Dini Mata Jurnal

TERAPI KOMBINASI PADA EDEMA MAKULA DIABETES

Dinah Zur and Anat Loewenstein

Department of Ophthalmology, Tel Aviv Medical Center, Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv

University, 64239 Tel Aviv, Israel

Correspondence should be addressed to Anat Loewenstein, [email protected]

Received 1 August 2011; Accepted 25 December 2011

Academic Editor: Chi-Chao Chan

Copyright © 2012 D. Zur and A. Loewenstein. This is an open access article distributed under

the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and

reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Edema makula diabetes adalah alasan utama terjadinya kehilangan penglihatan pada pasien

diabetes. Sampai beberapa tahun terakhir, makula Laser photocoagulation adalah satu-satunya

terapi yang tersedia. Kesadaran bahwa peradangan merupakan faktor penting dalam proses

patogenesis DME memberikan alasan untuk pengobatan intravitreal dengan menggunakan

kortikosteroid. Pengenalan obat anti-VEGF membawa perubahan revolusioner dalam pengobatan

DME. Makalah ini akan meninjau uji klinis penting dengan penekanan pada terapi kombinasi.

I. PENDAHULUAN

Makulopati diabetes adalah alasan utama untuk terjadinya kehilangan penglihatan pada pasien

dengan retinopati diabetik, disamping diabetes proliferative retinopati [1-3]. Jika tidak diobati,

25-30% dari pasien dengan edema makula diabetes (DME) mengalami penurunan ketajaman

visual (VA) skor 15 letters dalam waktu 3 tahun [4]. Ketat kontrol kadar glukosa dan tekanan

darah secara signifikan mengurangi dan menunda onset dan keparahan diabetes retinopati [5, 6].

Terapi yang tersedia termasuk laser photokoagulasi makula, kortikosteroid, dan obat anti-VEGF.

Namun, pengobatan tunggal sering tidak cukup efektif untuk mengendalikan DME selama

1

perjalanan penyakit yang bisa sangat panjang. Mekanisme patogenesis multifaktorial yang

kompleks membutuhkan pendekatan yang komprehensif. Makalah ini akan meninjau uji coba

utama dan bukti terbaru untuk mengevaluasi baik monoterapi ataupun dengan pengobatan

kombinasi untuk DME.

2. MONOTERAPI YANG TERSEDIA

2.1. Laser photokoagulasi makula

Laser photokoagulasi makula adalah standar perawatan sejak ditunjukkan pada tahun

1985 oleh pengobatan awal studi retinopati diabetik (ETDRS) untuk mengurangi risiko

kehilangan penglihatan moderat pada pasien dengan klinis signifikan makula edema (CSME)

oleh hampir 50% dalam 3 tahun.

Namun, perbaikan ketajaman visual (VA) visual dalam 3 tahun, yaitu, 15-letter

ditemukan kurang dari 3% dari kasus [7]. Ini tampaknya sedikit perbaikan mungkin disebabkan

oleh adanya fakta bahwa 85% dari pasien memiliki entry vision yang baik (≥ 20/40). Namun,

40% dari mereka dengan entry VA ≥ 20/40 meningkat 1 baris atau lebih. Namun, perlu

dipertimbangkan bahwa bebrapa pasien yang tidak responsif terhadap photokoagulasi.

Berdasarkan research DRCR.net menemukan laser yang fokus / grid menjadi manfaat lebih besar

dari monoterapi dengan triamcinolone [8]. Dengan munculnya obat anti-VEGF merupakan

pilihan pengobatan dimana peran dari pegobatan laser makula menempati urutan terakhir dalam

strategi pengobatan.

2.2. Kortikosteroid Intravitreal.

Patogenesis DME adalah multifaktorial. Kebocoran pembuluh darah di retina

meningkatkan permeabilitas kapiler retina sehingga menyebabkan retina edema [9-11].

Peradangan merupakan faktor utama dalam proses ini, khususnya melalui leukostasis dalam

kapiler retina [12]. Aktivitas anti-inflamasi kortikosteroid terkait dengan beberapa jalur yaitu

kortikosteroid mengganggu komponen regulasi ekspresi gen dan menghambat ekspresi gen

proinflamasi seperti TNFa dan stokin lainnya [13]. Pada saat yang sama juga akan menekan

fungsi gen factor anti-inflamasi, menghambat jalur fosfolipase A2, dan mengurangi kemotaksis

leukosit. Level dari cairan vitreous ICAM-1, IL-6, IL-8, dan MCP-1 ditemukan meningkat pada 2

pasien DME [14, 15]. Di sisi lain VEGF memainkan peran utama dalam kebocoran pembuluh

darah retina [16, 17]. Kortikosteroid menghambat ekspresi VEGF dan gen VEGF [18, 19].

