Die operativen Studien der AGO Studiengruppe AGO - OVAR OP.1 und folgende Philipp Harter
Die operativen Studien: AGO-OVAR OP. 1 ff
drei Linien („areas of interest“):
1. Die Rolle der OP beim Ovarialkarzinom-Rezidiv
AGO-OVAR OP. 1 („DESKTOP I“)
AGO-OVAR OP. 2 („DESKTOP II“)
AGO-OVAR OP. 4 („DESKTOP III“)
2. Die Rolle der OP bei Borderlinetumoren des Ovars
AGO-OVAR OP.5 („ROBOT“)
3. Die Rolle der OP in der Primärtherapie
• retrospektive Analysen von OVAR 3, OVAR 5 und OVAR 7
keine eigene Studiennummer: du Bois A, Reuss A, Harter P et al. J Clin Oncol 2010
AGO-OVAR OP.3 („LION“)
keine eigene Studiennummer: du Bois A, Reuss A, Pujade-Lauraine E et al. , Cancer 2009
AGO- OVAR OP.6 („TRUST“)
Die operativen Studien: AGO-OVAR OP. 1 ff
drei „Linien“ (areas of interest):
1. Die Rolle der OP beim Ovarialkarzinom-Rezidiv: die DESKTOP Serie
DESKTOP I: - Identifikation eines geeigneten Endpunktes
AGO-OVAR OP.1 - Definition eines prädiktiven Scores für die
Patientinnenselektion, bei denen eine
komplette Tumorresektion gelingt (als Basis für
zukünftige Studien)
DESKTOP I: Benefit von OP nur bei kompletter Resektion !
Harter P, du Bois A, Hahmann M, et al. Ann Surg Oncol 2006; 13:1702-10
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 12 24 36 48
months
su
rviv
al
pro
bab
ilit
y
no residuals
median OS 45.2 mos.
residuals > 10 mmmedian OS 19.7 mos.
residuals 1 - 10 mmmedian OS 19.6 mos.
0 vs. 1-10 mm:
HR: 4.17 (CI 2,42 - 7,16); p < 0.001
0 vs. 10+ mm:
HR: 3.31 (CI 1,86 - 5,88); p < 0.001
DESKTOP I: Modell für die Selektion geeigneter Pat. für eine Komplettresektion
AGO-Score: platinsensibles Rezidiv und
• Kein oder minimaler Ascites (< geschätzt 500 ml)
• Guter Allgemeinzustand (ECOG 0)
• Komplettresektion bei Primär-OP oder initial FIGO I/II
Die operativen Studien: Merksätze für OP Fragestellungen
Nicht die OP an sich, sondern nur die Komplettresektion ist als Variable
anzusehen, deren Modifikation die Prognose beeinflussen kann.
Wenn die OP einen Effekt haben soll, muss sie erfolgreich durchgeführt worden sein.
Bei operativen Studien muss die Rate der Komplettresektionen zur
Fallzahlkalkulation benutzt werden und nicht die Anzahl der Pat. mit OP.
Für operative Studien müssen sowohl die Pat., als auch ggf. die Zentren
selektiert werden.
Die operativen Studien: AGO-OVAR OP. 1 ff
drei „Linien“ (areas of interest):
1. Die Rolle der OP beim Ovarialkarzinom-Rezidiv: die DESKTOP Serie
DESKTOP I: - Identifikation eines geeigneten Endpunktes
AGO-OVAR OP.1 - Definition eines prädiktiven Scores für die
Patientin-Identifikation, bei denen eine
komplette Tumorresektion gelingt (als Basis für
zukünftige Studien)
DESKTOP II: - Validierung des prädiktiven Scores
AGO-OVAR OP.2 - Deskriptive Analyse der Patientenselektion
(selection bias) für die Rezidiv-OP
- prospektive Erfassung der Morbidität und
Mortalität einer Rezidiv-OP
p < 0.05
6876
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Score positive Score positive
1st relapse 2nd relapse
DESKTOP
Hypothesis
Frequency of complete resection in AGO-Score positive pts.
Harter P, Sehouli J, Reuss A,…du Bois A. Int J Gynecol Cancer 2011
DESKTOP II: AGO-Score prospektiv multizentrisch bestätigt
(95% Wahrscheinlichkeit für Komplettresektion in > 2/3 Pat.)
