Die linksventrikuläre Funktion bei Patienten mit ...

Aus der

Kardiologischen Klinik

des Herz- und Diabeteszentrums Bad Oeynhausen

- Lehrkrankenhaus-

der Ruhr-Universität Bochum

Direktor: Prof. Dr. med. Dieter Horstkotte

Die linksventrikuläre Funktion bei Patienten mit Mitralklappenrekonstruktion,

bzw. Mitralklappenersatz:

Eine vergleichende echokardiografische Untersuchung unter

Einschluss der Speckle Tracking Analyse

Inaugural-Dissertation

Zur

Erlangung des Doktorgrades der Medizin

einer

Hohen Medizinischen Fakultät

Der Ruhr-Universität Bochum

Vorgelegt von

Fabian Müller

Aus Menden (Sauerland)

2014

Dekan: Prof. Dr. Klaus Überla

Referent: Prof. Dr. Lothar Faber

Koreferent: PD Dr. Axel Meissner

Tag der Mündlichen Prüfung: 05.05.2015

Abstract

Müller

Fabian

Die linksventrikuläre Funktion bei Patienten mit Mitralklappenrekonstruktion, bzw.

Mitralklappenersatz: Eine vergleichende echokardiografische Untersuchung unter Einschluss der

Speckle Tracking Analyse

Problem: Der Effekt eines Ersatzes der Mitralklappe (MVR) gegenüber einer Rekonstruktion (MVr)

auf die Funktion des linken Ventrikels (LV) soll einerseits anhand von echokardiografischen

Standardparametern und anderseits mittels Speckle Tracking Analyse untersucht werden. Beide

operative Verfahren werden im Langzeitverlauf nach chirurgischer Intervention in Bezug auf

linksventrikuläre Funktionsparameter verglichen.

Methode: Bei der Speckle Tracking Analyse (ST) handelt es sich um eine echokardiografische

Methode zur quantitativen Bestimmung der regionalen und globalen linksventrikulären Funktion.

Neben Standardparametern wie der Ejektionsfraktion (EF), linksventrikulären und linksatrialen

Diametern erfolgte die Bestimmung der regionalen longitudinalen Strains sowie des Globalen

longitudinalen Strains (GLS) als Mittelwert aller 18 longitudinaler Segmente des linken Ventrikel im

2-, 3- und 4-Kammerblick mittels Speckle Tracking.

Eine grundlegende Untersuchung der linksventrikulären Synchronie erfolgte mittels segmentaler Time

to Peak-Analyse. Die Studie umfasst 74 Patienten (48 Männer, 26 Frauen, mittleres Alter 70 ±12 Jahre)

mit signifikanter Mitralregurgitation, welche vor erfolgreichem MVR (52 Patienten) oder MVr (22

Patienten) sowie im Langzeitverlauf nach 31±25 Monate echokardiografisch untersucht wurden.

Ergebnis: Die Analyse der klinischen Daten im Gruppenvergleich zwischen MVR und MVr zeigte,

dass die Rekonstruktionspatienten im Mittel 10 Jahre jünger waren und signifikant seltener

übergewichtig waren (p=0,034). Bezüglich der kardiovaskulären Risikofaktoren wiesen beide Gruppen

keine Unterschiede auf. MVR-Patienten erhielten signifikant häufiger Bypässe (p=0,019) und wiesen

häufiger Vorhofflimmern auf (p=0,011).

Im postoperativen Verlauf kam es bei beiden Gruppen zu einer Verbesserung der linksventrikulären

und linksatrialen Diameter sowie zu einer Normalisierung der im Staging hohen E/A-Werte (>1,50).

Die mittlere linksventrikuläre Ejektionsfraktion (EF) lag bei beiden Gruppen im Staging und Follow-

Up im normalen bis leichtgradig eingeschränkten Bereich. Im Staging konnten 83% der longitudinalen

Segmente und im Follow-Up 90% einer Auswertung zugeführt werden und der GLS wies eine gute

Assoziation mit der nominalen Ejektionsfraktion auf. Die Analyse der regionalen und globalen

longitudinalen Strains konnte keine Überlegenheit der MVr gegenüber dem MVR belegen. Ein

basoapikaler Gradient, sprich ein Anstieg der Verkürzung von basal nach apikal, konnte bei beiden

Gruppen als Zeichen einer normwertigen linksventrikulären Funktion detektiert werden. Als

Prestreching wurde eine Vordehnung in Gegenrichtung der linksventrikulären Kontraktion definiert,

welches präoperativ bei 25% der Segmente (basal >> apikal) auftrat. In der MVR-Kohorte kam es im

Follow-Up zu einem deutlichen Anstieg auf 40% der Segmente während der Wert beim MVr auf 21%

absank. Die segmentale Time to Peak-Analyse in den longitudinalen Blicken erbrachte keine

signifikanten Unterschiede zwischen MVr und MVR, jedoch war eine reduzierte linksventrikuläre

Funktion oft mit einer geringeren Synchronie assoziiert. Beide Gruppen boten postoperativ keinen

Hinweis auf eine paradoxe septale Beweglichkeit mit einer lateralen Hyperkinesie.

Diskussion: Auf Basis der linksventrikulären Funktionsdaten in der klassischen Echokardiografie und

im Speckle Tracking kann die vermutete Überlegenheit der MVr gegenüber dem MVR bezüglich der

linksventrikulären Funktion im Langzeitverlauf nicht belegt werden. Mittels Speckle Tracking kann

eine sensitive Messung der regionalen und globalen linksventrikulären Funktion vorgenommen werden.

Es scheint so, dass die positiven Effekte der Elimination des Low Impedance Leaks beim MVR und

MVr die Unterschiede zwischen den beiden operativen Verfahren überlagern. Das uneinheitliche

Patientenkollektiv mit einem deutlichen Übergewicht beim MVR beruht auf den operativen Fallzahlen

des HDZ Bad Oeynhausen und ist der Multimorbidität des Patientenkollektivs geschuldet. Bei der

Analyse der Speckle Tracking Analyse konnte gezeigt werden, dass eine vorliegende Tachyarrythmia

absoluta zu falsch niedrigen longitudinalen Strains führt; 16 Einzelmessungen mussten daher aus der

Auswertung genommen werden, um diesen systematischen Fehler auszuschließen.

Familiae et amicis gratias ago.

1

Inhaltsverzeichnis

1. Einleitung ......................................................................................................................3

Klinische Grundlagen der Mitralklappenregurgitation (MR)…………………………3

1.1 Definition, Epidemiologie und Ätiologie .........................................................3

1.2 Pathophysiologie der primären und sekundären MR .......................................5

1.3 Diagnose der chronischen MR .........................................................................9

1.4 Therapie der chronischen MR ........................................................................14

2. Zielsetzung der Arbeit ................................................................................................20

3. Methoden .....................................................................................................................21

3.1 Historie der Echokardiografie ................................................................................21

3.2 Speckle Tracking (ST) ...........................................................................................22

3.3 Der Gewebedoppler (TDI) .....................................................................................25

3.4 Vorteile und Limitationen des Speckle Tracking ..................................................25

3.5 Methodik des klinisch experimentellen Teils der Arbeit………………………...27

3.5.1 Rekrutierung der Kohorte ............................................................................27

3.5.2 Ermittlung der Strains..................................................................................28

4. Ergebnisse ....................................................................................................................31

4.1 Gruppenvergleich der Patienten mit Mitralklappenrekonstruktion (MVr) vs.

Mitralklappen-Ersatz (MVR) .................................................................................31

4.1.1 Klinische Daten ...........................................................................................31

4.1.2 Standard-Echoparameter .............................................................................32

4.1.3 Perioperative Daten .....................................................................................34

4.2 Analyse des Speckle Tracking (ST)………………………………………….......35

4.2.1 Statistische Assoziation des Globalen longitudinalen Strain (GLS) mit der

nominalen Ejektionsfraktion (EF) ........................................................................35

4.2.2 Paradoxe septale Beweglichkeit (PSM) ......................................................38

4.2.3 Regionale Strains .........................................................................................39

4.2.4 Beurteilung der Kontraktionsstärke innerhalb der jeweiligen Wand ..........39

4.2.5 Prestreching .................................................................................................41

4.2.6 Analyse der linksventrikulären Synchronie .................................................43

5. Zusammenfassung der Ergebnisse ............................................................................45

5.1 Analyse der Grundparameter ..........................................................................45

5.2 Speckle Tracking ...........................................................................................46

2

6. Diskussion ....................................................................................................................47

6.1 Klinische und klassische echokardiografische Parameter .....................................47

6.2 Speckle Tracking ...................................................................................................48

6.2.1 Regionale Strains ................................................................................................48

6.2.2 Globaler longitudinaler Strain (GLS) .................................................................49

6.2.3 Prestreching.........................................................................................................50

6.2.4 Paradoxe septale Beweglichkeit (PSM) ..............................................................51

6.2.5 Analyse der linksventrikulären Synchronie ........................................................52

6.2.6 Kardiale Resynchronisationstherapie (CRT) ......................................................54

6.3 Einordnung der Ergebnisse/ Limitationen .............................................................56

7. Literaturverzeichnis ...................................................................................................60

3

1. Einleitung

Klinische Grundlagen der Mitralklappenregurgitation (MR)

1.1 Definition, Epidemiologie und Ätiologie

Als Mitralklappeninsuffizienz (MI) oder Mitralregurgitation (MR) bezeichnet man

eine akut auftretende oder sich chronisch entwickelnde Schlussunfähigkeit der

Herzklappe zwischen dem linken Atrium (LA) und dem linken Ventrikel (LV).

Die Prävalenz der signifikanten MR in den Vereinigten Staaten von Amerika wird auf

1,7% beziffert; bei Personen ab dem 75. Lebensjahr hingegen wird eine Quote von

beinahe 10% angegeben. Diese Ergebnisse basieren auf epidemiologischen

Untersuchungen mit nahezu 100.000 Teilnehmern wie der Olmsted County Studie

sowie anderen populationsbasierten Studien (Nkomo, Gardin et al., 2006).

Anatomisch besteht die Mitralklappe aus einem anterioren und einem posterioren

Segel, dem Klappenring oder -annulus, den Chordae tendineae sowie den

Papillarmuskeln. Beim Annulus handelt es sich um einen bindegewebigen Ring,

welcher die ventrikulären und die atrialen Wände mit den Segeln der Mitralklappe

verbindet (Ghoreishi, Dawood et al., 2011). Während der linksventrikulären

Kontraktion kommt es infolge des Druckanstiegs im Cavum zur Schließbewegung der

Klappensegel bis hin zum Aneinanderlegen der Segelränder, die von den gespannten

Papillarmuskeln in Position gehalten werden. Gleichzeitig führt eine Kontraktion

annulärer Muselfasern zu einer Verkleinerung des Umfangs der Mitralklappe (Rusted,

Scheifley et al., 1952).

Bezüglich der Ätiologie wird zwischen einer primären und einer sekundären

(funktionellen) Mitralregurgitation unterschieden. Der primären MR liegt immer eine

direkte Pathologie der Mitralklappe zu Grunde. Die sekundäre MR hingegen entsteht

im Rahmen einer kardialen Grunderkrankung bei intaktem Klappenapparat. Das

Zusammenwirken primärer und sekundärer Faktoren ist ebenfalls möglich.

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Tabelle 1: Ätiologie der MR und Differenzierung nach häufigen primären sowie

sekundären Ursachen (Silverman and Hurst, 1973)

Primäre MR Sekundäre MR

a) Erkrankungen der Klappensegel

b) Dysfunktion oder Ruptur der Papillarmuskeln

c) Dysfunktion oder Ruptur der Chordae tendineae

d) Veränderungen des Mitralklappenanulus

zu a): Primäre Ursachen:

Rheumatisches Fieber oder infektiöse Endokarditis

unvollständige oder abnormale Entwicklung

Mitralklappenprolaps-Syndrom

Defekte des Bindegewebes wie Marfan- oder Ehlers-Danlos-Syndrom

zu b): Primäre Ursachen:

Endokarditis

Trauma

Sekundäre Ursachen:

Infarkt oder Ischämie

linksventrikuläre Dilatation bei ischämischer, dilatativer, hypertropher

oder sonstiger Kardiomyopathie; Myokarditis; Aortenstenose

zu c): Primäre Ursachen

Degeneration

Mitralklappenprolaps-Syndrom

Endokarditis oder Rheumatisches Fieber

Marfan-Syndrom oder Ehlers-Danlos-Syndrom

Trauma

idiopathisch

zu d): Primäre Ursachen:

Verkalkung und Degeneration

Rheumatisches Fieber

Marfan-Syndrom und sonstige Störungen des Bindegewebes

Bakterieller Abszess am fibrotischen Anulus

Mitralklappenprolapssyndrom

Sekundäre Ursachen:

Linksventrikuläre Dilatation

Linksatriales Myxom

Linksventrikuläre Aneurysmen

Chronische Mitralinsuffizienz

Signifikante Mitralinsuffizienz

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Die primäre, signifikante MR beruht in der Mehrzahl der Fälle auf einer

degenerativen Klappenerkrankung. Die Folgen können eine Elongation oder eine

Ruptur eines oder mehrerer Chordae tendineae mit resultierendem Segelprolaps sein.

Ein Prolaps ist definiert als eine Überschreitung der Klappenebene durch ein oder

beide Mitralklappensegel während der Systole (Gilbert, Schatz et al., 1976).

Eine sekundäre (funktionelle) MR beruht vor allem auf einer linksventrikulären

Dilatation auf Basis einer ischämischen oder sonstigen Kardiomyopathie. Funktionell

macht sich dies durch annuläre Erweiterung, fehlende systolische Adaptation der

Klappenränder, Lateralisierung und Schwäche der Papillarmuskulatur sowie durch

eine zeitliche Asynchronie bemerkbar (Badhwar, Bolling et al., 2003).

1.2 Pathophysiologie der primären und sekundären MR

Im Rahmen einer Mitralregurgitation kommt es aufgrund einer unzureichenden

Aneinanderlagerung der beiden Mitralsegel während der linksventrikulären Systole

zu einem retrograden Blutfluss vom ventrikulären Hochdrucksystem zum

linksatrialen Niederdrucksystem. Die Differenzierung zwischen einer akuten und

einer chronischen MR erfolgt anhand des zeitlichen Verlaufs. Patienten mit milder bis

mittelgradiger chronischer MR bleiben zumeist asymptomatisch. Sie weisen über

Jahre nur geringe hämodynamische Beeinträchtigungen auf.

Die chronische MR verläuft insgesamt progredient mit einer signifikanten

Volumenbelastung des linken Ventrikels. Das Fortschreiten der Erkrankung erweist

sich als variabel, da es auf der zunehmenden Schwere der Läsion sowie auf der Größe

des Anulus beruht. Gerade die primäre MR ist durch eine Steigerung der effektiven

Klappenöffnungsfläche im Krankheitsverlauf gekennzeichnet (Enriquez-Sarano M,

Basmadjian et al., 1999).

Pathophysiologisch bedingt die MR eine Erhöhung der linksventrikulären Vorlast und

ein spezifisches linksventrikuläres Remodelling. Dieses hat eine Erhöhung der

Wandspannung zur Folge, welche anhand der Laplace-Gleichung genauer

quantifiziert werden kann ( = p · r/2h mit r als Radius, h als Wanddicke und p als

linksventrikulärer Druck). Von den vier möglichen linksventrikulären Vitien weist die

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MR das größte Radius/ Wanddicke- sowie das kleinste Masse/ Volumen-Verhältnis

auf (Carabello, 1995).

Über die linksatriale und linksventrikuläre Dilatation können die regurgitierten

Volumina nun bei geringeren Füllungsdrücken aufgenommen werden. Folglich

kommt es temporär zu einem Abklingen der pulmonalen Stauungssymptomatik.

