1 DILANTIN* (Fenitoína sódica) Dilantin ® (cápsulas de fenitoína sódica de liberación prolongada) DESCRIPCIÓN Cada cápsula de Dilantin 100 mg (cápsula de fenitoína sódica de liberación prolongada) contiene 100 mg de fenitoína sódica. El comportamiento in vivo del producto se caracteriza por una tasa de absorción lenta y prolongada con concentraciones de pico plasmático previstas entre las 4 y 12 horas en contraste con las Cápsulas de fenitoína sódica rápidas, que tienen una rápida tasa de absorción con una concentración de pico plasmático prevista entre las 1½ y 3 horas. INDICACIONES Y USO Fenitoína está indicada para el control de las convulsiones tónico clónicas (gran mal) y de las convulsiones psicomotoras (lóbulo temporal) y en la prevención y el tratamiento de convulsiones ocurridas durante o después de una neurocirugía. Sería necesario realizar determinaciones del nivel de fenitoína sérica para el ajuste de la dosis óptima (consulte DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN). CONTRAINDICACIONES La fenitoína está contraindicada en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la fenitoína, a sus componentes inactivos, o a otras hidantoínas. La administración concomitante de Dilantin está contraindicada con delavirdina debido a la posible pérdida de respuesta virológica y posible resistencia a la delavirdina, o a la clase de inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos. ADVERTENCIAS Efectos de la interrupción abrupta La fenitoína no se puede interrumpir abruptamente en pacientes epilépticos ya que puede precipitar el estado epiléptico. Cuando a juicio del clínico surja la necesidad de reducción de la dosificación, interrupción o sustitución por otra medicación anticonvulsivante alternativa, la
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DILANTIN* Dilantin DESCRIPCIÓN - Sitio Web del … · SJS/ NET, no se debe reanudar el uso de este fármaco y se deberá considerar un tratamiento alternativo. En caso de erupción,
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DILANTIN*
(Fenitoína sódica)
Dilantin®
(cápsulas de fenitoína sódica de liberación prolongada)
DESCRIPCIÓN
Cada cápsula de Dilantin 100 mg (cápsula de fenitoína sódica de liberación prolongada)
contiene 100 mg de fenitoína sódica. El comportamiento in vivo del producto se caracteriza por
una tasa de absorción lenta y prolongada con concentraciones de pico plasmático previstas entre
las 4 y 12 horas en contraste con las Cápsulas de fenitoína sódica rápidas, que tienen una rápida
tasa de absorción con una concentración de pico plasmático prevista entre las 1½ y 3 horas.
INDICACIONES Y USO
Fenitoína está indicada para el control de las convulsiones tónico clónicas (gran mal) y de las
convulsiones psicomotoras (lóbulo temporal) y en la prevención y el tratamiento de convulsiones
ocurridas durante o después de una neurocirugía.
Sería necesario realizar determinaciones del nivel de fenitoína sérica para el ajuste de la dosis
óptima (consulte DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN).
CONTRAINDICACIONES
La fenitoína está contraindicada en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la
fenitoína, a sus componentes inactivos, o a otras hidantoínas.
La administración concomitante de Dilantin está contraindicada con delavirdina debido a la
posible pérdida de respuesta virológica y posible resistencia a la delavirdina, o a la clase de
inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos.
ADVERTENCIAS
Efectos de la interrupción abrupta
La fenitoína no se puede interrumpir abruptamente en pacientes epilépticos ya que puede
precipitar el estado epiléptico. Cuando a juicio del clínico surja la necesidad de reducción de la
dosificación, interrupción o sustitución por otra medicación anticonvulsivante alternativa, la
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implementación deberá ser gradual. En el caso de una reacción alérgica o de hipersensibilidad se
podría requerir la sustitución rápida por una terapia alternativa. En este caso, el tratamiento
alternativo debe consistir en una droga anticonvulsivante que no pertenezca a la clase química de
las hidantoínas.