Sebuah uji klinis multicenter acak oleh Diabetic Retinopati Clinical Research Network

(DRCR.net) menguji 840 mata dan dievaluasi dengan menggunakan dosis 1mg dan 4mg

triamcinolone bebas bahan pengawet dibandingkan dengan menggunakan fokal / grid

photocoagulation untuk DME [20]. Pada empat bulan kemudian, kelompok yang menggunakan

4mg triamcinolone memiliki ketajaman visual yang lebih baik tetapi dalam satu tahun tidak ada

perbedaan yang signifikan. Setelah 16 bulan dan sampai kunjungan terakhir dalam 2 tahun,

ketajaman visual lebih baik pada kelompok dengan menggunakan laser di bandingkan dengan

pengobatan dua kelompok triamcinolone. Hasil OCT sesuai dengan daya lihat yang dicapai.

Baru-baru ini, DRCR.net menerbitkan hasil tindak lanjut dari tahun ketiga. Namun, hasil dari

temuan ini masih konsisten dengan hasil tahun ke 2. Terdapat perbaikan pada semua kelompok

jenis pengobatan. Namun, pasien pada kelompok laser yang memiliki keuntungan dari +5 letter

dari baseline dibandingkan dengan kelompok triamsinolon yang tertinggal tanpa perubahan [8].

Terjadi peningkatan tekanan intraokular dan kebutuhan untuk operasi katarak lebih tinggi pada

kelompok triamcinolone 4mg. Komplikasi tersebut juga dijelaskan dalam penelitian lain [21, 22].

2.3. Intravitreal Anti-VEGF Treatment.

Sejumlah besar sitokin proinflamasi yang terlibat dalam pengembangan dan

perkembangan DME [23]. VEGF telah dikaitkan dengan kebocoran pembuluh darah retina dan

pembentukan retina edema [24]. hal tersebut sebagai alasan untuk pengujian obat anti-VEGF

untuk pengobatan DME.

2.3.1. Ranibizumab

Keamanan dan ke-efikasian dari Ranibizumab pada Diabetes Macular Edema

(RESOLVE Study)-multicenter, secara acak, dan double-masked dievaluasi efikasi dan

keamanan ranibizumab intravitreal (0,3 atau 0,5 mg) dibandingkan dengan pengobatan

placebo (tidak ada injeksi okular) di 151 mata dengan DME selama 12 bulan [25].

Setelah tiga bulan pengobatan injeksi dapat dihentikan atau dimulai dengan melakukan

laser photocoagulation makula.Dosis dinaikkan dua kali lipat setelah satu bulan. Hasil

3

menunjukkan perbaikan secara signifikan pada BCVA dan penenebalan sentral retina

untuk ranibizumab vs placebo.

RIDE and RISE study tahap III mengevaluasi efikasi dan keamanan ranibizumab

untuk DME. RISE (n = 377) dan RIDE (n = 382) keduanya double-blinded, placebo-

dikendalikan dengan acak studi yang di follow up dalam 36 bulan. Pasien menerima

injeksi bulanan 0,3 mg ranibizumab, 0,5 mg ranibizumab, atau palsu. PRP diberikan jika

ada indikasi, dan Laser makula diperbolehkan di atasl 3 bulan dan seterusnya. Hasil pada

bulan ke 24 baru-baru ini disajikan [26]. Dalam RISE study, pasien dalam kelompok

ranibizumab diperoleh ≥ 15 letters dua kali lebih banyak dibandingkan dengan kelompok

placebo (44,8%, 39,2%, dan 18,1% pada 0.3mg ranibizumab, 0.5mg ranibizumab, dan

kelompok placebo). Hasil yang serupa di dapatkan pada pasien dengan glikemia

terkontrol maupun tidak terkontrol. Penelitian RIDE menunjukkan temuan yang sama,

tapi ada manfaat yang lebih jelas untuk pasien yang diobati dengan 0,5 mg ranibizumab.

Selain itu, dalam kelompok ranibizumab terdapat pasien secara signifikan bahwa VA

mencapai ≥ 20/40 dibandingkan dengan palsu (60% dan 63,2% dibandingkan 37,8% di

RISE dan 54,4% dan 62,2% dibandingkan 34,6% di RIDE). Injeksi ranibizumab juga

mengurangi persentase pasien yang berkembang menjadi diabetes proliferative retinopati.