DESKTOP II: 51% AGO-Score positiv bei platinsensiblem Rezidiv, davon
57% mit OP in “DESKTOP II Zentren”; d.h. Selektion von ca. 25%
DESKTOP II: peri-OP Morbidität 33%, Re-OP 11%, Mortalität 0,8%
(aufgrund der Selektion) eher geringer als z.B. bei Primär-OP
Nicht die OP an sich, sondern nur die Komplettresektion ist als Variable
anzusehen, deren Modifikation die Prognose beeinflussen kann.
Wenn die OP einen Effekt haben soll, muss sie erfolgreich durchgeführt worden sein.
Bei operativen Studien muss die Rate der Komplettresektionen zur Fallzahlkalkulation
benutzt werden und nicht die Anzahl der Pat. mit OP.
Für operative Studien müssen sowohl die Pat., als auch ggf. Zentren selektiert werden.
der Selektions-Bias bei operativen Fragestellungen ist hoch, d.h. prospektiv
randomisierte und kontrollierte Studien sind unverzichtbar.
Die operativen Studien: Merksätze für OP Fragestellungen
Die operativen Studien: AGO-OVAR OP. 1 ff
drei „Linien“ (areas of interest):
1. Die Rolle der OP beim Ovarialkarzinom-Rezidiv: die DESKTOP Serie
DESKTOP I: - Identifikation eines geeigneten Endpunktes
AGO-OVAR OP.1 - Definition eines prädiktiven Scores für die
Patientin-Identifikation, bei denen eine
komplette Tumorresektion gelingt (als Basis für
zukünftige Studien)
DESKTOP II: - Validierung des prädiktiven Scores
AGO-OVAR OP.2 - Deskriptive Analyse der Patientenselektion
(selection bias) für die Rezidiv-OP
- prospektive Erfassung der Morbidität und
Mortalität einer Rezidiv-OP
DESKTOP III: - prospektiv randomisierte Studie
AGO-OVAR OP.4
AGO-OVAR OP.4(DESKTOP OVAR III)
A RANDOMIZED MULTICENTER STUDY TO
COMPARE THE EFFICACY OF ADDITIONAL
TUMOR DEBULKING SURGERY VERSUS
CHEMOTHERAPY ALONE FOR RECURRENT
PLATINUM-SENSITIVE OVARIAN CANCER
An open-label prospectively randomized phase III multicenter-trial
AGO Study Group )
ENGOT-ov20
- Platinsensibles
Erstrezidiv
- AGO-Score
positiv
Rezidiv-OP
Platin-haltige
Chemotherapie*
* Empfohlene Kombinationschemotherapie:
- Carboplatin/Paclitaxel
- Carboplatin/Gemcitabin +/- Bevacizumab
- Carboplatin/peg.lip. Doxorubicin
- andere platinhaltige Kombinationstherapien in Studien
Keine
Rezidiv-OP
AGO-OVAR OP.4(DESKTOP OVAR III)
ENGOT-ov20
Die operativen Studien: AGO-OVAR OP. 1 ff
drei „Linien“ (areas of interest):
1. Die Rolle der OP beim Ovarialkarzinom-Rezidiv
AGO-OVAR OP. 1 („DESKTOP I“)
AGO-OVAR OP. 2 („DESKTOP II“)
AGO-OVAR OP. 4 („DESKTOP III“)
2. Die Rolle der OP bei Borderlinetumoren des Ovars
AGO-OVAR OP.5 („ROBOT“)
+
Trillsch F, Mahner S, Woelber L et al.
Ann Oncol 2014
Farthmann J, Hasenburg A, Weil M et al.
Support Care Cancer 2014
Fotopoulou C, Sehouli J, Ewald-Riegler N, et al.
Int J Gynecol Cancer 2015
u.a.m.
HR 95%CI p N E
BOT - - - 950 108
maligne vs. BOT 3.60 2.09-6.19 <0.0001 40 15
benigne vs BOT 0.42 0.13-1.31 0.13 52 3
HR 95%CI p N E
BOT - - - 950 108
maligne vs. BOT 3.60 2.09-6.19 <0.0001 40 15
benigne vs BOT 0.42 0.13-1.31 0.13 52 3
•Log-Rank: p<0.0001, N=1042, E=126
PFS Pat. mit Referenzpathologie Befundmedianes follow-up: 4.1 J. (interquartile 1.5 – 6.1 J.)
