Diretriz Hipercolesterolemia Familiar Publicacao Oficial Eletronica

5/28/2018 Diretriz Hipercolesterolemia Familiar Publicacao Oficial Eletronica

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I DIRETRIZBRASILEIRADEHIPERCOLESTEROLEMIAFAMILIAR(HF)

Sociedade Brasileira de Cardiologia ISSN-0066-782X Volume 99, N 2, Supl. 2, Agosto 201www.arquivosonline.com.br


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I DIRETRIZBRASILEIRADEHIPERCOLESTEROLEMIAFAMILIAR(HF)

Esta diretriz dever ser citada como:

Santos R.D., Gagliardi A.C.M., Xavier H.T., Casella Filho A., Arajo D.B.; Cesena F.Y., Alves R.J. et al.Sociedade Brasileira de Cardiologia. I Diretriz Brasileira de Hipercolesterolemia Familiar (HF).

Arq Bras Cardiol 2012;99(2 Supl. 2):1-28


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Conselho Editorial

BrasilAdib D. Jatene (SP)Alexandre A. C. Abizaid (SP)Alfredo Jos Mansur (SP)lvaro Avezum (SP)Amanda G. M. R. Sousa (SP)Andr Labrunie (PR)Andrei Sposito (DF)Angelo A. V. de Paola (SP)Antonio Augusto Barbosa Lopes (SP)

Antonio Carlos C. Carvalho (SP)Antnio Carlos Palandri Chagas (SP)Antonio Carlos Pereira Barretto (SP)Antonio Cludio L. Nbrega (RJ)Antonio de Padua Mansur (SP)Ari Timerman (SP)Armnio Costa Guimares (BA)Ayrton Klier Pres (DF)Ayrton Pires Brando (RJ)Barbara M. Ianni (SP)Beatriz Matsubara (SP)Braulio Luna Filho (SP)Brivaldo Markman Filho (PE)Bruce B. Duncan (RS)Bruno Caramelli (SP)Carisi A. Polanczyk (RS)Carlos Alberto Pastore (SP)Carlos Eduardo Negro (SP)

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ExteriorAdelino F. Leite-Moreira (Portugal)Alan Maisel (Estados Unidos)Aldo P. Maggioni (Itlia)Cndida Fonseca (Portugal)Fausto Pinto (Portugal)Hugo Grancelli (Argentina)

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DIRETORCIENTFICOLuiz Alberto Piva e Mattos

EDITOR-CHEFELuiz Felipe P. Moreira

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CARDIOLOGIACLNICAJos Augusto Barreto-Filho

CARDIOLOGIACIRRGICAPaulo Roberto B. Evora

CARDIOLOGIAINTERVENCIONISTAPedro A. Lemos

CARDIOLOGIAPEDITRICA/CONGNITASAntonio Augusto Lopes

ARRITMIAS/MARCAPASSOMauricio Scanavacca

MTODOSDIAGNSTICOSNO-INVASIVOSCarlos E. Rochitte

PESQUISABSICAOUEXPERIMENTALLeonardo A. M. Zornoff

EPIDEMIOLOGIA/ESTATSTICALucia Campos Pellanda

HIPERTENSOARTERIALPaulo Cesar B. V. Jardim

ERGOMETRIA, EXERCCIOEREABILITAOCARDACARicardo Stein

PRIMEIROEDITOR(1948-1953) Jairo Ramos

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PresidenteJadelson Pinheiro de Andrade

Vice-Presidente

Dalton Bertolim PrcomaDiretor AdministrativoMarcelo Souza Hadlich

Diretora FinanceiraEduardo Nagib Gaui

Diretor de Relaes GovernamentaisDaniel Frana Vasconcelos

Diretor de ComunicaoCarlos Eduardo Suaide Silva

Diretor de Qualidade AssistencialJos Xavier de Melo Filho

Diretor CientficoLuiz Alberto Piva e Mattos

Diretor de Promoo de SadeCardiovascular - SBC/FuncorCarlos Alberto Machado

Diretor de RelaesEstaduais e RegionaisMarco Antonio de Mattos

Diretor de DepartamentosEspecializadosGilberto Venossi Barbosa

Diretor de Tecnologia da InformaoCarlos Eduardo Suaide Silva

Diretor de PesquisaFernando Bacal

Editor-Chefe Arquivos Brasileiros deCardiologiaLuiz Felipe P. Moreira

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Coordenador do Conselho de ProjetoEpidemiolgicoDavid de Pdua Brasil

Coordenadores do Conselho de Aes SociaisAlvaro Avezum JuniorAri Timerman

Coordenadora do Conselho de NovosProjetosGlaucia Maria Moraes Oliveira

Coordenador do Conselho de Aplicao deNovas TecnologiasWashington Andrade Maciel

Coordenador do Conselho de Insero doJovem CardiologistaFernando Augusto Alves da Costa

Coordenador do Conselho de Avaliao daQualidade da Prtica Clnica e Seguranado PacienteEvandro Tinoco Mesquita

Coordenador do Conselho de

Normatizaes e DiretrizesHarry Correa Filho

Coordenador do Conselho de EducaoContinuada

Antonio Carlos de Camargo Carvalho

Comit de Atendimento de Emergncia eMorte SbitaManoel Fernandes CanesinNabil GhorayebSergio Timerman

Comit de Preveno CardiovascularAntonio Delduque de Araujo TravessaSergio Baiocchi CarneiroRegina Coeli Marques de Carvalho

Comit de Planejamento EstratgicoFabio Sndoli de Brito

Jos Carlos Moura JorgeWalter Jos Gomes

Comit de Assistncia ao AssociadoMaria Fatima de AzevedoMauro Jos Oliveira GonalvesRicardo Ryoshim Kuniyoshi

Comit de Relaes InternacionaisAntonio Felipe SimoJoo Vicente VitolaOscar Pereira Dutra

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Tiragem11.000 exemplares

APOIO

Volume 99, N 2, Suplemento 2, Agosto 2012

Indexao: ISI (Thomson Scientific), Cumulated Index Medicus (NLM),SCOPUS, MEDLINE, EMBASE, LILACS, SciELO, PubMed


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Diretrizes

I Diretriz Brasileira deHipercolesterolemia Familiar (HF)

SUMRIO

Carta de Apresentao................................................................................................................................. pgina 1

1. Histria natural da hipercolesterolemia familiar........................................................................ pgina 21.1. Denio de hipercolesterolemia familiar.........................................................................................................pgina 2

1.2. Histria da HF................................................................................................................................................... pgina 2

1.3. HF como problema de sade mundial............................................................................................................... pgina 2

2. Metabolismo lipdico na hipercolesterolemia familiar............................................................. pgina 3

3. Diagnstico clnico da hipercolesterolemia familiar.................................................................. pgina 43.1. A anamnese......................................................................................................................................................pgina 4

3.2. O exame fsico................................................................................................................................................... pgina 4

3.3. O rastreamento e os nveis lipdicos..................................................................................................................pgina 5

3.3.1. Rastreamento universal................................................................................................................................. pgina 53.3.2. Rastreamento em cascata.............................................................................................................................. pgina 53.4. Recomendaes................................................................................................................................................ pgina 6

4. Diagnstico gentico da hipercolesterolemia familiar............................................................. pgina 64.1. Metodologias para diagnstico gentico........................................................................................................... pgina 7

4.2. Rastreamento em cascata................................................................................................................................ pgina 7

4.3. Recomendaes................................................................................................................................................ pgina 7

5. Estraticao de risco cardiovascular.............................................................................................. pgina 85.1. Epidemiologia do risco cardiovascular na HF..................................................................................................... pgina 85.2. Recomendaes................................................................................................................................................ pgina 8

5.3. Papel dos fatores de risco clssicos na HF: diabetes, tabagismo, hipertenso arterial, SM, AF de DACprecoce, HDL baixo, valores muito elevados de LDL-c, sexo, idade, colesterol no HDL............................................pgina 8


5.5. Papel de outros fatores no risco cardiovascular da HF: Lp(a), xantoma de tendo de Aquiles,Protena C-Reativa ultrassensvel.............................................................................................................................pgina 8


5.7. Estraticao de risco habitual no vlida para HF......................................................................................... pgina 9

5.8. Recomendao................................................................................................................................................. pgina 9

5.9. Como fazer a estraticao de risco CV dos pacientes com HF na prtica clnica.............................................. pgina 9

5.10. Papel da aterosclerose subclnica na HF: Espessura ntima-Mdia das Cartidas (EIMC),Calcicao da Artria Coronariana (CAC) e Angiotomograa de Coronrias (TCMD).............................................pgina 10

5.10.1. Calcificao da Artria Coronariana (CAC)............................................................................................... pgina 105.10.2. Angiotomografia de Coronrias (TCMD).................................................................................................. pgina 105.10.3. Espessura ntima-Mdia das Cartidas (EIMC)......................................................................................... pgina 10

5.11. Recomendao............................................................................................................................................. pgina 10

5.12. Papel da prova de isquemia na HF................................................................................................................pgina 10

5.13. Recomendao............................................................................................................................................. pgina 11

6. Recomendaes nutricionais no tratamento da hipercolesterolemia familiar...........pgina 116.1. Recomendaes nutricionais no tratamento da hipercolesterolemia para crianas........................................pgina 11


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Diretrizes


6.2. Recomendaes nutricionais no tratamento da hipercolesterolemia para portadores dehipercolesterolemia familiar em geral....................................................................................................................pgina 11

6.3. Inuncias da dieta sobre a concentrao plasmtica de lpides plasmticos................................................ pgina 11