Dieser Zustand wird als kompensierte MR beschrieben und hält meist über Jahre an.

Zum Teil sind die Patienten in diesem Zeitraum auch unter maximaler körperlicher

Belastung asymptomatisch. Ursächlich dafür ist die erhöhte Vorlast im Rahmen der

linksventrikulären Dilatation und die leichtgradig reduzierte bis normale Nachlast

(Corin, Monrad et al., 1987). Der Anstieg des linksventrikulären enddiastolischen

Volumens erlaubt bei kompensierter MR über eine Erhöhung des totalen

Schlagvolumens ein physiologisches aortales Ejektionsvolumen (Zile, Gaasch et al.,

1984).

Veränderungen der Aorta ascendens oder eine höhere Amplitude des arteriellen

Blutdrucks, wie für eine Aortenregurgitation (AR) typisch, sind meist nicht zu

verzeichnen (Carabello, 2008). Bei der MR handelt es sich um eine der wenigen

kardialen Erkrankungen, bei der eine hochnormale diastolische Funktion anhand des

E/A-Verhältnisses detektiert werden kann (Corin, Murakami et al., 1991).

Klassischerweise schreitet die Erkrankung fort und es entwickelt sich eine chronisch

dekompensierte MR. Charakteristisch sind ein beeinträchtigtes Ejektionsvolumen,

eine progrediente linksventrikuläre Dilatation sowie erhöhte Füllungsdrücke.

Ebenfalls tritt eine pulmonale Belastung auf (Carabello, 2001). Die gemessenen

Ejektionsfraktionen liegen trotz signifikanter myokardialer Dysfunktion oft noch im

niedrig normalen Bereich (0,50-0,60) (Carabello, 1988).

Aus pathologischer Sicht konnte in tierexperimentellen Studien bei schwerer MR ein

Verlust von kontraktilen Elementen und begleitend ein gestörter Kalziumstoffwechsel

nachgewiesen werden (Urabe, Mann et al., 1992).

Die exzentrische Hypertrophie des linken Ventrikels, welche aus der

Volumenbelastung resultiert, beruht auf einer ungewöhnlichen Modifikation des

Proteinumbaus. Anscheinend bleibt die Syntheserate konstant, allerdings wird der

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Abbau der Proteine verzögert (Imamura, McDermott et al., 1994). Die Sarkomeren

sind seriell gelagert und weisen eine gesteigerte Länge der myokardialen Fibrillen auf

(Carabello, 1988). Dysfunktionen auf Ebene der Myozyten und eine Aktivierung des

sympathischen Nervensystems konnten bei fortgeschrittener Erkrankung objektiviert

werden (Tsutsui, Spinale et al., 1994).

Bei einer schweren, primären MR kann man innerhalb der nächsten 6 bis 10 Jahre mit

hoher Wahrscheinlichkeit von einem symptomatischen Verlauf der Erkrankung

ausgehen (Enriquez-Sarano, Avierinos et al., 2005).

Der natürliche Verlauf einer hochgradigen MR aufgrund eines posterioren

Mitralklappenprolaps weist bei ausbleibender Therapie eine jährliche Mortalität von

10% auf. Nach 10 Jahren benötigen 90% eine Operation der Mitralklappe oder sind

bereits verstorben. Mit einer schlechteren Prognose sind Ejektionsfraktionen kleiner

0,60 und Symptome der Klasse NYHA III-IV (Luftnot bei geringster Belastung)

verbunden (Tribouilloy, Enriquez-Sarano et al., 1999).

Bei der sekundären MR zeigt sich ein differierendes, komplexeres Bild. Strukturelle

Herzerkrankungen wie ein Myokardinfarkt oder eine Kardiomyopathie

unterschiedlichster Genese verursachen eine Leckage bei einer anatomisch voll

funktionsfähigen Mitralklappe. Im Fall der erfolgreichen operativen Korrektur

verbleibt der zugrundeliegende, myokardiale Schaden.

Bei Patienten mit ischämischer Herzinsuffizienz konnte gezeigt werden, dass die

5-Jahresüberlebensrate in Abhängigkeit des Grades der MR signifikant abnimmt. Bei

fehlender MR lag sie bei 55%, bei milder MR bei 52% und bei schwerer MR bei 42%

(Trichon, Felker et al., 2003). Die Interpretation, ob nun die MR an sich die Prognose

verschlechtert oder nur als Indikator für eine stärker reduzierte linksventrikuläre

Funktion angesehen werden muss, gestaltet sich dabei jedoch als äußerst schwierig.

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Bei einer chronischen, hochgradigen Mitralinsuffizienz gleich welcher Genese erfolgt

eine Adaptation des Herzens an den Rückstrom in den linken Vorhof.

Das erhöhte enddiastolische Volumen kann nur bei Vorliegen eines Shunts zum

Niedrigdrucksystem des linken Atriums bewältigt werden. Nach einer operativen

Korrektur kann es daher zu einer temporären, postoperativen Verschlechterung der

linksventrikulären Ejektionsfraktion (EF) kommen. Dieses mit einem geringen

Widerstand assoziierte Leck in Richtung des linken Atriums wird im Englischen als

„Low Impedance Leak“ bezeichnet. Ein solcher temporärer EF-Abfall wird oft bei

Patienten mit operativer Sanierung einer dekompensierten MR, persistierend

erweiterten linksventrikulären Diametern sowie einem starken Anstieg der Nachlast

gemessen (Gaasch and Meyer, 2008).

Bei einigen Patienten mit Operation bei kompensierter MR sowie postoperativer

Normalisierung der linksventrikulären echokardiografischen Standardparameter

wurde ebenfalls ein Abfall der EF detektiert. Jedoch kann dieser vermutlich nur zum

Teil auf einen massiven Anstieg der Nachlast zurückgeführt werden. Mit hoher

Wahrscheinlichkeit liegen diesem Befund drei funktionell unterschiedliche

Operationsmethoden zu Grunde, nämlich der Mitralklappenersatz (MVR) mit Erhalt

des subvalvulären Apparates, ohne Erhalt des subvalvulären Apparates sowie die

Rekonstruktion (MVr). Bei der MVr sowie dem geometrieerhaltenden Ersatz ließ sich

kein signifikanter Abfall der EF ausmachen, wohingegen bei dem MVR ohne Erhalt

des Apparates der Ventrikel eine eher sphärische Form erhielt und ein Abfall der

longitudinalen Verkürzung wie auch der EF häufig zu verzeichnen war. Folglich

beruht das linksventrikuläre Verhalten nach korrektiver Chirurgie vor allem auf dem

präoperativen, funktionellen Status des Ventrikels sowie auf der verwendeten

chirurgischen Technik (Gaasch and Meyer, 2008).

Ein eventuell als Begleiterkrankung vorliegender Hypertonus muss medikamentös

unbedingt ausreichend therapiert werden, da ein erhöhter Druckgradient von linken

Atrium zum linken Ventrikel das Regurgitationsvolumen erhöht. Bei normwertiger

Nachlast erbrachte eine Therapie der chronischen MR mit Hemmern des Angiotensin-

Konversionsenzyms keinen positiven Effekt (Marcotte, Honos et al., 1997).

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Im Rahmen von tierexperimentell induzierter MR konnten Beta-Blocker bei

eingetretener linksventrikulärer Dysfunktion eine Erholung der sarkomeren

Strukturen sowie deren Funktion bewirken. Bezüglich der Wirksamkeit beim

Menschen mit normaler LV-Funktion ist die aktuelle Studienlage hingegen noch

unzureichend (Tsutsui, Spinale et al., 1994).

1.3 Diagnose der chronischen MR

Die exakte Anamnese bezüglich der körperlichen Belastbarkeit im zeitlichen Verlauf

ermöglicht bei Patienten mit chronischer MR die Detektion der ersten leichten

Symptome. Zumeist beschreiben die Patienten lediglich einen Abfall der maximalen

Belastbarkeit (Bonow, Carabello et al., 2006). Pathophysiologisch beruhen diese

klinischen Zeichen entweder auf einer Reduktion des Herz-Zeit Volumens (HZV)

oder einer pulmonalen Stauung bei nun ausgeschöpften Kompensationsmöglichkeiten

des linken Herzens. Die Patienten beklagen dann oft Dyspnoe, Orthopnoe, nächtliche

Hustenanfälle und Müdigkeit. Im Rahmen der linksatrialen Dilatation kann es zu

Vorhofflimmern kommen. Dieses kann als Stolpern des Herzens oder auch als

Palpitation wahrgenommen werden. Bei allen neu aufgetretenen Rhythmusstörungen

sollte daher eine MR als eine mögliche Ursache ausgeschlossen werden (Bonow,

Carabello et al., 2006).

Den klassischen Auskultationsbefund stellt ein gleichförmiges holosystolisches

Geräusch mit Fortleitung in die Axilla dar. Das Vorhandensein eines solchen apikalen

Herzgeräusches führt in der Regel zur Verdachtsdiagnose einer signifikanten

Mitralinsuffizienz. Allerdings kann bei Patienten mit resultierender hochgradig

reduzierter linksventrikulärer Funktion das beschriebene Geräusch gänzlich fehlen

(Desjardins, Enriquez-Sarano et al., 1996). Eine Graduierung aufgrund der Intensität

des Strömungsgeräusches ist folglich nicht zulässig.

Ein dritter Herzton oder diastolische Füllungsgeräusche können gewöhnlich detektiert

werden. Sie sind jedoch nicht als pathognomonisch für eine linksventrikuläre

Dysfunktion zu werten. Zeichen einer pulmonalen Hypertension sind stets als

besorgniserregend zu werten, da sie mit einer deutlichen Verschlechterung der

Prognose verbunden sind (Crawford, Souchek et al., 1990).

10

Bei Patienten mit schwerer, nicht therapierter MR treten im Verlauf der Erkrankung

Zeichen der Rechtsherzinsuffizienz wie periphere Ödeme, Aszites und progressive

Müdigkeit auf.

Die Durchführung eines Elektrokardiogramms (EKG) ist zur Rhythmusanalyse

indiziert. Ebenfalls kann so nach Hinweisen für eine mitrale Pathologie gefahndet

werden. Bei Patienten mit Mitralinsuffizienz findet sich oft ein P-sinistroatriale

(P-mitrale) als Hinweis für die Volumenbelastung des linken Vorhofs.

Dieses Zeichen hat sich allerdings als keinesfalls pathognomonisch erwiesen. Viel

häufiger tritt es im Rahmen einer arteriellen Hypertonie, bei Vitien der Aortenklappe

sowie bei dilatativer oder ischämischer Kardiomyopathie auf. Folglich wird dieser

Befund als hinweisend auf ein belastetes, überdehntes, dilatiertes, hypertrophiertes,

ischämisch oder entzündlich geschädigtes linkes Vorhofmyokard gewertet (Schuster

and Trappe, 2005).

Es handelt sich dabei um eine Verbreiterung der P-Welle > 0,1 sec mit einem

doppelgipfligen Erscheinungsbild vor allem in den Extremitätenableitungen sowie um

einen biphasischen Verlauf mit betontem negativen Anteil in V1.

Im weiteren Krankheitsverlauf kann sich ein P-dextroatriale als Hinweis auf eine

Hypertrophie des rechten Vorhofs bei pulmonaler Hypertonie manifestieren.

In diesem Fall kann eine überhöhte, spitze P-Welle >0,25 mV speziell in den

Extremitätenableitungen vorliegen. Auch dieses Zeichen darf keinesfalls als

spezifisch gewertet werden (Schuster and Trappe, 2005).

Aufgrund der Volumenbelastung des linken Ventrikels entwickelt sich eine

linksventrikuläre Hypertrophie. Elektrokardiografisch liegt ein Linkstyp (oder ein

überdrehter Linkstyp) sowie eine Zunahme der R-Amplituden in I, aVL, V5 und V6

vor. Die Ableitungen V1–V3 und III-aVF sind vom linken Ventrikel abgewendet und

weisen folglich tiefe S-Zacken auf. Auf dieser theoretischen Grundlage basiert der

Sokolow-Lyon Index (Summe R in V5/6 und S in V1/2 > 3,5mV) als Zeichen einer

linksventrikulären Hypertrophie. Analog existiert ein Sokolow-Lyon Index für die

rechtsventrikuläre Hypertrophie (Summe R in V1/2 und S in V5/6 > 1,05 mV)

(Schuster and Trappe, 2005).

11

Mittels Röntgen-Thorax im posterioren-anterioren Strahlengang bei stehender

Position des Patienten in maximaler Inspiration können vor allem der pulmonale

Gefäßstatus sowie das Vorliegen einer pulmonalen Stauung beurteilt werden (Bonow,


Die transthorakale Echokardiografie (TTE) stellt bei Verdacht auf MR die wichtigste

apparative Diagnostik auf Basis mindestens einer randomisierten Studie mit

klinischen Endpunkten (Klasse I) dar (Bonow, Carabello et al., 2006).

In einer ersten Untersuchung soll die Größe der Herzhöhlen, die linksventrikuläre

Funktion und der Schweregrad der eventuell vorliegenden Vitien untersuchen werden.

Ebenfalls gilt es den pulmonalarteriellen Druck anhand der physiologischen

Trikuspidalinsuffizienz abzuschätzen (Evidenzgrad C).

Leitliniengerecht sollte eine TTE bei moderater bis schwerer, asymptomatischer MR

halbjährlich bis jährlich mit dem Fokus auf der Überwachung der linksventrikulären

Funktion anhand der Ejektionsfraktion (EF) und der enddiastolischen Diameter

durchgeführt werden (Evidenzgrad C). Die gleichen Empfehlungen gelten bei neu

aufgetretenen oder progredienten Symptomen bei bekannter MR (Evidenzgrad C).

Die Diagnose der schwerwiegenden MR beruht neben den Ergebnissen der

körperlichen Untersuchung vor allem auf der B-Mode- und Doppler-Echokardiografie.

Als wichtige Parameter sind die Breite und Fläche des Insuffizienzjets im

Farbdoppler, die Intensität des Signals im kontinuierlichen Dopplerstrahl, die Kontur

des pulmonalvenösen Flussprofils, die Geschwindigkeit des maximalen frühen

Blutstroms über der Mitralklappe sowie die quantitativen Messungen der effektiven

Öffnungsfläche und des Regurgitationsvolumens zu nennen (Bonow, Carabello et al.,

2006). Eine eventuell vorliegende Vergrößerung des linken Atriums oder des linken

Ventrikels erweist sich als pathognomonisch für eine schwere MR, falls die Dilatation

selektiv auf dieser beruht.

Auch können Hinweise auf den Entstehungsmechanismus der MR mittels TTE

gewonnen werden (Evidenzgrad B). Ein zentraler Insuffizienzjet bei anatomisch

intakten Klappenstrukturen weist auf eine sekundäre, ein exzentrischer Jet mit

morphologisch veränderten Anteilen eher auf eine primäre Ursache hin.

12

Bei vermutlich primärer MR sollte das Vorliegen eines verkalkten Anulus, die

Funktionsfähigkeit der einzelnen Segel und die Ausdehnung der Pathologie

untersucht werden. Auf Basis dieser Untersuchungsergebnisse kann die Entscheidung

getroffen werden, ob eine Rekonstruktion der Mitralklappe möglich ist.

Die Beweglichkeit des freien Segelendes wird relativ zur Ebene des Anulus

beschrieben und soll dem Chirurgen eine adäquate Planung des Eingriffs ermöglichen

(Carpentier, 1983).

Wenn eingeschränkte Untersuchungsbedingungen vorliegen oder eine Diskrepanz

zwischen den Befunden in der TTE und der Symptomatik des Patienten besteht, sollte

zur sicheren Graduierung eine transösophageale Echokardiografie (TEE), eine

Kardio-Magnetresonanztomografie oder eventuell sogar ein Linksherzkatheter

vorgenommen werden (Evidenzgrad B).