[Jahre]
% P
FS
AGO-OVAR OP.5
(„ROBOT“)
zwei der highlights:
Nicht die OP an sich, sondern nur die Komplettresektion ist als Variable
anzusehen, deren Modifikation die Prognose beeinflussen kann.
Wenn die OP einen Effekt haben soll, muss sie erfolgreich durchgeführt worden sein.
Bei operativen Studien muss die Rate der Komplettresektionen zur Fallzahlkalkulation
benutzt werden und nicht die Anzahl der Pat. mit OP.
Für operative Studien müssen sowohl die Pat., als auch ggf. Zentren selektiert werden.
der Selektions-Bias bei operativen Fragestellungen ist hoch, d.h. prospektiv
randomisierte und kontrollierte Studien sind unverzichtbar
die Qualität der OP muss stimmen: Tumorrest und Stagingqualität
die Qualität der OP(-Studie) hängt auch von der Qualität der Pathologie ab
(und weiterer Nachbar-Faktoren; z.B. systemische Therapie u.a.m.)
Die operativen Studien: Merksätze für OP Fragestellungen
Die operativen Studien: AGO-OVAR OP. 1 ff
drei „Linien“ (areas of interest):
1. Die Rolle der OP beim Ovarialkarzinom-Rezidiv
AGO-OVAR OP. 1 („DESKTOP I“)
AGO-OVAR OP. 2 („DESKTOP II“)
AGO-OVAR OP. 4 („DESKTOP III“)
2. Die Rolle der OP bei Borderlinetumoren des Ovars
AGO-OVAR OP.5 („ROBOT“)
3. Die Rolle der operativen Therapie in der Primärtherapie
• retrospektive Analysen von OVAR 3, OVAR 5 und OVAR 7
keine eigene Studiennummer: du Bois A, Reuss A, Harter P et al. J Clin Oncol 2010
AGO-OVAR OP.3 („LION“)
keine eigene Studiennummer: du Bois A, Reuss A, Pujade-Lauraine E et al. , Cancer 2009
AGO- OVAR OP.6 („TRUST“)
Exploratory analysis of 3 randomized AGO-OVAR / GCIG Phase III studies in
patients with ovarian cancer FIGO IIB-IV and post-OP platin-paclitaxel therapy
(OVAR 3 du Bois et al. JNCI 2003; OVAR 5 – du Bois et al JCO 2006; OVAR 7, Pfisterer et al. JNCI 2006)
du Bois A, Reuss A, Harter P, et al. J Clin Oncol 2010;28:1733-39
0%
25%
50%
75%
100%
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132
No macroscopic residual tumor:
no LNE 338 pts. / 128 events
LNE 658 pts. / 221 events
Log-rank p = 0.0166
residual tumor 1-10 mm
w/o LNE 556 pts. / 380 events
with LNE 390 pts. / 253 events
Log-rank p = 0.0650
months
HR (95% CI) p-value
Age per decade 1.14 (1.03, 1.27) 0.0093
PS ECOG 0/1 1
ECOG 2 1.59 (1.18, 2.14) 0.0022
FIGO IIB-IIIA 1
FIGO IIIB 1.79 (1.28, 2.51) 0.0007
FIGO IIIC 1.97 (1.47, 2.64) <.0001
FIGO IV 2.84 (1.93, 4.16) <.0001
no gross residuals 1
post-OP tumor 1-10 mm 1.72 (1.38, 2.14) <.0001
Serous 1
Mucinous/clear cell 1.54 (1.06, 2.25) 0.0232
Others 0.84 (0.65, 1.08) 0.1739
G 1 1
G 2/3 2.82 (1.78, 4.48) <.0001
LNE
None 1
Incomplete LNE 0.84 (0.66, 1.07) 0.1623
Pelvic + paraaortic LNE 0.81 (0.62, 1.04) 0.1008
Lymphonodektomie bei TuRest = 0 und cN0 Multivariate Analyse
Univariat positiv
- multivariat negativ / Trend
-> LION
R
System. Lymphadenektomie
pelvin
para-aortal
keine Lymphadenektomie
• epitheliales invasives
Ovarialkarzinom
• FIGO IIB - IV
• ECOG 0/1 und