6.3.1. Colesterol alimentar.................................................................................................................................... pgina 11

6.3.2. cidos graxos saturados.............................................................................................................................. pgina 126.3.3. cidos graxos monoinsaturados (MUFA).................................................................................................... pgina 12

6.3.4. cidos graxos poli-insaturados................................................................................................................... pgina 126.3.5. cidos graxos trans..................................................................................................................................... pgina 126.3.6. Fibra alimentar............................................................................................................................................ pgina 12

6.3.7. Fitosterol...................................................................................................................................................... pgina 136.3.8. Dietas ricas em carboidratos...................................................................................................................... pgina 136.3.9. Soja.............................................................................................................................................................. pgina 136.3.10. Ovo............................................................................................................................................................ pgina 136.3.11. Chocolate.................................................................................................................................................. pgina 136.3.12. Coco e leo de coco..................................................................................................................................pgina 13

6.4. Recomendaes.............................................................................................................................................. pgina 14

7. Tratamento farmacolgico da hipercolesterolemia familiar heterozigtica..................pgina 147.1. Metas de LDL-c no tratamento farmacolgico da HF....................................................................................... pgina 15

7.2. Recomendao............................................................................................................................................... pgina 15

7.3. Tratamento farmacolgico...............................................................................................................................pgina 15

7.3.1. Estatinas...................................................................................................................................................... pgina 157.3.2. Recomendao............................................................................................................................................ pgina 15

7.3.3. Terapia adjuvante s estatinas.................................................................................................................... pgina 157.3.4. Recomendao............................................................................................................................................ pgina 16

8. Terapias alternativas para tratamento da hipercolesterolemia familiar........................ pgina 168.1. Bypass ileal.....................................................................................................................................................pgina 16


8.3. Plasmafrese e LDL-afrese............................................................................................................................ pgina 16

8.3.1. Indicaes para LDL afrese....................................................................................................................... pgina 178.3.2. Recomendaes para uso de afrese e preveno da doena cardiovascular............................................ pgina 178.4. Transplante heptico....................................................................................................................................... pgina 17


9. Hipercolesterolemia familiar na criana................................................................................... pgina 179.1. Triagem........................................................................................................................................................... pgina 17

9.2. Valores de referncia....................................................................................................................................... pgina 17

9.3. Triagem de risco para hipercolesterolemia familiar......................................................................................... pgina 18

9.4. Tratamento...................................................................................................................................................... pgina 18

9.4.1. Estatinas...................................................................................................................................................... pgina 189.4.2. Monitorao do tratamento........................................................................................................................ pgina 189.5. Inibidores da absoro do colesterol...............................................................................................................pgina 18

9.6. Sequestrantes dos cidos biliares................................................................................................................... pgina 18

9.7. Suplementos...................................................................................................................................................pgina 20

9.8. Indicaes cirrgicas....................................................................................................................................... pgina 20

9.9. Aspectos psicolgicos..................................................................................................................................... pgina 20


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Diretrizes


10. Tratamento de hipercolesterolemia familiar na gravidez................................................... pgina 2110.1. Recomendaes........................................................................................................................................... pgina 21

10.2. Classicao dos agentes quanto a possveis efeitos no feto segundo o FDA................................................ pgina 21

11. Perspectivas futuras para o tratamento da hipercolesterolemia familiar.................. pgina 2211.1. Inibidor da Microsomal transfer protein........................................................................................................ pgina 22

11.2. Inibidor da esqualeno sintase....................................................................................................................... pgina 22

11.3. Inibidor do Proprotein convertase subtilisin kexin type 9 (PCSK9)................................................................. pgina 22

11.4. Anlogos de hormnio tireoidiano.................................................................................................................pgina 22

11.5. Oligonucleotdios antissenso (ASO)............................................................................................................... pgina 22

11. Referncias.............................................................................................................................................. pgina 23


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I Diretriz Brasileira de HipercolesterolemiaFamiliar (HF)

REALIZAOSociedade Brasileira de Cardiologia

COORDENADORDENORMATIZAESEDIRETRIZESDASBCHarry Corra Filho

COORDENAOGERALAna Carolina MoronAntonio Casella Filho

Daniel Branco de ArajoFernando Cesena

Hermes Toros XavierRaul Dias dos Santos Filho

Renato Jorge Alves

EDITORRaul Dias dos Santos Filho

MEMBROSDOCOMIT

Alexandre Costa Pereira; Ana Maria P Lottemberg; Ana Paula M. Chacra; Andr Arpad Faludi; Andrei C. Sposito; FernandoFlexa Ribeiro Filho; Francisco Antonio Helfenstein Fonseca; Isabela de Carlos Back Giuliano; Liane Hlle Catani; Marcelo C.Bertolami; Marcio Hiroshi Miname; Maria Cristina de Oliveira Izar; Osmar Monte; Raul C. Maranho; Tania L.R. Martinez;

Valeria Arruda Machado; Viviane Zorzanelli Rocha; Wilson Salgado Filho

Correspondncia:

Sociedade Brasileira de Cardiologia

Av. Marechal Cmara, 160/330 Centro Rio de Janeiro CEP: 20020-907

e-mail: [email protected]

DOI:10.5935/abc.20120202


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Declarao de conito de interesses

Nomes Integrantesda Diretriz

Participou deestudos clnicos e/ou experimentais

subvencionados pelaindstria farmacuticaou de equipamentos

relacionados diretriz emquesto

Foi palestranteem eventos

ou atividades

patrocinadaspela indstriarelacionados diretriz em

questo

Foi () membrodo conselhoconsultivo

ou diretivoda indstriafarmacuticaou de equipa-

mentos

Participoude comitsnormativos

de estudoscientfcospatroci-

nados pelaindstria

Recebeu

auxlio pessoalou institucionalda indstria

Elaboroutextos

cientfcos

emperidicospatroci-

nados pelaindstria

Tem

aesdaindstria

Informar o nome da empresa em caso de resposta positiva

Alexandre Pereira No No No No No No No

Ana Carolina Moron No No No No No No No

Ana Maria Pita Lottenberg No No No No No No No

Ana Paula Chacra No No No No No No No

Andr Arpad Faludi No No No No No No No

Andrei Carvalho Sposito No No Sim. Merck No No No No

Antonio Casella Filho No No No No No No No

Daniel Araujo No No No No No No No

Fernando Cesena No No Sim.Astrazeneca No No No No

Fernando Flexa Ribeiro Filho(SBEM) No No No No No No No

Francisco Fonseca No No No No No No No

Hermes T. Xavier No No No No No No No

Isabela Giuliano No No No No No No No

Liane Catani (SBP) No No No No No No No

Marcelo Bertolami No NoSim.

Astrazeneca eMSD

No

Sim.Astrazeneca,

MSD,NovoNordisk,

EMS(Novaqumica),

Bayer

Sim. MSD,Bayer,

AstrazenecaNo

Marcio Hiroshi Miname No No No No No No No

Maria Cristina Izar Sim. Genzyme No No No No No No

Osmar Monte (SBP) No Sim. MSD No No No No No

Raul Dias dos Santos Filho Sim. Genzyme, RocheSim. Pfzer, MSD,

AstraZeneca,Biolab

Sim. MSDSim.

Genzyme,Lilly

Sim. MSD,Biolab

Sim. MSD,Astrazeneca,

PfzerNo

Raul Maranho No No No No No No No

Renato J. Alves No No No No Sim. Sankyo No No

Tnia Martinez No No No No No No No

Valria Arruda Machado No No No No No No No

Viviane Z. Rocha No No No No No No No

Wilson Salgado No

Sim. (Sinvastatina/Ezetimiba;Niacina/

Laropipranto)

No No No Sim.Ezetimiba No


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Diretrizes


Definio do grau dos nveis de evidncia

Recomendaes

Classe I: Condies para as quais h evidncias conclusivas e, na sua falta, consenso geral de que o procedimento seguro til/eficaz.

Classe II: Condies para as quais h evidncias conflitantes e/ou divergncia de opinio sobre segurana e utilidade/eficcia doprocedimento.

Classe IIa: Peso ou evidncia/opinio a favor do procedimento. A maioria aprova.

Classe IIb:Segurana e utilidade/eficcia menos bem estabelecidas, no havendo predomnio de opnies a favor.

Classe III:Condies para as quais h evidncias e/ou consenso de que o procedimento no til/eficaz e, em alguns casos, pode serprejudicial.

Evidncias

Nvel A: Dados obtidos a partir de mltiplos estudos randomizados de bom porte, concordantes e/ou de metanlise robusta de estudosclnicos randomizados.

Nvel B: Dados obtidos a partir de metanlise menos robusta, a partir de um nico estudo randomizado ou de estudos no randomizados(observacionais).

Nvel C:Dados obtidos de opinies consensuais de especialistas.


