonist (synthetisches Aldosteron-Analogon)
K HWZ 1,5 h (p.o.)Metabolit Canrenon: langsame Elimination und Kumulation
UAW bindet auch an Sexualhormon-Rezeptoren:Gynäkomastie, Amenorrhö
KI Hyperkaliämie (Inzidenz 5%!), Anurie, Nierenversagen (GFR ↓)
I - primärer (Conn-Syndrom) und sekundärer Hyperaldosteronismus:Ödeme bei Leberzirrhose (reduzierter Aldosteron-Abbau in der Leber)- Herzinsuffizienz (lebensverlängernde Wirkung!)
Wegen unterschiedlicher Pharmakokinetik ist Kombination von Thiazid oder Schleifendiuretikum mit Spironolacton nicht sinnvoll:Wirkungseintritt Spironolacton erst nach Tagen!
S Eplerenon
W Aldosteron-Rez. Antagonist mit hoher Spezifität
K max. Plasmakonzentration nach 2 h, steady-state nach 2 d
UAW Hyperkaliämie, Hypotonie, GIT (aber keine hormonellen Störungen)
KI Hyperkaliämie, Leber- und Niereninsuffizienz;
I Herzinsuffizienz nach Herzinfarkt (kardiovaskuläre Mortalität ↓)“Reverse Remodeler“zusammen mit ACE-Hemmern, Betablockern und Diuretika