Infecção por arbovírus e doença crônica neurodegenerativa: influências do ambiente e envelhecimento na progressão da doença 1 UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARÁ PRÓ-REITORIA DE PESQUISA E PÓS-GRADUAÇÃO DIRETORIA DE PESQUISA PROGRAMA INSTITUCIONAL DE BOLSAS DE INICIAÇÃO CIENTÍFICA RELATÓRIO TÉCNICO - CIENTÍFICO Período: 01/08/2014 a 01/08/2015 ( ) PARCIAL ( x ) FINAL IDENTIFICAÇÃO DO PROJETO Infecção por arbovírus e doença crônica neurodegenerativa: influências do ambiente e envelhecimento na progressão da doença Nome do Orientador: CRISTOVAM WANDERLEY PICANÇO DINIZ Titulação do Orientador: Doutor Faculdade: Medicina Unidade: Instituto de Ciências Biológicas Laboratório: Laboratório de Investigações em Neurodegeneração e Infecção. Título do Plano de Trabalho: Cinética da infecção pelo arbovírus Oropouche em modelo murino: a resposta do hospedeiro adulto. Nome do Bolsista: Danilo Marinho Pereira Tipo de Bolsa : ( x ) PIBIC/CNPq ( ) PIBIC/UFPA ( ) PIBIC/INTERIOR ( ) PIBIC/FAPESPA ( ) PRODOUTOR ( ) PARD - renovação ( ) PIBIC/PIAD ( ) PIBIC/AF-CNPq ( ) PIBIC/AF-UFPA ( ) PIBITI ( ) PADRC
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[Digite o título do documento] - pibic.ufpa.br · capacidade patogênica descrita. Quatro desses vírus (Dengue, Febre Amarela, Oropouche, Mayaro) são muito importantes em termos
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Infecção por arbovírus e doença crônica neurodegenerativa: influências do ambiente e
envelhecimento na progressão da doença
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UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARÁ
PRÓ-REITORIA DE PESQUISA E PÓS-GRADUAÇÃO
DIRETORIA DE PESQUISA
PROGRAMA INSTITUCIONAL DE BOLSAS DE INICIAÇÃO CIENTÍFICA
RELATÓRIO TÉCNICO - CIENTÍFICO
Período: 01/08/2014 a 01/08/2015
( ) PARCIAL
( x ) FINAL
IDENTIFICAÇÃO DO PROJETO Infecção por arbovírus e doença crônica neurodegenerativa: influências do ambiente e envelhecimento na progressão da doença
Nome do Orientador: CRISTOVAM WANDERLEY PICANÇO DINIZ
Titulação do Orientador: Doutor
Faculdade: Medicina
Unidade: Instituto de Ciências Biológicas
Laboratório: Laboratório de Investigações em Neurodegeneração e Infecção.
Título do Plano de Trabalho: Cinética da infecção pelo arbovírus Oropouche em modelo murino:
a resposta do hospedeiro adulto.
Nome do Bolsista: Danilo Marinho Pereira
Tipo de Bolsa : ( x ) PIBIC/CNPq
( ) PIBIC/UFPA
( ) PIBIC/INTERIOR
( ) PIBIC/FAPESPA
( ) PRODOUTOR
( ) PARD - renovação
( ) PIBIC/PIAD
( ) PIBIC/AF-CNPq
( ) PIBIC/AF-UFPA
( ) PIBITI
( ) PADRC
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INTRODUÇÃO
As infecções são um grande problema nas agendas de saúde mundiais tanto em países
desenvolvidos quanto em países subdesenvolvidos. As doenças infecciosas são a
segunda maior causa de mortes no mundo e a contínua evolução de doenças
emergentes e re-emergentes, particularmente em países em desenvolvimento, irá
aumentar o impacto global dessas doenças no século atual (Fauci. 2001). Exemplo da
grande escala desse problema no Brasil é o caso das infecções por vírus da dengue,
que quantifica mais de 53.000 casos por ano no país (Fauci. 2001) e por vírus
Oropouche, a segunda maior causa de arboviroses na Amazônia, com mais de 350.000
casos já registrados (Vasconcelos et al. 2009).
As doenças do envelhecimento também se tornaram uma preocupação importante dos
Sistemas Nacionais de Saúde em todos os lugares no mundo moderno, devido ao
aumento da expectativa de vida. A Organização Mundial da Saúde (OMS) indica
projeções estatísticas com aumento na porcentagem de idosos (com mais de 65 anos
de idade) na população, devido à transição demográfica no Brasil, passando de 7,3%
em 1991 para 15% em 2025. O novo século já começou com a população mais velha
crescendo no Brasil a uma taxa duas vezes superior à do conjunto da população.
Neste contexto, vale colocarmos que o declínio cognitivo ou demência é uma doença
típica do envelhecimento, afentando o sistema nervoso central, onde 50% dos idosos
de 80 anos ou mais de idade. O documento “Saúde do Idoso”, do Ministério da Saúde
do Brasil estima que o número de pacientes com demência no país hoje é cerca de 450-
600 mil, com 15.000 a 20.000 mortes devido à doença de Alzheimer a cada ano. O
mesmo documento informa que as estatísticas do Sistema Único de Saúde (SUS) têm
mostrado 115.000 hospitalizações devido à demência em um único ano (1996).
Não é difícil, a partir desses números, prever que as doenças infecciosas e doenças
neurodegenerativas crônicas em idosos, agindo em conjunto, serão a preocupação
central na saúde pública no novo século.