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Diretrizes


Siglas utilizadas nos textos e nas tabelas

Abreviaes Signifcado

HF Hipercolesterolemia familiar

LDL-c Lipoprotena de baixa densidade

LDLR Receptor de LDL

ApoB Apolipoprotena B

ApoB-100 Apolipoprotena B-100

PCSK9 Pr-protena convertase subuti lisina/kexina tipo 9

DAC Doena arterial coronariana

LDLRAP1 Protena adaptadora do LDLR tipo 1

CYP7A1 Colesterol 7-alpha hidroxilase

Mg/dL Miligramas/ decilitro

OMS Organizao Mundial da Sade

VLDL Lipoprotena rica em triglicrides

IDL Lipoprotena de densidade intermediria

Apo Apolipoprotena

apoE Apolipoprotena E

FDB Familial Defective apo B ou defeito familiar de apo B

ARH Hipercolesterolemia autossmica recessiva

ABCG5 Protena t ranspor tadora de ABC (ATP Binding casset te)

EDTA cido etilenodiamino tetra-actico

PCR Reao em cadeia de polymerase

IC Intervalo de confana

Lp(a) Lipoprotena (a)

PCR Protena C-reativa

CV Cardiovascular

IDF International Diabetes Federation

PA Presso arterial

mmHg Milmetros de mercrio

HAS Hipertenso arterial sistmica

EIMC Espessura ntima-mdia das cartidas

CAC Calcifcao das artrias coronarianas

TCMD Angiotomografa de coronrias

CT Colesterol total

HDL Lipoprotena de alta densidade

Abreviaes Signifcado

AG cidos graxos

MUFA cido graxo monoinsaturado

SFA cido graxo saturado

PUFA cido graxo polinsaturado

AGT cido graxo trans

FDA Food and Drug Administration

DCV Doena cardiovascular

VCT Valor calrico total

CTT Cholesterol treatment trialists

AAS cido acetil-saliclico

g gramas

TG Triglicrides

n-HDL Partculas no-HDL

% Porcentagem

MTP Protena de transferncia microssomal de triglicrides

HMG Coa 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A

ASO Oligonucleotdeos antissenso

DNA cido desoxirribonucleico

RNA cido ribonucleico

NAFLD Estenose heptica no alcolica

NASH Esteato-hepatite no alcolica

TNF-alfa Fator alfa de necrose tumoral

IL-6 Interleucina 6

SAT cido graxo saturado

TRANS cido graxo trans

MCP-1 Protena quimiottica para moncitos

VCT Valor calrico total

Anvisa Agncia nacional de vigilncia sanitaria

CYP7A1 Colesterol-7-hidroxilase

AGI cido graxo insaturadoLCAT Lecitina colesterol acil transferase

C Graus Celsius

INMETROInstituto Nacional de Metrologia, Normalizao eQualidade Industrial

Kcal Quilocalorias


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Arq Bras Cardiol: 2012;99(2 Supl. 2):1-28

Diretrizes


Carta de Apresentao

A hipercolesterolemia familiar (HF) doena grave responsvel por 5-10% dos casos deeventos cardiovasculares em pessoas abaixo de 50 anos. O risco de um portador de HF na formaheterozigtica no tratado de desenvolver doena coronria ou morrer chega a 50% nos homense 12% das mulheres aos 50 anos de idade. Estima-se que, no mundo todo, existam mais de10.000.000 de indivduos portadores de HF; no entanto, menos de 10% destes tm diagnsticoconhecido de HF, e menos de 25% recebem tratamento hipolipemiante.No Brasil certamente no diferente, diante da estimativa de que h 250.000-300.000 portadores dessa doena no pas.Felizmente o diagnstico precoce, a triagem em cascata das famlias, j que nessas um em cada2 familiares pode ser afetado, podem mudar a histria natural dessa grave enfermidade. Ns doDepartamento de Aterosclerose da SBC temos como dever conscientizar a populao, a classemdica e os governantes sobre a importncia da HF para sade do brasileiro e no medir esforospara controla-la de forma adequada. Devemos lembrar que com o fim das patentes de estatinasaltamente eficazes em nosso pais o custo do tratamento precoce desses indivduos certamentecaiu de forma expressiva e ser possvel se realizar preveno de maneira custo-eficaz. Entretantopara isso necessrio o diagnstico precoce e acompanhamento constante. Essa diretriz reuniu osmaiores especialistas em HF do Brasil , esperamos poder transmitir de forma sucinta as melhoresinformaes disponveis para melhora da prtica mdica no Brasil, para preveno da doenacardiovascular precoce e finalmente alvio para as famlias afetadas pela HF.

Sinceramente,

Prof. Dr. Raul D. Santos Editor


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1. Histria natural da hipercolesterolemiafamiliar

1.1. Denio de hipercolesterolemia familiar

A Hipercolestero lemia Familia r (HF) uma doenagentica do metabolismo das lipoprotenas cujo modo deherana autossmico codominante e que se caracterizapor nveis muito elevados do colesterol da lipoprotena debaixa densidade (LDL-c), e pela presena de sinais clnicoscaractersticos, como xantomas tendneos e risco aumentadode doena arterial coronariana prematura1.

O fentipo clnico de HF geralmente decorrente dedefeitos no gene LDLR, que codifica o receptor de LDL (LDL-R)(OMIM# 143890)2, sede de mais de 1.600 mutaes descritasat o momento; pode tambm ser secundrio a defeitosno geneAPOB, que codifica a apolipoprotena B-100 (ApoB-100) (OMIM# 144010)3, onde a Apo B-100 defeituosa

possui menor afinidade pelo LDL-R; ou ainda, quando existecatabolismo acelerado do LDL-R, devido a mutaes comganho de funo no gene pr-protena convertase subutilisina/kexina tipo 9 (PCSK-9), que codifica a protena NARC-1(OMIM# 603776)4, que participa do catabolismo do LDL-R.

Todas essas condies so associadas a nveis elevados deLDL-c. O fentipo clnico muito semelhante entre as trs formasmais comuns de HF, porm os defeitos do geneAPOBso maiscomuns entre algumas populaes europeias (1:300 a 1:700 naEuropa central)5, enquanto mutaes do gene PCSK-9no tm umafrequncia estabelecida e so infrequentes em nosso meio. A HFpossui penetrncia de quase 100%, o que significa que a metadedos descendentes em primeiro grau de um indivduo afetado

sero portadores do defeito gentico e iro apresentar nveiselevados de LDL-c desde o nascimento e ao longo de suas vidas,sendo homens e mulheres igualmente afetados. Os heterozigotospossuem metade dos receptores de LDL funcionantes.

1.2. Histria da HF

As primeiras observaes sobre a doena foram feitas pelopatologista Harbitz6, que em meados do sculo XVIII relatoupela primeira vez casos de morte sbita em portadores dexantomas. Em 1938, Mller7descreveu a HF como uma entidadeclnica e observou que a associao de hipercolesterolemia,xantomas e manifestaes de DAC eram achados comuns emalgumas famlias e herdados como um trao dominante. Cerca

de 50 anos mais tarde, Brown e Goldstein8-10

, ao estudarempacientes e culturas de clulas, elucidaram a complexa via dasntese endgena do colesterol e identificaram o defeito nainternalizao da LDL ligada ao seu receptor. Em 1983, esse genefoi clonado e mapeado no brao curto do cromossomo 1911,sendo denominado ento gene do receptor da lipoprotena debaixa densidade, ou gene LDLR em 198912.

Mutaes no geneLDLRreduzem o nmero ou comprometema funo dos LDL-R na superfcie dos hepatcitos, resultandoem elevaes significativas dos nveis de LDL-c e ocasionandoa deposio de colesterol nos tecidos. Na maioria dos casos,o modo de herana autossmico dominante, mas pode termodo de herana autossmico recessivo. As formas recessivas(muito raras) podem ser devidas a mutaes no gene que

codifica a protena adaptadora do LDL-R (LDLRAP1)13,14, deficincia de colesterol 7-alfa hidroxilase (CYP7A1)15, oupor defeitos nos transportadores ABCG5/G8, como ocorre nasitosterolemia16.

Entre as formas dominantes, Khachadurian1 observouuma relao dose-efeito com o nmero de alelos mutados ediferenciou as formas heterozigticas das homozigticas emindivduos de origem libanesa acometidos por HF, pelo graudas manifestaes clnicas.

O ponto de partida para se considerar a possibilidadediagnstica de HF a concentrao de LDL-c 190 mg/dLem adultos17,18. Sinais clnicos, como a presena de algumgrau de arco corneal, ocorre em 50% dos indivduos com HFentre 31-35 anos. J o arco corneal completo est presenteem 50% dos portadores de HF aos 50 anos19. No existe,no entanto, correlao entre o grau do arco corneal e asmanifestaes de DAC. Espessamento dos tendes ocorreem 63% dos portadores de HF; alteraes na ecogenicidade

dos tendes esto presentes em 90% dos portadores de HF;xantomas so detectados em 68% dos portadores de HF commutaes do gene LDLR20.

1.3. HF como problema de sade mundial

A HF uma das doenas monognicas herdadas maiscomuns na populao geral. A frequncia da HF na sua formaheterozigtica de cerca de 1:500 indivduos, sendo muitorara na forma homozigtica, onde se estima uma frequnciade 1:1.000.000 de indivduos afetados21. Entretanto, a HF mais prevalente em algumas populaes, devido a um efeitofundador. Esses so os sul-africanos (1:100), libaneses(1:170), franco-canadenses (1:270) e finlandeses22-24.

A HF um problema de sade mundial reconhecidopela Organizao Mundial de Sade (OMS)25. Estima-se queno mundo todo existam mais de 10.000.000 de indivduosportadores de HF; no entanto, menos de 10% desses tmdiagnstico conhecido de HF, e menos de 25% recebemtratamento hipolipemiante25. Um dado preocupante aalta incidncia de doena aterosclertica prematura (emhomens abaixo de 55 anos e em mulheres abaixo de 65 anos),especialmente custa da Doena Arterial Coronariana (DAC)prematura, reduzindo a expectativa de vida em muitas famliasde portadores de HF26.