2.3.2. Bevacizumab.

The Retina Pan-American Collaborative Study Group (PACORES) membahas

139 mata dengan DME di 11 eye centre yang menerima setidaknya satu suntikan

bevacizumab dari 1,25 atau 2,5 mg dengan tindak lanjut minimal 24 bulan [27]. Hasil

penelitian menunjukkan bahwa pada 24 bulan mata 44,6% tetap stabil, 51,8% meningkat

2 atau lebih baris ETDRS, dan 3,6% menurun 2 atau lebih baris. Perubahan anatomi pada

OCT sebanding dengan perbaikan fungsional secara keseluruhan. Terapi Bevacizumab

atau Laser pada Manajemen studi Diabetic Macular Edema (BOLT studi) hingga saat ini

adalah yang paling berarti studi tentang Bevacizumab untuk DME [28]. Sebagai

percobaan klinis prospektif dan masked clinical trial dengan followup dalam 12 bulan

secara acak 80 pasien dengan CSME dan setidaknya satu laser photokoagulasi makula

dengan injeksi Bevacizumab yang suntikan diberikan setiap 6 minggu atau pengobatan

4

laser dilakukan setiap 4 bulan. Ada keuntungan yang jelas dengan kelompok

Bevacizumab ditandai dengan peningkatan BCVA dan penurunan CMT dibandingkan

kelompok laser.

3. TERAPI KOMBINASI

3.1. Intravitreal triamcinolone dengan Macular Laser photocoagulation.

Sebuah uji coba terkontrol secara acak mengevaluasi hasil klinis makula

photocoagulation laser setelah intravitreal triamcinolone acetonide (IVTA) untuk DME difus

[29]. 86 mata dimasukkan dan diacak menjadi dua kelompok, yaitu : kelompok pasien dengan

laser menjalani IVTA dan macula grid photocoagulation 3 minggu sesudahnya, kelompok

control pasien diobati dengan IVTA saja. Interval 3 minggu dipilih karena efek terapi maksimal

IVTA pada titik waktu tersebut. Hasil CMT adalah 538 μ pada awal, 250 μ setelah 3 minggu,

295 dan 301 μ pada 3 dan 6 bulan setelah IVTA dalam kelompok Laser dibandingkan 510, 227,

302, dan 437 μ pada kelompok kontrol. Visual acuities secara signifikan lebih baik pada

kelompok laser setelah 3 dan 6 bulan. Meskipun dalam followup jangka pendek, terlihat bahwa

terapi kombinasi dapat mengurangi CMT dalam tiga bulan setelah injeksi IVTA. Seperti yang

diharapkan, hampir 40% dari pasien di kedua kelompok mengalami kenaikan TIO di atas 21

mmHg; satu pasien sudah dilakukan trabeculectomy.

3.2. Intravitreal Macular Ranibizumab dengan Laser photocoagulation (READ2).

The multicenter, prospektif, randomnized Ranibizumab untuk Edema makula pada

Diabetes-2 (READ2) studi (fase II) membandingkan efikasi intravitreal ranibizumab dengan

laser fokal / grid dan kombinasi kedua pada 126 pasien dengan DME [30]. Pasien dalam

kelompok ranibizumab menerima 0,5 mg ranibizumab pada awal dan diberikan pada tiap bulan

ke 1, 3, dan 5. Kelompok laser dilakukan pengobatan dengan fokus / grid photocoagulation laser

pada awal dan dilanjutkan pada bulan ke 3. Kombinasi terapi terdiri dari laser fokus / grid dan

injeksi ranibizumab pada awal dan pada bulan 3. Akhir bulan ke 6, semua pasien dapat

menerima suntikan ranibizumab sesuai kriteria terapi: pasien dalam kelompok ranibizumab

diberikan injeksi ranibizumab, pasien dalam kelompok laser diberikan laser atau ranibizumab,

5

dan pasien dalam kelompok kombinasi diberikan laser dengan ranibizumab atau ranibizumab

saja.