Die Leitlinien empfehlen auf Basis mindestens einer randomisierten Studie mit

klinischen Endpunkten (Klasse I) den Einsatz der TEE ebenfalls bei Patienten mit

schwerer, operationswürdiger MR zur Beurteilung der anatomischen Gegebenheiten

sowie zur Evaluation der Rekonstruktionsfähigkeit der Mitralklappe (Evidenzgrad B).

Nach erfolgter Mitralklappenrekonstruktion (MVr) oder Mitralklappenersatz (MVR)

gilt es mittels TTE neben der linksventrikulären Funktion die Hämodynamik über der

Mitralklappe zu beurteilen (Evidenzgrad C).

Bei asymptomatischen Patienten mit milder MR sowie normaler linksventrikulärer

Funktion und Diametern sind TTE und TEE im Rahmen einer Routinekontrolle nach

Expertenmeinung nicht indiziert (Evidenzgrad C).

Für den Einsatz einer Belastungsechokardiografie besteht im Rahmen der

Vorsorgeuntersuchung keine generelle Empfehlung, da lediglich klinische Studien

auf Basis von Surrogat-Markern existieren (Evidenzgrad C). Mit dieser apparativen

Diagnostik kann die Belastungstoleranz der Patienten gemessen werden. Ebenfalls

werden Effekte der körperlichen Betätigung auf den pulmonalarteriellen Druck und

die Schwere der MR detektiert.

13

Tabelle 2: Graduierung der chronischen MR und empfohlene Verlaufskontrollen

nach den aktuellen Richtlinien (Bonow, Carabello et al., 2006)

Chronische Mitralregurgitation

I

< 4cm² oder < 20%

des linken Atriums

(LA) gefüllt

< 0,3 cm

< 30 ml

< 30 %

< 0,20 cm²

Normwertig

Normwertig

Diagnose:

Milde MR

Asymptomatische

Patienten mit Status

idem bezüglich der

körperlichen Belast-

barkeit sollen einmal

jährlich körperlich

untersucht werden;

eine TTE ist nur bei

klinischem Verdacht

einer Progression

indiziert.

II

20-40% des linken

Atriums (LA) gefüllt

0,30 - 0,69 cm

30 – 59 ml

30 – 49 %

0,20 – 0,39 cm²

Normwertig

Normwertig

Diagnose:

Moderate MR

Asymptomatische


idem bezüglich der


barkeit sollen einmal

jährlich körperlich

untersucht werden;

eine TTE sollte nun

jährlich durchgeführt

sowie bei neuer

Symptomatik

III-IV

> 40% des LA

gefüllt, Anprall des

Jets an die Wand,

Verwirbelungen

≥ 0,70 cm

≥ 60 ml

≥ 50 %

≥ 0,40 cm²

Vergrößert

Vergrößert

Diagnose:

Schwere MR

Asymptomatische


idem bezüglich der


barkeit erhalten alle

6-12 Monate eine

körperliche Unter-

suchung sowie eine

TTE zur Detektion

von Dysfunktion

sowie bei jedweder

Symptomatik.

Objektivierung

eines Abfalls der

Belastbarkeit mit

einem Stress-TTE

vertretbar.

Angiografischer Grad

Fläche des Jets im

Doppler (cm²)

Breite der Vena

contracta (cm)

Regurgitationsvolumen

(ml pro Schlag)

Regurgitationsfraktion

(%)

Öffnungsfläche der

Regurgitation (cm²)

linksatrialer Diameter

linksventrikulärer

Diameter

Empfohlene Kontroll-

untersuchungen

14

Anhand der beschriebenen Vorsorgeuntersuchungen kann die subjektive

Symptomatik eruiert und die linksventrikuläre Funktion objektiviert werden.

Den wichtigsten Kontrollparameter im Rahmen der TTE stellt die Ejektionsfraktion

(EF) dar. Bei dessen Beurteilung muss jedoch beachtet werden, dass die vorliegenden

Füllungsbedingungen aufgrund der linksatrialen Regurgitation die systolische

Ejektion erleichtern. Für Patienten mit einer präoperativen EF < 0,60 konnte

postoperativ im Verlauf eine verminderte linksventrikuläre Funktion und resultierend

eine statistisch geringere Überlebensrate nachgewiesen werden. Auf diesen Daten

beruht die empfohlene Frequenz der klinischen Routineuntersuchungen in

Abhängigkeit vom Grad der MR (Enriquez-Sarano, Tajik et al., 1994).

Eine Alternative zur EF bietet der endsystolische Innendurchmesser des linken

Ventrikels. Sein Vorteil beruht im Gegensatz zur EF auf einer geringeren

Beeinflussung durch die Vorlast. Präoperativ sollte er unterhalb eines Grenzwertes

von 40mm liegen. In diesem Fall zeigt sich mit hoher Wahrscheinlichkeit

postoperativ eine normwertige linksventrikuläre Funktion (Wisenbaugh T, Skudicky

et al., 1994).

1.4 Therapie der chronischen MR

Auf Basis der aktuellen Leitlinien wird eine medikamentöse Behandlung von

asymptomatischen Patienten mit chronischer MR ohne Begleiterkrankungen wie

arterielle Hypertonie oder Herzinsuffizienz jedweder Genese grundsätzlich nicht

empfohlen (Bonow, Carabello et al., 2006).

Die MR in ihrer kompensierten Form ist durch Nachlast auf niedrig normalem Niveau

mit einem systolischen Blutdruck von kleiner 110 mmHg gekennzeichnet. Eine

weitere Senkung unter Einsatz von Vasodilatatoren hätte eine chronisch verminderte

Nachlast zur Folge. Für diesen Zustand liegt nur wenig therapeutische Erfahrung vor

(Bonow, Carabello et al., 2006).

Von großer Bedeutung ist hingegen die medikamentöse Therapie bei

asymptomatischen Patienten mit einer sekundären MR auf der Basis einer dilatativen

oder ischämischen Kardiomyopathie. Eine Senkung der Vorlast (Yoran C, Yellin et

15

al., 1979) sowie die Therapie der linksventrikulären Dysfunktion nach den aktuellen

Richtlinien unter anderem mit Angiotensin-Konversionsenzymhemmern und ß-

Blockern haben einen positiven Effekt auf die Schwere der MR. Ebenfalls verbessern

sie die Prognose der Patienten (Capomolla, Febo et al., 2000).

Mittels einer kardialen Resynchronisationstherapie (CRT) kann eine nahezu

physiologische Erregungsausbreitung und eine zeitgleiche myokardiale Kontraktion

erreicht werden, welche das Ausmaß einer begleitend vorliegenden sekundären MR

vermindern kann (Linde, Leclercq et al., 2002)

Bei Auftreten eines persistierenden Vorhofflimmerns (VHF) sollte eine

Frequenzkontrolle und eine therapeutische Antikoagulation mit einem INR von 2-3

leitliniengerecht erfolgen.

Die chirurgische Therapie der chronischen MR beinhaltet die Rekonstruktion der

Mitralklappe (MVr) oder ihren Ersatz (MVR) mit Erhalt oder Entfernung des

subvalvulären Apparates. In den aktuellen Leitlinien findet sich eine klare Präferenz

der Rekonstruktion gegenüber dem Ersatz (Bonow, Carabello et al., 2006).

Die folgende Tabelle vergleicht Indikationen sowie Vor- und Nachteile der jeweiligen

Operationstechniken.

16

Tabelle 3: Chirurgische Operationsverfahren bei chronischer MR (Bonow, Carabello

et al., 2006).

MV-Rekonstruktion (MVr)

Vorteile:

keine Risiken der chronischen Antikoagulation oder valvulärer

Dysfunktionen

Erhalt der nativen MV, keine Gefahr einer Prothesendysfunktion

Erhalt des subvalvulären Apparates in toto mit besserer postoperativer

Prognose (Goldman, Mora et al., 1987)

Reoperationsrate aufgrund schwerer Re-MR liegt mit 7-8% innerhalb von

10 Jahren auf dem Niveau des Ersatzes [70% ineffektive Reparatur, 30%

Progress der valvulären Pathologie] (Mohty D, Orszulak et al., 2001;

Gillinov, Cosgrove et al., 1997)

Empfehlung bei fortgeschrittener MR und eingeschränkter LV-Funktion

(Goldman ME, Mora et al., 1987)

Nachteile:

technisch anspruchsvoller

längere extrakorporale Bypasszeit als reine MVR

Erfolg abhängig von der Klappenmorphologie in Kombination mit der

chirurgischen Erfahrung (Empfehlung der Überweisung an

kardiochirurgische Zentren)

eine gescheiterte MVr stellt die Indikation zum MVR, daher stets

leitliniengerechtes Vorgehen

MV-Ersatz mit Erhalt des subvalvulären Apparates (MVR)

Vorteile:

die Operation gewährleistet postoperativ eine hohe Dichtigkeit der MV

Erhalt des subvalvulären Apparates mit besserer postoperativer Prognose

sowie Bewahrung der LV-Funktion

Erfolg ist deutlich weniger abhängig von der Klappenmorphologie

Reserveoption falls eine Rekonstruktion scheitert oder eine Re-MR auftritt

Im Rahmen einer schwerwiegenden Destruktion des subvalvulären

Apparates bei rheumatischer Genese kann eine MVR ohne Erhalt

angestrebt werden

operatives Vorgehen ist standardisierter als bei der MVr

Nachteile

Lebenslange Antikoagulation (mechanisch) vs. geringere Haltbarkeit

(biologisch)

eventuelle Prothesendysfunktion

17

In der Literatur bezüglich der Wertigkeit der beiden Operationsverfahren zeigt sich

die aus der obigen Tabelle ersichtliche klare Präferenz einer Rekonstruktion

gegenüber dem Ersatz der Mitralklappe (Bonow, Carabello et al., 2006).

Als signifikante Güte- und Qualitätskriterien der Rekonstruktion sind die kürzere

Liegezeit im Krankenhaus, die geringere hospitale Mortalität und die höhere 10-

Jahres-Überlebensrate bei Patienten <60 Jahre ohne einen Aorto-koronar-venösen

Bypass (AcvB) zu nennen. In der Kohorte mit AcvBs waren die Ergebnisse sehr

ähnlich und wiesen keinen signifikanten Unterschied auf (Thourani et al., 2003).

Bei Patienten im höheren Alter liegt laut Studienlage eine Gleichwertigkeit der

beiden Operationen in Bezug auf die 10-Jahres-Überlebensrate vor. Jedoch sollte

aufgrund der signifikant geringeren intraoperativen Mortalität, des deutlich

reduzierten Thromboembolierisikos sowie der fehlenden prothesenassoziierten

Komplikationen auch bei diesem Patientenklientel die Rekonstruktion dem Ersatz

vorgezogen werden (Gillinov et al., 2008).

Die Entwicklung der echokardiografischen Standardparameter des linken Ventrikels

nach Rekonstruktion oder Ersatz der Mitralklappe wurde auch bei Patienten mit

präoperativer linksventrikulärer Dysfunktion (Ejektionsfraktion <50%) untersucht.

Bei der Auswertung dieser Daten erschien bei nicht-ischämischer Mitralregurgitation

(MR) und präoperativer linksventrikulärer Dysfunktion die MVr in Bezug auf die

genannten Standardparameter dem MVR signifikant überlegen. Als mögliche

Erklärung wird die Bewahrung der linksventrikulären Geometrie mit Erhalt des

subvalvulären Apparates, bestehend aus Chordae tendineae und der

Papillarmuskulatur, angeführt (Kouris et al., 2005).

Die linksventrikuläre Funktion nach einer Rekonstruktion liegt zumeist näher an den

präoperativen Werten als nach einem Ersatz (Livesay and Talledo, 1991).

18

Tabelle 4: Langzeitergebnisse bei Mitralklappenersatz in Abhängigkeit vom

verwendeten Prothesentyp. Endbericht des „Veterans Affairs Randomized Trial“ bei

einem Beobachtungszeitraum von 15 Jahre nach Ersatz; Primärer Defekt= Nicht-

thrombotischer Klappenverschluss oder zentrale Regurgitation (Hammermeister et

al., 2000)

Mechanischer MVR Biologischer MVR Signifikanz (p)

Gesamtmortalität n=88; 81±4% n=93; 79±4% 0,30

davon prothesenbedingt 44% 57%

Valvuläre Komplikationen 73±6% 81±5% 0,56

Embolien 18±5% 22±5% 0,96

signifikante Blutungen 53±7% 31±6% 0,01

Perivalvuläre Regurgitation 17±5% 7±4% 0,05

Reoperation 25±6% 50±8% 0,15

Primärer Defekt 5±4% 44±8% <0,001

Anmerkungen zum zeitlichen Verlauf der oben genannten Parameter:

I. Der biologische MVR ist bei den gesamten valvulären Komplikationen im

Zeitraum der ersten 10 Jahre überlegen.

II. Bei biologischem MVR treten erst ab dem 7. Jahr nach Operation primäre

Defekte statistisch signifikant häufiger auf.

III. Der biologische MVR ist bezüglich der Gesamtmortalität ausschließlich in

den ersten 10 Jahren überlegen, in den folgenden 5 Jahren erfolgt eine

Angleichung.

IV. Die Rate der signifikanten Blutungen ist bei biologischem MVR nahezu

durchgängig halb so groß wie bei mechanischem MVR.

V. Die Anzahl der Reoperationen bei biologischem MVR liegt in den ersten 7

Jahre niedriger, steigt anschließend jedoch deutlich über die Rate bei

mechanischem MVR.

Auf Basis dieser Datenlage lässt sich schlussfolgern, dass ein biologischer MVR bei

Patienten im hohen Alter mit einer prognostizierten Lebenserwartung von kleiner 10

Jahren gegenüber einem mechanischen MVR vorzuziehen ist. Nach 15 Jahren

hingegen zeigt die mechanische Klappe eine deutlich bessere Zuverlässigkeit und

Haltbarkeit. Aufgrund der höheren Reoperationsrate (Faktor 2 nach 15 Jahren) ist bei

Patienten mit einer prognostizierten Lebenserwartung größer als 10 Jahre der

19

biologische MVR nur bedingt zu empfehlen. Allerdings darf keine Kontraindikation

für eine dauerhafte therapeutische Antikoagulation vorliegen. Dazu muss auch eine

generelle Sturzneigung gerechnet werden, welche mit einem hohen Risiko für eine

schwere Blutung verbunden sein kann (Hammermeister et al., 2000).

Tabelle 5: Indikationen für ein operatives Vorgehen nach den aktuellen Leitlinien.

VHF entspricht Vorhofflimmern, TTE transthorakaler Echokardiografie, MR

Mitralregurgitation, MVr Rekonstruktion der Mitralklappe, MVR Ersatz der

Mitralklappe, EF Ejektionsfraktion und ESD endsystolischer Diameter (Bonow,


Chronische, schwere MR nach den Befunden der körperlichen Untersuchung sowie

im TTE bei asymptomatischen Patienten

Normale LV-Funktion (EF > 60% und/oder ESD < 40mm)

Frage: Neu aufgetretenes VHF oder pulmonale Hypertension

(> 50 mmHg in Ruhe und/oder 60mmHg bei Belastung)

Ja: MVr (MVR falls keine Rekonstruktion möglich) [Klasse IIa]

Nein: MVr nur bei vermuteter Erfolgswahrscheinlichkeit von

größer 90% [Klasse IIa], sonst keine Operation sondern klinische

Untersuchung und TTE-Kontrolle alle 6 Monate

LV-Dysfunktion (EF ≤ 60% und/oder ESD ≥ 40mm)

MVr (MVR falls keine Rekonstruktion möglich) [Klasse I]

Chronische, schwere MR nach den Befunden der körperlichen Untersuchung

sowie im TTE bei symptomatischen Patienten

Bei einer EF > 30% und ESD ≤ 55mm soll eine MVr erfolgen

(MVR falls keine Rekonstruktion möglich) [Klasse I]

Bei EF ≤ 30% und/oder ESD > 55mm mit hoher Wahrscheinlichkeit

für die Bewahrung der Chordae tendineae soll eine MVr erfolgen

(MVR falls keine Rekonstruktion möglich) [Klasse IIa], sonst

lediglich eine medikamentöse Therapie

Isolierte Chirurgie der Mitralklappe bei milder bis moderater MR ist nach

Expertenmeinung nicht indiziert (Klasse III)

20

2. Zielsetzung der Arbeit

Analysiert wird eine Kohorte von Patienten mit operationsbedürftiger

Mitralklappeninsuffizienz, die sich entweder einem Klappenersatz oder einer

Klappenrekonstruktion unterzog.