Comportamiento suicida e ideación
Los fármacos antiepilépticos (FAEs), incluido Dilantin, aumentan el riesgo de ideas o
comportamientos suicidas en pacientes tratados con estos fármacos para cualquier indicación.
Los pacientes tratados con cualquier FAE para cualquier indicación deben ser monitoreados ante
la aparición o el empeoramiento de depresión, pensamientos o comportamientos suicidas, o
cualquier otro cambio inusual en el estado de ánimo o comportamiento.
Los análisis conjuntos de 199 ensayos clínicos controlados con placebo (monoterapia y terapia
adyuvante) de 11 FAEs diferentes mostraron que los pacientes asignados al azar a alguno de los
FAEs tuvieron aproximadamente el doble del riesgo (Riesgo Relativo ajustado 1.8, 95% IC: 1.2,
2.7) de tener ideación o comportamiento suicida comparados con los pacientes asignados al azar
con el grupo placebo. En estos ensayos, que tenían una duración de tratamiento media de 12
semanas, la tasa de incidencia estimada de comportamiento o ideación suicida era del 0.43%
entre 27863 pacientes tratados con FAEs comparada con una tasa del 0.24% entre 16029
pacientes tratados con placebo; se muestra el aumento de aproximadamente un caso de
pensamientos o comportamiento suicidas por cada 530 pacientes tratados. Ocurrieron cuatro
suicidios entre los pacientes tratados con la droga durante los ensayos y ninguno entre los
pacientes que recibían tratamiento con placebo, pero el número es demasiado pequeño como para
permitir cualquier conclusión sobre el efecto de la droga en el suicidio.
El mayor riesgo de ideación o comportamiento suicida con FAEs se observó tan pronto como en
la primera semana de comenzado el tratamiento con FAEs y continuó durante el tratamiento bajo
evaluación. No se pudo evaluar el riesgo de ideación o comportamiento suicida después de las 24
semanas porque la mayoría de los ensayos incluidos en los análisis no se extendían más allá de
las 24 semanas.
El riesgo de ideación o comportamiento suicida tenía, por lo general, consonancia entre las
drogas de la información analizada. El hallazgo de un mayor riesgo con FAEs de diferentes
mecanismos de acción y a través de un rango de indicaciones sugiere que este riesgo implica a
todos los FAEs utilizados para cualquier indicación. El riesgo no varió en forma sustancial en
relación a la edad (5 a 100 años) en los ensayos clínicos analizados.
La Tabla 1 muestra el riesgo absoluto y relativo por indicación para todos los FAEs evaluados.
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Tabla 1 Riesgo por indicación para fármacos antiepilépticos en el análisis conjunto
Indicación Pacientes en el
grupo placebo
con eventos
cada 1000
pacientes
Pacientes en el
grupo de
tratamiento
con eventos
cada 1000
pacientes
Riesgo relativo:
Incidencia de
eventos en
pacientes en el
grupo de
tratamiento/
Incidencia en
pacientes
en el grupo
placebo
Diferencia de
riesgo:
Fármaco
adicional
Pacientes con
eventos
cada 1000
Pacientes
Epilepsia 1.0 3.4 3.5 2.4
Psiquiatría 5.7 8.5 1.5 2.9
Otros 1.0 1.8 1.9 0.9
Total 2.4 4.3 1.8 1.9
El riesgo relativo de ideación o comportamiento suicida fue mayor en los ensayos clínicos de
epilepsia que en los ensayos clínicos de psiquiatría u otras afecciones, pero las diferencias del
riesgo absoluto fueron similares para las indicaciones de epilepsia y psiquiatría.