keine KI gegen LNE
• keine sichtbaren extra-
und intraabdominalen
Tumorreste
• keine “bulky”Lymphknoten
Endpunkte: OS, PFS, QoL
Lymphadenectomy In Ovarian Neoplasms
AGO – OVAR OP.3 (LION)
Unterstützt von der Deutschen Forschungsgemeinschaft
Die operativen Studien: AGO-OVAR OP. 1 ff
drei „Linien“ (areas of interest):
1. Die Rolle der OP beim Ovarialkarzinom-Rezidiv
AGO-OVAR OP. 1 („DESKTOP I“)
AGO-OVAR OP. 2 („DESKTOP II“)
AGO-OVAR OP. 4 („DESKTOP III“)
2. Die Rolle der OP bei Borderlinetumoren des Ovars
AGO-OVAR OP.5 („ROBOT“)
3. Die Rolle der operativen Therapie in der Primärtherapie
• retrospektive Analysen von OVAR 3, OVAR 5 und OVAR 7
keine eigene Studiennummer: du Bois A, Reuss A, Harter P et al. J Clin Oncol 2010
AGO-OVAR OP.3 („LION“)
keine eigene Studiennummer: du Bois A, Reuss A, Pujade-Lauraine E et al. Cancer 2009
AGO- OVAR OP.6 („TRUST“)
Exploratory analysis of 3 randomized AGO-OVAR / GCIG Phase III studies in
patients with ovarian cancer FIGO IIB-IV and post-OP platin-paclitaxel therapy
(OVAR 3 du Bois et al. JNCI 2003; OVAR 5 – du Bois et al JCO 2006; OVAR 7, Pfisterer et al. JNCI 2006)
du Bois A, Reuss A, Pujade-Lauraine E, et al. Cancer 2009;15:1234–44
5-year survival
rate
The impact of residual tumour on outcome in advanced ovarian cancerData from an individual patient meta-analysis of three randomised phase III trials with 3,126 patients
log-rank: p<0.0001
0%
25%
50%
75%
100%
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144O
vera
ll s
urv
iva
l (%
)
0mm
1–10mm>10mm
HR (95% CI)
1–10mm vs 0mm: 2.70 (2.37, 3.07)
>10mm vs 1–10mm: 1.34 (1.21, 1.49)
HR (95% CI)
1–10mm vs 0mm: 2.70 (2.37, 3.07)
>10mm vs 1–10mm: 1.34 (1.21, 1.49)
Time (months)
Initial
FIGO stage
No macroscopic
residual tumour
Any residual
tumour
HR
(95% CI)
Patients
(n) Median survival (months)
FIGO IIB–IIIB 497 108.6 317 48.3 0.37 (0.30, 0.47)
FIGO IIIC 486 81.1 1,293 34.2 0.36 (0.31, 0.42)
FIGO IV 63 54.6 467 24.6 0.49 (0.34, 0.70)
Initial
FIGO stage
No macroscopic
residual tumour
Any residual
tumour
HR
(95% CI)
Patients
(n) Median survival (months)
FIGO IIB–IIIB 497 108.6 317 48.3 0.37 (0.30, 0.47)
FIGO IIIC 486 81.1 1,293 34.2 0.36 (0.31, 0.42)
FIGO IV 63 54.6 467 24.6 0.49 (0.34, 0.70)
+60.3 months
+46.9 months
+30.0 months
du Bois A, Reuss A, Pujade-Lauraine E, et al. Cancer 2009;15:1234–44
Nicht die OP an sich, sondern nur* die Komplettresektion ist als Variable
anzusehen, deren Modifikation die Prognose beeinflussen kann.
Wenn die OP einen Effekt haben soll, muss sie erfolgreich durchgeführt worden sein.
Bei operativen Studien muss die Rate der Komplettresektionen zur Fallzahlkalkulation
benutzt werden und nicht die Anzahl der Pat. mit OP.
Für operative Studien müssen sowohl die Pat., als auch ggf. Zentren selektiert werden.
der Selektions-Bias bei operativen Fragestellungen ist hoch, d.h. prospektiv
randomisierte und kontrollierte Studien sind unverzichtbar (siehe auch oben).