Es erfolgt zunächst eine Beschreibung dieser Patienten hinsichtlich

anthropometrischer, klinischer (inkl. operationstechnischer) und klassischer

echokardiografischer Parameter. Dabei soll die Frage beantwortet werden, inwieweit

die Reduktion der Mitralregurgitation durch den operativen Eingriff eine

Veränderung der linksventrikulären systolischen Funktion bewirkt, und ob die

Ergebnisse bei den beiden beschriebenen operativen Verfahren differieren.

Der klinisch-experimentelle Teil der Studie beinhaltet die retrospektive Durchführung

einer Speckle-Tracking Analyse der globalen und regionalen linksventrikulären

Funktion sowohl präoperativ als auch im postoperativen Follow-Up. Dabei werden

aus digital archivierten Echokardiografie-Datensätzen Parameter der lokalen sowie

globalen Myokardverformung erhoben; außerdem werden Aussagen über die

zeitlichen Abläufe dieser Verformung getroffen. Die so gewonnenen zusätzlichen

Daten bezüglich der linksventrikulären Funktion werden mit den konventionellen

Funktionsparametern beider Patientengruppen in Beziehung gesetzt.

21

3. Methoden

3.1 Historie der Echokardiografie

Die Echokardiografie hat in der kardiologischen Diagnostik und in der

therapeutischen Überwachung von Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen eine

große Bedeutung erlangt. Sie ist schnell und unkompliziert durchzuführen, ihr

Indikationsbereich wird stetig erweitert und ihre Aussagekraft unterliegt einer

kontinuierlichen Verbesserung (Marcucci et al., 2008).

Die ersten flächendeckend in der Kardiologie eingesetzten echokardiografischen

Apparate besaßen lediglich einen M-Mode. Die Schallwellen werden in direkter

Ausrichtung des Schallkopfes in gebündelter Form ausgesendet.

Es entsteht mittels unterschiedlicher Reflektion dieser Wellen an kardialen Strukturen

ein eindimensionales Bild, welches gegenüber der Zeit grafisch dargestellt wird. Um

auf Basis dieser Technik Rückschlüsse auf die linksventrikuläre Funktion ziehen zu

können, wurden Indices erstellt wie der von Harvey Feigenbaum (1969) mit dem

anterioren-posterioren Diameter des Herzens als mathematische Variable. Einfache

dreidimensionale Modelle des Herzens ermöglichten auch eine Abschätzung der

Ejektionsfraktion sowie des linksventrikulären Volumens, wobei man ein konstantes

Verhältnis von der langen zur kurzen Achse des Herzens annahm. Allerdings konnten

so lediglich bei symmetrischen, normal konfigurierten Ventrikeln sowie bei fehlenden

Wandbewegungsstörungen suffiziente Ergebnisse ermittelt werden (Marcucci et al.,

2008).

Einen Fortschritt stellte die Entwicklung des B-Mode dar. Mittels zweidimensionaler

Schnitte in der longitudinalen sowie in der transversalen Achse konnte eine

umfassende Beurteilung sämtlicher linksventrikulärer Wandabschnitte erfolgen.

Bei dieser Form der Darstellung konnten nun erstmals regionale, abnormale

Wandbewegungen sicher detektiert werden. Mittels manuellem Umfahren des

Endokards in verschiedenen Funktionszuständen des Herzens war es möglich eine der

tatsächlichen linksventrikulären Konfiguration angepasste Ejektionsfraktion zu

berechnen (Marcucci et al., 2008).

22

Parallel erfolgte die Entwicklung des spektralen Dopplers, welcher eine nichtinvasive

Messung des intrakardialen Blutflusses sowie die Berechnung von hämodynamischen

Variablen ermöglicht.

Neuere Technologien wie das Speckle Tracking (ST), der Gewebedoppler (TDI)

sowie Kontrastechokardiografie und 3D-Echokardiografie ermöglichen eine exakte

quantitative Beurteilung der linksventrikulären Funktion (Marcucci et al., 2008).

3.2 Speckle Tracking (ST)

In Abhängigkeit von ihrem Verlauf interagieren die Schallwellen des Ultraschalls in

einem jeweils unterschiedlichen Winkel mit den Muskelfaserbündeln, je nachdem in

welcher Tiefe sie innerhalb des zu untersuchenden Wandabschnittes lokalisiert sind.

Die resultierenden Differenzen in der Intensität der Reflektion werden im B-Mode

mittels verschiedener Grau- und Weißwerte dargestellt.

Diese Erkenntnis beruht auf dem strukturellen Aufbau des Myokards. Subepikardiale

Fasern des Myokards verlaufen entgegen dem Uhrzeigersinn in einer longitudinalen

Helix in Richtung Apex. Die mittleren myokardialen Fasern ziehen eher zirkulär und

die subendokardialen im Uhrzeigersinn in helikaler Konfiguration nach apikal

(Marcucci et al., 2008).

Daher stellen sich beim 4-Kammerblick die mittleren Myokardabschnitte weißer als

die Subepikardialen und Subendokardialen dar. Sie sind aufgrund ihres eher

zirkulären Verlaufs den Schallwellen beinahe im rechten Winkel ausgesetzt und daher

erfolgt eine intensivere Reflektion als bei einem longitudinalen Verlauf.

Im B-Mode entsteht so ein buntes Bild variabel konfigurierter Muskelfaserbündel,

welche sich aufgrund ihrer verschiedenen Reflexionseigenschaften voneinander

abgrenzen lassen (Marcucci et al., 2008).

Diese physiologischen Reflektoren werfen den einstrahlenden Ultraschall in immer

gleicher Weise zurück. Sie existieren als natürliche akustische Marker mit einer

Größe von 20-40 Pixeln überall im Myokard, wobei jeder Punkt durch die

verschiedenen Graustufen seiner Pixel sicher detektiert und verfolgt werden kann

(Leitman et al., 2004).

23

Durch die Analyse von mehreren solcher Marker innerhalb eines Herzsegmentes lässt

sich anhand der wiederholten Abstandsmessung zwischen zwei Punkten eine

Längenänderung berechnen. Dies wird im Englischen als Strain bezeichnet.

Für jedes einzelne Herzsegment erfolgt eine Software gestützte, automatisierte

Mittelwertbildung dieser Messungen, welche Aufschluss über die mittlere,

segmentale Kontraktilität der Muskelfaserbündel im Verlauf des Herzzyklus gibt.

Verschiedene Hersteller haben unterschiedliche Methoden entwickelt diese

Längenänderung Software-gestützt zu berechnen. Das Analyseprogramm von

General Electric verwendet ein 18 Segmentmodell zur Beurteilung der regionalen

Kontraktilität. Die drei longitudinalen B-Mode-Loops werden daher in jeweils 6

Segmente unterteilt. Innerhalb eines Loops besitzen die beiden Wände jeweils ein

basales, ein mediales und ein apikales Segment.

Nehmen wir zur Verdeutlichung einen 4-Kammerblick im B-Mode und fokussieren

auf die longitudinale Längenänderung der Muskelfaserbündel, bei welcher die Basis

an den Apex angenähert wird. Im Zuge dieser Kontraktion rücken die längs

ausgerichteten Marker innerhalb eines Herzsegmentes näher zusammen. Ihr Abstand

verkleinert sich also im Vergleich zum enddiastolischen Status. Dies wird per

Definition als negativer Strain gegen die Zeit aufgetragen.

Abbildung 1: Schematische Darstellung eines longitudinalen Strain auf Basis eines 4-

Kammerblicks. Die farbigen Kurven kodieren die jeweiligen Herzsegmente.

24

Als Maß der myokardialen Deformierung wird die dimensionslose Variable Strain

eingeführt. Sie ist definiert als Änderung der Länge zur initialen Länge.

Eine Verkürzung des Abstandes der akustischen Marker hat nun also einen negativen,

eine Verlängerung einen positiven Strain zur Folge. Da das Myokard als praktisch

nicht komprimierbar beschrieben werden muss, hat die systolische Abnahme des

longitudinalen Durchmessers von der Basis bis zum Apex eine Zunahme des

Transversalen zur Folge (Leitman et al., 2004). In der grafischen Auftragung

gegenüber der Zeit manifestiert sich ein negativer Ausschlag bei den longitudinalen

Blicken und ein positiver Ausschlag bei denen der parasternalen kurzen Achse.

Folglich gilt es zwischen einem longitudinalen und einem radialen Strain zu

unterscheiden.

Abbildung 2: Schematische Darstellung eines radialen Strain auf Basis einer

parasternalen kurzen Achse. Die farbigen Kurven kodieren die jeweiligen

Herzsegmente.

Prinzipiell kann man aus der Längenänderung (Strain) jeweils eine Strain-Rate

berechnen, welche mathematisch als Längenänderung im Bezug zur vergangenen Zeit,

(ΔƐ/Δt) definiert wird.

Die longitudinalen Strains weisen einen typischen zeitlichen Verlauf auf. Im Moment

des Mitralklappenschlusses besitzen die Marker die Länge Lº. Der Graph schneidet an

25

dieser Stelle folglich die x-Achse. Während der anschließenden isovolumetrischen

Anspannungsphase bleibt der Wert nahezu konstant. Mit der Öffnung der

Aortenklappe erfolgt eine zunehmende Verkürzung mit einem Maximum zeitgleich

zum Schluss der Taschenklappe (endsystolisch). In der sich anschließenden

isovolumetrischen Entspannungsphase kommt es bereits zu einer Dehnung der

kontrahierten Muskelfasern, welche durch die nun folgende Öffnung der Mitralklappe

mit dem passiven Einstrom in den linken Ventrikel zunimmt. Nach dessen Versiegen

bleibt der ermittelte Wert knapp unterhalb der Nulllinie stabil. Enddiastolisch erfolgt

die Kontraktion des linken Atriums, welche den Wert zurück zu Nulllinie führt, und

ein neuer Herzzyklus beginnt.

Mit dem Verfahren des Speckle Tracking lassen sich die systolisch auftretende

longitudinale Verkürzung und die radiale Verdickung der myokardialen Faserbündel

messen und grafisch darstellen. Diese Parameter ermöglichen eine sehr detaillierte

Aussage über die Funktion des linken Ventrikels (Marcucci et al., 2008).

3.3 Der Gewebedoppler (TDI)

Eine weitere Möglichkeit die segmentale Kontraktilität des Myokards zu analysieren

stellt der Gewebedoppler (TDI) dar. Mit dem gepulsten Doppler kann die maximale

Gewebegeschwindigkeit in einer „Region of Interest“ mit einer akzeptablen zeitlichen

Auflösung bestimmt werden. Der farbkodierte Gewebedoppler ermöglicht einen

Überblick über die mittleren Geschwindigkeiten des linken Ventrikels und die

Parameter Strain und Strain-Rate (SR) können aus diesen berechnet werden. Als

Einschränkung muss die Winkelabhängigkeit des Gewebedopplers beachtet werden,

so dass immer nur ein Teilbereich des linken Ventrikels untersucht werden kann. Im

klinischen Alltag wird er jedoch wegen seiner Belastung mit Artefakten und seiner

komplexen Handhabung nur selten eingesetzt (Marcucci et al., 2008).

3.4 Vorteile und Limitationen des Speckle Tracking

Die Kontraktion des Myokards erfolgt in drei Dimensionen. Eine Annäherung an

diese 3-Dimensionalität erfolgt im B-Mode ebenso wie im anschließenden Speckle

Tracking durch verschieden ausgerichtete Schnitte. Stets wandert ein Teil der

verfolgten natürlichen akustischen Marker aus der Ebene aus. Kompensatorisch

26

werden sie vom Computer durch neu Eingewanderte ersetzt, welche in Bezug auf den

zeitlichen Eintritt und die räumliche Lage innerhalb des Myokards vergleichbar sind.

Eine aussagekräftige Analyse der linksventrikulären, segmentalen Kontraktilität

mittels Speckle Tracking setzt eine ausreichende Bildqualität des B-Mode-Loops,

eine vollständige, artefaktfreie Abbildung des Myokards im gesamten Herzzyklus, ein

begleitend abgeleitetes EKG sowie eine Bildwiederholungsrate von mindestens

90/sec voraus. Das Speckle Tracking beruht nicht auf der Doppler-Technologie und

kann daher winkelunabhängig interpretiert werden. Die separate retrospektive

Ermittlung der zweidimensionalen Strains auf Grundlage des B-Mode-Loops kann im

Gegensatz zum Gewebedoppler vorgenommen werden. Diese Tatsache stellt einen

großen Vorteil dar (Marcucci et al., 2008).

27

3.5 Methodik des klinisch experimentellen Teils der Arbeit

3.5.1 Rekrutierung der Kohorte

Die Rekrutierung eines geeigneten Patientenkollektivs erfolgte aus dem digitalen

Massenspeicher des Echokardiografie-Labors der kardiologischen Klinik des Herz-

und Diabeteszentrums Bad Oeynhausen. Dazu wurden für den Zeitraum vom 01. 06.

2005 bis zum 30. 08. 2009 Datensätze ausgewählt, welche Suchbegriffen

„Mitralklappenersatz“ und „Operation“ akquiriert worden waren. Ausgeschlossen

wurden Fälle, die sich bei Durchsicht der Sequenzen als inkomplett erwiesen, deren

Follow-Up-Dauer nur wenige Tage betrug, deren Bildqualität für das Speckle

Tracking nicht ausreichend war, in denen eine Fehlcodierung vorlag oder deren

Mitralinsuffizienz nur ein Teilaspekt eines komplexen angeborenen Herzfehlers war.

Es ergab sich so ein Kollektiv von 74 Patienten, wobei bei 22 (30%) eine

Mitralklappenrekonstruktion, bei 52 (70%) ein Mitralklappenersatz durchgeführt

worden war. Anhand der echokardiografischen Befundbögen erfolgte die Ermittlung

von grundlegenden patientenspezifischen Daten wie Geschlecht, Größe und Gewicht;

ferner wurden die klassischen echokardiografischen Messgrößen erhoben wie

Dimensionen der Herzhöhlen und –wände, Beurteilung der linksventrikulären

Ejektionsfraktion (EF), Graduierung der Mitralregurgitation sowie das Vorhandensein

sonstiger Vitien.

Aus den Krankenakten des HDZ Bad Oeynhausen konnten Informationen über das

kardiovaskuläre Risikoprofil, das Vorliegen weiterer kardialer Vorerkrankungen

sowie über Voroperationen am Herzen gewonnen werden. Aus den

Operationsdokumenten wurden Informationen zu Art und Umfang des operativen

Eingriffs (Klappenersatz oder –rekonstruktion, Bypass-Anlage oder weitere

Prozeduren in gleicher Sitzung) sowie zur Dauer von Operation und

kardiopulmonaler Bypasszeit extrahiert. Die Verwendung von Katecholaminen wurde

als Marker einer eventuell vorliegenden Instabilität des Kreislaufs während der

Operation festgehalten. Alle gesammelten Grunddaten wurden mittels einer Excel-

Tabelle der Auswertung zugänglich gemacht.