Quien considere recetar Dilantin u otro FAE debe hacer un balance entre el riesgo de ideación o
comportamiento suicida y el riesgo de la enfermedad no tratada. La epilepsia y muchas otras
enfermedades para las que se recetan FAEs están asociadas a la morbilidad y mortalidad, y a un
mayor riesgo de ideación o comportamiento suicida. En caso de que aparezcan ideación o
comportamiento suicida durante el tratamiento, el médico debe considerar si la aparición de
cualquiera de estos síntomas en cualquier paciente está relacionada con la enfermedad tratada.
Los pacientes, sus cuidadores y las familias deben ser informados que los FAEs aumentan el
riesgo de tener ideas y comportamientos suicidas y se debe aconsejar sobre la necesidad de estar
alerta ante la aparición o el empeoramiento de los signos y síntomas de depresión, cualquier
cambio inusual en el estado de ánimo o comportamiento, o la aparición de ideas y
comportamientos suicidas o de pensamientos de autolesión. Los proveedores de atención médica
deberán ser informados inmediatamente de cualquier comportamiento alarmante.
Reacciones dermatológicas serias
Se han reportado casos de reacciones dermatológicas serias y a veces fatales, incluidas la
necrólisis epidérmica tóxica (NET) y el síndrome de Stevens-Johnson (SJS), en los tratamientos
con fenitoína. El inicio de los síntomas ocurre por lo general dentro de los 28 días, pero puede
ocurrir más tarde. Dilantin debe interrumpirse al primer signo de erupción cutánea, a menos que
la erupción claramente no esté relacionada con el fármaco. Si se presentan signos o síntomas de
SJS/ NET, no se debe reanudar el uso de este fármaco y se deberá considerar un tratamiento
alternativo. En caso de erupción, se evaluará al paciente para determinar signos y síntomas de la
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reacción por drogas con eosinofilia y síntomas sistémicos (consulte abajo DRESS/
hipersensibilidad multiorgánica).
Estudios en pacientes de origen chino han detectado una fuerte asociación entre el riesgo de
desarrollar SJS/NET y la presencia del HLA-B*1502, una variante alélica hereditaria del gen
HLA B, en pacientes que usan carbamazepina. Es escasa la evidencia que sugiere que el HLA-
B*1502 puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de SJS/NET en pacientes de origen
asiático que consumen otros fármacos antiepilépticos asociados al SJS/NET, incluida la
fenitoína. Se debe considerar evitar suministrar fenitoína como tratamiento alternativo a la
carbamazepina en pacientes que son positivos para el HLA-B*1502.
El uso del genotipado del alelo HLA-B*1502 tiene limitaciones significativas y nunca deberá
sustituir el control clínico adecuado y el tratamiento del paciente. No se ha estudiado el rol de
otros posibles factores en el desarrollo y morbilidad del SJS/NET, como por ejemplo, dosis de
fármacos antiepilépticos (FAEs), cumplimiento, medicamentos concomitantes, comorbilidades y
el nivel de monitoreo dermatológico.
Reacción por drogas con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS/hipersensibilidad
multiorgánica)
Se han reportado casos de reacción por drogas con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS),
también conocida como hipersensibilidad multiorgánica, en pacientes que consumen fármacos
antiepilépticos, incluido Dilantin. Algunos de estos eventos han resultado fatales o
potencialmente mortales. Por lo general el síndrome DRESS se presenta, aunque no
exclusivamente, con fiebre, erupción o linfadenopatía, en asociación con otro sistema de
órganos, como hepatitis, nefritis, anormalidades hematológicas, miocarditis o miositis a veces
semejantes a una infección viral aguda. A menudo se desarrolla la eosinofilia. Dado que este
trastorno varía en su expresión, puede que haya otros sistemas de órganos involucrados que aquí
no se mencionaron. Es importante destacar que se pueden presentar manifestaciones tempranas
de hipersensibilidad, como fiebre y linfadenopatía, sin que se evidencie una erupción. Si se
presentan estos signos o síntomas, se deberá evaluar al paciente en forma inmediata. Se debe
interrumpir Dilantin si no se puede determinar una etiología alternativa de los signos o síntomas.