A HF responsvel por cerca de 5%-10% dos casos de DACem indivduos abaixo dos 55 anos27. Sem tratamento 50% dos

homens heterozigotos desenvolvero DAC antes dos 50 anose 100%, aos 70 anos; entre as mulheres heterozigticas, 12%tero alguma manifestao de DAC aos 50 anos e 74%, aos 70anos28. Cerca de 85% dos homens e 50% das mulheres comHF heterozigtica tero um evento cardiovascular antes dos65 anos de idade. Entretanto, a expresso clnica da DAC emportadores de HF heterognea quanto idade de aparecimentoe sua gravidade. As manifestaes de DAC tendem a seapresentar com maior frequncia em algumas famlias, masdiferenas marcantes entre indivduos podem ocorrer29, mesmoentre aqueles oriundos de famlias que possuem a mesmamutao no gene LDLR, sugerindo que fatores ambientais eoutros fatores genticos desempenhem um papel modulando odesenvolvimento de aterosclerose na HF30.

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Estudos de seguimento de longo prazo em pacientescom HF mostram que a principal causa de morte entre osportadores de HF a DAC26. Alm disso, cerca de 200 milmortes por DAC que ocorrem anualmente em todo o mundopoderiam ser evitadas com tratamento apropriado31. Acredita-

se que o uso de hipolipemiantes possa aumentar a expectativade vida desses indivduos em 10-30 anos25.

Embora no existam grandes estudos clnicos de intervenocom hipolipemiantes com seguimento de longo prazo paraanlise de desfechos cardiovasculares em portadores de HF,alguns grupos utilizaram desfechos substitutos para avaliar aefetividade da reduo de LDL-c na evoluo da aterosclerosecoronria, das leses articas, do espessamento mdio-intimalcarotdeo, da funo endotelial, modificaes da cintilografiade perfuso miocrdica, ou de biomarcadores inflamatrios,demonstrando de modo geral, melhora nesses parmetroscom redues expressivas do LDL-c revisto por Civeira17,em 2004. Consistente com esses achados, o uso crescente

de frmacos hipolipemiantes, especialmente de estatinas,mostrou em uma corte seguida por 8,5 anos que o incioprecoce do tratamento hipolipemiante reduz em 80% o riscode DAC na HF e que, indivduos acima de 55 anos com HF,que receberam tratamento hipolipemiante ao longo de suasvidas tiveram as mesmas taxas de infarto do miocrdio queseus pares da populao geral sem HF, no se observandoaumento de mortalidade por causa no cardiovascularrelacionada ao tratamento hipolipemiante32. Outro estudo emuma corte de indivduos sul-africanos com HF homozigticademonstrou retardo na ocorrncia de morte e maior sobrevidacom a terapia hipolipemiante33.

Em crianas com HF, existe disfuno endotelial e aumentoda espessura mdio-intimal das artrias cartidas, preditorde aterosclerose prematura na vida adulta. O tratamentohipolipemiante por dois anos nas crianas portadoras de HFinduziu regresso significativa na aterosclerose carotdea, semafetar o crescimento, maturao sexual, nveis hormonais,enzimas hepticas ou musculares34.

Pelas razes expostas, a identificao de indivduosportadores de HF e de seus familiares, e a instituioprecoce de terapia hipolipemiante e sua manuteno aolongo da vida so aspectos importantes na preveno dadoena cardiovascular prematura e do risco de mortenessa populao.

2. Metabolismo lipdico nahipercolesterolemia familiar

A homeostase do colesterol no organismo depende doequilbrio entre a sntese heptica e absoro intestinal dessecomposto, de um lado, e a sua excreo, especialmentepelas vias biliares, de outro. Quando h desequilbrio dessaequao, como acontece na hipercolesterolemia familiar, ocolesterol acumulado forma depsitos como os xantomase placas de ateroma. A entrada e a sada do colesterolcorpreo so reguladas por sistema de feedback em queo aumento do contedo e absoro do colesterol da dietadetermina a diminuio da sntese pelo fgado. Ao contrriodas gorduras alimentares, que so absorvidas pelo intestinoquase completamente, a absoro do colesterol parcial,

e quando a quantidade do composto na dieta aumenta, aabsoro diminui proporcionalmente.

No homem, a maior parte do colesterol presente noplasma compe a frao lipoprotena de baixa densidade(LDL). Em indivduos normolipidmicos, por volta de 70%do colesterol esto contidos nas LDL. As LDL so o produtode degradao das VLDL, lipoprotenas ricas em triglicridesque, na superfcie dos capilares, sofrem liplise continuada,pela ao da lipase lipoproteica. Nessa cascata de degradao,em paralelo com a perda dos triglicrides, o contedo decolesterol vai proporcionalmente aumentando nas partculaslipoproteicas at chegar ao produto final, as LDL. Nessa, ocontedo de triglicrides apenas residual e o colesterol,especialmente na forma esterificada, constitui a maior partedos lipdios constituintes da lipoprotena.

Parte substancial dos produtos de degradao das VLDL, osremanescentes de VLDL e as IDL, lipoprotenas de densidadeintermediria, removida pelos tecidos antes de sofrer

catabolismo completo, ou seja, antes de chegar ao produtofinal, as LDL. Uma proporo menor das LDL no produtode degradao das VLDL, mas sintetizada pelo fgado jem forma de LDL.

As LDL so removidas da circulao para o interior dasclulas por receptores da membrana celular que reconhecema apolipoprotena (apo) B100, a nica protena existente nasLDL. Remanescentes e IDL so removidos tambm por essesreceptores, mas de forma bem mais rpida que a LDL. Issose d porque essas partculas, alm da apo B100, tm apoE na superfcie, e a apo E tem afinidade bem maior pelosreceptores do que a apo B100.

Na hipercolesterolemia familiar ocorrem defeitos genticos

afetando o receptor da LDL e que resultam em diminuio daendocitose da lipoprotena17. A existncia da endocitoseda LDL mediada por receptor e os defeitos que resultam emdeficincia da funo dos receptores e em hipercolesterolemiaforam descritas por Brown e Goldstein9na dcada de 1970.

As vrias centenas de polimorfismos no gene do receptorpodem afetar tanto a estrutura do receptor que liga a apoB100 da LDL quanto outros domnios da protena e atmesmo a recirculao dos receptores que normalmente soreciclados aps a endocitose, voltando membrana celular.Defeitos na apo B100, bem mais raros do que os do receptorda LDL (LDL-R), tambm so causa de hipercolesterolemiagrave, mas a designao hipercolesterolemia familiar

refere-se aos defeitos do receptor3

. H tambm casos dehipercolesterolemia familiar em razo de mutaes comganho de funo no gene pr-protena convertase subutilisina/kexina tipo 9 (PCSK-9)4, que codifica a protena NARC-14,que participa do catabolismo do LDL-R. Assim descrita, ahipercolesterolemia familiar um defeito de remoo das LDLda circulao. Como as partculas da LDL circulam por maistempo nos pacientes com hipercolesterolemia familiar, estomais sujeitas a oxidao e outras transformaes qumicas.Isso resulta na captao aumentada da LDL modificada pelosmacrfagos, deflagrando mecanismos pr-aterognicos.

Os estudos de Mller7, na Noruega, e Khachadurian1,do Lbano, na dcada de 1960, foram pioneiros para oestabelecimento da hipercolesterolemia familiar como doena


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de carter autossmico monozigtico e dominante. Na formaheterozigtica, metade dos receptores est comprometida ea outra metade normal, enquanto na forma homozigticatodos os receptores esto afetados.

3. Diagnstico clnico dahipercolesterolemia familiar

Os critrios clnicos e laboratoriais para o diagnstico daHipercolesterolemia Familiar (HF) so arbitrrios e baseiam-senos seguintes dados:

sinais clnicos de depsitos extravasculares decolesterol;

taxas elevadas de LDL-c ou colesterol total no plasma;

histria familiar de hipercolesterolemia e/ou doenaaterosclertica prematura;

identificao de mutaes e polimorfismos genticos

que favoream o desenvolvimento da HF.Alguns critrios diagnsticos tm sido propostos na tentativa de

uniformizar e formalizar o diagnstico de HF, como por exemplo,os da Dutch Lipid Clinic Network (Dutch MEDPED, ver tab. 1)35,os do US Make Early Diagnosis Prevent Early Death Program (USAMEDPED)36e os do Simon Broome Register Group37.

Tabela 1 Critrios diagnsticos da HF(baseado nos critrios

daDutch Lipid Clinic Network [Dutch MEDPED35])

Parmetro Pontos

Histria familiar

Parente de 1 grau portador de doena vascular/coronria prematura (homem < 55 anos,mulher < 60 anos) OUParente adulto de 1 ou 2 grau com colesteroltotal > 290 mg/dL*Parente de 1 grau portador de xantomatendinoso e/ou arco corneano OUParente de 1 grau 260 mg/dL*

1

2

Histria clnica

Paciente portador de doena arterial coronria prematura(homem < 55 anos, mulher < 60 anos)Paciente portador de doena arterial cerebral ou perifricaprematura (homem < 55 anos, mulher < 60 anos)

2

1

Exame fsico

Xantoma tendinosoArco corneano < 45 anos

64

Nvel de LDL-c (mg/dL)

330 mg/dL

250 - 329 mg/dL190 - 249 mg/dL155 - 189 mg/dL

8531

Anlise do DNA

Presena de mutao funcional do gene doreceptor de LDL, da apoB100 ou da PCSK9*

8

Diagnstico de HF:

certeza seprovvel sepossvel se

> 8 pontos6 - 8 pontos3 - 5 pontos

* Modificado do Dutch MEDPED1 adotando um critrio presente na proposta

do Simon Broome Register Group3

Esta diretriz recomenda a utilizao de critrios simplespara a suspeita diagnstica de HF e para a deciso de seiniciar o tratamento (ver adiante). Um algoritmo baseado noDutch MEDPED35pode ser empregado para melhor precisodiagnstica, embora no esteja disponvel at o momento uma

validao para a populao brasileira.