28

3.5.2 Ermittlung der Strains

Die Strain-Messung bzw. -Berechnung erfolgte an einer Workstation mit einer

speziellen, kommerziell erhältlichen Software (EchoPac, GE, Horten, Norwegen),

indem die aufgezeichneten echokardiografischen Zyklen geladen und ein

endsystolisches Bild („Frame“) ausgewählt wurde. Durch Markieren der

Endokardgrenze wurde die innere Grenze der „Region of Interest“ (ROI, engl., zu

untersuchende Region) festgelegt. Nach software-seitiger Abschätzung von Größe der

ROI und Qualität der Analyse, sowie erforderlichenfalls manueller Korrektur durch

den Auswerter, ermittelte die Software automatisch die Verformungswerte für jeweils

6 Segmente der jeweiligen Ultraschallansicht. Das Ergebnis (max. Strain in % der

Ausgangslänge) wurde farbkodiert visualisiert sowie als Strain-Kurve gegen die Zeit

in einem Koordinatensystem aufgetragen. Als nicht analysierbar deklarierte Segmente

sind als fehlend in die Auswertung eingegangen.

Auf diese Weise wurde der regionale longitudinale maximale Strain jeweils für das

basale, mediale und apikale Segment im 2-, 3- und 4-Kammerblick aus apikaler

Schallkopfposition ermittelt, insgesamt somit für 18 myokardiale Segmente (Abb. 3).

Aus dem Mittelwert für alle analysierbaren Segmente ergab sich der Globale

longitudinale Strain (GLS). Der radiale Strain wurde aus einem parasternalen

Kurzachsenschnitt auf Höhe der Papillarmuskeln ermittelt. Hierbei kamen 6

Segmente (anteroseptal bis inferoseptal) zur Auswertung.

Da jeder Patient sowohl präoperativ als auch im Follow-Up untersucht wurde, lagen

pro Patient also maximal 48 segmentale Verformungswerte vor, sofern die B-Mode-

Loops vollständig waren und sämtliche Herzsegmente als auswertbar angesehen

wurden.

Neben dem Absolutbetrag der myokardialen Verformung in % der Ausgangslänge

wurde für jedes einzelne Segment die Zeit bis zur maximalen Verformung ermittelt

sowie visuell geprüft, ob der jeweiligen systolischen Hauptrichtung der Verformung

eine kurze Deformation in der Gegenrichtung vorausging („Prestreching“).

29

Zur Aufdeckung eventuell systematisch auftretender Dyssynergien wurden pro

echokardiografische Untersuchung weitere 15 Vergleichswerte (Abb. 3) gebildet,

indem entweder die lokalen Strain-Werte einer Wandregion in longitudinaler

Richtung (anterior bis inferior) oder gegenüberliegende Segmente der jeweiligen

Ebene (basal bis apikal) gemittelt wurden.

30

Abbildung 3: Definition der einzelnen Parameter der Speckle Tracking Analyse.

31

4. Ergebnisse

4.1 Gruppenvergleich der Patienten mit Mitralklappenrekonstruktion

(MVr) vs. Mitralklappen-Ersatz (MVR)

4.1.1 Klinische Daten

Der Gruppenvergleich zwischen Mitralklappenrekonstruktion (MVr) und

Mitralklappenersatz (MVR) erfolgte im ersten Schritt mithilfe von klassischen und

echokardiografischen Grundparametern, welche folgend aufgelistet sind.

Die Rekonstruktionskohorte wies als signifikante Unterschiede einen niedrigeren

Altersdurchschnitt und eine höhere Körpergröße auf.

Weitere Parameter (Ausmaß der Mitralregurgitation vor der chirurgischen

Intervention, Häufigkeit der typischen kardiovaskulären Risikofaktoren wie arterielle

Hypertonie (aHT), Hyperlipidämie (HLP), Diabetes mellitus (DM), früherer oder

aktueller Nikotinkonsum, Lipoprotein a-Erhöhung (LPa) sowie Vorliegen einer

positiven Familienanamnese (FA+) für Erkrankungen des Herzens oder der

Herzklappen) waren in beiden Gruppen gleich häufig.

Tabelle 6: Klinische Daten der Patientenkohorte. Bei Anwendung eines Chi²-Tests

sind lediglich die Häufigkeiten und die Signifikanzen angegeben.

Parameter Rekonstruktion Ersatz p-Wert

Alter (Jahre) 62,3 72,8 0,002

Körpergröße (cm) 176,2 170,7 0,034

Body Mass Index (kg/m²) 24,8 26,6 0,083

Übergewicht (0;1) 8/22 33/52 0,032

Arterielle Hypertonie (0;1) 9/14 38/45 0,102

Hyperlipidämie (0;1) 6/14 28/45 0,20

Diabetes mellitus (0;1) 2/14 10/45 0,519

Lipoprotein a erhöht (0;1) 0/14 3/45 0,321

Pos. Familienanamnese (0;1) 1/14 8/45 0,334

Nikotinabusus (0;1) 4/14 12/45 0,889

32

4.1.2 Standard-Echoparameter

Auch die präoperativen echokardiografischen Ausgangsdaten lagen recht eng

beieinander; es zeigte sich lediglich beim Vergleich des linksventrikulären Diameters

(LVIDd) ein signifikant höherer Wert bei den Rekonstruktionspatienten.

Im Verlauf ließ sich durchgehend eine Besserung des LA-Diameters und des LVIDd

feststellen, wobei die MVr-Gruppe im Trend etwas besser abschnitt. Bezüglich der

Ejektionsfraktion lagen die Werte sowohl präoperativ als auch postoperativ ebenfalls

eng beieinander.

Abbildung 4: B-Mode der parasternalen langen Achse in der Enddiastole. Definition

der Standardparameter (Copyright by Dr. med. Derliz Mereles, modifiziert mit

freundlicher Genehmigung).

Weiterhin zeigte sich im Follow-Up eine deutliche Reduktion des E/A-Quotienten auf

altersentsprechend normale oder niedrig-normale Werte. Bei der Analyse der

Dezelerationszeit der E-Welle waren die Werte der MVR-Gruppe als Ausdruck der

leichten Stenosewirkung der verwendeten Prothesen signifikant höher als die der

33

MVr-Kohorte. Demgegenüber fand sich im Hinblick auf die Dichtigkeit der

Mitralklappe eine stärkere residuale Regurgitation in der MVr-Kohorte.

Tabelle 7: Echokardiografische Standardparameter im präoperativen Staging sowie

im Follow Up.


Staging prä-OP

Graduierung der Insuffizienz

(I bis III)

2,8 2,6 0,046

Linksatrialer Diameter (mm) 53,5 55,5 0,362

Interventrikuläres Septum (mm) 9,8 10,0 0,526

Diastolischer Innendurchmesser

des linken Ventrikel (mm)

66,6 60,6 0,014

Diameter der post. Wand (mm) 10,1 10,3 0,687

Systolischer Innendurchmesser

(mm)

43,6 40,9 0,375

E-Welle der Mitralklappe (m/s) 1,38 1,33 0,762

Dezelerationszeit (ms) 208,2 240,2 0,265

A-Welle der Mitralklappe (m/s) 0,82 0,79 0,804

E/A-Verhältnis 2,06 1,84 0,581

Linksventrikuläre Funktion 1,45 1,48 0,911

Follow-Up

Graduierung der Insuffizienz

(I bis III)

1,5 0,38 < 0,001

Linksatrialer Diameter (mm) 49,8 54,2 0,064

Interventrikuläres Septum (mm) 10,0 10,3 0,607

Diastolischer Innendurchmesser

des linken Ventrikel (mm)

60,5 56,0 0,075

Diameter der post. Wand (mm) 9,8 10,4 0,360

Systolischer Innendurchmesser

(mm)

42,5 39,4 0,289

E-Welle der Mitralklappe (m/s) 1,08 1,27 0,298

Dezelerationszeit (ms) 219,6 398,9 0,036

A-Welle der Mitralklappe (m/s) 0,92 1,23 0,061

E/A-Verhältnis 1,30 1,05 0,318

Linksventrikuläre Funktion 1,57 1,63 0,818

34

4.1.3 Perioperative Daten

Die Daten aus dem anästhesiologischen Archiv des HDZ Bad Oeynhausen belegten

beim Mitralklappenersatz eine signifikant längere Operationszeit. Resultierend lag

ebenfalls eine im Mittel längere Narkosedauer, Bypasszeit und Aortenklemmzeit vor.

Die MVR-Patienten wiesen signifikant mehr Aorto-coronar(-venöse) Bypässe

[Ac(v)B] auf. Die Fragestellung nach Ac(v)Bs in gleicher Sitzung zeigte die gleiche

Tendenz; das Ergebnis war jedoch knapp nicht signifikant.

Bei den MVr war eine intraoperative Kreislaufstabilisierung mit Katecholaminen

seltener von Nöten als beim Ersatz der Mitralklappe. Dies erwies sich jedoch in der

anschließenden statistischen Auswertung als nicht signifikant.

Ein permanentes Vorhofflimmern lag bei den Patienten, die sich einem Ersatz der

Mitralklappe unterzogen, signifikant häufiger vor. Deutlich häufiger wies die

Krankengeschichte eine Koronare Herzkrankheit (KHK) auf, auch wenn die

statistische Auswertung knapp nicht signifikant ausfiel. Bei den Ersatz-Patienten

waren zumeist mehrere Gefäßen ( 2 ) befallen, während bei den Rekonstruktions-

Patienten dies eher die Ausnahme darstellte. Prozentual mehr Patienten aus der MVR-

Kohorte hatten einen Myokardinfarkt erlitten; dies fiel im Vergleich mittels Chi²-Test

jedoch nicht signifikant aus.

Bei den Variablen „Schrittmacherimplantation“ und „Implantierter Cardioverter

Defibrillator (ICD)“ ließen sich zwischen den beiden Gruppen keine Unterschiede

nachweisen.

Die Zeiträume zwischen Staging, der Operation und dem Follow-Up waren im Mittel

bei beiden Operationsarten ähnlich. Jedoch ergab sich eine starke Streuung, da bei

einzelnen Patienten postoperativ erst nach über 5 Jahre im HDZ Bad Oeynhausen

eine erneute echokardiografische Untersuchung erfolgte (Staging bis Operation 105

Tage, p = 0,493; Operation bis Follow-Up 940 Tage, p = 0,718).

35

Tabelle 8: Operative Variablen. Bei nominal kodierten Variablen sind die

Häufigkeiten angegeben.


Narkosedauer (min) 194,43 245,77 < 0,001

Operationsdauer (min) 128,75 175,81 < 0,001

Bypasszeit (min) 64,95 100,06 < 0,001

Aortenklemmzeit (min) 38,57 60,92 < 0,001

Katecholamine 6/21 25/48 0,151

Bypässe 3 bei 2 Patienten 40 bei 18 Patienten 0,019

Bypässe in gl. Sitzung 3 bei 2 Patienten 29 bei 15 Patienten 0,06

Vorhofflimmern 6/22 31/52 0,011

Koronare Herzkrankheit 4/20 20/50 0,068

KHK ≥2 Gefäße 1/4 16/20

Z.n. Myokardinfarkt 1/22 10/52 0,105

Schrittmacher 3/22 8/52 0,847

Implantierter Defibrillator 3/22 6/52 0,801

4.2 Analyse des Speckle Tracking (ST)

4.2.1 Statistische Assoziation des Globalen longitudinalen Strain (GLS) mit der

nominalen Ejektionsfraktion (EF)

Bei dem Globalen longitudinalen Strain (GLS) handelt es sich wie beschrieben um

die Mittelung aller verwertbaren longitudinalen Segmente im Rahmen des Speckle

Tracking. Seine Bestimmung im Staging sowie im Follow-Up ermöglicht dem

Untersucher einen grundlegenden Überblick über die linksventrikuläre Funktion des

Patienten. Nach der vergleichenden Assoziation mit der nominalen Ejektionsfraktion

(EF) zeigten sich bei wenigen Patienten deutliche Diskrepanzen, welche ich näher

untersucht habe.

Patienten, welche in den echokardiografischen Sequenzen eine Tachykardie bei

absoluter Arrhythmie aufwiesen, zeigten deutlich zu geringe GLS Werte bei normaler

LV-Funktion. Beim Staging und im Follow-Up mussten aufgrund dieser

Einschränkungen jeweils 8 Messungen ausgeschlossen werden. Die Auswirkungen

36

eines normofrequenten Vorhofflimmerns auf die Aussagekraft des Speckle Tracking

waren weniger drastisch. Die ermittelten Werte für den GLS konnten bei den

betroffenen Patienten mit den linksventrikulären Funktionsdaten in Einklang gebracht

werden.

Tabelle 9: Mittelwerte des Globalen longitudinalen Strain (GLS) in Assoziation mit

der visuellen Graduierung der Ejektionsfraktion (EF).

Staging

Nominale EF Anzahl der Patienten Mittelwert GLS [%]

normal 48 -20,29

leichtgradig reduziert 9 -13,70

mittelgradig reduziert 3 -13,45

hochgradig reduziert 6 -9,22

Follow-Up

Nominale EF Anzahl der Patienten Mittelwert GLS [%]

normal 46 -18,75

leichtgradig reduziert 6 -15,60

mittelgradig reduziert 6 -10,49

hochgradig reduziert 8 -9,40

Tabelle 10: Beurteilung der linksventrikulären Funktion anhand des Globalen

longitudinalen Strain (GLS).

Linksventrikuläre Funktion │GLS│ [%]

Sehr gut >20

Normal 15-20

Leicht- bis mittelgradig reduziert 10-15

Hochgradig reduziert <10

37

Auf Basis der Grenzwerte aus Tabelle 10 konnte ein Cut-Off von -15% definiert

werden. Werten kleiner -15% für den GLS wurde eine 1 und Werten ≥ -15% eine 0

zugeordnet. So konnte bei jedem Patienten der Verlauf der linksventrikulären

Funktion mit einem Parameter beurteilt werden.

Tabelle 11: Verlaufsbeobachtung der linksventrikulären Funktion (Cut-Off des

Globalen Longitudinalen Strain).

Staging │GLS│>15% Follow-Up │GLS│>15% Anzahl der Patienten %

Ja (1) Ja (1) 41 67,2

Ja (1) Nein (0) 7 11,48

Nein (0) Ja (1) 3 4,92

Nein (0) Nein (0) 10 16,4

Summe 61 100

Mittels durchgeführter Archivarbeit waren sechs der sieben Reduktionen mit

Neuerwerb oder zunehmender Verschlimmerung einer Koronaren Herzkrankheit

(KHK) mit resultierender ischämischer Herzinsuffizienz in Einklang zu bringen.

Der Gruppenvergleich auf Basis des GLS belegte eine bessere mittlere

linksventrikuläre Funktion in der MVr-Kohorte, welche jedoch sowohl im Staging als

auch im Follow-Up nicht signifikant ausfiel (präoperativ -19,50% vs. -17,36%,

p=0,095; postoperativ –17,56% vs. -15,90%, p=0,261). Dies wird wohl vor allem auf

dem deutlich niedrigeren Durchschnittsalter beruhen.

38

4.2.2 Paradoxe septale Beweglichkeit (PSM)

Eine paradoxe septale Beweglichkeit (PSM) ist durch eine septale Hypokinesie

aufgrund einer zeitversetzten sowie fraktionierten Bewegungsamplitude

charakterisiert. Die resultierenden negativen hämodynamischen Effekte werden

mithilfe einer lateralen Hyperkinesie kompensiert.