Pada bulan ke-6, kelompok ranibizumab diperoleh peningkatan BCVA secara signifikan

dibandingkan laser dan kelompok kombinasi: 22% ditingkatkan ≥ 3 baris dibandingkan dengan

0% dan 8%, masing-masing. Di tahun ke 2, hasil visual tidak berbeda jauh dalam tiga kelompok,

persentase pasien yang diperoleh ≥ 3 baris naik menjadi 24, 18, dan 26. Peningkatan rata-rata

dari BCVA adalah 7.4, 0.5, dan 3.8 letters pada 6 bulan dan 7.7, 5.1, dan 6.8 letters pada dua

tahun. 45%, 44%, dan 35% mencapai Snellen lebih dari 20/40. Meskipun ada penurunan dari

ketebalan fovea pada kelompok ranibizumab dibulan ke 6. Sebaliknya, pada dua kelompok

lainnya tidak terjadi penurunan ketebalan fovea selama 24 bulan. Hal ini mengimplikasikan

bahwa photocoagulation makula laser adalah tambahan untuk mengurangi DME persisten atau

berulang dan untuk mengurangi jumlah injeksi yang dibutuhkan. Selanjutnya hasil menunjukkan

bahwa pasien dengan DME rekuren ataupun persisten setelah 6 bulan pengobatan ranibizumab

dapat mempertahankan ketajaman visualnya dengan cara melakukan pengobatan setiap dua

bulan selama18 bulan. pasien yang diobati sebelumnya oleh photocoagulation makula laser yang

mengalami peningkatan ketajaman visual secara signifikan setelah 18 bulan pengobatan

ranibizumab.

3.3 Ranibizumab dengan Prompt atau Deferred Macular Laser Photocoagulation dibandingkan

triamcinolone dengan Laser Macular Photocoagulation (DRCR.Net).

DRCR.net tersebut melakukan uji coba multicenter secara acak yang meliputi 854 mata

pada 691 pasien [31]. Mata secara acak dibagi menjadi empat kelompok yaitu : laser prompt

dengan injeksi placebo, 0,5 mg ranibizumab dengan laser prompt, 0.5mg ranibizumab dengan

laser ditunda selama minimal 24 minggu, dan 4mg dari triamcinolone dengan laser prompt. Pada

satu tahun, dua kelompok diobati dengan ranibizumab mengalami perubahan yang signifikan

pada VA dari baseline. kelompok triamcinolone dan laser saja tidak menunjukkan perubahan

yang signifikan dalam VA. Demikian juga, pasien secara signifikan diperoleh ≥ 10 letters dalam

dua kelompok kelompok di bandingkan pada kelompok laser saja (50% dan 47% versus 28%),

dan sedikit pasien kehilangan ≥ 10 letters (4% dan 3% versus 13%). Khususnya, analisis

6

subkelompok pseudophakic mata pada kelompok triamcinolone menunjukkan Hasil serupa

dengan orang-orang dalam kelompok ranibizumab. Hasil OCT sesuai dengan ketajaman visual.

3.4. Macular ranibizumab dengan Laser photocoagulation (RESTORE).

Demikian pula, penelitian RESTORE melakukan studi secara acak, double-masked,

multicenter fase III studi selama 12 bulan yang dibandingkan ranibizumab + laser palsu dan

ranibizumab + laser dengan laser + injeksi palsu untuk DME pada 345 pasien [32]. Injeksi

Ranibizumab atau palsu diberikan setiap bulan selama tiga bulan dan kemudian PRN, laser atau

palsu laser diberikan pada awal dan kemudian PRN setelah selang setidaknya tiga bulan. Dalam

kelompok ranibizumab dan ranibizumab + laser didaptkan peningkatan cepat pada VA yang

diamati setelah satu bulan yang terus berlangsung sampai tiga bulan dan dipertahankan sampai

12 bulan (6,8 ± 8,3 dan 6,4 ± 11,8 letters gain, resp),. (Gambar 1). Kelompok Laser mempunyai

VA yang stabil dan meningkat 0,9 letters pada bulan ke 12. Demikian juga, persentase pasien

mencapai VA ≥ 20/40 lebih besar pada dua kelompok ranibizumab (53% pada kelompok

ranibizumab dan 44,9% pada kelompok + laser ranibizumab dibandingkan 23,6% di kelompok

laser). Dengan demikian, CMT menurun secara signifikan dalam dua kelompok laser. Penelitian

ini mengevaluasi juga kualitas hidup melalui kuesioner dan menemukan peningkatan yang lebih

besar dalam dua kelompok ranibizumab. Jumlah injeksi PRN adalah empat dalam ketiga

kelompok, kebutuhan untuk PRN laser yang juga sama pada semua kelompok. kesimpulannya,

monoterapi dengan ranibizumab dan kombinasi dengan pengobatan laser lebih unggul daripada

pengobatan laser saja untuk DME. Tidak ada perbedaan efikasi yang ditemukan pada dua

kelompok ranibizumab.

(a)

7

(b)

Gambar 3: Resolusi tinggi OCT dari mata kanan pasien dengan CSME. (A) menunjukkan

hilangnya kontur foveal dan edema cystoid. (B) Satu bulan setelah intravitreal avastin untuk kemoterapi

injeksi foveal kontur dipulihkan, penebalan retina menurun secara signifikan, dan tidak ada ruang

cystoids terdeteksi lagi.