JUSTIFICATIVA
Na Região Amazônica, onde há anos ocorre o manejo inadequado de
ecossistemas naturais, arboviroses emergentes e re-emergentes têm se tornado um
problema dominante nos assuntos que concerne à saúde pública regional e nacional
(Vasconcelos et al. 2001). Há no total 187 diferentes espécies de arbovírus, com mais
de 10.000 cepas isoladas em humanos, insetos hematófagos, além de vertebrados
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silvestres, tendo como resultado do manejo inadequado dos ecossistemas naturais na
região amazônica brasileira a manifestação de arboviroses emergentes e re-
emergentes.
As poucas informações disponíveis sobre esses arbovírus estão limitadas a
métodos de isolamento e capacidade de infectar animais de laboratório. Porém, a real
capacidade de grande parte desses arbovírus de causarem doença em humanos
permanece desconhecida, com exceção de 32 desses arbovírus que possuem sua
capacidade patogênica descrita. Quatro desses vírus (Dengue, Febre Amarela,
Oropouche, Mayaro) são muito importantes em termos de saúde pública, já que são
responsáveis por induzir doenças severas em humanos e, portanto possuem grande
impacto econômico e social (Vasconcelos et al. 2001).
Oropouche é um vírus da família Bunyaviridae, gênero Orthounyavirirus
(Pinheiro et al. 1994) que em humanos se manifesta principalmente por episódios febris
agudos, caracterizados por febre, dor de cabeça, calafrios, vertigem, dor muscular,
artralgia e fotofobia (Pinheiro et al. 1981). Um estudo in vivo feito em animal mostrou
letalidade de 85% nos animais que receberam inoculação subcutanea de OROV, sendo
que os sintomas aparentes foram imobilidade, tremor e apatia (Santos et al. 2012). O
mesmo estudo demonstrou alterações no SNC, com ativação microglial no córtex
cerebral e ativação astrocitária no cérebro e na medula espinhal. Rodrigues et al. (2011),
utilizando hamster como modelo experimental, observaram 55% de prevalência de
sintomas tais como redução da ingestão de água e comida e pelo eriçado, além de
sintomas mais severos e menos frequentes como letargia, imobilidade, aumento de
temperatura, tremor, perda de peso, paralisia e morte. Os achados histopatológicos
desse estudo sugerem alterações no SNC, com meningocefalite e inflitrado
mononuclear no parênquima, além de alterações no fígado - com infiltrado inflamatório
abundante-, porém sem alterações em pulmão, rins e baço. Apesar dessas descrições,
são poucos os estudos que envolvem modelos experimentais e infecção por OROV e
em nenhum avaliou-se o impacto do ambiente enriquecido sobre as consequências da
doença ou relacionou os aspectos do comportamento alterado pela infecção e as
alterações neuropatológicas quantitativas.
Em estudo anterior demonstramos que um dos arbovírus da família
Rhabdoviridae, o arbovírus Piry, foi capaz de induzir encefalite em animals adultos e
que o ambiente enriquecido, onde foram mantidos, estava associado à redução das
alterações neuropatológicas levando a eliminação mais rápida do vírus no sistema
nervoso central, com aumento da atividade de células T (de Sousa et al. 2011).
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O ambiente enriquecido é definido como uma gaiola na qual há a combinação
de uma série de estímulos somatomotores, cognitivos e de interação social
(Rosenzweiget al. 1978). A estimulação de atividade exploratória e motora é induzida
com uma variedade de brinquedos, túneis, correntes, pontes e rodas de correr para
estimular o exercício físico voluntário dos animais tanto quanto sua natural tendência a
explorar objetos novos. Sabe-se também que este tipo de ambiente é capaz de induzir
aumento da citotoxidade de células NK (Banaroya-Milshteinet al. 2004). Além disso
Diniz et al (2012) demonstraram que o ambiente enriquecido é capaz de induzir o
aumento da resposta inflamatória na doença causada por vírus da dengue em um
modelo de infecção exacerbada por inoculação de anticorpo heterólogo e que isso
parece associado ao aumento de linfócitos T imunodisponíveis nos animais do ambiente
enriquecido. Esses resultados sugerem que diferentes patógenos podem ter sua
eliminação favorecida ou dificultada pela mobilização de linfócitos T dependendo da
natureza da resposta imune associada à doença e da estratégia de replicação viral.
No presente trabalho pretendemos estender esses ensaios a um outro arbovírus
de interesse epidemiológico investigando o curso temporal da infecção experimental
induzida por vírus Oropouche, a segunda mais frequente arbovirose humana no Brasil,
com mais de 350.000 casos somente na Amazônia. Poucos trabalhos tem se dedicado
ao estudo dos aspetos neuropatológicos induzidos pelo vírus Oropouche em modelos
experimentais (Rodrigues e al., 2011) e nenhum desses estudos investiga a mudança
na resposta imune associada ao ambiente enriquecido correlacionando as alterações
comportamentais e a neuropatologia quantitativa utilizando-se de métodos
estereológicos.
OBJETIVOS
Objetivo geral
Induzir encefalite experimental por arbovírus Oropouche em modelo murino mantidos em
ambiente padrão ou enriquecido.
Objetivos Específicos
a) Avaliar as alterações comportamentais associadas à infecção por Oropouche;
b) Avaliar as alterações neuropatológicas quantitativas por meio de métodos
estereológicos;
c) Identificar a sequência temporal da neuroinvasão promovida pelo vírus Oropouche
em modelo murino por imunohistoquímica para os antígenos virais nos tempos de
Infecção por arbovírus e doença crônica neurodegenerativa: influências do ambiente e