Hipersensibilidad
Dilantin y otras hidantoínas están contraindicados en pacientes que han experimentado
hipersensibilidad a la fenitoína (consulte CONTRAINDICACIONES). Además, considere
alternativas a fármacos estructuralmente similares como las carboxamidas (por ejemplo,
carbamazepina), barbitúricos, succinimidas y oxazolidinadionas (por ejemplo, la trimetadiona)
para estos mismos pacientes. De manera similar, considere alternativas al tratamiento con
Dilantin en caso de registrarse antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a estos fármacos
de similar estructura en el paciente o familiares directos.
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Lesión hepática
Se han reportado casos de hepatotoxicidad con Dilantin, incluidos casos poco frecuentes de
disfunción hepática aguda. Estos eventos pueden ser parte del espectro del DRESS o pueden
ocurrir en forma aislada. Otras manifestaciones comunes son ictericia, hepatomegalia, niveles
elevados de transaminasas en suero, leucocitosis y eosinofilia. El curso clínico de la
hepatotoxicidad aguda por fenitoína varía desde una recuperación rápida a resultados fatales. En
estos pacientes con hepatotoxicidad aguda, se deberá interrumpir Dilantin inmediatamente y no
se suministrará otra vez.
Sistema hematopoyético
Ocasionalmente, se han reportado complicaciones hematopoyéticas relacionadas con la
administración de Dilantin. Algunas de estas complicaciones fueron trombocitopenia,
leucopenia, granulocitopenia, agranulocitosis y pancitopenia con o sin supresión de la médula
ósea.
Varios informes sugieren una relación entre la fenitoína y el desarrollo de linfadenopatía (local o
generalizada) incluyendo hiperplasia nodular linfoide benigna, pseudolinfoma, linfoma y
enfermedad de Hodgkin. Si bien no se ha establecido una relación causa y efecto, la ocurrencia
de linfadenopatías señala la necesidad de diferenciar esta afección de otros tipos de patologías de
los ganglios linfáticos. La afectación de los ganglios linfáticos puede ocurrir con o sin síntomas o
signos de DRESS.
Para todos los casos de linfadenopatía, se indica un período extenso de seguimiento y se deberá
realizar el mejor esfuerzo para lograr controlar las convulsiones a través de fármacos
antiepilépticos alternativos.
Efectos sobre la vitamina D y huesos
El uso crónico de fenitoína en pacientes con epilepsia ha sido asociado con una disminución de
la densidad mineral ósea (osteopenia, osteoporosis y osteomalacia) y fractura de huesos. La
fenitoína induce enzimas metabolizadoras hepáticas. De esta manera puede reforzar el
metabolismo de la vitamina D y disminuir los niveles de vitamina D; y podría resultar en
deficiencia de vitamina D, hipocalcemia e hipofosfatemia. Se deberá considerar evaluar con
pruebas de hueso de laboratorio y exámenes radiológicos, según corresponda, e iniciar los planes
de tratamiento conforme a los lineamientos establecidos.
Efectos del consumo de alcohol en los niveles séricos de fenitoína
La ingestión aguda de alcohol puede aumentar los niveles séricos de fenitoína, mientras que el
uso crónico del alcohol puede disminuirlos.
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Exacerbación de la porfiria
Dado que existen informes aislados que asocian a la fenitoína con la exacerbación de la porfiria,
se deberá tener precaución al utilizar este medicamento en pacientes con esa enfermedad.
Uso durante el embarazo: Clínica:
Riesgos para la madre. Puede ocurrir un aumento en la frecuencia de las convulsiones durante el
embarazo debido a la alteración de la farmacocinética de la fenitoína. La medición periódica de
las concentraciones de fenitoína plasmática puede ser de importancia en el tratamiento de
mujeres embarazadas como guía para un apropiado ajuste de la dosificación (consulte
PRECAUCIONES, Pruebas de Laboratorio). Sin embargo, es probable que se indique la
restitución de la dosificación original después del parto.