Eine Hypertrophie der Lateralwand kann durch die vergleichende Analyse der

longitudinalen Strains der lateralen und der septalen Wand belegt werden.

Die Rechenoperationen wurden im Staging und auch im Follow-Up vorgenommen:

1. Mittelwert 4-Kammer lateral - Mittelwert 4-Kammer septal

2. 4-Kammer lateral medial - 4-Kammer septal medial

Ein Überwiegen der Lateralwand schlug sich als negatives Vorzeichen bei den

aufgeführten Werten nieder. Neben den absoluten Werten verdient der Verlauf

besondere Beachtung.

Tabelle 12: Untersuchung auf Vorliegen einer paradoxen septalen Beweglichkeit

(PSM) [D=Differenz, MVr= Rekonstruktion, MVR= Ersatz der Mitralklappe, I=

Staging, II= Follow-Up].

D I, MVr [%] D I, MVR [%] D II, MVr [%] D II, MVR [%]

Staging 0,96 -0,75 0,69 -0,94

Follow-Up 0,84 0,40 2,26 0,97

Änderung -0,12 1,15 1,60 1,91

Wie in Tabelle 12 ersichtlich überwog bei der MVr-Gruppe im Staging die

Septalwand geringfügig und blieb im Verlauf nahezu konstant. Das MVR-Kollektiv

offenbarte im Follow-Up eine stärkere Septalwand mit einer Änderung der Differenz

um circa einen Prozentpunkt. Beide Gruppen wiesen in den spezifischeren

Differenzen eine Zunahme um circa zwei Prozentpunkte zu Gunsten der Septalwand

auf. Es finden sich folglich keine Belege für eine PSM.

39

4.2.3 Regionale Strains

Der Gruppenvergleich zwischen Rekonstruktion und Ersatz der Mitralklappe unter

Fokussierung auf die Mittelwerte der jeweiligen segmentalen Strains erbrachte bei

beiden Gruppen einen nahezu synchronen Anstieg der Beträge von basal nach apikal.

Dies belegen die Summen der Zunahmen in den drei longitudinalen Blicken.

Die MVr-Kohorte wies neben einem in der Summe um etwa zwei Prozentpunkte

größeren Anstieg von basal nach apikal (Staging 19,05 % vs. 17,09%; Follow-Up

16,00% vs. 13,88%) auch einen höheren globalen Mittelwert auf (siehe Tabelle 13).

Tabelle 13: Mittelwerte der regionalen Strains über den Wänden in den apikalen

Blicken [MW= Mittelwert, MVr= Rekonstruktion, MVR= Ersatz der Mitralklappe].

Staging MW

MVr [%]

MW MVR

[%] Follow-Up MW

MVr [%]

MW

MVR

[%]

4-Kammer lateral -18,88 -18,19 4-Kammer lateral -16,49 -14,89

4-Kammer septal -19,84 -17,44 4-Kammer septal -17,33 -15,29

3-Kammer septal -21,24 -17,10 3-Kammer septal -18,49 -17,34

3-Kammer posterior -18,58 -15,82 3-Kammer posterior -17,85 -15,23

2-Kammer anterior -17,69 -16,53 2-Kammer anterior -17,77 -16,33

2-Kammer inferior -18,11 -16,35 2-Kammer inferior -16,97 -15,38

4.2.4 Beurteilung der Kontraktionsstärke innerhalb der jeweiligen Wand

Für jede echokardiografische Untersuchung wurde der mittlere longitudinale Strain-

Anstieg von basal nach apikal berechnet. Dazu erfolgte die Mittelung von 6 Wänden

in den drei longitudinalen Blicken jeweils im Staging sowie im Follow-Up.

Als Gruppenvariable wurde erneut ein Cut-Off des GLS von -15% verwendet. Einem

zweimaligen GLS < -15% wurde eine eins, einem einmaligen GLS -15% mit

postoperativer Verbesserung eine zwei, mit Verschlechterung eine drei und einem

zweimaligem GLS -15% eine vier zuordnete. Im Staging ergab sich eine

proportionale Assoziation von vermindertem Anstieg von basal nach apikal und

reduzierter linksventrikulärer Funktion.

Bei der Erstuntersuchung wiesen per definitionem die Werte eins und drei, beim

Follow-Up die Werte eins und zwei einen GLS < -15% auf. Die Verbesserung der

linksventrikulären Funktion der unter zwei gefassten Patienten ging im Mittel mit

40

einem Anstieg um drei Prozentpunkte einher. Die postoperativ unter drei

subsummierten Patienten wiesen wie beschrieben eine schwere, hämodynamisch

relevante Koronare Herzkrankheit auf. Bei ihnen ergab das Speckle Tracking eine

synchrone, gleichmäßig verteilte Reduktion der longitudinalen Strains und daher

keinen wesentlichen Unterschied beim Strain-Anstieg von basal nach apikal (siehe

Tabelle 14).

Tabelle 14: Mittelwerte des Strain-Anstieges von basal nach apikal als Marker der

linksventrikulären Funktion [MW=Mittelwert]. Die Gruppierung beruht auf dem

zuvor beschriebenen GLS Cut-Off von -15%.

Gruppe Staging MW [%] Anzahl Follow-Up MW [%] Anzahl

1 7,23 41 7,11 41

2 2,48 3 5,28 3

3 6,00 7 6,97 7

4 0,82 10 0,26 10

Summe 61 61

Die assoziierten GLS Werte im Staging und Follow-Up belegen bei gleicher

unabhängiger Variable die Wertigkeit des Strain-Anstieges von basal nach apikal.

Tabelle 15: Mittelwerte der Globalen longitudinalen Strains (GLS) als Marker der

linksventrikulären Funktion [MW=Mittelwert]. Die Gruppierung beruht auf dem GLS

Cut-Off von -15%.

Gruppe Staging MW [%] Anzahl Follow-Up MW [%] Anzahl

1 -20,74 41 -19,33 41

2 -11,88 3 -17,47 3

3 -16,90 7 -12,74 7

4 -10,27 10 -9,72 10

Summe 61 61

41

4.2.5 Prestreching

Ein Prestreching bei den longitudinalen Blicken wurde als positiver Ausschlag der

Kurve definiert bevor es nach Durchschneiden der x-Achse zu dem charakteristischen

negativen maximalen Ausschlag kommt.

Abbildung 5: Schematische Darstellung eines longitudinalen 2d-Strain auf Basis

eines 4-Kammerblicks. Die rote Kurve weist ein Prestreching auf.

Präoperativ lag die Quote der verwertbaren longitudinalen Segmente bei ungefähr

83% und postoperativ sogar bei ungefähr 90%. Beim Staging wiesen 289 von 1105

(227 fehlend) und beim Follow-Up 423 von 1202 (130 fehlend) ein solches

Prestreching auf.

Jedem longitudinalen Segment mit Prestreching wurde eine -1 zugeordnet, jedem

ohne Prestreching eine 1. Anschließend erfolgte bei jedem Patienten separat für

Staging und Follow-Up eine Summenbildung. Hohe positive Werte spiegeln folglich

ein geringes Auftreten wider, kleine Positive und Negative entsprechen einer großen

Anzahl an Prestrechings.

42

Tabelle 16: Häufigkeit des Prestreching bei den jeweiligen Segmenten der

longitudinalen Schnitte (∑=Summe).

Segmente Staging ∑ Differenzen Follow-Up ∑ Differenzen

Basal 101 9

Medial 203 153

Apikal 223 193

Die Assoziation der Prestrechings zu den jeweiligen kardialen Segmenten erbrachte

eine deutlich abfallende absolute Häufigkeit von basal nach apikal (siehe Tabelle 16).

Beide Gruppen (MVr und MVR) wiesen im Staging in den longitudinalen Blicken

einen mittleren Prestreching- Anteil von ca. 25 % auf. In der MVr-Kohorte zeigte

sich postoperativ eine leichte Reduktion der Häufigkeit des Auftretens während bei

den Patienten mit Mitralklappenersatz ein massiver Anstieg zu verzeichnen war

(0,2071 vs. 0,4028; p<0,001).

Tabelle 17: Gruppenvergleich der Häufigkeit des Prestrechings bei den

longitudinalen Blicken.

Prestreching Rekonstruktion Prestreching Ersatz

Staging 25,54% aller Segmente 24,51% aller Segmente

Follow-Up 20,71% aller Segmente 40,28% aller Segmente

43

4.2.6 Analyse der linksventrikulären Synchronie

Die Analyse der linksventrikulären Synchronie erfolgte mittels segmentaler Time to

Peak-Analyse. Für jedes longitudinale Herzsegment wurde dazu die Zeit bis zur

maximalen Kontraktion notiert. Aufgrund der unterschiedlichen Herzfrequenzen

ließen sich die absoluten Werte keinesfalls sinnvoll vergleichen, so dass die

Auswertung der Streuung sequenzimmanent erfolgen musste. Bei jedem Patienten

wurde jeweils die Standardabweichung für den 4-, den 3- sowie den 2-Kammerblick

ermittelt. Geringe Werte belegen eine große Synchronie in der linksventrikulären

Systole, während eine starke Streuung eher auf eine Asynchronie hindeutet.

Der Gruppenvergleich zwischen MVr und MVR erbrachte sowohl im Staging als

auch im Follow-Up eine höhere Synchronität bei den Rekonstruktionspatienten,

welche allerdings nicht signifikant ausfiel.

Tabelle 18: Linksventrikuläre Synchronie im Gruppenvergleich (Mittelwerte der

Standardabweichung [ms] ).

Bei jeder echokardiografischen Untersuchung wurde eine Mittelwertbildung der drei

longitudinalen Standardabweichungen durchgeführt. Als Gruppenvariable definierte

ich die oben beschriebene vierstufige Einteilung (GLS Cut-Off -15%).

Staging Mittelwert

Rekonstruktion

Mittelwert Ersatz Signifikanz

4-Kammer 48,43 61,31 0,227

3-Kammer 50,43 58,14 0,445

2-Kammer 51,74 50,14 0,842

Follow-Up

4-Kammer 60,84 63,90 0,674

3-Kammer 56,99 69,26 0,129

2-Kammer 57,05 68,55 0,074

44

Tabelle 19: Linksventrikuläre Synchronie in Abhängigkeit von der linksventrikulären

Funktion anhand des GLS Cut-Offs (Mediane der Standardabweichung [ms] ).

Die präoperativen Mediane bescheinigen den ersten beiden Gruppen im Staging wie

auch im Follow-Up eine gute Synchronie. Die Gruppe 4 umschließt Patienten, welche

bei beiden echokardiografischen Untersuchungen den GLS Cut-Off nicht erreicht

haben. Eine reduzierte linksventrikuläre Funktion geht hier mit einer zunehmenden

Asynchronie einher. Die Formulierung von Grenzwerten wird jedoch aufgrund der

geringen Fallzahlen in den beiden mittleren Gruppen erschwert.

Staging Median Rekonstruktion Median Ersatz Anzahl

1 40,46 42,00 41

2 37,33 34,09 3

3 67,95 41,78 7

4 68,89 66,81 10

Follow-Up

1 53,70 51,23 41

2 57,89 52,33 3

3 75,02 81,34 7

4 82,51 75,54 10

45

5. Zusammenfassung der Ergebnisse

5.1 Analyse der Grundparameter

Tabelle 20: Gruppenvergleich MVr (Rekonstruktion) vs. MVR (Ersatz) in Bezug auf

die Grundparameter.

MVr-Patienten sind im Mittel 10 Jahre jünger.

BMI der MVr-Kohorte 24,78 kg/m² (Normbereich), BMI der MVR-Patienten

26,59kg/m² (Übergewicht)

Kardiovaskuläre Risikofaktoren sind vergleichbar; hoher Anteil an Hypertonikern

Präoperativ: Mitralinsuffizienz 3. Grades

Echokardiografische Grundparameter verbessern sich bei beiden Gruppen, MVr

überwiegt leicht.

Normalisierung der präoperativ hohen E/A-Werte (> 1,50) im Follow-Up sind bei

beiden Operationsarten statistisch nachweisbar.

Signifikant höherer Restinsuffizienzgrad bei der MVr

Die mittlere Ejektionsfraktion (EF) lag bei beiden Gruppen im Staging und

Follow-Up im normalen bis leichtgradig eingeschränkten Bereich.

Operationszeit beim MVR war signifikant länger als bei der MVr aufgrund

additiver Eingriffe in gleicher Sitzung.

nicht signifikant höherer intraoperativer Katecholaminbedarf beim Ersatz der

Mitralklappe.

ähnliche zeitliche Abstände zwischen Staging, Operation und Follow-Up (105

Tage; 940 Tage).

46

5.2 Speckle Tracking

Tabelle 21: Gruppenvergleich MVr (Rekonstruktion) vs. MVR (Ersatz) mittels Speckle

Tracking.

verwertbare longitudinale Segmente (Staging ca. 83%; Follow-Up ca. 90%).

gute Assoziation des Globalen longitudinalen Strain (GLS) mit der

nominalen Ejektionsfraktion (EF) (Tabelle 9).

41/61 Patienten (67,2%) wiesen zweimalig einen GLS < -15% auf, 10/61

(16,4%) nur einmalig und 10/61 (16,4%) lagen weder im Staging noch im

Follow-Up im Normbereich. Beinahe jede Reduktion der LV-Funktion im

Verlauf ließ sich auf Neuerwerb oder Verschlechterung einer KHK

zurückführen.

Ausschluss von Patienten mit Tachyarrythmia absoluta zum

Untersuchungszeitpunkt aufgrund falsch niedriger GLS Werte.

MVr bei GLS und regionalen Strains nicht signifikant besser als MVR.

keine Tendenzen einer paradoxen septalen Beweglichkeit (PSM) nach

chirurgischer Intervention in beiden Kohorten erkennbar (Tabelle 12).

Baso-apikaler Gradient war bei MVr und MVR vergleichbar; Verwendung

als Gütekriterium für eine normwertige linksventrikuläre Funktion möglich.

präoperative Prestreching-Quote betrug bei MVr und MVR ca. 25%. Im

Follow-Up trat ein Prestreching beim MVR doppelt so oft auf (21% vs.

40%; p<0,001). Prestreching basal >> apikal.

Analyse der linksventrikulären Synchronie erfolgte in den longitudinalen

Blicken mittels segmentaler Time to Peak-Analyse. Sowohl im Staging als

auch im Follow-Up wiesen die MVr-Patienten eine bessere Synchronie auf.

Diese erwies sich jedoch als nicht signifikant. Eine reduzierte

linksventrikuläre Funktion war oft mit einer geringeren Synchronie

assoziiert.

47

6. Diskussion

6.1 Klinische und klassische echokardiografische Parameter

Die vergleichende Analyse der linksventrikulären Funktion im Langzeitverlauf bei

Patienten mit Mitralklappenrekonstruktion (MVr) und Mitralklappen-Ersatz (MVR)

erfolgte zunächst anhand von echokardiografischen Grundparametern, welche in der

klinischen Routine mittels B- oder M-Mode bestimmt wurden (siehe Tabelle 7).

In der statistischen Auswertung der echokardiografischen Surrogatmarker konnte

belegt werden, dass beide Gruppen gemessen an diesen Werten signifikant von der

Operation profitiert haben. Im Gruppenvergleich ließen sich allerdings kaum

Unterschiede erkennen. Präoperativ lag in beiden Kohorten meist eine

Mitralinsuffizienz dritten Grades vor. Beide operative Verfahren sind gut geeignet

das Regurgitationsvolumen deutlich zu reduzieren, wobei der Mitralklappenersatz

eine signifikant bessere Dichtigkeit aufwies. Dieser Befund kann einerseits auf der

erschwerten, echokardiografischen Beurteilung einer leichtgradigen Insuffizienz nach

MVR beruhen, und andererseits belegen, dass im Rahmen der MVr oft eine leichte

Mitralinsuffizienz verbleibt, welche hämodynamisch nicht relevant ist.