3,5. PRP dengan makula Laser photocoagulation ditambah Ranibizumab atau triamcinolone.

DRCR.net baru menehasil jangka pendek (14 minggu) dari fase 3 secara acak,

multicenter uji klinis yang ditujukan kepada DME dengan photocoagulation panretinal (PRP)

[33]. Penelitian ini melibatkan 340 mata dengan CSME dan severe NPDR atau PDR (Gambar

2). Pasien secara acak menerima injeksi placebo atau 0,5 mg ranibizumab pada awal dan pada

minggu ke 4 atau IVTA 4mg pada awal dan injeksi palsu pada minggu ke 4. Laser Macular

dilakukan dalam waktu 3 sampai 10 hari, dan PRP dimulai segera atau dalam waktu 14 hari dari

injeksi awal. Terjadi perubahan dari skor ketajaman visual secara signifikan yang lebih baik pada

kelompok ranibizumab dan kelompok IVTA. Kedua kelompok juga memiliki proporsi yang

lebih besar pada daya lihat mata yang meningkat ≥ 10 letters dan proporsi yang lebih rendah dari

daya lihat mata yang memburuk ≥ 10 letters pada 14 minggu. Perubahan CMT berlaku sama.

Setelah 14 minggu pasien difollowup dan dievaluasi setelah 56 minggu untuk informasi

keamanan.

8

Gambar 2: foto fundus dari mata kiri pada pasien dengan

Severe NPDR dan CSME

3.6. Intravitreal Bevacizumab dengan triamcinolone.

Sebuah klinik oleh Soheilian melakukan studi secara acak yang meliputi 150 mata

dengan CSME menjadi tiga kelompok: Bevacizumab + laser palsu, bevacizumab + IVTA + laser

palsu, dan photocoagulation makula Laser + injeksi palsu[34]. Penafsiran dilakukan pada 12

minggu sesuai kebutuhan. Perubahan BCVA pada 24 minggu pertama menunjukkan peningkatan

yang signifikan pada kelompok bevacizumab yang di followup hingga 36 minggu. Tidak ada

perbedaan yang signifikan antara bevacizumab dan kelompok kombinasi. Kelompok Laser tidak

memiliki perubahan VA signifikan. Semua kelompok mengalami signifikan penurunan CMT

yang signifikan pada minggu ke 6 -tanpa perbedaan yang signifikan antara kelompok tersebut.

Berdasarkan temuan bahwa hasil visual di bulan ke 24 lebih baik pada pasien yang diobati

dengan bevacizumab (sendiri atau dalam kombinasi dengan IVTA) dibandingkan dengan laser,

penulis merekomendasikan dengan mempertimbangkan bevacizumab sebagai lini pertama

pengobatan. Penambahan IVTA tidak memiliki efek yang bermakna. Namun, perlu dicatat

bahwa studi ini tidak menilai kombinasi laser makula dengan bevacizumab atau IVTA seperti

yang dilakukan oleh DRCR.net tersebut. Faktor pembatas adalah dengan tindak lanjut relatif

jangka pendek.

9

3.7. Bevacizumab ditambah photocoagulation Macular Laser.

Sebuah uji klinis kecil yang meliputi 62 mata dengan DME difus dievaluasi mengenai

manfaat dari gabungan antara Laser photocoagulation makula dengan bevacizumab sebagai

pengobatan primer [35]. Pada bulan pertama, pasien denagnkelompok bevacizumab dan

kelompok gabungan mengalami penurunan CMT berbeda dengan pasien yang diobati oleh laser

saja. Dengan demikian, kedua kelompok yang diobati dengan bevacizumab mengalami

perbaikan signifikan VA sedangkan kelompok Laser tidak memiliki perubahan yang signifikan.

Setelah tiga dan enam bulan, penurunan CMT hanya signifikan pada kelompok gabungan saja.

Keuntungan bagi pengobatan kombinasia dalah terjadi peningkatan VA dan penurunan

kebocoran macula pada FA (Gambar 3). Pada bulan ke 6, VA bahkan mengalami kemunduran

dari baseline pada kelompok laser dan kelompok bevacizumab sedangkan peningkatan terjadi

pada kelompok gabungan secara statistik tidak signifikan. Perlu dicatat bahwa ada tidak ada

masking dalam penelitian ini.

Gambar 3: fase Akhir fluoresensi angiografi menunjukkan kebocoran macula dengan

pattern.Notemultiplemicroaneurysms petalloid dan superotemporal optik disk difus hyperfluorescence.