Riesgos para el feto. La paciente que consuma este fármaco durante el embarazo o la paciente
que quede embarazada durante el tratamiento de fenitoína deberá ser notificada de los posibles
daños al feto.
La exposición prenatal a la fenitoína puede aumentar los riesgos de malformaciones congénitas y
otros resultados adversos del desarrollo. Se ha informado sobre una mayor incidencia de
malformaciones congénitas importantes (tales como hendiduras orofaciales y defectos
cardíacos), anormalidades menores (rasgos faciales dismórficos, hipoplasia de uñas y dedos),
anormalidades del crecimiento (incluyendo la microcefalia) y deficiencias mentales en hijos de
mujeres epilépticas que consumían fenitoína solamente o de manera concomitante con otras
drogas anticonvulsivantes durante el embarazo. También se han reportado varios casos de
cáncer, incluyendo neuroblastoma, en niños cuyas madres consumían fenitoína durante el
embarazo. La incidencia total de malformaciones en niños de madres epilépticas tratadas con
fármacos antiepilépticos (fenitoína u otros) durante el embarazo es de aproximadamente el 10%
o del doble al triple que en la población general. Sin embargo, se desconocen los aportes
relativos de los fármacos antiepilépticos y otros factores asociados con la epilepsia a este mayor
riesgo, y en la mayoría de los casos no ha sido posible atribuir anormalidades del desarrollo
específicas a un fármaco antiepiléptico en particular.
Los pacientes deberán consultar con su médico para evaluar los riesgos y beneficios de la
fenitoína durante el embarazo.
Periodo postparto. Puede ocurrir un trastorno de sangrado potencialmente mortal relacionado
con niveles disminuidos de vitamina K dependientes de factores de coagulación en neonatos
expuestos a la fenitoína en el útero. Se puede prevenir esta afección inducida por el fármaco con
la administración de vitamina K a la madre antes del parto y al neonato después del parto.
No clínico.
La administración de fenitoína en animales preñadas provocó teratogenicidad (aumento de las
incidencias de malformaciones fetales) y otras toxicidades del desarrollo (incluida la mortalidad
embriofetal, el deterioro del crecimiento y las alteraciones del comportamiento) en varias
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especies animales en dosis de importancia clínica.
PRECAUCIONES
General: El hígado es el sitio principal de biotransformación de la fenitoína; los pacientes con
función hepática disminuida, los de edad avanzada o los que se encuentran muy enfermos
podrían presentar signos tempranos de toxicidad.
Un porcentaje menor de los pacientes que recibieron tratamiento con fenitoína han metabolizado
el fármaco lentamente. El metabolismo lento puede deberse a una disponibilidad enzimática
limitada y falta de inducción; parece estar determinado genéticamente. Si aparecen señales
tempranas de toxicidad en el SNC relacionadas con el fármaco, se deberán revisar los niveles de
plasma inmediatamente.
Se ha documentado hiperglucemia como resultado del efecto inhibidor del fármaco en la
secreción de insulina. La fenitoína también puede elevar el nivel de glucosa plasmática en
pacientes diabéticos.
La fenitoína no está indicada en convulsiones debido a causas hipoglucémicas u otras
metabólicas. Los procedimientos de diagnóstico apropiados deberán realizarse según las
indicaciones.
La fenitoína no es efectiva en convulsiones de ausencias (pequeño mal). Si se presentan
convulsiones tónico clónicas (gran mal) y de ausencia (pequeño mal), se necesita un tratamiento
concomitante de fármacos.