3.1. A anamnese

Dada a alta prevalncia de HF na populao geral e oseu grande impacto nas taxas de doena cardiovasculare mortalidade, toda a anamnese deve incluir a pesquisade histrico familiar de hipercolesterolemia, uso demedicamentos hipolipemiantes e doena aterosclerticaprematura, incluindo a idade de acometimento.

A possibilidade de HF sempre reforada na presenade histria familiar de hipercolesterolemia e/ou doenaaterosclertica prematura.

3.2. O exame fsico

A pesquisa pe los sina is cl n icos da HF (xantomas,xantelasmas e arco corneano) deve fazer parte do examefsico rot ineiro e poder ser complementada porexames subsidirios, como o ultrassom de tendo, em casosselecionados.

De uma forma geral, esses sinais clnicos no so muitosensveis, mas podem ser bastante especficos. Ou seja,embora no haja necessidade de sua presena para odiagnstico da HF, esses sinais, quando identificados, sugeremfortemente essa etiologia.

Os xantomas tendinosos (Figura 1 e Figura 2) so maiscomumente observados no tendo de Aquiles e nostendes extensores dos dedos, mas tambm podem serencontrados nos tendes patelar e do trceps. Eles devemser pesquisados no s pela inspeo visual, mas tambmpela palpao. So praticamente patognomnicos de HF,mas ocorrem em menos de 50% dos casos38. Podem serencontrados tambm xantomas planares intertriginosos,especialmente na HF forma homozigtica (Figura 2).

Fig. 1 -Xantoma no tendo de Aquiles em portador de HF Homoizgtica.

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Os xantomas tuberosos amarelo-alaranjados e osxantelasmas de plpebras no so especficos de HF e devemser valorizados quando encontrados em pacientes com idadeem torno de 20-25 anos.

A presena de arco corneano, parcial ou total, sugere HFquando observada antes dos 45 anos de idade (Fig. 3).

Portadores da forma homozigtica da HF podem apresentartambm sopro sistlico ejetivo decorrente de estenose da valvaartica e da regio supra-artica.

quando houver histria familiar de doenaaterosclertica prematura (homens < 55 anos oumulheres < 65 anos) e/ou de dislipidemia;

se a prpria criana apresentar xantomas ou arcocorneano, fatores de risco (hipertenso arterial,diabete melito, fumo, obesidade) ou doenaaterosclertica.

A periodicidade recomendada para a determinaodos lpides plasmticos motivo de debate. De uma formageral, se o perfil lipdico for normal, mas existirem outroscritrios de possvel HF, como histria familiar de doenaaterosclertica precoce ou hipercolesterolemia significativa,o exame pode ser repetido aps um ano. Na ausncia dessesfatores, o exame pode ser repetido em at cinco anos. Outrosdados, como idade, presena de outros fatores de risco paraaterosclerose, grau de controle dos fatores de risco, hbitos devida e eventual uso de medicamentos que possam interferircom o metabolismo lipdico podem ser considerados para

individualizar a periodicidade das dosagens lipdicas.O diagnstico de HF deve sempre ser suspeitado em

adultos ( 20 anos) com valores de LDL-c 190 mg/dL.

Na populao geral, a probabilidade de HF deaproximadamente 80% na presena de LDL-c 250 mg/dLem indivduos 30 anos, ou LDL-colesterol 220 mg/dL emindivduos entre 20-29 anos, ou LDL-c 190 mg/dLem indivduos < 20 ano36.

O diagnstico de HF tambm mais provvel emportadores de LDL-c 190 mg/dL em famlias caracterizadaspor uma distribuio bimodal do LDL-c, nas quais algunsmembros apresentam nveis tipicamente baixos (LDL-c< 130 mg/dL), enquanto outros (os afetados por HF)apresentam taxas tipicamente 190 mg/Dl38.

Antes de se fazer o diagnstico de HF, no entanto, devemser afastadas causas secundrias de hipercolesterolemia,incluindo hipotireoidismo e sndrome nefrtica.

Deve tambm ser ressaltado que a presena dehipertrigliceridemia no exclui o diagnstico de HF.

Por fim, deve-se considerar que a determinao do perfillipdico est sujeita a uma srie de variaes relacionadastanto ao mtodo e procedimentos utilizados como afatores intrnsecos do indivduo como estilo de vida, uso demedicaes e doenas associadas. Dessa forma, a confirmaode uma alterao laboratorial com nova amostra, idealmente

colhida com intervalo mnimo de uma semana aps a primeiracoleta, aumenta a preciso diagnstica.

3.3.2. Rastreamento em cascata

O rastreamento em cascata envolve a determinao doperfil lipdico em todos os parentes de primeiro grau (pai,me e irmos) dos pacientes diagnosticados como portadoresde HF. As chances de identificao de outros portadores deHF a partir de um caso-ndice so: 50% nos familiares deprimeiro grau, 25% nos de segundo grau e 12,5% nos deterceiro grau38.

medida que novos casos vo sendo identificados, novosparentes vo sendo recomendados para o rastreamento.

3.3. O rastreamento e os nveis lipdicos

A cole ta de sangue para determinao de nveis decolesterol total e LDL-c visando rastrear a HF de fundamentalimportncia para o diagnstico do maior nmero possvelde casos e, consequentemente, para reduzir o impacto daHF sobre a morbimortalidade cardiovascular na populaogeral. Esse rastreamento pode ser realizado por meio de doismtodos: o chamado rastreamento universal e o rastreamentoem cascata.

3.3.1. Rastreamento universalTodas as pessoas acima dos 10 anos de idade devem ser

submetidas a anlise do perfil lipdico. A obteno dos lpidesplasmticos tambm deve ser considerada a partir dos 2 anosde idade nas seguintes situaes:

Fig. 2 -Xantoma tendionoso (A) em regio dorsal da mo e xantomas planaresintertriginosos (B) em portador de HF homozigtica.

Fig. 3 -Arco corneano em portador de HF homozigtica.


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Essa considerada a forma mais custo-eficaz para aidentificao de portadores de HF

3.4. Recomendaes*

Sinais clnicos de HF e histria familiar de doenaaterosclertica precoce e/ou dislipidemia devem serpesquisados em todos os indivduos (Classe I, Nvelde evidncia C).

O perfil lipdico deve ser obtido em todos osindivduos acima dos 10 anos de idade (Classe I, Nvelde evidncia C).

A determinao do perfil lipdico deve ser consideradaa partir dos 2 anos de idade na presena de fatores derisco, sinais clnicos de HF ou doena aterosclertica,bem como na presena de histria familiar de doenaaterosclertica prematura e/ou de dislipidemia (ClasseI, Nvel de evidncia C).

O perfil lipdico deve ser obtido em todos os parentesde primeiro grau dos indivduos diagnosticados comoportadores de HF (Classe I, Nvel de evidncia C).

4. Diagnstico gentico dahipercolesterolemia familiar

Classicamente, a Hipercolesterolemia Familiar (HF) foidescrita como doena de herana autossmica dominante1,caracterizada por elevao do colesterol total e do LDL-c,causada por mutaes no gene que codifica o receptor daLDL ou nos genes codificadores da apo B e da pr-protenaconvertase subtilisina/kexina 9 (PCSK9)4.

O defeito primrio na hipercolesterolemia familiar umamutao no gene especfico do receptor para LDL plasmtico4.Localizado na superfcie das clulas hepticas e de outrosrgos, o receptor se liga ao LDL e facilita sua captao,realizada por endocitose mediada pelo prprio receptor. ALDL degradada nos lisossomos e o colesterol liberado naclula para uso metablico. Quando os receptores de LDL sodefeituosos, o nvel de remoo de LDL do plasma diminui,e o nvel plasmtico de LDL aumenta em proporo inversaao nmero de receptores funcionais presentes17.

Em pacientes heterozigotos, um gene defeituoso para oreceptor de LDL herdado de um dos pais e um gene normal,do outro. Como dois genes funcionais so necessrios paramanter o nvel plasmtico normal de LDL-c, a ausncia deum gene funcional causa um aumento no nvel de LDL paraaproximadamente duas vezes o normal j na infncia21.

Os pacientes homozigotos herdam dois genes defeituosos,consequentemente os receptores de LDL no tmfuncionalidade e os pacientes tm uma hipercolesterolemiagrave (650 a 1.000 mg/dL)21.

O gene que codifica o receptor humano para LDLcompreende aproximadamente 45 mil pares de bases de DNAe se localiza no cromossomo 19. O gene est dividido em 18xons e 17 ntrons. H uma forte correlao entre os domniosestruturais na protena (receptor de LDL) e a sequncia dosxons no gene. O receptor de LDL uma protena compostade 839 aminocidos, contendo vrios domnios funcionais.

A produo finamente regulada por um mecanismo deretroalimentao sofisticado que controla a transcrio dogene LDLR em resposta a variaes no contedo intracelularde esterois e da demanda celular de colesterol21.

Existem mais de 1.600 mutaes do gene LDLRdocumentadas como causadoras de HF at o momento.Essas representam cerca de 85%-90% dos casos de HF.Um grande nmero de mutaes no LDLR foi catalogadoem todo o mundo e os recursos de listagem podem serpesquisados39-41.