Diese sind schwierig und erfordern besonderes Engagement und vice versa Respekt
Das bezieht sich nicht nur auf die Rekrutierung, sondern auch auf Finanzierung / Leitung
Randomisation OP vs keine OP ist viel schwieriger als OP mit vs OP ohne LNE
mehr Aufklärung v.a. auch an Einweiser? Begleitforschung ist erforderlich.
die Qualität der OP muss stimmen: Tumorrest und Stagingqualität und…
die Qualität der OP(-Studie) hängt auch von der Qualität der Pathologie ab
(und weiterer Nachbar-Faktoren; z.B. systemische Therapie u.a.m.)
Die operativen Studien: Merksätze für OP Fragestellungen
* „nur“ gilt bei Rezidiv und nach NACT; bei der Primäroperation bringt die
Tumorreduktion auf < 1cm auch noch einen (moderaten) Benefit
Pts. with ovarian-, fallopian-tube or peritoneal-cancerFIGO stage IIIB, IIICand resectable stage IV
SC
P
C
P
C
P
C
P
C
P
C
P
C
P
C
P
C
P
C
P
C
P
C
PS
Bevacizumab 15mg/sq x 15
R
• Primary Endpoint OS ITT population. • Secondary Endpoints PFS, resection rates, M‘nM after 6 months, QoL, „fragility Index“• Strata: FIGO stage (III / IV), group/country, ECOG 0 vs 1/2• Qualification process for participating centers to ensure high surgical quality
S surgery C PCarboplatin AUC5 Paclitaxel 175 mg/sq Bev. 15mg 15 mon
Bevacizumab 15mg/sq x 15
suggested therapy, also weekly paclitaxel possible / or omission of Bev
TRUST
Trial on Radical Upfront Surgical Therapy
TRUST-Qualitäts Manual
STUDY OF PRIMARY RADICAL CYTOREDUCTIVE SURGERY FOR
ADVANCED EPITHELIAL OVARIAN CANCER
TRUST
Protocol ID: AGO-OVAR OP.7
A prospectively randomised open multi-centre study
A project of the AGO study group
TRUST Quality Control Manual
Version: V01MASTER international Date: 02.03.2016
Authors: S. Mahner, A. du Bois
≥ 50% Komplettresektionsrate bei Primär-OP FIGO IIIB-IV
36+ Debulking-Ops / Jahr(2013-2015)
Perioperative Mortalitätsrate < 5% in den letzten 3 Jahren
Zentrales Review von 24 OP und Pathoberichten
Oberbauchchirurgie etabliert
Multiviszerale Prozeduren etabliert
Retroperitoneale Schritte etabliert
Techniken um die Pleurahöhle zu evaluieren etabliert
Adäquates peri-operatives Management
Alle Patientinen mit OC müssen dokumentiert werden
Audit durch TRUST QM-Kommittee
Auswahl Qualifikationskriterien…
8 qualifizierte Kliniken in Deutschland für TRUST-Studie
• München LMU
• Kliniken Essen Mitte
• UKE Hamburg
• Charité Berlin
• Uni Tübingen
• München rdI
• Düsseldorf Kaiserswerth
• Uni Dresden
AGO-OVAR 19
QoL longitudinal n=440
Z1 Z2 Z3 Z4 Z5 Z6 EoT
QoL: every 3 months until first recurrence/progression
QoL
PDS
Z1 Z2 Z3 Z4 Z5 Z6 EoT
QoL
Z1 Z2 Z3 Z4 Z5 EoT
IDS
Z6
QoL
All pts withsuspectedadvanced
OC
1. ROC
1. ROC
1. ROC
QoL-BL
QoL-BL
QoL-BL
2. ROCQoL-BL
3. ROCQoL-BL
2. ROCQoL-BL
3. ROCQoL-BL
2. ROCQoL-BL
3. ROCQoL-BL
FRAGILE≈Screening
Allocation to study/
Randomisation/Stratification
TRUST (German part)
FRAGILE: Pimary Endpoint: 10-months
PFS
QoL
Best Supportive Care
QoL: BL at recurrence/progression and every 3 months until next
recurrence/progression for up to 36 months