Los niveles séricos de la fenitoína sostenidos sobre la escala óptima pueden producir estados de
confusión conocidos como “delirio”, “psicosis” o “encefalopatía” o raramente disfunción
cerebelosa irreversible y/o atrofia cerebelosa. En consecuencia, al primer signo de toxicidad
aguda, se recomienda la determinación de los niveles plasmáticos. Se recomienda una reducción
en la dosis del tratamiento de fenitoína, si los niveles plasmáticos son excesivos; y si los
síntomas persisten, se recomienda la finalización de la terapia con fenitoína (consulte
ADVERTENCIAS).
Información para los pacientes:
Indicar a los pacientes que deben tomar Dilantin solamente como fue prescripto.
A los pacientes que consumen fenitoína se les debe advertir sobre la importancia de seguir
estrictamente el régimen de dosificación indicado y de informar a su médico sobre cualquier
afección clínica que imposibilite tomar el fármaco oralmente, según se indicó, por ejemplo,
cirugía, etc.
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Los pacientes deben conocer los signos de toxicidad temprana y los síntomas de posibles
reacciones hematológicas, dermatológicas, hipersensibles o hepáticas. Estos síntomas pueden
incluir, pero no limitarse a, fiebre, dolor de garganta, erupción, úlceras en la boca, fácil
formación de hematomas, linfadenopatía y hemorragia petequial o púrpura, y en el caso de
reacciones hepáticas, anorexia, náusea/vómito o ictericia. El paciente deberá entender que, como
estos signos y síntomas pueden indicar una reacción grave, tiene que informar cualquier
incidente al médico. Aún más, el paciente deberá saber que estos signos y síntomas deberán
reportarse aún si son leves o si ocurren después del uso prolongado.
Los pacientes deberán ser advertidos sobre la utilización de otros fármacos o bebidas alcohólicas
sin consultar primero a su médico.
Es importante enfatizar la importancia de la higiene dental para minimizar el desarrollo de
hiperplasia gingival y sus complicaciones.
Los pacientes, sus cuidadores y las familias deben ser informados que los FAEs aumentan el
riesgo de tener ideas y comportamientos suicidas, y se debe aconsejar sobre la necesidad de estar
alerta ante la aparición o el empeoramiento de los signos y síntomas de depresión, cualquier
cambio inusual en el estado de ánimo o comportamiento, o la aparición de ideas y
comportamientos suicidas o de pensamientos de autolesión. Las conductas preocupantes deben
ser reportadas de inmediato a los encargados del cuidado de la salud.
No consumir comprimidos que estén descoloridos.
Pruebas de laboratorio: Determinar el nivel sérico de fenitoína podría ser necesario para
realizar ajustes óptimos en la dosis. Las dosis de fenitoína se suelen seleccionar para obtener las
concentraciones de fenitoína sérica terapéutica totales entre 10 y 20 µg/ml (concentraciones de
fenitoína no ligada entre 1 y 2 µg/ml).
Interacciones medicamentosas: La fenitoína se liga ampliamente a las proteínas plasmáticas y
tiende al desplazamiento competitivo. Las enzimas CYP2C9 y CYP2C19 del citocromo hepático
P450 metabolizan la fenitoína, la cual es muy susceptible a la interacción con fármacos
inhibidores porque está sujeta al metabolismo saturable. La inhibición del metabolismo podría
producir aumentos significativos en las concentraciones de fenitoína circulante y aumentar el
riesgo de toxicidad del fármaco. La fenitoína es un inductor potente de las enzimas hepáticas que
metabolizan los fármacos. Las determinaciones de los niveles séricos de fenitoína son de gran
ayuda cuando se sospecha que existen interacciones farmacológicas.
Las interacciones farmacológicas más comunes se mencionan más abajo:
Nota: No se espera que la lista sea inclusiva o completa. Se deberá consultar el prospecto
individual de cada fármaco.
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Fármacos que afectan las concentraciones de fenitoína:
Los fármacos que podrían aumentar los niveles séricos de fenitoína incluyen: consumo
agudo de alcohol, amiodarona, agentes antiepilépticos (etosuximida, felbamato,