A HF mais comumente atribuvel a mutaes (incluindodelees, missense, nonsense e inseres) no gene LDLR,resultando em receptores de LDL com redues funcionais(parcial a completa) em sua capacidade de remover LDL-cda circulao. Os pacientes podem ser receptor negativos,expressando pouca ou nenhuma atividade do receptorde LDL, ou receptor defeituoso, levando expresso deisotipos de LDLR com afinidade reduzida para LDL na

superfcie dos hepatcitos42-47.H cinco principais classes de defeitos no gene LDLR45,46.

Classe I: receptor de LDL no sintetizado.

Classe II: receptor de LDL no devidamentetransportado do retculo endoplasmtico para oaparelho de Golgi e h menor expresso na superfciecelular.

Classe III: o receptor de LDL no se liga corretamenteao LDL na superfcie da clula graas a um defeitoem qualquer apolipoprotena (apo) B-100 (R3500Q)ou no receptor de LDL.

Classe IV: protenas transportadoras ligam-se

normalmente LDL, mas no se situam nas depressesrevestidas e, portanto, a LDL no internalizada.

Classe V: o receptor de LDL no reciclado de voltapara a superfcie celular.

A hipercolesterolemia devida mutao no geneAPOB referida como Familial Defective apo B ou defeito familiarda apo B (FDB)48,49. A FDB declaradamente menos gravedo que a HF tpica causada por mutaes no LDLR50,51.

A mutao mais comum no gene APOB a substituioArg35000Gln, correspondendo a 5%-10% dos casos de HFnas populaes do norte da Europa, sendo, porm, rara emoutras populaes52.

Outra etiologia para o fentipo HF hipercolesterolemiaautossmica dominante atribuvel ao aumento da atividadede PCSK9, tambm chamada HF3, onde mutaes com ganhode funo levam a maior degradao do receptor de LDL52,53.Essa a causa menos comum de HF, representando menosde 5% dos casos52.

O gene causal, se LDLR,APOB, ou PCSK954, no pode serdeterminado clinicamente, sendo necessrio teste genticopara sua verificao.

Hipercolesterolemia autossmica recessiva (ARH) tem sidoatribuda a expresso reduzida da protena adaptadora doreceptor de LDL tipo 1 (LDLRAP1), que facilita a associaode receptores de LDL com clatrina nas fendas revestidas dasuperfcie celular13,55,56.

*Website sugerido: Make early diagnosis to prevent early deaths (MEDPED). http://www.medped.org/

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Outros formas raras de ARH incluem sitosterolemia oufitosterolemia, em razo de mutaes em dois genes adjacentese com orientaes opostas (ABCG5 e ABCG8) que codificamprotenas transportadoras da famlia ABC (ATP binding cassete)denominadas esterolina-1 e esterolina-257; deficincia de

colesterol 7-alfa hidroxilase (CYP7A1), que a enzima daprimeira etapa na sntese de cidos biliares, resultando emcolesterol intra-heptico aumentado e expresso reduzida dereceptores de LDL na superfcie do hepatcito. A deficinciade CYP7A1 a menos comum das condies autossmicasrecessivas que podem causar graves hipercolesterolemias56.

O colesterol elevado hereditrio pode incluir outras formasde hipercolesterolemia, tais como a disbetalipoproteinemia(tipo III de Friedrickson), hiperlipidemia familiar combinada,hipercolesterolemia por polimorfismos no geneAPOE, bemcomo hipercolesterolemia polignica, alm de outras variantesem genes ainda no identificados, que podem mimetizar aHF58,59, mas que no so o foco desta Diretriz.

4.1. Metodologias para diagnstico gentico

Pelo grande nmero de mutaes possveis, o mtodode diagnstico gentico deve incluir o sequenciamento daregio codificadora do gene LDLR, polimorfismos do gene

APOBe PCSK960,61.

Sumariamente, para o estudo gentico efetuada coleta desangue perifrico em tubo contendo EDTA, obtendo-se o DNAgenmico de leuccitos. As regies de interesse do(s) gene(s)em estudo so amplificadas por meio da reao em cadeia dapolimerase (PCR). Os produtos de amplificao obtidos pela PCRso analisados por meio de eletroforese e submetidos a digestopor enzimas de restrio, no caso daAPOBePCSK9, e comparados

com sequncias-padro, ou sequenciados, no caso do gene LDLR.

4.2. Rastreamento em cascata

O rastreamento em cascata para HF geralmente no necessrio para diagnstico ou tratamento clnico, mas podeser til quando o diagnstico incerto e para diagnstico defamiliares de um indivduo afetado.

Identificao de uma mutao causal pode forneceruma motivao adicional para alguns pacientes iniciaremo tratamento adequado, e o teste gentico padro dereferncia para o diagnstico de certeza de HF. Pode serparticularmente til nos casos de familiares com diagnsticoclnico equivocado ou apenas com nvel de LDL-c sugestivode HF. Testes genticos tambm podem ser importantes paraa identificao de uma mutao causal em famlias recm-identificadas ou com forte suspeita de HF.

Alm dis so, quando encontrada a mutao, o testefornece uma resposta simples e definitiva para o diagnsticoda HF, sendo assim ferramenta definitiva para a presena dehipercolesterolemia como trao familiar59.

Os testes genticos, no entanto, tm limitaes. Entreos pacientes hipercolesterolmicos com diagnstico de HFpossvel, a taxa de identificao de uma mutao causalpor meio do teste gentico de 50% ou menos, enquantoem pacientes com HF definitiva, a taxa de identificao damutao pode ser to alta quanto 86%59,60.

importante ressaltar que um teste gentico negativono exclui a HF. Alm disso, indivduos com LDL-celevado permanecem em alto risco e devem ser tratadosde acordo com diretrizes aceitas, independentemente dosresultados dos testes genticos.

A estratgia mais custo-efetiva para diagnstico de HF o rastreamento de mutaes em parentes de primeiro graude indivduos onde uma mutao causal para HF tenha sidoidentificada28,61. Os indivduos diagnosticados como HF pormeio de teste gentico passam a ser os casos-ndice, sendoa partir desses rastreados os parentes de primeiro grau, esubsequentemente os demais parentes (segundo e terceirograus) numa abordagem gentica combinada anlise do perfillipdico dos familiares suspeitos e de uma anamnese dirigida eexame fsico, pesquisando-se os achados clnicos tpicos da HF(arco corneal precoce, xantomas tendneos, xantelasmas). Isso referido como rastreamento gentico em cascata62. Pode-se, noentanto, como primeira abordagem, realizar o teste gentico,

onde se busca a mesma alterao do caso-ndice. H 50% deprobabilidade de deteco em parentes de primeiro grau; 25%de probabilidade em parentes de segundo grau; e 12,5% deprobabilidade em parentes de terceiro grau4.

Estudos mostram que muito poucos indivduos comHF so diagnosticados. Em qualquer populao, estima-se que aproximadamente 20% dos pacientes com HF sodiagnosticados e menos de 10% dos pacientes com HF recebemtratamento adequado4. O rastreamento em cascata aumenta onmero de diagnsticos e diminui a idade com que o indivduo diagnosticado, havendo maior chance de tratamento precocee diminuio do risco cardiovascular global.

Marks e cols.28 analisaram a custo-efetividade do

rastreamento em cascata de indivduos com hipercolesterolemiafamiliar. Foi determinado o custo incrementado por ano devida adquirida de 3.300 por vida/ano adquirido. Em outroestudo60, o resultado mostrou que o programa de rastreamentoem cascata foi o mais custo-efetivo na Dinamarca e o custopor vida/ano foi de $ 8.700. Ambos os estudos mostramuma estimativa de custos menor que o gasto com prevenosecundria em indivduos no portadores de HF61. Portanto,o rastreamento em cascata para indivduos com HF pode serconsiderado como altamente custo-efetivo28.

4.3. Recomendaes

1. O diagnstico gentico (anlise dos genes LDLR,APOB

e PCSK9) padro de referncia para diagnsticode Hipercolesterolemia Familiar (HF), e, quandodisponvel, deve ser oferecido para pacientes comdiagnstico provvel ou definitivo (certeza) para HFcom o objetivo de viabilizar rastreamento familiar emcascata de maneira mais custo-efetiva. O oferecimentodo teste gentico para casos em que o diagnstico deHF possvel deve ser analisado caso a caso62.

2. O melhor mtodo para diagnstico gentico de HF osequenciamento da regio codificadora do gene LDLR,e de hot-spots nos genesAPOBe PCSK9, associado pesquisa de microdelees no gene LDLR em casos emque uma mutao no seja identificada. A realizaodo teste gentico deve ser realizada por equipe


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Diretrizes


especializada e oferecida dentro de um contextode aconselhamento gentico, compreendendoinformaes pr- e ps-teste e encaminhamento paratratamento especfico.

3. O rastreamento em cascata custo-efetivo e deveser realizado em todos os pacientes e familiares emprimeiro grau de pacientes com diagnstico de HF. Orastreamento em cascata mais custo-efetivo o queutiliza informao gentica de indivduos afetados,no qual uma mutao causadora da doena tenhasido identificada. No entanto, o rastreamento clnico/bioqumico deve ser realizado mesmo quando arealizao de teste gentico no possvel63,64.