10

4. DISKUSI

Semenjak adanya hasil dari ETDRS, makula photocoagulation laser telah dianggap

sebagai pengobatan andalan pada DME meskipun hasil visual belum memuaskan [4].

Pengenalan kortikosteroid intravitreal dan obat anti-VEGF menguragi edema pada makula pada

umumnya dan DME pada khususnya. Meskipun studi yang disebutkan di atas memiliki cara

yang berbeda, namun beberapa hasil yang konsisten ditemukan.

Monoterapi Ranibizumab dan dalam kombinasi ranibizumab dengan laser lebih efektif

dibandingkan dengan laser macula photocoagulation secara monoterapi. Untuk bevacizumab,

efektivitas telah dicapai melalui kombinasi dengan laser photocoagulation macula.

Efek sinergis aditif laser dengan pengobatan anti-VEGF dapat dijelaskan melalui

beberapa mekanisme. Penurunan ketebalan foveal difasilitasi dengan pegobatan laser. Selain itu,

pengurangan ketebalan makula dalam jangka panjang dapat dicapai. Bevacizumab dan

ranibizumab merupakan downregulate VEGF dan mengurangi permeabilitas kapiler. Namun,

VEGF hanya salah satu faktor dalam proses pathogenesis yang kompleks, dan hipoksia makula

sebagai masalah mendasar yang tidak ditangani. Hal ini menunjukkan rekurensi yang cepat pada

edema makula dalam beberapa minggu setelah injeksi ketika level VEGF meningkat dalam

vitreous. Grid photocoagulation laser menurunkan konsumsi oksigen dengan menghancurkan

fotoreseptor. Oleh karena itu, kombinasi anti-VEGF dengan photocoagulation laser adalah

pengobatan komplementer dengan keberhasilan yang tinggi dalam mengobati DME dan

mengurangi rekurensi.

Kombinasi terapi laser makula dengan IVTA lebih efektif daripada monoterapi

dibandingkannpengobatan anti-VEGF dengan laser pada pasien pseudophaki. Keberhasilan

terapi kombinasi ini mungkin dikarenakan oleh beberapa mekanisme, yaitu IVTA mengurangi

ketebalan foveal dan memungkinkan makula lebih efektif dengan menggunakan Laser

photocoagulation dengan tingkat energi yang lebih rendah. Selain itu, steroid mempercepat

pembentukan bekas luka laser yang mature. Kerusakan edema makula merupakan komplikasi

paling sering pada pengobatan laser. Tingkat terapeutik intravitreal steroid tampaknya akan

melindungi dan memodulas remodeling RPE setelah laser.

11

PRP sering menyebabkan eksaserbasi DME. Pengobatan laser dengan ivta atau

monoterapi ranibizumab memberikan hasil lebih baik pada ketajaman visual dan penurunan

CMT dalam jangka pendek. Meskipun intravitreal kortikosteroid dan obat anti-VEGF memiliki

cara kerja yang berbeda dimana tidak memiliki efek adjunctive yang ditemukan pada terapi

kombinasi.

Sejak makula photocoagulation laser pertama kali ditemukan oleh ETDRS, strategi

pengobatan untuk DME berubah. Pendekatan pengobatan yang berbeda mencerminkan

patogenesis kompleks dari suatu penyakit. Namun, pada beberapa kasus masih ada yang tidak

memberikan keberhasilan bahkan dengan terapi kombinasi, mungkin disebabkan oleh karena

heterogenitas antara pasien tidak ada rejimen pengobatan yang ideal untuk tiap pasien.

Selanjutnya pilihan pengobatan tambahan sesuai dengan yang diperlukan dalam rangka

mengoptimalkan terapi.

12

REFERENSI

[1] Y. M. Paulus and R. F. Gariano, “Diabetic retinopathy: a growing concern in an aging

population,” Geriatrics, vol. 64, no. 2, pp. 16–20, 2009.

[2] A. D. Deshpande, M. Harris-Hayes, and M. Schootman, “Epidemiology of diabetes and

diabetes-related complications,” Physical Therapy, vol. 88, no. 11, pp. 1254–1264, 2008.

[3] R. Klein, M. D. Knudtson, K. E. Lee, R. Gangnon, and B. E. K. Klein, “The wisconsin

epidemiologic study of diabetic retinopathy XXIII: the twenty-five-year incidence of macular

edema in persons with type 1 diabetes,” Ophthalmology, vol. 116, no. 3, pp. 497–503, 2009.