Eine vergleichende Analyse der Wertigkeit der beiden operativen Eingriffe gestaltete

sich schwierig, da die Patientenkollektive sehr asymmetrisch waren. Die Patienten,

welche einen MVR erhielten, waren im Mittel 10 Jahre älter, wiesen signifikant

häufiger Vorhofflimmern auf und begleitend zum Ersatz wurde bei dieser Kohorte oft

eine Bypass-Operation (29 Bypässe bei 15 Patienten vs. 3 bei 2 Patienten, p= 0,06)

vorgenommen, bei wenigen Fällen sogar additiv ein Ersatz der Trikuspidal- oder

Aortenklappe. So kommt es aufgrund ungleicher Verteilung der additiven Eingriffe

zu einer Verfälschung der Parameter Narkose-, Operationsdauer, Bypass- und

Aortenklemmzeit (Tabelle 8). Der singuläre MVR benötigt im Mittel weniger Zeit als

eine komplexe Rekonstruktion der Mitralklappen bei hochgradiger Insuffizienz,

jedoch wurde dieser Benefit durch die begleitenden operativen Handlungen

verschleiert und konnte so nicht einer Auswertung zugeführt werden.

Vielleicht sind die zeitlichen Abstände bis zur erneuten echokardiografischen

Evaluierung nach dem operativen Eingriff mit einem Mittelwert von 940 Tage zu

lang um eine vergleichende Analyse der beiden Operationsverfahren vorzunehmen.

48

Diese Langzeiteffekte nach Rekonstruktion oder Ersatz der Mitralklappe bieten

keinerlei Hinweise auf temporäre Phänomene wie eine begrenzte Verschlechterung

der linksventrikulären Funktion nach Wegnahme des Low-Impedance Leaks.

Eine vergleichende Analyse der Wertigkeit einer Rekonstruktion versus eines

Ersatzes der Mitralklappe bei ischämischer Regurgitation wurde in einer aktuellen

Studie mittels Echokardiografie ebenfalls untersucht. Der Follow-Up Zeitraum betrug

ein Jahr und man verwendete als klassischen, echokardiografischen Parameter

lediglich den linksventrikulären, endsystolischen Index. Es konnte kein signifikanter

Unterschied zwischen den beiden Kohorten sowohl echokardiografisch als auch in

Bezug auf die Sterblichkeit der Patienten im Follow-Up Zeitraum ermittelt werden.

Des Weiteren lagen keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf den funktionellen

Status, die Lebensqualität, sowie in der Häufigkeit von Myokardinfarkten und

cerebralen Insulten vor. Lediglich war bei den Rekonstruktionen im Schnitt nach 12

Monaten eine höhere Rate an Re-Insuffizienzen im Vergleich zum Ersatz zu

bemerken (Acker, Parides et al., 2013). Diese Ergebnisse lassen sich mit den

meinigen aus dem ersten Teil der vergleichenden Analyse sehr gut in Einklang

bringen.

6.2 Speckle Tracking

6.2.1 Regionale Strains

Das Speckle Tracking stellt ein modernes echokardiografisches Verfahren dar, dessen

Aussagekraft gegenüber der standardmäßigen B- und M-Mode Echokardiografie,

dem Gewebedoppler sowie weiteren bildgebenden Verfahren validiert werden sollte.

Neben den zuvor beschriebenen klinischen und klassischen echokardiografischen

Verfahren ermöglicht es eine detaillierte Analyse der regionalen Kontraktilität des

linken Ventrikels. Die statistische Auswertung der regionalen Strains über den

Wänden in den drei longitudinalen Blicken (Tabelle 13) ergab sowohl im Staging als

auch im Follow-Up eine nicht signifikante Überlegenheit der MVr gegenüber dem

Ersatz der Mitralklappe um jeweils ca. zwei Prozentpunkte pro longitudinalem Strain.

Die leicht bessere linksventrikuläre Funktion der MVr-Patienten kann auf das

geringere Lebensalter sowie auf weniger kardiale Begleiterkrankungen zurückgeführt

49

werden. Eine Koronare Herzkrankheit (KHK) lag bei 40 % der Ersatz- (meist 2- oder

3-Gefäßerkrankung) und nur bei 20 % der Rekonstruktions-Patienten (meist 1-

Gefäßerkrankung) vor. Paroxysmales oder permanentes Vorhofflimmern trat doppelt

so häufig in der MVR-Kohorte auf. Betrachtet man jedoch den zeitlichen Verlauf der

regionalen Strains ergeben sich keinerlei Unterschiede zwischen den beiden

operativen Kohorten; jedoch belegen sie die sensitive Detektion der regionalen

Wandbeweglichkeit mittels Speckle Tracking.

6.2.2 Globaler longitudinaler Strain (GLS)

Einen wichtigen Parameter stellt der Globale longitudinale Strain (GLS) als Mittelung

der regionalen maximalen Strains über 18 linksventrikuläre Segmente dar.

Es zeigte sich im analysierten Datensatz ein proportionaler Zusammenhang des GLS

mit dem klassischen LV Funktionsparameter der Ejektionsfraktion, indem eine

Reduktion der globalen EF mit einer Abnahme des GLS vergesellschaftet war (siehe

Tabelle 9). Bei einem GLS mit einem Betrag >20% kann von einer übernormalen, bei

20-15% von einer normalen, bei 15-10% von einer leicht- bis mittelgradig

eingeschränkten und bei <10% von einer hochgradig eingeschränkten Funktion des

linken Ventrikels ausgegangen werden. Weiterhin zeigte sich, dass jeder bei einem

GLS >15% operierte Patient unabhängig von der Operationsart auch einen positiven

Langzeitverlauf aufwies.

Die hier erhobenen Daten lassen sich mit der bisherigen Literatur gut in Einklang

bringen. Die Detektion hypo- und akinetische myokardiale Segmente mittels Speckle

Tracking war mit guter Sensitivität und Spezifität ebenso möglich wie eine Übersicht

über die globale linksventrikuläre Funktion (Leitman et al., 2004).

Bei der Analyse der regionalen Kontraktilität war ein signifikanter Anstieg der

longitudinalen Strains innerhalb der einzelnen Wände von basal nach apikal auffällig.

Dieser physiologische basal-apikale Gradient ist vielfach vorbeschrieben (Reckefuss

et al., 2008). Eine deutliche Verminderung oder das Fehlen dürfte bereits Ausdruck

einer Abnahme der linksventrikulären Funktion sein. Allerdings wird die regionale

Funktion bei koexistierender KHK von dieser ebenfalls beeinflusst.

50

Somit ermöglichen die Bestimmung des Globalen longitudinalen Strain (GLS) sowie

die Aussage bezüglich Vorliegen und Ausmaß des baso-apikalen Gradienten eine

über die Bestimmung der Ejektionsfraktion hinausgehende Beschreibung der

linksventrikulären systolischen Funktion.

Anhand der Bündelung von klassischen echokardiografischen Parametern, dem GLS,

dem baso-apikalen Gradienten sowie der Analyse der linksventrikulären Synchronie

kann auf Grundlage der linksventrikulären Funktion im Staging eine Prognose

bezüglich des Verlaufes abgegeben werden. Ein Patient, welcher sich bei

normwertigen linksventrikulären Parametern in der klassischen Echokardiografie

sowie dem Speckle Tracking einer Operation an der Mitralklappe unterzieht, erleidet

mit hoher Wahrscheinlichkeit auch nach 3 Jahren keine relevante Verschlechterung

seiner Pumpfunktion. Dies gilt unabhängig von der angewendeten

Operationsmethode (MVr vs. MVR), jedoch unter der Prämisse, dass im

Untersuchungszeitraum keine weiteren kardialen Ereignisse wie Infarkte oder neu

aufgetretene Rhythmusstörungen zu verzeichnen sind und ein weiterhin

zufriedenstellendes Ergebnis beim verbleibenden mitralen Regurgitationsvolumen

besteht.

6.2.3 Prestreching

Ein weiterer Punkt der Analyse stellte die Detektion eines longitudinalen

Prestrechings dar. Es handelt sich um eine myokardiale Vordehnung in

Gegenrichtung der systolischen Kontraktion. Die Häufigkeit des Auftretens nahm von

basal nach apikal ab (siehe Tabelle 16), im Staging wiesen 26% und im Follow-Up

35% der Strains ein Prestreching auf. In einem gesunden Patientenkollektiv lag der

Anteil an Prestreching bei 35%, somit können die Werte als physiologisch betrachtet

werden (Reckefuss et al., 2008). Die relative Häufigkeit nahm bei den MVr-Patienten

leicht ab, während sie bei der MVR-Kohorte beinahe das Doppelte des

Ausgangswertes erreichte (siehe Tabelle 17). Der Ersatz schien die linksventrikuläre

Kontraktion der basalen Segmente mehr zu beeinflussen als die Rekonstruktion.

Jedoch zeigte sich keinesfalls eine Assoziation mit einer verminderten

linksventrikulären EF oder einem signifikanten Abfall des GLS. Zeitlich verspätet

kontrahierende Segmente weisen nämlich aufgrund des Frank-Starling Mechanismus

51

eine sehr kraftvolle Kontraktion auf. Sie verfügen über eine vermehrte Vordehnung

und tragen so zu einer mittleren systolischen Abstumpfung der

Kontraktionsamplitude der kontralateralen Segmente bei (Prinzen et al., 1999).

Auf diesen theoretischen Grundlagen basiert auch die Idee mittels Pre-Pasing von

ischämischen Segmenten die nach einem Herzinfarkt auftretenden pathologischen

Umbauprozesse zu verhindern (Wyman et al, 2002). Somit muss ein vorliegendes

basales Prestreching nicht zwangsläufig als pathologisch interpretiert werden.

6.2.4 Paradoxe septale Beweglichkeit (PSM)

Im Anschluss an kardiochirurgische Eingriffe kann es zu einer spezifischen Änderung

des linksventrikulären Bewegungsmusters kommen. Dieses beinhaltet eine paradoxe

systolische Bewegung des Septums in Kombination mit kompensatorisch gesteigerter

Kinetik der linksventrikulären Lateralwand. Bei der echokardiografischen

Untersuchung lassen sich diese beiden Befunde am besten im 4-Kammerblick

darstellen. Als Risikofaktoren für eine paradoxe septale Beweglichkeit (PSM) lassen

sich mit ansteigender Wahrscheinlichkeit Bypässe ohne Herzlungenmaschine,

Bypässe mit Herzlungenmaschine und valvuläre Herzoperationen nennen. Auch die

Dauer der kardiopulmonalen Bypasszeit stellt einen Risikofaktor dar (Reynolds et al.,

2007). Die beiden operativen Verfahren (Rekonstruktion; Ersatz der Mitralklappe)

gehören folglich zur Hochrisikogruppe für eine PSM. Additive Eingriffe wie

begleitende AcvBs verlängern zusätzlich die Bypasszeit. Morphologisch wurde die

PSM mittels kardialer Magnetresonanztomografie (MRT) genauer beschrieben und

auch quantifiziert (Joshi et al., 2009).

Bei der MVr-Gruppe überwog im Speckle Tracking bereits im Staging die

Septalwand geringfügig und blieb im Verlauf nahezu konstant. Das MVR-Kollektiv

offenbarte nur im Follow-Up eine stärkere Septalwand. Die spezifischeren

Differenzen wiesen in beiden Kohorten eine Zunahme zu Gunsten der Septalwand auf.

Auf Basis dieser Daten kann das Vorliegen einer PSM nicht belegt werden.

52

6.2.5 Analyse der linksventrikulären Synchronie

Neben der reinen Kontraktion des Myokards bildet das Speckle Tracking diese auch

im zeitlichen Verlauf ab. Somit kann die Frage nach der linksventrikulären

Synchronie, bzw. dem Vorliegen einer Dyssynchronie gestellt werden.

Innerhalb eines dyssynchronen linken Ventrikel existieren neben postsystolischen

Herzsegmenten, welche ihren maximalen longitudinalen Strain erst nach dem Schluss

der Aortenklappe erreichen, auch präsystolische Segmente, deren maximale

Kontraktilität sich bereits frühsystolisch komplett entfaltet und daher nicht bis zum

Klappenschluss andauert. Bei beiden beschriebenen Formen kommt es zu einem

Verlust an Kontraktionskraft gegenüber einem synchronen linken Ventrikel, bei

welchem der maximale Strain der einzelnen Segmente sowie der Schluss der

Herzklappen im engen zeitlichen Zusammenhang stehen (Lim et al., 2008).

Abbildung 6: Schematische Darstellung eines longitudinalen präsystolischen

(schwarz) und eines postsystolischen Strain (lila)im Rahmen einer linksventrikulären

Dyssynchronie.

Eine Analyse der linksventrikulären Synchronie mittels Speckle Tracking kann

anhand der radialen Strains erfolgen, welche bei physiologischen Bedingungen die im

53

Einleitungsteil beschriebene positive, glockenkurvenartige Konfiguration aufweisen

(Suffoletto et al., 2006). Diese Vorgehensweise war bei den beiden Kohorten (MVr

und MVR) aufgrund von unterschiedlichen Schnitthöhen der B-Mode Sequenzen in

der parasternalen kurzen Achse nicht möglich. Im Rahmen einer apikalen

Verschiebung der Ebene ergab die Analyse mittels Speckle Tracking bei ähnlicher

linksventrikulärer Funktion deutlich höhere absolute Strains für die jeweiligen

Segmente. Die longitudinalen Strains ließen sich ohne ein vergleichbares Problem

von mir ermitteln und nur wenige Segmente konnten aufgrund einer fehlenden

Detektion durch das Analyseprogramm nicht der statistischen Auswertung zugeführt

werden. Präoperativ lag die Quote der verwertbaren longitudinalen Segmente bei

ungefähr 83% und im postoperativen Follow-Up sogar bei ungefähr 90%. Die

Software für das Speckle Tracking liefert neben den absoluten Strains in Prozent auch

den zeitlichen Verlauf der segmentalen Kontraktion, welcher in einem Diagramm

veranschaulicht wird.

Aus diesen grafischen Darstellungen kann der Zeitpunkt der maximalen Kontraktion

für jedes Segment ermittelt werden und über die Time to Peak-Analyse der

longitudinalen Strains ein grundlegender Überblick über die linksventrikuläre

Synchronie erlangt werden. Dazu wurde für jeden der longitudinalen Schnitte der

zeitliche Mittelwert der maximalen systolischen Kontraktion bestimmt und für den

einzelnen Patienten eine Standardabweichung berechnet, welche eine Assoziation mit

dem GLS erfuhr. Im Gruppenvergleich der beiden operativen Verfahren offenbarten

sich keinerlei Unterschiede.

Eine nachlassende linksventrikuläre Funktion war statistisch oft mit Dyssynchronie

assoziiert (siehe Tabelle 19). Patienten, deren linksventrikuläre Funktion hingegen

nur im Follow-Up im Normbereich lag, wiesen im Mittel eine herausragende

Synchronie auf. Somit könnte man unter kritischer Berücksichtigung der äußerst

geringen Fallzahl (n=3) die Prognose wagen, dass die Synchronie eine wichtige Rolle

im Falle einer linksventrikulären Restitution spielt.

Eine eingeschränkte linksventrikuläre Funktion muss nicht zwingend mit einer

zunehmenden Asynchronie einhergehen. Auch der Umkehrschluss gilt per se nicht.

54

Allerdings scheint es einleuchtend, dass eine Dyssynchronie eine linksventrikuläre

Pumpschwäche potenzieren kann.