5. Estratificao de risco cardiovascular

5.1. Epidemiologia do risco cardiovascular na HF

A associao entre Hipercolesterolemia Familiar (HF)heterozigtica e Doena Arterial Coronariana (DAC) est bemestabelecida65,66. Existe um risco cumulativo na ausncia deterapia hipolipemiante de doena coronariana fatal e no fatal naproporo de 50% em homens de 50 anos, e de 30% em mulheresde 60 anos67,68. No estudo do Simon Broome Register Group69,realizado no perodo de 1980 at 1995, houve um aumento dorisco relativo de morte por doena coronariana de 50 vezes parahomens (intervalo de confiana 95% - IC95: 17-105) e de 125vezes para mulheres (IC95: 15-140) na faixa etria de 20-39 anos69.

importante enfatizar que mesmo com o advento dasestatinas para diminuio do LDL-c, as taxas de eventoscardiovasculares em homens e mulheres portadores de HF semmanifestao prvia de doena coronariana nas faixas etriasdos 15 aos 66 anos de idade so, respectivamente, 3% e 1,6%ao ano70. No mesmo estudo, portadores de DAC estabelecidaapresentaram taxas anuais mdias de eventos cardiovascularesde 15% para os homens e 14% para as mulheres70.

As taxas anuais de mortalidade para portadores de DACforam, respectivamente, 1,6% para homens e 0,5% paramulheres70. Apesar disso, o tratamento com estatinas em HFapresenta claros benefcios, como demonstra a coorte de HFestudada por Versmissen e cols.32, em que o grupo tratado comestatina apresentou uma reduo de 76% do risco de doenacoronariana, comparado ao grupo sem estatina (hazardratio 0,24, p < 0,001). Contudo, importante frisar que,a despeito dos nveis elevados de colesterol e elevado risco

relativo de DAC, o comportamento clnico da aterosclerosenos pacientes com HF pode ser varivel em curto-mdioprazo, e alguns indivduos desenvolvem eventos clnicostardiamente em sua vida71.

Esse fato foi bem demonstrado na coorte de 526 portadoresde HF do Simon Broome Register Group 71, com 2.234pessoas-ano de seguimento, onde foi observada maior taxaajustada de mortalidade por DAC na faixa etria de 20-29 anosem comparao a faixas etrias mais velhas, ou seja, alguns HFapresentam evento coronariano muito precocemente e outrosdesenvolvem muito tardiamente ou mesmo no iro morrer dedoena cardiovascular. Dessa forma, a estratificao de risconessa populao muito importante, dada sua implicncia emcusto-benefcio no manejo e tratamento desses pacientes17.

5.2. Recomendaes

O risco cardiovascular na hipercolesterolemia familiar estaumentado e estratificao de risco cardiovascular deve serestimulada a ser realizada (Classe I, Nvel de evidncia A).

5.3. Papel dos fatores de risco clssicos na HF: diabetes,tabagismo, hipertenso arterial, SM, AF de DAC precoce,HDL baixo, valores muito elevados de LDL-c, sexo, idade,colesterol no HDL

Os fatores de risco clssicos para DAC na HF tambmapresentam importncia na estratificao de risco dessapopulao. O estudo de Simon Broome Register Group jhavia demonstrado maior risco cardiovascular dos homens emrelao s mulheres. Esse fato foi confirmado no estudo decoorte holands de Jansen e cols.72, em que encontraram riscoquase trs vezes maior de os homens apresentarem eventocardiovascular em comparao s mulheres72. A associaode tabagismo com HF tambm apresenta forte relao com odesenvolvimento de DAC, e estudo prvio mostra uma chance1,8 vez maior para os tabagistas73.

O diabete melito um fator de risco to importante, quediretrizes atuais consideram sua presena como j indicativo dealto risco cardiovascular, at mesmo com metas mais agressivasde tratamento. O estudo de Lloyd Jones e cols.74avaliando olife time riskde diabticos mostrou que homens com diabetesapresentam uma chance de 67% de desenvolverem um eventocardiovascular ao longo de sua vida e as mulheres, de 57%74.O diabetes para a populao HF tambm apresenta um pesoimportante. O estudo de Kastelein e cols.75mostrou um risco2,2 vezes maior de doena cardiovascular nos HF diabticos.

A hipertenso arterial tambm confere maior risco na

populao HF (risco 1,4 vez maior de evento cardiovascular)e deve ser corretamente diagnosticada e tratada75.

O histrico familiar de doena coronariana precoce(homens com < 55 anos e mulheres com < 65 anos) umfator encontrado com maior frequncia na populao HF etambm deve ser valorizado como fator de risco.

O HDL-c baixo considerado como fator de risco importantena populao no HF. Existem evidncias de que o HDL-c baixotambm pode estar associado a maior risco de DAC nos HF17,72.Estudos epidemiolgicos prvios j demonstravam a associaodo colesterol alto com doena cardiovascular. Na populao HF,a elevao do colesterol ocorre basicamente custa do LDL-c;dessa forma, valores muito elevados de LDL-c tambm devem

ser considerados importante fator de risco nesses indivduos.

5.4. Recomendao

Os fatores de risco clssicos tambm apresentam papelimportante na HF e devem ser pesquisados de forma ativa.(Classe I, Nvel de evidncia B).

5.5. Papel de outros fatores no risco cardiovascular da HF:Lp(a), xantoma de tendo de Aquiles, Protena C-Reativaultrassensvel

A l ip op rote n a (a) ou Lp (a ) uma l ip opr ote nacomposta pela partcula de LDL com ligao covalenteentre a apolipoprotena (a) e a apolipoprotena B-100.

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A apolipoprotena (a) apresen ta forte homologia como plasminognio. Nveis elevados de Lp(a) podemteoricamente aumentar o risco cardiovascular pelo efeitoprotrombtico/antifibrinoltico da apolipoprotena (a) e peladeposio da Lp(a) no espao subintimal. Alguns estudos e

metanlises mostram a associao da Lp(a) com aumentodo risco cardiovascular em populao no HF76,77. Outrosestudos mostram associao de valores elevados da Lp(a)com risco cardiovascular na HF, porm existem dificuldadesrelacionados a metodologia78.

5.6. Recomendao

A dosagem rotineira de Lp(a) na HF pode ser considerada(Classe IIb, Nvel de evidncia C).

O xantoma de tendo de Aquiles um sinal peculiarda hipercolesterolemia familiar, e faz parte do critriodiagnstico dessa doena. Cerca de 30% a 50% dos HFheterozigticos com diagnstico gentico apresentamxantoma tendinoso. Estudo de Civeira e cols.79 j haviademonstrado que HF com xantomas apresentam maiorprevalncia de doena cardiovascular prematura emcomparao aos sem xantomas (36,7% versus13,8%, p =0,001)79. A metanlise de Oosterveer e cols.80encontraramum risco 3 vezes maior de os HF portadores de xantomatendinoso evoluir com doena cardiovascular80.

O xantoma de tendo de Aquiles parece estar relacionadoa risco cardiovascular mais alto na HF, por ser baseado apenasno exame fsico, deve ser estimulado sua pesquisa (Classe IIA,Nvel de evidncia B).

A as so ci a o da pr ot ena C-r ea ti va co m do enacardiovascular na HF baseada em estudos pequenos de

sua associao com aterosclerose subclnica e com resultadoscontroversos81,82.

No existem evidncias para dosagem rotineira de PCR naHF (Classe IIB, Nvel de evidncia C).

5.7 Estraticao de risco habitual no vlida para HF

Os escores de risco clnicos amplamente utilizados paraestratificao, tais como o escore de Framingham83, PROCAM(Prospective Cardiovascular Mnster Study)84, Reynolds85,86,entre outros, no foram elaborados para pacientes portadoresde HF. A IV Diretriz Brasileira de Dislipidemia e Prevenoda Aterosclerose87recomenda o escore de Framingham paraestratificao de risco e, dessa forma, guiar metas teraputicas.O escore de Framingham na HF frequentemente subestimao risco. Por exemplo, suponhamos um homem de 50 anos,portador de HF, colesterol total de 390 mg/dL, LDL-c de310 mg/dL, triglicrides 150 mg/dL, HDL-c de 50 mg/dL,PA: 110 x 70 mmHg, sem anti-hipertensivos, no tabagista,apresenta um risco calculado em 10 anos de 8%, ou seja,baixo risco83. Sabemos que esse paciente submetido de longadata a esse nvel de colesterol no pode ser abordado comode baixo risco cardiovascular.

5.8. Recomendao

No usar o escore de Framingham ou outros escores derisco clnicos na HF (Classe IIb, Nvel de evidncia B).

5.9. Como Fazer a estraticao de risco CV dos pacientescom HF na prtica clnica (Tabela 2 e 3)

Todos os pacientes portadores de HF devero serconsiderados de alto risco cardiovascular pelo menos emlongo prazo (Classe I, Nvel de evidncia B). Os fatores de riscotradicionais tambm apresentam impacto na evoluo dessapopulao e devero ser identificados. Podemos considerarcomo mais alto risco (Classe I, Nvel de evidncia B) colocarcomo valores de corte da idade para histrico familiar de DACprecoce < 55 e < 65 anos, apenas17,88:

Tabela 2 *Modificado do Dutch MEDPED1adotando um critrio

presente na proposta do Simon Broome Register Group3

Pacientes portadores de HF com qualquer uma dessas caractersticas

deve ser considerado de muito alto risco

Doena coronariana ou doenacardiovascular estabelecida

Histria prvia de infarto agudo

do miocrdio, acidente vascularenceflico, doena arterial perifrica,revascularizao miocrdica, anginaestvel ou instvel, ataque isqumicotransitrio, estenose carotdea maior

que 50%, aneurisma de aorta

Tabagistas

Diabete melito

Histria familiar de doenacoronariana prematura

Parentes de primeiro ou segundo grauscom incio da doena antes dos 45

anos no sexo masculino e antes dos 55anos no sexo feminino

2 ou mais fatores de risco Tabela 3

Tabela 3 Fatores de risco em indivduos com HF

Fator de risco

Se mais de 2 fatores de risco estiverempresentes, recomenda-se intensifcar o

tratamento

IdadeHomem com mais de 30 anosMulher com mais de 40 anos

LDL-c basal > 250 mg/dL

Sexo Sexo masculino

Tabagismo Tabagismo atual

Histria familiar de doenaarterial coronariana prematura

Parentes de primeiro grau:Homem < 55 anos

Mulheres < 65 anos

Sndrome metablicaConsiderar os critrios da International

Diabetes Federation (IDF)