[4] “Early treatment diabetic retinopathy study research group: photocoagulation for

diabeticmacular edema: early treatment diabetic retinopathy study report number 1,” Archives of

Ophthalmology, vol. 103, no. 12, pp. 1796–1806, 1985.

[5] Diabetes Control and Complications Trial Research Group “The effect of intensive treatment

of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulindependent

diabetes mellitus,” The New England Journal of Medicine, vol. 329, pp. 977–986, 1993.

[6] UK Prospective Diabetes Study Group, “Tight blood pressure control and risk of

macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38,” BritishMedical

Journal, vol. 317, pp. 703–713, 1998.

[7] “Early treatment diabeticretinopathy study research group:photocoagulation for

diabeticmacular edema: early treatment diabetic retinopathy study report number 1,” Archives of

Ophthalmology, vol. 103, no. 12, pp. 1796–1806, 1985.

[8] Diabetic Retinopathy Clinical Research Network (DRCR.net), R. W. Beck, A. R. Edwards et

al., “Three-year follow-up of a randomized trial comparing focal/grid photocoagulation and

intravitreal triamcinolone for diabeticmacular edema,” Archives of Ophthalmology, vol. 127, no.

3, pp. 245–251, 2009.

13

[9] L. P. Aiello, S. E. Bursell, A. Clermont et al., “Vascular endothelial growth factor-induced

retinal permeability is mediated by protein kinase C in vivo and suppressed by an orally effective

β-isoform-selective inhibitor,” Diabetes, vol. 46, no. 9, pp. 1473–1480, 1997.

[10] D.A.Antonetti,A. J.Barber, L. A. Hollinger, E. B.Wolpert, and T. W. Gardner, “Vascular

endothelial growth factor induces rapid phosphorylation of tight junction proteins occluding and

zonula occluden 1. A potential mechanism for vascular permeability in diabetic retinopathy and

tumors,” Journal of Biological Chemistry, vol. 274, no. 33, pp. 23463–23467, 1999.

[11] D. R. Senger, S. J. Galli, A. M. Dvorak, C. A. Perruzzi, V. Susan Harvey, and H. F. Dvorak,

“Tumor cells secrete a vascular permeability factor that promotes accumulation of ascites fluid,”

Science, vol. 219, no. 4587, pp. 983–985, 1983.

[12] T. S. Kern, “Contributions of inflammatory processes to the development of the early stages

of diabetic retinopathy,” Experimental diabetes research, vol. 2007, p. 95103, 2007.

[13] L. G. Tsaprouni, K. Ito, N. Punchard, and I. M. Adcock, “Triamcinolone acetonide and

dexamethasome suppress TNF-α- induced histone H4 acetylation on lysine residues 8 and 12 in

mononuclear cells,” Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 973, pp. 481–483,

2002.

[14] T. Yoshimura, K.-H. Sonoda, M. Sugahara et al., “Comprehensive analysis of inflammatory

immune mediators in vitreoretinal diseases,” Plos ONE, vol. 4, no. 12, 2009.

[15] H. Funatsu, H. Noma, T. Mimura, S. Eguchi, and S. Hori “Association of vitreous

inflammatory factors with diabetic macular edema,” Ophthalmology, vol. 116, no. 1, pp. 73–79,

2009.

[16] D. A. Antonetti, A. J. Barber, S. Khin, E. Lieth, J. M. Tarbell, and T. W. Gardner, “Vascular

permeability in experimental diabetes is associated with reduced endothelial occluding content.

Vascular endothelial growth factor decreases occluding in retinal endothelial cells,” Diabetes,

vol. 47, no. 12, pp. 1953– 1959, 1998.

14

[17] A. M. Joussen, V. Poulaki, M. L. Le et al., “A central role for inflammation in the

pathogenesis of diabetic retinopathy,” The FASEB Journal, vol. 18, no. 12, pp. 1450–1452,

2004.

[18] M. Nauck, G. Karakiulakis, A. Perruchoud, E. Papakonstantinou, and M. Roth,

“Corticosteroids inhibit the expression of the vascular endothelial growth factor gene in human

vascular smooth muscle cells,” European Journal of Pharmacology, vol. 341, no. 2-3, pp. 309–

315, 1998.

[19] M. Nauck, M. Roth, M. Tamm et al., “Induction of vascular endothelial growth factor by

platelet-activating factor and platelet-derived growth factor is downregulated by corticosteroids,”

American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, vol. 16, no. 4, pp. 398–406, 1997.