6.2.6 Kardiale Resynchronisationstherapie (CRT)

Die kardiale Resynchronisationstherapie (CRT) ermöglicht mittels biventrikulärer

Schrittmacher die kardiale Leistungsfähigkeit und somit auch die Prognose der

schwer herzkranken Patienten zu verbessern. In der Literatur finden sich Zahlen, dass

bei 30 % der Patienten mit Herzinsuffizienz eine Verzögerung der elektrischen

Leitung innerhalb des Ventrikels vorliegt. Diese bedingt eine ineffiziente

linksventrikuläre Kontraktion. Im Zuge der CRT wird zumeist ein akuter Abfall einer

vorhandenen Mitralregurgitation, eine Zunahme der ventrikulären Kontraktilität

sowie eine Abnahme der linksventrikulären Füllungsdrücke erreicht (Auricchio et al.,

1999).

Die Erfolgswahrscheinlichkeit für das Ansprechen auf die CRT wurde bereits mittels

Speckle Tracking untersucht (Suffoletto et al., 2006). Die Kohorte umfasste 64

Patienten mit Herzinsuffizienz (64±12 Jahre, Ejektionsfraktion 26±6%, Dauer des

QRS-Komplexes 157±28ms, sprich im Durchschnitt deutlich über der Norm von

<120ms) sowie 10 gesunde Kontrollprobanden. Für die echokardiografische Analyse

fanden gespeicherte B-Mode-Loops der parasternalen, kurzen Achse auf Höhe der

Mitralklappe Anwendung, so dass eine Bestimmung der radialen Strains durchgeführt

werden konnte. Die ermittelte Dyssynchronie durch den zeitlichen Versatz der

maximalen radialen Strains in den 6 parasternalen Segmenten offenbarte mit dem

TDI als Referenzmethode eine gute Korrelation (r=0,94, p<0,001). Die zeitliche

Differenz der maximalen septalen und der posterioren Strains wurde ermittelt, ein

Cut-Off von ≥130ms als echokardiografisch relevante Dyssynchronie bestimmt und

als Parameter für den Erfolg einer CRT analysiert. Nachdem alle 64 Patienten aus der

Kohorte eine CRT erhalten hatten, konnte bei 48 von ihnen ein direkter Anstieg im

Schlagvolumen gemessen werden. Die Erfolgsabschätzungen mittels Speckle

Tracking besaßen eine Sensitivität von 91% und eine Spezifität von 75%.

In den anschließenden Nachuntersuchungen, welche fünf bis acht Monate nach der

Intervention bei noch 50 Patienten durchgeführt wurden, hatten die präoperativen

Vorhersagen über einen signifikanten Anstieg der linksventrikulären EF eine

55

Sensitivität von 89% und eine Spezifität von 83%. Sowohl mittels Speckle Tracking

als auch mithilfe des TDI konnte gezeigt werden, dass das jeweilige segmentale

Muster der Dyssynchronie keineswegs als einheitlich beschrieben werden kann. So

war die mechanische Verzögerung bei 31% der Patienten aus der beschriebenen

Kohorte lateral, bei 31% posterior, bei 28% posterolateral sowie bei 10%

anterolateral lokalisiert. Dies besitzt insoweit eine große klinische Relevanz, da bei

einer konkordanten Lage der Stimulationskabel zum mechanisch verspätet

kontrahierenden Segment ein signifikant größerer mittlerer Anstieg der

Ejektionsfraktion im Gegensatz zu diskonkordanten Lage detektiert werden konnte

(10±5% vs. 6±5%, p<0,05).

Die Frage nach dem Erfolg einer CRT stand nicht im Raume, da die Mehrzahl der

Kohorte eine normale EF besaß, nicht der Gruppe III der NYHA Klassifikation

angehörte sowie keine verlängerten QRS Komplexe aufwies. Allerdings gilt es zu

untersuchen, inwieweit eine operative Ausschaltung oder deutliche Verbesserung

einer Mitralinsuffizienz zum einen die linksventrikuläre Funktion anhand der oben

beschriebenen echokardiografischen Standardparameter beeinflusst, sowie zum

anderen ob der ermittelte GLS mit der Analyse der linksventrikulären Synchronie in

Einklang gebracht werden kann.

56

6.3 Einordnung der Ergebnisse/ Limitationen

Nach aktueller Studienlage besteht eine klare Präferenz der Rekonstruktion der

Mitralklappe gegenüber dem Ersatz, da die native MV ebenso wie der subvalvuläre

Apparat in toto erhalten werden kann und sich so die Prognose des Patienten

verbessert (Goldman, Mora et al., 1987). Eine ausführliche Auflistung der wichtigsten

Vor- und Nachteile der beiden operativen Verfahren findet sich in Tabelle 3.

Es gilt daher zu eruieren, ob die Mitralklappe des Patienten rekonstruiert werden kann

oder welche Befunde dies erschweren, beziehungsweise unmöglich machen, so dass

ein Klappenersatz notwendig wird (Livesay and Talledo, 1991). Entscheidend ist bei

dieser Frage weniger die Ätiologie der Insuffizienz als vielmehr deren Ausdehnung.

Gerade Hochrisiko-Patienten, die einerseits komplexe anatomische Defekte der

Mitralklappe aufweisen und andererseits begleitend eine Verbesserung der koronaren

Vaskularisierung mittels Aorto-coronar(-venösen) Bypässen benötigen, sind jedoch

fast ausschließlich für einen Ersatz der Mitralklappe unter Erhalt des subvalvulären

Apparates geeignet (Livesay and Talledo, 1991). Auf Grundlage dieser

therapeutischen Algorithmen wird ersichtlich, dass die Patienten in den beiden

Gruppen keineswegs ähnlich sind; dies belegen auch die statistischen Analysen zu

den klinischen und klassischen, echokardiografischen Parametern.

Auf Basis der linksventrikulären Funktionsdaten, welche mittels Speckle Tracking

ermittelt wurden, kann im Rahmen dieser Studie die Überlegenheit der

Rekonstruktion gegenüber dem Ersatz der Mitralklappe nicht belegt werden. Als

mögliche Ursache kann unter anderem das uneinheitliche Patientenkollektiv

angeführt werden. Bei 74 Patienten fanden sich 52 Prothesen in Mitralposition und

lediglich 22 Rekonstruktionen der Mitralklappe. Dieses deutliche Übergewicht zu

Gunsten des Mitralklappenersatzes beruhte auf den operativen Fallzahlen und schien

der Multimorbidität vieler Patienten geschuldet.

Die Güte des jeweiligen Operationsverfahrens wurde daran gemessen, inwieweit es

eine Konservierung oder eventuell eine leichtgradige Besserung der

echokardiografischen Surrogatmarker oder der Speckle Tracking-Parameter

herbeiführt. Im Langzeitverlauf waren sowohl der Ersatz als auch die Rekonstruktion

57

gut geeignet und statistisch wurden keine signifikanten Unterschiede ermittelt.

Vielleicht verschleiert auch der Abstand zwischen Staging und Follow-Up die

positiven Effekte, welche direkt postoperativ aus dem nahezu vollständigen Erhalt der

linksventrikulären Anatomie resultieren. Dieser Frage kann man allerdings nur mit

einem anderen Setting nachgehen.

An einigen Stellen erfolgte die Auswertung eines nominal skalierten Parameters

mithilfe eines t-Tests, um eine gute Übersicht und Vergleichbarkeit zu erreichen.

Die errechneten Signifikanzen gingen natürlich nicht in die statistische Analyse ein.

Bei dem Nominalskalenniveau wird sonst ein Chi²-Test durchgeführt. Bei prädiktiven

Wahrscheinlichkeiten von ≤ 5% ist seine Aussagkraft jedoch eingeschränkt, so dass

die errechnete Signifikanz dann nur bedingt beachtet werden darf.

Als Beispiel möchte ich die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (EF) anführen, welche

von den Untersuchern visuell abgeschätzt und nominal skaliert wurde (Tabelle 9). Die

American Society of Echocardiography (ASE) hat 2006 einen Artikel zu den

Anforderungen zur Quantifizierung der Herzhöhlen veröffentlicht. Der erste Ansatz

Grenzwerte für die Ejektionsfraktion (EF) zu ermitteln beruhte auf der

Standardabweichung von einer gesunden Referenzgruppe (Mittelwert 64 ± 6,5%).

Die ermittelten Cut-Off Werte sind der Tabelle 22 zu entnehmen (Lang, Bierig et al.,

2006).

Tabelle 22: Ejektionsfraktion, Grenzwerte anhand der Standardabweichung (SD) von

einer gesunden Referenzgrupp (Lang, Bierig et al., 2006).

Nominalskala Intervallskala (SD) Intervallskala (Experten)

Normal 57,5% (64 ± 6,5%) ≥ 50%

Leichtgradig reduziert ≤ 51% (1SD) 40-50%

Mittelgradig reduziert ≤ 44,5% (2SD) 30-40%

Hochgradig reduziert ≤ 38% (3SD) 20-30%

Die Aussagekraft für den klinischen Alltag ist jedoch sehr gering, da die Einteilung

anhand der Standardabweichung die Schwere der Erkrankung überschätzt und die

Spannbreite der Asymmetrie der ermittelten Werte inadäquat repräsentiert.

58

Als Alternative kann eine Abweichung basierend auf der 95. oder 99. Perzentile bei

einer Kohorte, welche sowohl gesunde als auch kranke Individuen einschließt,

definiert werden. Dafür sind jedoch große Datensätze notwendig, welche aktuell nicht

für jede Variable existieren (Lang, Bierig et al., 2006).

Ideal erscheint eine Einteilung, welche eine Aussage bezüglich Risiko und Prognose

des Patienten treffen kann, so dass eine moderate Abweichung auch mit einem

moderaten Risiko verbunden ist. Diese Daten existieren für einige linksventrikuläre

Parameter inklusive der Ejektionsfraktion. Jedoch basieren diese Daten oft auf ganz

bestimmten Kollektiven (ältere Patienten, post-Myokardinfarkt, etc.) und zeigen eine

deutliche Varianz, wenn man einen einzelnen Parameter betrachtet.

Andererseits können Grenzwerte auch anhand von Expertenmeinungen bestimmt

werden. Diese Methode berücksichtigt die kollektive Erfahrung der Untersucher,

welche in der Summe mehrere zehntausend Echokardiografien durchgeführt haben.

Bezüglich der Ejektionsfraktion empfiehlt die ASE die Risikobeurteilung und die

Expertenmeinung (Lang, Bierig et al., 2006).

Eine intervallskalierte Bestimmung der Ejektionsfraktion mittels Planimetrie wäre aus

den gespeicherten B-Mode Loops problemlos möglich gewesen, jedoch sind die

absoluten Werte bei einer Standardabweichung von 6,5% und eng beieinander

liegenden Wertebereichen nur bedingt aussagekräftig. Die EF beschreibt das

prozentuale Schlagvolumen vom enddiastolischen Volumen und wird daher gerade

bei dilatierten linken Ventrikeln stark von dieser Größe beeinflusst. Folglich erweist

sich die Behauptung, dass eine EF von 70% immer doppelt so gut ist wie eine von

35%, als falsch. Dies würde eine Intervallskala jedoch implizieren.

Die Durchführung des Speckle Tracking wird durch Tachyarrythmia absoluta zum

Aufnahmezeitpunkt des B-Modes deutlich erschwert. 16 Messungen mussten aus der

Wertung genommen werden, da sie falsch zu niedrige longitudinale Strains aufwiesen.

Dies reduzierte leider die Größe der Kohorte auf 66 Patienten im Staging sowie im

Follow-Up. Jedoch konnte dieser systematische Fehler so ausgeschaltet werden.

Bezüglich der benötigten Qualität der gespeicherten echokardiografischen

Aufnahmen für das Speckle Tracking gilt es zu beachten, dass vor allem im Staging

einige B-Mode Loops die Kriterien bezüglich der Bildwiederholungsrate nicht ganz

59

erfüllen konnten. Bei sorgfältiger Bearbeitung wiesen diese jedoch ebenfalls

suffiziente Ergebnisse auf und wurden daher in der Auswertung belassen.

Diese Arbeit stellt eine erste Pilotstudie zur Beurteilung der linksventrikulären

Funktion im Langzeitverlauf nach einem chirurgischen Eingriff an der Mitralklappe

dar. Explizit möchte ich darauf hinweisen, dass der Fokus der vergleichenden

Analyse zwischen Rekonstruktion und Ersatz der Mitralklappe einerseits auf die

echokardiografischen Standardparameter und andererseits auf das Speckle Tracking

gelegt wurde. Hier zeigten sich keine signifikanten Unterschiede unter Beachtung der

oben genannten Einschränkungen (ungleiche Kollektive, Analyse eines

Langzeitverlaufs). Jedoch gilt es zu berücksichtigen, dass die Empfehlung zur

Rekonstruktion noch auf anderen Variablen beruht. Eine Notwendigkeit zur oralen

Antikoagulation ist im Rahmen der Rekonstruktion nicht gegeben und die Anatomie

der linken Kammer mit dem subvalvulären Apparat bleibt in ihrem physiologischen

Zustand. Die beschriebenen Ergebnisse sollten im Anschluss an diese Pilotstudie an

großen, homogenen Kollektiven weiter überprüft werden, damit eine statistisch valide

Aussage getroffen werden kann, ob in Bezug auf die linksventrikuläre Funktion im

Langzeitverlauf die Rekonstruktion dem Ersatz der Mitralklappe als überlegen

beschrieben werden darf.

60

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Danksagung

Herrn Prof. Dr. Lothar Faber danke ich für die Überlassung des Themas dieser Arbeit,

die gute Betreuung in der klinischen Phase und anschließend für die hilfreichen

Korrekturvorschläge beim Verfassen der Dissertation.

Dank schulde ich ebenfalls Herrrn Norbert Reckefuss, der mir zu Beginn eine erste

Einführung in das echokardiografische Speckle Tracking gab und mir so hilfreich zur

Seite stand.

Besonderer Dank gilt meinem Vater, Herrn Heinz-Josef Müller, für die gemeinsame

Durchsicht meiner Arbeit auf korrekte Rechtschreibung und Grammatik.

Wissenschaftlicher Lebenslauf

Fabian Müller

Persönliche Daten

geboren am 25.06.1986 in Menden (Sauerland)

deutsche Staatsangehörigkeit

Curriculum vitae

seit Januar 2012 Assistenzarzt im Fachbereich Anästhesie im

St. Franziskus-Hospital (Hohenzollernring 72,

48145 Münster)

November 2013 einwöchiger Notarztkurs in Westerland auf Sylt

2005 bis 2011 Medizinstudium an der Ruhr-Universität

Bochum, Staatsexamen November 2011,

Endnote 2,0

Praktisches Jahr: Chirurgisches Tertial im

Spital Männedorf, Schweiz; Tertial Innere

Medizin im Marienhospital Witten; Wahlfach

Anästhesie im Marienhospital Witten

Klinisches Wahlfach:

Kardiologie und Kardiochirurgie am Herz- und

Diabeteszentrum Bad Oeynhausen

1. Teil der ärztlichen Prüfung (Physikum) September 2007, Endnote 1,5

Vorklinische Wahlfächer:

Mund-Kiefer-Gesichtschirurgie

Grund- und Aufbaukurs Akupunktur

September `08 Vorschlag für die Aufnahme in die

Studienstiftung des Deutschen Volkes aufgrund

der Leistungen im 1. Teil der ärztlichen Prüfung

August `08/ Februar `09 Grund- und Aufbaukurs der internistischen

Sonografie im Allgemeinen Krankenhaus Celle

bei Prof. Hollerbach.

1996 – 2005 Walburgisgymnasium Menden

Schwitter Weg 22

58706 Menden

Abitur am 10.06.05, Leistungskurse Mathematik

und Physik, Endnote 1,6 (672 Punkte)

Die linksventrikuläre Funktion bei Patienten mit ...

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