HDL-c baixoHDL-c < 40 mg/dL para homens e

50 mg/dL para mulheres

Hipertenso arterial sistmicaPA > 140 x 90 mmHg ou tratamento

medicamentoso da HAS

Aumento de lipoprotena(a) Nveis 60 mg/dL

Exame fsico Xantoma de tendo


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5.10. Papel da aterosclerose subclinica na HF: Espessurantima-Mdia das Cartidas (EIMC), Calcicaoda Artria Coronariana (CAC) e Angiotomograa deCoronrias (TCMD)

5.10.1. Calcificao da Artria Coronariana (CAC)

Diversos estudos demonstraram a correlao entreCAC e eventos coronarianos em pacientes sem eventoscardiovasculares prvios. Raggi e cols.89, em seguimento de632 pacientes assintomticos por perodo de 32 7 meses,relataram ocorrncia de 19 eventos relacionados a DAC e8 mortes, e desses eventos, 70% ocorreram em pacientescom CAC no ltimo quartil (> 400 Agatston). A ausncia deCAC estava associada a uma taxa de eventos de 0,11% porano quando comparada com 4,8% por ano com um escore> 400. Kondos e cols.90, em 2003, haviam demonstrado emseguimento de 37 12 meses, com 8.855 pacientes, quea CAC foi marcadora de eventos cardacos e sua presena

fornecia informao adicional a idade e outros fatores derisco, em pacientes previamente assintomticos. Existemevidncias de que a CAC poderia agregar valor aos fatoresde risco tradicionais e mesmo ao escore de Framingham naestratificao de risco dos pacientes de preveno primria.

Arad e cols.91 avaliaram o escore de clcio em 4.613pacientes assintomticos entre 50 e 70 anos, e seguiramessa populao por 4,3 anos. Nesse perodo, ocorreram 119eventos cardiovasculares. Os autores demonstraram que aCAC foi preditora de risco independentemente dos fatores derisco tradicionais e foi melhor que o escore de Framinghamna predio de eventos (rea sob a curva ROC-receiveroperating characteristic de 0,79 versus0,69, p = 0,0006).

Uma metanlise publicada em 2004 por Pletcher e cols.92

demonstra um relao linear entre valor de CAC e eventocoronariano. O consenso sobre CAC da American Heart

Association93de 2007 coloca que a CAC pode ser utilizadaem pacientes de risco mdio (risco em 10 anos de 10%-20%)como forma de aprimorar sua estratificao de risco.

A avaliao de CAC na populao de HF no Brasil jhavia sido estudada por Santos e cols.94em mulheres e porMartinez e cols.81em homens e mulheres, ambos os estudosdemonstrando maior prevalncia e gravidade da CAC emportadores de HF em relao a controles normolipidmicos.

5.10.2. Angiotomografia de Coronrias (TCMD)

A capacidade da TCMD em diferenciar placas comcomposies diferentes pode tornar esse mtodo capazde auxiliar na deteco de tipos de placa associadosa eventos cardiovasculares95-97. Um exemplo dessaanlise foi feito em trabalho de Pundziute e cols.98,onde, em seguimento mdio de 16 meses de 100pacientes com doena coronariana conhecida ou suspeitasubmetidos a TCMD, a presena de placas mistas foiuma das variveis associadas a evento cardiovascular.De fato, a informao de composio de placa fornecidapela TCMD pode agregar valor na estratificao derisco dos pacientes, partindo do conhecimento prviode que placas pouco obstrutivas, por serem mais frequentesque as obstrutivas, so as que mais esto relacionadas a

evento isqumico agudo99-101. Da tambm parte o conceitode placa vulnervel. Esse termo foi originalmente utilizadopor Little102ao relatar que a placa culpada por um infartoou angina instvel no necessariamente deveria provocarobstruo da luz coronariana antes de provocar o evento.

Uma placa aterosclertica apresentaria duas caractersticasimportantes: primeiro, pode ser obstrutiva; segundo, podeser vulnervel medida que pode ser trombognica seexposta a um estmulo desencadeante102. Uma leso nonecessitaria ser obstrutiva para ser trombognica e tambmnem todas as leses obstrutivas seriam trombognicas.

A revascular izao miocrdica cirrgica e a angioplastiapercutnea tratam apenas as leses obstrutivas, portantono necessariamente estariam prevenindo um infarto agudodo miocrdio, e, desse modo, o tratamento da doenaarterial deveria ser feito visando todo o territrio vascular.

A angiotomografia de coronrias foi avaliada na populaoHF no estudo de Miname e cols.103. Os autores encontraram

maior carga de aterosclerose subclnica comparada a controlesnormolipidmicos, representados por maior nmero depacientes com placas (48% vs. 14%, p = 0,0005), comestenose (19% vs. 3%, p = 0,015), segmentos com placas(2,05 2,85vs. 0,43 1,33, p = 0,0016) e escore de clcio(55 129vs. 38 140, p = 0,0028)103.

5.10.3. Espessura ntima-Mdia das Cartidas (EIMC)

Atualmente, a EIMC pode ser aferida por aparelhos deultrassom de alta resoluo104. A EIMC est associada afatores de risco cardiovasculares, prevalncia de doenacardiovascular, incidncia de doena cardiovascular egrau de aterosclerose em diferentes stios arteriais. A

progresso da EIMC pode ser revertida ou atenuada cominterveno em fatores de risco, em associao comreduo de eventos cardiovasculares105. Esses achadoscolocam a EIMC como potencial marcador substituto deaterosclerose.

A EIMC j foi estudada na populao HF em nosso meiopor Martinez e cols.81, demonstrando maior valor da EIMC nogrupo HF em relao aos controles. A EIMC foi utilizada napopulao HF como um marcador substituto de aterosclerosepara avaliao de progresso de aterosclerose com medicaohipolipemiante75,106.

5.11. Recomendao

Existem evidncias de maior prevalncia de gravidade deaterosclerose subclnica na populao HF. Contudo, ainda noexistem evidncias para a pesquisa rotineira de aterosclerosesubclnica nos HF. Isso pode auxiliar na estratificao de risco(Classe IIb, Nvel de evidncia C).

5.12. Papel da prova de isquemia na HF

Considerar a realizao de prova de isquemia miocrdica(teste ergomtrico) para HF assintomticos de mais alto riscoacima de 20 anos e de menor risco acima de 30 anos.

Estudos prospectivos tm mostrado que as principais causasde morte em portadores de HF so doenas relacionadas comaterosclerose31,107.

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Identificao precoce de doena arterial coronariana, portanto, de fundamental importncia na prevenode eventos cardiovasculares ou morte, especialmernte emindividuos portadores de HF de mais alto risco, em especialos assintomticos.

Para essa identificao, testes indutores de isquemiamiocrdica como o teste ergomtrico ou testes de estressecardiolgico avaliados por ecocardiografia ou cintilografiaconstituem armamento diagnstico precoce importante.

5.13. Recomendao

Como a HF uma doena que acomete desde onascimento, e aterosclerose pode evoluir rapidamente nessesindviduos, deve-se considerar a realizao dessas provas deisquemia miocrdica (especialmente o teste ergomtrico,por ser de baixo custo e fcil realizao) para portadoresde HF assintomticos de mais alto risco acima de 20 anos,

e homens acima de 30 anos e mulheres acima de 45 anoscom classificao de menor risco, cada 3 a 5 anos (Classe IIb,Nvel de Evidncia C)17, sequencialmente como na figura 4.

6. Recomendaes nutricionais notratamento da hipercolesterolemia familiar

Medidas dietoterpicas e relacionadas a mudanasde estilo de vida devem ser sempre recomendadas paraa preveno da doena cardiovascular24. Entretanto,geralmente em razo das elevadas concentraes de LDL-cdecorrentes dos defeitos genticos que caracterizam aHipercolesterolemia Familiar (HF), essas tm menor impactosobre os lpides e possivelmente sobre a evoluo daaterosclerose do que na populao em geral. No entanto,recomendaes dietticas podem produzir benefciossobre a colesterolemia, os triglicrides, a parede vascular, o

ajuste do peso, o controle de outras doenas concomitantescomo o diabete melito e a hipertenso arterial, e deve serincentivada a todos os portadores de hipercolesterolemia,especialmente as crianas108.

6.1. Recomendaes nutricionais no tratamento dahipercolesterolemia para crianas

Recomenda-se que uma alimentao equilibrada sejainiciada aps os dois anos de idade109. Isso tem por objetivoalcanar os nveis lipdicos ideais preconizados pela DiretrizBrasileira sobre Dislipidemias e Preveno da Aterosclerose24.Embora em crianas e adolescentes que apresentam a formafamiliar de hipercolesterolemia, a resposta orientaodiettica seja pequena, ela se fundamenta na adoo depadres alimentares adequados, de acordo com o desviolipdico apresentado, mantendo-se a ingesto de vitaminas ea quantidade de calorias necessrias para o desenvolvimentoe crescimento da criana ou adolescente. Para tanto, devemser avaliados os hbitos individuais e familiares. Para melhorconduzir a orientao diettica, torna-se valiosa a colaboraodo pediatra e do nutricionista110.

6.2. Re

Diretriz Hipercolesterolemia Familiar Publicacao Oficial Eletronica

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