[20] Diabetic Retinopathy Clinical Research Network, “A randomized trial comparing

intravitreal triamcinolone acetonide and focal/grid photocoagulation for diabetic macular

edema,” Ophthalmology, vol. 115, no. 9, pp. 1447–1449, 2008.

[21] J. B. Jonas, I. Kreissig, and R. Degenring, “Intraocular pressure after intravitreal injection of

triamcinolone acetonide,” BritishJournal of Ophthalmology, vol. 87, no. 1, pp. 24–27, 2003.

[22] J. B. Jonas, R. Degenring, U. Vossmerbauemer, and B. Kamppeter, “Frequency of cataract

surgery after intravitreal injection of high-dosage triamcinolone acetonide,” European Journal of

Ophthalmology, vol. 15, no. 4, pp. 462–464, 2005.

[23] L. P. Aiello, S. E. Bursell, A. Clermont et al., “Vascular endothelial growth factor-induced

retinal permeability is mediated by protein kinase C in vivo and suppressed by an orally effective

β-isoform-selective inhibitor,” Diabetes, vol. 46, no. 9, pp. 1473–1480, 1997.

[24] Q. D. Nguyen, S. Tatlipinar, S. M. Shah et al., “Vascular endothelial growth factor is a

critical stimulus for diabetic macular edema,” American Journal of Ophthalmology, vol. 142, no.

6, pp. 961–e4, 2006.

[25] P. Massin, F. Bandello, J. G. Garweg et al., “Safety and efficacy of ranibizumab in diabetic

macular edema (RESOLVE study): a 12-month, randomized, controlled, double-masked,

multicenter phase II study,” Diabetes Care, vol. 33, no. 11, pp. 2399–2405, 2010.15

[26] D. S. Boyer, J. Sy, A. C. Rundle et al., Ranibizumab for Vision Loss due to Diabetic

Macular Edema—Results of two Phase III Randomized trials, American Diabetes Association

71st Scientific Sessions, San Diego, Calif, USA, 2011.

[27] J. F. Arevalo, J. G. Sanchez, L. Wu et al., “Primary intravitreal bevacizumab for diffuse

diabetic macular edema: the Pan- American collaborative retina study group at 24 months: the

Pan-American collaborative retina study group at 24 months,” Ophthalmology, vol. 116, no. 8,

pp. 1488–1497, 2009.

[28] M. Michaelides, A. Kaines, R. D. Hamilton et al., “A prospective randomized trial of

intravitreal bevacizumab or laser therapy in the management of diabetic macular edema (BOLT

Study). 12-month data: report 2,” Ophthalmology, vol. 117, no.6, pp. 1078–1086, 2010.

[29] W. K. Se, H. -S. Sa, Y. C. Hee, and I. K. Jong, “Macular grid photocoagulation after

intravitreal triamcinolone acetonide for diffuse diabetic macular edema,” Archives of

Ophthalmology, vol. 124, no. 5, pp. 653–658, 2006.

[30] Q. D. Nguyen, S. M. Shah, A. A. Khwaja et al., “Two-year outcomes of the ranibizumab for

edema of the mAcula in diabetes (READ-2) study,” Ophthalmology, vol. 117, no. 11, pp. 2146–

2151, 2010.

[31] M. J. Elman, N. M. Bressler, H. Qin et al., “Expanded 2-year follow-up of ranibizumab plus

prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema,”

Ophthalmology, vol. 118, no. 4, pp. 609–614, 2011.

[32] P. Mitchell, F. Bandello, U. Schmidt-Erfurth et al., “The RESTORE study: ranibizumab

monotherapy or combined with laser versus laser monotherapy for diabetic macular edema,”

Ophthalmology, vol. 118, no. 4, pp. 615–625, 2011.

[33] J. Googe, A. J. Brucker, N. M. Bressler et al., “Randomized trial evaluating short-term

effects of intravitreal ranibizumab or triamcinolone acetonide on macular edema after focal/grid

laser for diabetic macular edema in eyes also receiving panretinal photocoagulation,” Retina, vol.

31, no. 6, pp. 1009– 1027, 2011.

16

[34] M. Soheilian, A. Ramezani, A. Obudi et al., “Randomized trial of intravitreal bevacizumab

alone or combined with triamcinolone versus macular photocoagulation in diabetic macular

edema,” Ophthalmology, vol. 116, no. 6, pp. 1142– 1150, 2009.

[35] K. A. Solaiman, M. M. Diab, and M. Abo-Elenin, “Intravitreal bevacizumab and/or macular

photocoagulation as a primary treatment for diffuse diabetic macular edema,” Retina, vol. 30, no.

10, pp. 1638–1645, 2010

17